CN102498100A - 抗病毒杂环化合物 - Google Patents

Abstract

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如本发明所定义的式（I）化合物是丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制剂。本发明还公开了用于治疗HCV感染和抑制HCV复制的组合物和方法。

Description

抗病毒杂环化合物

本发明提供了式I的非核苷化合物及其某些衍生物，它们是RNA依赖性RNA病毒聚合酶的抑制剂。这些化合物对于治疗RNA依赖性RNA病毒感染有用。它们作为丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制剂、作为HCV复制的抑制剂以及对于治疗丙型肝炎感染特别有用。

丙型肝炎病毒是全世界慢性肝疾病的主要原因。(Boyer，N.等，J.Hepatol.200032：98-112)。感染HCV的患者有发生肝硬化以及随后发生肝细胞癌的风险，因此HCV感染是肝移植的主要指征。

HCV已经被分类为黄病毒科病毒家族的成员，该病毒家族包括黄病毒属、瘟病毒属和包括丙型肝炎病毒的丙型肝炎病毒属(hapaceivirus)(Rice，C.M.，黄病毒科：病毒和它们的复制(Flaviviridae：The viruses and theirreplication)，Fields Virology，编辑：B.N.Fields，D.M.Knipe和P.M.Howley，Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，Pa.，第30章，931-959，1996)。HCV是一种包膜病毒，含有约9.4kb的正义单链RNA基因组。该病毒基因组由一个高度保守的5’非翻译区(UTR)、一个编码约3011个氨基酸的多蛋白前体的长可读框和一个短3’UTR组成。

HCV的遗传学分析已经鉴定了6种主要基因型，其DNA序列的30％以上不同。超过30种亚型已被鉴别。在美国约70％的受感染个体具有1a型和1b型感染。1b型是亚洲最为普遍的亚型。(X.Forns和J.Bukh，Clinicsin Liver Disease 1999 3：693-716；J.Bukh等，Semin.Liv.Dis.1995 15：41-63)。不幸的是，1型感染比2型或3型基因型更难以治疗(N.N.Zein，Clin.Microbiol.Rev.，200013：223-235)。

病毒结构蛋白包括一种核壳核心蛋白(C)和两种包膜糖蛋白-E1和E2。HCV还编码两种蛋白酶-被NS2-NS3区编码的锌依赖性金属蛋白酶和在NS3区编码的丝氨酸蛋白酶。这些蛋白酶是前体多蛋白的特定区域裂解为成熟的肽所必需的。非结构蛋白5(NS5B)的羧基半段含有RNA依赖性RNA聚合酶。其余非结构蛋白NS4A和NS4B的功能以及NS5A(非结构蛋白5的氨基端半段)的功能依然是未知的。人们认为HCV RNA基因组编码的大多数非结构蛋白参与RNA复制。

目前，对于治疗HCV感染，可用的被认可的治疗数量有限。新的和现存的治疗HCV感染和抑制HCV NS5B聚合酶活性的治疗方法已被综述：R.G.Gish，Sem.Liver. Dis，199919：5；Di Besceglie，A.M.和Bacon，B.R.，Scientific American，10月：1999 80-85；G.Lake-Bakaar，慢性丙型肝炎病毒肝疾病的目前的和将来的疗法(Current and Future Therapy forChronic Hepatitis C Virus Liver Disease)，Curr.Drug Targ.Infect.Dis.2003 3(3)：247-253；P.Hoffmann等，最近的关于丙型肝炎病毒感染的实验性疗法的专利(1999-2002)(Recent patent on experimental therapy forhepatitis C virus infection(1999-2002))，Exp.Opin.Ther.Patents 200313(11)：1707-1723；M.P.Walker等，治疗慢性丙型肝炎的有前景的候选物(Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C)，Exp.Opin.Investing.Drugs 2003 12(8)：1269-1280；S.-L.Tan等，丙型肝炎治疗：目前的状况和新出现的策略(Hepatitis C Therapeutics：Current Status andEmerging Strategies)，Nature Rev.Drug Discov.20021：867-881；J.Z.Wu和Z.Hong，靶向于NS5B RNA依赖性RNA聚合酶的抗-HCV化学治疗(Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCVChemotherapy)，Curr.Drug Targ-Infect.Dis.20033(3)：207-219。

利巴韦林(1-((2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-羟甲基-四氢-呋喃-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酰胺；

)是一种合成的非干扰素诱导的广谱抗病毒核苷类似物。利巴韦林具有对抗包括黄病毒科在内的多种DNA和RNA病毒的体外活性(Gary L.Davis.Gastroenterology 2000 118：S104-S114)。尽管在单一药物治疗中利巴韦林在40％患者中将血清氨基转移酶降低至正常水平，但它不降低血清HCV-RNA水平。利巴韦林还表现出显著的毒性并且已知会诱发贫血。Viramidine是利巴韦林的前药，在肝细胞中被腺苷脱氨酶转变为利巴韦林。(J.Z.Wu，Antivir.Chem.Chemother.2006 17(1)：33-9)。

在近十年干扰素(IFN)已经被用于治疗慢性肝炎。IFN是免疫细胞应答于病毒感染产生的糖蛋白。两种不同类型的干扰素得到确认：1型包括多种干扰素α和一种干扰素β，2型包括干扰素γ。1型干扰素主要由受感染的细胞产生并保护邻近细胞免受新感染。IFN抑制包括HCV在内的许多病毒的病毒复制，并且当用作丙型肝炎感染的唯一治疗时，IFN抑制血清HCV-RNA至不能被检测到的水平。此外，IFN使血清氨基转移酶水平正常化。不幸的是，IFN的作用是暂时性的。中止治疗造成70％复发率，仅10％-15％表现出持久的病毒学应答且和正常的血清丙氨酸转移酶水平。(Davis，Luke-Bakaar，同上)

早期IFN治疗的一个局限是蛋白质从血液中迅速清除。用聚乙二醇(PEG)对IFN的化学衍生化导致蛋白质具有大幅改善的药动学性质。是轭合的干扰素α-2a和40kD分支单甲氧基PEG，PEG-

是轭合的α-2b和12kD单甲氧基PEG。(B.A.Luxon等，Clin.Therap.2002 24(9)：13631383；A.Kozlowski和J.M.Harris，J.Control.Release 2001 72：217-224)。

用利巴韦林和干扰素α组合治疗HCV目前是最佳的HCV疗法。组合利巴韦林和PEG-IFN(infra)在54％-56％患有1型HCV的患者中产生持久的病毒应答(SVR)。对于2型和3型HCV，SVR接近80％。(Walker，同上)不幸的是，组合治疗还产生副作用，其造成临床挑战。抑郁、流行性感冒样症状和皮肤反应与皮下注射INF-α相关，溶血性贫血与用利巴韦林持续治疗相关。

现在已经确定了许多潜在的分子靶标来进行抗HCV疗法的药物开发，包括但不限于NS2-NS3自体蛋白酶(autoprotease)、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA依赖性RNA聚合酶对于单链正义RNA基因组的复制是绝对必需的。该酶在药物化学工作者中已经引起了极大兴趣。

核苷抑制剂能用作链终止剂或用作干扰核苷酸与聚合酶结合的竞争性抑制剂。为了作为链终止剂发挥作用，核苷类似物必须在体内被细胞摄取并在体内被转化为其三磷酸化形式，以便在聚合酶核苷酸结合位点作为底物进行竞争。这种向三磷酸化形式的转化通常由细胞激酶介导，所述细胞激酶造成了对任意核苷的另外的结构限制。此外，这种磷酸化的要求将核苷作为HCV复制的抑制剂的直接评价限制到了以细胞为基础的测定法上(J.A.Martin等，美国专利No.6,846,810；C.Pierra等，J.Med.Chem.200649(22)：6614-6620；J.W.Tomassini等，Antimicrob.Agents and Chemother.2005 49(5)：2050；J.L.Clark等.，J.Med.Chem.200548(17)：2005)。

当彼此组合使用以及与其它生物活性剂组合使用时，本发明的化合物和它们的异构形式及其药学上可接受的盐还可用于治疗和预防病毒感染，特别是丙型肝炎感染，以及活宿主的疾病，所述其它生物活性剂包括但不限于干扰素、聚乙二醇化的干扰素、利巴韦林、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、干扰RNA的小化合物、反义化合物、核苷酸类似物、核苷类似物、免疫球蛋白、免疫调节剂、肝保护剂(hepatoprotectant)、抗炎剂、抗生素、抗病毒剂和抗感染化合物。所述组合治疗还可以包括与其它药物或增效剂一起并行或相继提供本发明的化合物，所述其它药物或增效剂例如利巴韦林和相关的化合物、金刚烷胺和相关的化合物、各种干扰素如干扰素α、干扰素β、干扰素γ等，以及干扰素的替代形式如聚乙二醇化的干扰素。此外利巴韦林和干扰素的组合也可以作为另外的组合治疗与至少一种本发明的化合物一起施用。

目前正在开发的其它干扰素包括白蛋白干扰素-α-2b(Albuferon)、使用DUROS的IFN-ω、LOCTERON^TM和干扰素-α-2b XL。因为这些干扰素和其它干扰素进入到了市场，它们与本发明的化合物一起在组合治疗中的使用是可预期的。

HCV聚合酶抑制剂对于药物发现而言是另一个靶标，开发中的化合物包括R-1626、R-7128、IDX184/IDX102、PF-868554(Pfizer)、VCH-759(ViroChem)、GS-9190(Gilead)、A-837093和A-848837(Abbot)、MK-3281(Merck)、GSK949614和GSK625433(Glaxo)、ANA598(Anadys)、VBY708(ViroBay)。

HCV NS3蛋白酶抑制剂也已被确定对于治疗HCV是潜在有用的。在临床试验中的蛋白酶抑制剂包括VX-950(Telaprevir，Vertex)、SCH503034(Broceprevir，Schering)、TMC435350(Tibotec/Medivir)和ITMN-191(Intermune)。其它处于开发早期阶段的蛋白酶抑制剂包括MK7009(Merck)、BMS-790052(Bristol Myers Squibb)、VBY-376(Virobay)、IDXSCA/IDXSCB(Idenix)、BI12202(Boehringer)、VX-500(Vertex)、PHX1766(Phenomix)。

在研究的抗HCV治疗的其它靶标包括抑制RNA与NS5b结合的亲环蛋白抑制剂、硝唑沙奈、西戈韦(Migenix)、α-葡糖苷酶-1抑制剂、胱天蛋白酶抑制剂、Toll样受体(Toll-like receptor)激动剂和免疫刺激剂如日达仙(SciClone)。

目前没有丙型肝炎病毒(HCV)的预防性疗法，并且目前批准的仅对抗HCV的治疗是有限的。设计和开发新的药物化合物是必需的。

本发明提供了式I的化合物，

或其药学上可接受的盐，其中

X是N或CR⁵；

R¹是选自A-1、A-2、A-3和A-4的杂芳基，所述杂芳基任选被卤素、C_1-6烷基、C_1-3卤代烷基、C_1-6烷氧基取代：

R²是氢、氰基或羟基；

R³是CH＝CHAr、[C(R⁶)₂]_n、萘基或C(＝O)X²，其中Ar是苯基，所述苯基或所述萘基任选独立地被1至3个取代基取代，所述取代基选自(a)羟基，(b)C_1-6烷氧基，(c)C_1-6烷基，(d)C_1-10羟基烷基，其中1或2个碳原子任选可以被氧替换，条件是该替换不形成氧-氧键，(e)C_1-3烷氧基-C_1-6烷基，(f)卤素，(g)氰基，(h)C_1-6烷氧基羰基，(i)C_1-6烷基磺酰基，(j)X¹(CH₂)₁-，其中X¹是O、NR⁶或价键，(k)C_1-3酰基氨基-C_1-6烷基，(l)(CH₂)_nNR^aR^b，其中n是0至2，和(m)羧基；

R^a和R^b(i)每次出现独立地是(a)氢，(b)C_1-6烷基，(c)C_1-6烷基磺酰基，(d)C_1-6酰基，(e)C_1-6卤代烷基磺酰基，(f)C_3-7环烷基磺酰基，(g)C_3-7环烷基-C_1-3烷基-磺酰基，(h)C_1-6烷氧基-C_1-6烷基磺酰基，(i)SO₂NR⁶或(k)C_1-6卤代烷基；

X²是OH、C_1-6烷氧基或NR^cR^d；

R^c和R^d(i)每次出现独立地是氢、C_1-6烷基或C_4-6环烷基，或(ii)与它们所连接的氮一起是环状胺，其中所述环烷基或环状胺被(CH₂)_nNR^aR^b取代，其中n是0至2；

R⁴是氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或CR^4aR^4bR^4c，其中(i)R^4a、R^4b和R^4c独立地选自C_1-3烷基、C_1-2烷氧基、C_1-3氟烷基、C_1-3羟基烷基、氰基或羟基；或(ii)当在一起时，R^4a和R^4b一起是C_2-4亚烷基且R^4c是氢、C_1-3烷基、C_1-2烷氧基、卤素、C_1-3羟基烷基、氰基或C_1-3氟烷基；

R⁵是氢、C_1-6烷氧基、卤素或C_1-6烷基；

R⁶每次出现独立地是氢或C_1-3烷基；或

其药学上可接受的盐。

本发明还提供了一种通过给需要其的患者施用治疗有效量的式I化合物来治疗丙型肝炎病毒(HCV)病毒感染疾病的方法。化合物可以被单独施用或与其它抗病毒化合物或免疫调节剂共同施用。

本发明还提供了一种通过以抑制HCV有效的量施用式I化合物来抑制细胞中HCV复制的方法。

本发明还提供了包含式I化合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。

本文所用的短语“一个(种)”实体是指一个(种)或多个(种)该实体；例如，化合物是指一个(种)或多个(种)化合物或至少一个(种)化合物。因此，术语“一个(种)”、“一个(种)或多个(种)”和“至少一个(种)”在本文中可以互换使用。

短语“上文所定义的”、“如上文所定义”是指对于每个基团最宽的定义。在下文提供的所有其它实施方案中，能存在于每个实施方案中的和没有明确定义的取代基保留最宽的定义。

无论是在过渡性短语中，还是在权利要求书的主体中，本申请中所用的术语“包含”应解释为具有开放性含义。即，该术语应被解释为与短语“至少具有”或“至少包括”同义。当在方法的语境中使用时，术语“包含”意指该方法至少包括列举出的步骤，但还可以包括另外的步骤。当在化合物或组合物的语境中使用时，术语“包含”意指化合物或组合物至少包括列举出的特征或组分，但还可以包括另外的特征或组分。

术语“独立地”在本文中表示变量适用于任何一种情况，不考虑在同一化合物中是否存在具有相同或不同定义的变量。因此，在其中R”出现两次并被定义为“独立地是碳或氮”的化合物中，两个R”可以均是碳，两个R”可以均是氮，或者一个R”可以是碳且另一个R”是氮。

当任何变量(例如，R¹、R^4a、Ar、X¹或Het)在描绘和描述本发明中使用或要求保护的化合物的任何部分或结构式中出现一次以上时，每次出现时它的定义相对于每次其它出现时它的定义是独立的。此外，取代基和/或变量的组合只有当这样的化合物是稳定的化合物时才被允许。

在价键末端的符号“^＊”或穿过价键所画的符号------”各自是指官能团或其它化学基团与其作为组成部分的分子的剩余部分的连接点。因此，

例如：

MeC(＝O)OR⁴，其中

画入环系统的价键(与在一个明确的点连接相反)表示该价键可以与任何合适的环原子连接。

本文所用的术语“任选的”或“任选”意指随后描述的事件或情况可以发生，但不必需发生，该描述包括所述事件或情况发生的情形和所述事件或情况不发生的情形。例如，“任选被......取代”或“任选被取代”意指任选被取代的基团可以引入氢或取代基。

术语“约”在本文中用于意指近似、在......左右、大致或在......周围。当术语“约”与数值范围联用时，它通过将界限扩展至高于或低于所给出的数值来调整该范围。一般而言，术语“约”在本文中用于将所给出的数值调整至高于或低于该数值20％。

如本文所用的那样，对于变量的数值范围的列举是为了表达本发明可以用等于该范围内的任何数值的变量进行实施。因此，对于本质上是非连续的变量，该变量可以等于数值范围的任何整数值，包括该范围的端点。类似地，对于本质上是连续的变量，该变量可以等于该数值范围的任何实值(real value)，包括该范围的端点。举例来说，被描述为具有0至2的值的变量，对于本质上是非连续的变量可以是0、1或2，对于本质上是连续的变量可以是0.0、0.1、0.01、0.001或任何其它实值。

式I化合物表现出互变异构现象。互变异构化合物可以以两种或更多种可相互转化的种类存在。质子转移型互变异构体由两个原子之间的共价键合的氢原子的迁移产生。互变异构体一般以平衡方式存在，分离单个互变异构体的尝试通常产生混合物，其化学和物理性质与化合物的混合物一致。平衡的位置取决于分子内的化学特征。例如，在许多脂肪族的醛和酮如乙醛中，酮形式占优势；而在酚中，烯醇形式占优势。常见的质子转移型互变异构体包括酮/烯醇酰胺/亚胺酸

和脒

互变异构体。后两者在杂芳基和杂环中特别常见，本发明包括所述化合物的所有互变异构形式。

本领域技术人员应当理解的是，一些式I化合物可以含有一个或多个手性中心，因此存在两种或更多种立体异构形式。这些异构体的外消旋物、单独的异构体和富含一种对映体的混合物以及当存在两个手性中心时的非对映体和部分富含特定非对映体的混合物均在本发明的范围内。本领域技术人员还应当理解的是，托烷环的取代可以是内或外构型，本发明涵盖这两种构型。本发明包括式I化合物的所有单独的立体异构体(例如对映体)、外消旋混合物或部分拆分的混合物，以及在适宜的情况下其单独的互变异构形式。

外消旋物可以以外消旋物的形式使用或可以将其拆分为它们单独的异构体。拆分可以得到立体化学上纯的化合物或富含一种或多种异构体的混合物。分离异构体的方法是公知的(参见Allinger N.L.和Eliel E.L.“Topicsin Stereochemistry”，第6卷，Wiley Interscience，1971)，包括物理方法，如使用手性吸附剂的色谱法。单独的异构体可以由手性前体以手性形式制备。作为替代选择，单独的异构体可以通过以下方法从混合物中分离出来：与手性酸如10-樟脑磺酸、樟脑酸、α-溴代樟脑酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、苹果酸、吡咯烷酮-5-甲酸等形成非对映体盐，将盐分级结晶，然后释放出一种或两种被拆分的碱，任选重复该方法，从而获得基本上不含另一种异构体的一种或两种异构体；即，以具有＞95％的光学纯度的形式获得一种或两种异构体。作为替代选择，可以将外消旋物与手性化合物(辅助化合物)共价连接以产生可以通过色谱法或通过分级结晶分离的非对映体，然后将手性辅助化合物通过化学方法去除，得到纯的对映体。

式I化合物可以含有碱性中心，由形成无毒的盐的酸形成合适的酸加成盐。无机酸盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐。有机酸盐的实例包括乙酸盐、富马酸盐、双羟萘酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、樟脑磺酸盐、D和L-乳酸盐、D和L-酒石酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸盐、丙二酸盐、乳清酸盐、葡庚糖酸盐、甲基硫酸盐、硬脂酸盐、葡糖醛酸盐、2-萘磺酸盐、甲苯磺酸盐、海苯酸盐、烟酸盐、羟乙基磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐和双羟萘酸盐。关于合适的盐的综述，参见Berge等，J.Pharm.Sci.，197766：1-19和G.S.Paulekuhn等，J.Med.Chem.200750：6665。

除非另有定义，否则本文所用的技术和科学术语具有本发明所属技术领域的技术人员通常理解的含义。本文参考本领域技术人员已知的各种方法和材料。给出药理学一般原理的标准参考著作包括Goodman和Gilman的 The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw HillCompanies Inc.，New York(2001)。制备这些化合物所用的起始材料和试剂一般可从商业供应商如Aldrich Chemical Co.获得，或者是通过本领域技术人员已知的方法按照参考文献中给出的操作制备的。除非另有说明，否则在下面的描述和实施例中所提及的原料、试剂等可从商业来源获得。一般合成操作在论文中已有描述并且是本领域技术人员熟悉的，所述论文例如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons：NewYork，第1-21卷；R.C.LaRock，Comprehensive Organic Transformations，第2版Wiley-VCH，New York 1999；Comprehensive Organic Synthesis，B.Trost和I.Fleming(编辑)第1-9卷Pergamon，Oxford，1991；Comprehensive Heterocyclic Chemistry，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)Pergamon，Oxford 1984，第1-9卷；Comprehensive Heterocyclic ChemistryII，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)Pergamon，Oxford 1996，第1-11卷；和Organic Reactions，Wiley & Sons：New York，1991，第1-40卷。

在本发明的一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R^4a、R^4b、R^4c、R⁵、R⁶、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、Ar、X、X¹、X²和n如上文所定义。短语“如上文所定义”是指对于每个基团最宽的定义。在下文提供的所有其它实施方案中，可存在于每个实施方案中的和没有明确定义的取代基保留最宽的定义。

在本发明的第二个实施方案中，提供了式I的化合物，其中X是CR⁵；R⁵是氢；R³是CH＝CHAr或[C(R⁶)₂]_n，其中n是2；Ar是任选被取代的对-亚苯基-(NR^aR^b)；且R⁴是氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或CR^4aR^4bR^4c，其中：(i)R^4a、R^4b和R^4c独立地选自C_1-3烷基、C_1-2烷氧基、C_1-2氟烷基、C_1-3羟基烷基、氰基或羟基；或其药学上可接受的盐。

在本发明的第三个实施方案中，提供了式I的化合物，其中X是CR⁵；R⁵是氢；R¹是2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基，其任选被卤素、C_1-6烷基、C_1-3卤代烷基、C_1-6烷氧基、X¹-(CH₂)_1-6CO₂H或X¹-(CH₂)_2-6NR^eR^f取代，其中X¹是O、NR⁶或价键；R³是CH＝CHAr或[C(R⁶)₂]_n，其中n是2；Ar是任选被取代的对-亚苯基-(NR^aR^b)；且R⁴是CR^4aR^4bR^4c，其中R^4a、R^4b和R^4c独立地是C_1-3烷基；或其药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中X是CR⁵；R⁵是氢；R¹是2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基，其任选被卤素、C_1-6烷基、C_1-3卤代烷基、C_1-6烷氧基、X¹-(CH₂)_1-6CO₂H或X¹-(CH₂)_2-6NR^eR^f取代，其中X¹是O、NR⁶或价键；R³是CH＝CHAr或[C(R⁶)₂]_n，其中n是2；Ar是任选被取代的对-亚苯基-(NR^aR^b)；且R⁴是CR^4aR^4bR^4c，其中R^4a和R^4b一起是C_2-4亚烷基，且R^4c是氢、C_1-3烷基、C_1-2烷氧基、卤素、C_1-3羟基烷基、氰基或C_1-2氟烷基；或其药学上可接受的盐。

在本发明的又一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中X是CR⁵；R⁵是氢；R¹是2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基，其任选被卤素、C_1-6烷基、C_1-3卤代烷基、C_1-6烷氧基、X¹-(CH₂)_1-6CO₂H或X¹-(CH₂)_2-6NR^eR^f取代，其中X¹是O、NR⁶或价键；R³是2-萘基任选取代的对-亚苯基-(NR^aR^b)；且R⁴是CR^4aR^4bR^4c，其中R^4a、R^4b和R^4c独立地是C_1-3烷基；或其药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中X是CR⁵；R⁵是氢；R¹是2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基，其任选被卤素、C_1-6烷基、C_1-3卤代烷基、C_1-6烷氧基、X¹-(CH₂)_1-6CO₂H或X¹-(CH₂)_2-6NR^eR^f取代，其中X¹是O、NR⁶或价键；R³是CH＝CHAr；Ar是任选被取代的对-亚苯基-(NR^aR^b)；R^a是氢且R^b是C_1-6烷基磺酰基；且R⁴是CR^4aR^4bR^4c，其中R^4a、R^4b和R^4c独立地是C_1-3烷基；或其药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中X是CR⁵；R⁵是氢；R¹是2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基，其任选被卤素、C_1-6烷基、C_1-3卤代烷基、C_1-6烷氧基、X¹-(CH₂)_1-6CO₂H或X¹-(CH₂)_2-6NR^eR^f取代，其中X¹是O、NR⁶或价键；R³是CH＝CHAr；Ar是任选被取代的对-亚苯基-(NR^aR^b)；R^a是氢且R^b是C_1-6卤代烷基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6酰基、C_1-6卤代烷基磺酰基或C_3-7环烷基磺酰基；且R⁴是CR^4aR^4bR^4c，其中R^4a、R^4b和R^4c独立地是C_1-3烷基；或其药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中X是CR⁵；R⁵是氢；R³是C(＝O)X²；X²是OH、C_1-6烷氧基或NR^cR^d；且R⁴是氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或CR^4aR^4bR^4c，其中：(i)R^4a、R^4b和R^4c独立地选自C_1-3烷基、C_1-2烷氧基、C_1-2氟烷基、C_1-3羟基烷基、氰基或羟基；或其药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中X是CR⁵；R⁵是氢；R³是C(＝O)X²；X²是NR^cR^d，其中R^c是氢且R^d是被(CH₂)_nNR^aR^b取代的C_4-6环烷基，其中n是0至2；且R⁴是氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或CR^4aR^4bR^4c，其中：(i)R^4a、R^4b和R^4c独立地选自C_1-3烷基、C_1-2烷氧基、C_1-2氟烷基、C_1-3羟基烷基、氰基或羟基；或其药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中X是CR⁵；R⁵是氢；R³是C(＝O)X²；X²是NR^cR^d，其中R^c是氢且R^d是被(CH₂)_nNR^aR^b取代的C_4-6环烷基，其中n是0至2；且R⁴是CR^4aR^4bR^4c，其中R^4a、R^4b和R^4c独立地是C_1-3烷基，或其药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中X是CR⁵；R⁵是氢；R³是任选被取代的萘基；且R⁴是氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或CR^4aR^4bR^4c，其中：(i)R^4a、R^4b和R^4c独立地选自C_1-3烷基、C_1-2烷氧基、C_1-2氟烷基、C_1-3羟基烷基、氰基或羟基；或其药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中X是CR⁵；R⁵是氢；R³是6-甲基磺酰基氨基-萘-2-基；且R⁴是氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或CR^4aR^4bR^4c，其中：(i)R^4a、R^4b和R^4c独立地选自C_1-3烷基、C_1-2烷氧基、C_1-2氟烷基、C_1-3羟基烷基、氰基或羟基；或其药学上可接受的盐。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中X是N；R¹是选自2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基、3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基、3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基的杂芳基，其任选被卤素、C_1-6烷基、C_1-3卤代烷基、C_1-6烷氧基、X¹-(CH₂)_1-6CO₂H或X¹-(CH₂)_2-6NR^eR^f取代，其中X¹是O、NR⁶或价键；R³是CH＝CHAr；Ar是任选被取代的对-亚苯基-(NR^aR^b)；且R⁴是氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或CR^4aR^4bR^4c，其中：(i)R^4a、R^4b和R^4c独立地选自C_1-3烷基、C_1-2烷氧基、C_1-2氟烷基、C_1-3羟基烷基、氰基或羟基；或其药学上可接受的盐。

在本发明的第十个实施方案中，提供了选自表I中的I-1至I-7的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，提供了在需要其的患者中治疗HCV感染的方法，其包含施用治疗有效量的其中R¹、R²、R³、R⁴、R^4a、R^4b、R^4c、R⁵、R⁶、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、Ar、X、X¹、X²和n如上文所定义的式I化合物。

在本发明的另一个实施方案中，提供了在需要其的患者中治疗HCV感染的方法，其包含共同施用治疗有效量的其中R¹、R²、R³、R⁴、R^4a、R^4b、R^4c、R⁵、R⁶、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、Ar、X、X¹、X²和n如上文所定义的式I化合物和至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抑制HCV复制的抗病毒剂。

在本发明的另一个实施方案中，提供了在需要其的患者中治疗由HCV导致的疾病的方法，其包含共同施用治疗有效量的其中R¹、R²、R³、R⁴、R^4a、R^4b、R^4c、R⁵、R⁶、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、Ar、X、X¹、X²和n如上文所定义的式I化合物和至少一种选自干扰素、白介素、肿瘤坏死因子或集落刺激因子的免疫系统调节剂。

在本发明的另一个实施方案中，提供了在需要其的患者中治疗HCV感染的方法，其包含共同施用治疗有效量的其中R¹、R²、R³、R⁴、R^4a、R^4b、R^4c、R⁵、R⁶、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、Ar、X、X¹、X²和n如上文所定义的式I化合物和干扰素或化学衍生的干扰素。

在本发明的另一个实施方案中，提供了在需要其的患者中治疗HCV感染的方法，其包含共同施用治疗有效量的其中R¹、R²、R³、R⁴、R^4a、R^4b、R^4c、R⁵、R⁶、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、Ar、X、X¹、X²和n如上文所定义的式I化合物和另外的选自HCV蛋白酶抑制剂、另外的HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂和HCV融合抑制剂的抗病毒化合物。

在本发明的另一个实施方案中，提供了通过递送与至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的治疗有效量的其中R¹、R²、R³、R⁴、R^4a、R^4b、R^4c、R⁵、R⁶、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、Ar、X、X¹、X²和n如上文所定义的式I化合物来抑制细胞中病毒复制的方法。

在本发明的另一个实施方案中，提供了用于治疗HCV感染的其中R¹、R²、R³、R⁴、R^4a、R^4b、R^4c、R⁵、R⁶、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、Ar、X、X¹、X²和n如上文所定义的式I化合物。另外还提供了所述化合物在制备用于治疗HCV感染的药剂中的用途。

在本发明的另一个实施方案中，提供了用于治疗HCV感染的与至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抑制HCV复制的抗病毒剂组合的其中R¹、R²、R³、R⁴、R^4a、R^4b、R^4c、R⁵、R⁶、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、Ar、X、X¹、X²和n如上文所定义的式I化合物。另外还提供了所述化合物与至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抑制HCV复制的抗病毒剂组合在制备用于治疗HCV感染的药剂中的用途。

在本发明的另一个实施方案中，提供了用于治疗由HCV导致的疾病的与至少一种选自干扰素、白介素、肿瘤坏死因子或集落刺激因子的免疫系统调节剂组合的其中R¹、R²、R³、R⁴、R^4a、R^4b、R^4c、R⁵、R⁶、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、Ar、X、X¹、X²和n如上文所定义的式I化合物。另外还提供了所述化合物与至少一种选自干扰素、白介素、肿瘤坏死因子或集落刺激因子的免疫系统调节剂组合在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗由HCV导致的疾病。

在本发明的另一个实施方案中，提供了用于治疗HCV感染的其中R¹、R²、R³、R⁴、R^4a、R^4b、R^4c、R⁵、R⁶、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、Ar、X、X¹、X²和n如上文所定义的式I化合物和干扰素或化学衍生化的干扰素。另外还提供了所述化合物和干扰素或化学衍生化的干扰素在制备用于治疗HCV感染的药剂中的用途。

在本发明的另一个实施方案中，提供了用于治疗HCV感染的与选自HCV蛋白酶抑制剂、另外的HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂和HCV融合抑制剂的另外的抗病毒化合物组合的其中R¹、R²、R³、R⁴、R^4a、R^4b、R^4c、R⁵、R⁶、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、Ar、X、X¹、X²和n如上文所定义的式I化合物。另外还提供了所述化合物与选自HCV蛋白酶抑制剂、另外的HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂和HCV融合抑制剂的另外的抗病毒化合物组合在制备用于治疗HCV感染的药剂中的用途。

在本发明的另一个实施方案中，提供了用于抑制细胞中病毒复制的与至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的其中R¹、R²、R³、R⁴、R^4a、R^4b、R^4c、R⁵、R⁶、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、Ar、X、X¹、X²和n如上文所定义的式I化合物。

在本发明的另一个实施方案中，提供了包含其中R¹、R²、R³、R⁴、R^4a、R^4b、R^4c、R⁵、R⁶、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、Ar、X、X¹、X²和n如上文所定义的式I化合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合物。

本文所用的没有另外限定的单独的或与其它基团组合使用的术语“烷基”表示含有1至10个碳原子的无支链的或支链的饱和的单价烃基。本文所用的“C_1-6烷基”是指包含1至6个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、新戊基、己基和辛基。任何碳氢键可以在不脱离本发明范围的情况下被碳氘键代替。

本文所述的定义可以拼接形成化学上相关的组合，如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。当术语“烷基”作为后缀用在另一术语后面时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，这是指被1至2个选自其它具体命名的基团的取代基取代的上文所定义的烷基。因此，例如，“苯基烷基”是指具有1至2个苯基取代基的烷基，因此包括苄基、苯乙基和联苯基。“烷基氨基烷基”是具有1至2个烷基氨基取代基的烷基。“羟基烷基”包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-(羟基甲基)、3-羟基丙基等。相应地，本文所用的术语“羟基烷基”用于定义下文所定义的杂烷基的一个子集。术语“(芳)烷基”是指未被取代的烷基或芳烷基。术语“(杂)芳基”或“(杂)芳基”是指芳基或杂芳基。

除非另有说明，否则本文所用的术语“亚烷基”表示1至10个碳原子的二价的饱和直链烃基(例如，(CH₂)_n)或2至10个碳原子的支链的饱和的二价烃基(例如，-CHMe-或-CH₂CH(i-Pr)CH₂-)。C_0-4亚烷基是指包含1至4个碳原子的直链或支链的饱和的二价烃基，或者在C₀的情况下，亚烷基不存在。除了在亚甲基的情况下，亚烷基的开放价态不连接到同一原子上。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、1，1-二甲基-亚乙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。

本文所用的术语“烷氧基”意指-O-烷基，其中烷基如上文所定义，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构体。本文所用的“低级烷氧基”表示具有之前定义的“低级烷基”的烷氧基。本文所用的“C_1-10烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基是C_1-10烷基。

本文所用的术语“卤代烷基”表示其中1、2、3个或更多个氢原子被卤素代替的上文所定义的无支链的或支链的烷基。实例是1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、12-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。本文所用的术语“氟烷基”是指其中卤素是氟的卤代烷基。

本文所用的术语“卤代烷氧基”是指基团-OR，其中R是本文所定义的卤代烷基。本文所用的术语“卤代烷硫基”是指基团-SR，其中R是本文所定义的卤代烷基。

本文所用的术语“环烷基”表示含有3至8个碳原子的饱和的碳环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。本文所用的“C_3-7环烷基”是指在碳环中包含3至7个碳原子的环烷基。

本文所用的术语“卤素”或“卤代”意指氟、氯、溴或碘。

本文所用的术语“羟基烷基”和“烷氧基烷基”表示其中在不同碳原子上的1至3个氢原子分别被羟基或烷氧基代替的本文所定义的烷基。C_1-3烷氧基-C_1-6烷基是指其中1至3个氢原子被C_1-3烷氧基代替的C_1-6烷基取代基，并且烷氧基的连接点是氧原子。

本文所用的术语“烷氧基羰基”和“芳氧基羰基”表示式-C(＝O)OR的基团，其中R分别是烷基或芳基且烷基和芳基如本文所定义。

本文所用的术语“氰基”是指通过三键与氮连接的碳，即，-C≡N。本文所用的术语“硝基”是指基团-NO₂。本文所用的术语“羧基”是指基团-CO₂H。

本文所用的术语“酰基”(或“烷酰基”)表示式-C(＝O)R的基团，其中R是氢或本文所定义的低级烷基。本文所用的术语“烷基羰基”表示式C(＝O)R的基团，其中R是本文所定义的烷基。术语C_1-6酰基或“烷酰基”是指含有1-6个碳原子的-C(＝O)R基团。C₁酰基是甲酰基，其中R＝H，C₆酰基当烷基链无支链时是指己酰基。本文所用的术语“芳基羰基”或“芳酰基”意指式C(＝O)R的基团，其中R是芳基；本文所用的术语“苯甲酰基”是指其中R是苯基的“芳基羰基”或“芳酰基”。

本文所用的术语“环状胺”是指上文所定义的含有3至6个碳原子的饱和的碳环，其中至少一个碳原子被选自N、O和S的杂原子代替，例如哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、二-氧代-硫吗啉、吡咯烷、吡唑啉、咪唑烷、氮杂环丁烷，其中环碳原子任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、苯基、低级烷基、低级烷氧基，或者碳上的2个氢原子都被氧代基(＝O)代替。当环状胺是哌嗪时，一个氮原子可以任选被C_1-6烷基、C_1-6酰基、C_1-6烷基磺酰基取代。

本文所用的术语“烷基磺酰基”和“芳基磺酰基”表示式-S(＝O)₂R的基团，其中R分别是烷基或芳基，并且烷基和芳基如本文所定义。本文所用的术语C_1-3烷基磺酰基氨基是指基团RSO₂NH-，其中R是本文所定义的C_1-3烷基。术语C_1-6卤代烷基磺酰基、C_3-7环烷基磺酰基、C_3-7环烷基-C_1-3烷基-磺酰基或C_1-6烷氧基-C_1-6烷基磺酰基是指化合物S(＝O)₂R，其中R分别是C_1-6卤代烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基-C_1-3烷基和C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。

本文所用的术语“烷基磺酰基氨基”和“芳基磺酰基氨基”表示式-NR’S(＝O)₂R的基团，其中R分别是烷基或芳基，R’是氢或C_1-3烷基，并且烷基和芳基如本文所定义。

本文所用的术语“烷基亚磺酰基”和“芳基亚磺酰基”表示式-S(＝O)R的基团，其中R分别是烷基或芳基，并且烷基和芳基如本文所定义。

本文所用的术语“酰基氨基”表示式-NHC(＝O)R的基团，其中R是氢或本文所定义的低级烷基。C_1-6酰基-氨基是指酰基氨基，其中C(＝O)R部分含有共计6个碳原子。术语“C_1-3酰基氨基-C_1-6烷基”是指其中一个氢原子被C_1-3酰基氨基代替的C_1-6烷基取代基。

本文所用的术语“氨甲酰基”意指基团-CONH₂。前缀“N-烷基氨甲酰基”和“N，N-二烷基氨甲酰基”分别意指基团CONHR’或CONR’R”，其中R’和R”基团独立地是本文所定义的烷基。前缀“N-芳基氨甲酰基”表示基团CONHR’，其中R’是本文所定义的芳基。

本文所用的术语“苄基”是指C₆H₅CH₂基团，其中苯环可以任选被一个或多个、优选1个或3个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、巯基(thio)、氰基、烷基、烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基和二烷基氨甲酰基、芳基氨甲酰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基，另有说明的除外。

本文所用的没有另外定义和限制的术语“杂芳基”是指“吡啶基”、“吡嗪基”和“哒嗪基”环。术语“吡啶”(“吡啶基”)是指具有一个氮原子的6元杂芳族环。术语“嘧啶”(嘧啶基)、“吡嗪”(“吡嗪基”)和“哒嗪”(“哒嗪基”)是指具有两个分别以1，3、1，4和1，2位置关系排列的氮原子的6元的非稠合杂芳族环。各自的基团名称在括号中。

术语“氧杂环丁烷”(氧杂环定烷基)、“四氢呋喃”(四氢呋喃基)和“四氢吡喃”(“四氢吡喃基”)分别是指各自含有一个氧原子的4元、5元和6元的非稠合杂环。

本文所用的没有另外限定的术语“芳基”是指苯基或萘基。

本文所用的术语“亚苯基”是指具有两个开放价的苯环。亚苯基具有三种可能的区域异构体-邻-、间-或对-亚苯基。因此术语对-亚苯基-(NR^aR^b)是指基团(i)：

其中R’是指权利要求中所包括的取代。

术语(i)3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基、(ii)3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基和(iii)2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基是指下列基团：

当彼此组合使用以及与其它生物活性剂组合使用时，本发明的化合物和它们的异构形式及其药学上可接受的盐还可用于治疗和预防病毒感染，特别是丙型肝炎感染，以及活宿主的疾病，所述其它生物活性剂包括但不限于干扰素、聚乙二醇化的干扰素、利巴韦林、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、干扰RNA的小化合物、反义化合物、核苷酸类似物、核苷类似物、免疫球蛋白、免疫调节剂、肝保护剂、抗炎剂、抗生素、抗病毒剂和抗感染化合物。所述组合治疗还可以包括与其它药物或增效剂一起并行或相继提供本发明的化合物，所述其它药物或增效剂例如利巴韦林和相关的化合物、金刚烷胺和相关的化合物、各种干扰素如干扰素α、干扰素β、干扰素γ等，以及干扰素的替代形式如聚乙二醇化的干扰素。此外利巴韦林和干扰素的组合也可以作为另外的组合治疗与至少一种本发明的化合物一起施用。

在一个实施方案中，式I的本发明的化合物与其它活性治疗成分或治疗剂组合使用用于治疗HCV病毒感染的患者。根据本发明，与本发明的化合物组合使用的活性治疗成分可以是当与本发明的化合物组合使用时具有治疗作用的任何物质。例如，与本发明的化合物组合使用的活性剂可以是干扰素、利巴韦林类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶的核苷抑制剂、HCV聚合酶的非核苷抑制剂和用于治疗HCV的其它药物，或它们的混合物。

核苷NS5b聚合酶抑制剂的实例包括但不限于NM-283、valopicitabine、R1626、PSI-6130(R1656)、IDX184和IDX102(Idenix)BILB1941。

非核苷NS5b聚合酶抑制剂的实例包括但不限于HCV-796(ViroPharma和Wyeth)、MK-0608、MK-3281(Merck)、NM-107、R7128(R4048)、VCH-759、GSK625433和GSK625433(Glaxo)、PF-868554(Pfizer)、GS-9190(Gilead)、A-837093和A848837(Abbot Laboratories)、ANA598(Anadys Pharmaceuticals)；GL100597(GNLB/NVS)、VBY 708(ViroBay)、苯并咪唑衍生物(H.Hashimoto等WO01/47833，H.Hashimoto等WO03/000254，P.L.Beaulieu等WO03/020240A2；P.L.Beaulieu等US6,448,281B1；P.L.Beaulieu等WO03/007945A1)、苯并-1，2，4-噻二嗪衍生物(D.Dhanak等WO01/85172A1，提交于5/10/2001；D.Chai等WO2002098424，提交于6/7/2002，D.Dhanak等WO03/037262A2，提交于10/28/2002；K.J.Duffy等WO03/099801A1，提交于5/23/2003，M.G.Darcy等WO2003059356，提交于10/28/2002；D.Chai等WO2004052312，提交于6/24/2004，D.Chai等WO2004052313，提交于12/13/2003；D.M.Fitch等WO2004058150，提交于12/11/2003；D.K.Hutchinson等WO2005019191，提交于8/19/2004；J.K.Pratt等WO2004/041818A1，提交于10/31/2003)、1，1-二氧代-4H苯并[1，4]噻嗪-3-基衍生物(J.F.Blake等，在公开号为US20060252785的美国专利中)和1，1-二氧代-苯并[d]异噻唑-3-基化合物(J.F.Blake等，在公开号为2006040927的美国专利中)。

HCV NS3蛋白酶抑制剂的实例包括但不限于SCH-503034(Schering，SCH-7)、VX-950(telaprevir，Vertex)、BILN-2065(Boehringer-Ingelheim)、BMS-605339(Bristol Myers Squibb)和ITMN-191(Intermune)。

干扰素的实例包括但不限于聚乙二醇化的rIFN-α2b、聚乙二醇化的rIFN-α2a、rIFN-α2b、rIFN-α2a、共有序列IFNα(干复津)、feron、reaferon、intermaxα、r-IFN-β、干复津和干扰素γ-1b、使用DUROS的IFN-ω、albuferon、locteron、Albuferon、Rebif、口服干扰素α、IFNα-2bXL、AVI-005、PEG-干复津和聚乙二醇化的IFN-β。

利巴韦林类似物和利巴韦林前药viramidine(taribavirin)已经与干扰素一起施用用于控制HCV。

常用的缩写包括：乙酰基(Ac)、水性或含水或水溶液(aq.)、大气压(Atm)、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP)、叔丁氧基羰基(Boc)、焦碳酸二叔丁酯或boc酸酐(BOC₂O)、苄基(Bn)、丁基(Bu)、化学文摘登记号(CASRN)、苄氧基羰基(CBZ或Z)、羰基二咪唑(CDI)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1，2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、二异丁基氢化铝(DIBAL或DIBAL-H)、二异丙基乙基胺(DIPEA)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)、乙醚(Et₂O)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲

乙酸(HATU)、乙酸(HOAc)、1-N-羟基苯并三唑(HOBt)、高压液相色谱(HPLC)、异丙醇(IPA)、甲醇(MeOH)、熔点(mp)、MeSO₂-(mesyl或Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、间氯过苯甲酸(MCPBA)、质谱(ms)、甲基叔丁基醚(MTBE)、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、磅/平方英寸(psi)、吡啶(pyr)、室温(rt或RT)、satd.(饱和的)、叔丁基二甲基硅烷基或t-BuMe₂Si(TBDMS)、三乙胺(TEA或Et₃N)、三氟甲磺酸酯基或CF₃SO₂-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲(TBTU)、薄层色谱(TLC)、四氢呋喃(THF)、四甲基乙二胺(TMEDA)，三甲基硅烷基或Me₃Si(TMS)、对甲苯磺酸一水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C₆H₄SO₂-或甲苯磺酸酯基(Ts)、N-尿烷-N-羧基环内酸酐(N-urethane-N-carboxyanhydride，UNCA)。包括前缀正(n-)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新(neo-)的常规命名法当与烷基一起使用时具有它们的惯常含义。(J.Rigaudy和D.P.Klesney，Nomenclature in OrganicChemistry，IUPAC 1979 Pergamon Press，Oxford.)。

化合物和制备

在下面的表中提供了本发明所包括的和在本发明范围内的代表性化合物的实例。提供接下来的这些实例和制备以使本领域技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应被认为是限制本发明的范围，而仅作为其举例说明和代表。

一般而言，在本申请中使用的命名法均基于AUTONOM^TM 4.0版，其是一种用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统。如果所描绘的结构与针对该结构给出的名称之间有差异，则所描绘的结构更为准确。此外，如果结构或结构的一部分的立体化学没有用例如粗线或虚线标明，则该结构或结构的一部分应当被解释为包括其所有立体异构体。本文中使用了下面的编号系统。

表I

2-叔丁基-4-氰基-5-羟基-吡啶(A-1a)是通过2-叔丁基-5-乙氧基-唑和丙烯腈的偶极环化制备的(S.Bondock，Heteroatom Chem.200516(1)：49；A.Hassner和B.Fischer，Heterocycles 199338(2)：1441)。所必需的

唑是通过将(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-乙酸乙酯脱水制备的(G.Stokker等，J.Med.Chem.198124：115-117)。本领域技术人员应当理解的是，用其它酯代替叔丁酯将得到在本发明范围内的具有其它C-6取代的吡啶。

流程A

用NBS对A-1a的吡啶环进行相继的亲电溴化并且进行羟基的O-烷基化，得到A-1c。O-烷基化通过使酚与烷基化试剂如苄基溴在碱存在下接触而方便地进行。合适的碱包括但不限于碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物如Na₂CO₃、K₂CO₃、CaCO₃、Cs₂CO₃、NaOH或KOH，或有机胺碱如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、TEA、NMM、DBU或DBN。反应在惰性溶剂如醚溶剂例如THF、DME或二

烷、芳香烃溶剂例如甲苯或极性非质子溶剂如DMF、NMP或DMSO中方便地进行。

为了在C-4引入苯乙烯基或苯乙基取代，将腈还原为相应的醛A-2。将腈还原为相应的醛可以通过以下方法进行：用SnCl₄还原(Stephen还原)或用金属氢化物还原腈为亚胺，然后在这两种情况下均将其水解为相应的醛。金属氢化物还原可以用LiAlH₄、LiAlH(OEt)₃(J.Malek，Org.Reactions1988 36：287-289和438-448)、DIBAL(A.Fischli，Helv.Chim.Acta 1978 61：2560)或NaAlH4(J.March，Advanced Organic Chemistry，John Wiley &Sons：New York，NY，1992，第918-919页)进行。

利用与亚苄基-λ⁵-膦的Wittig缩合或Wadsworth-Horner-Emmons缩合修饰苯乙烯侧链，得到A-3a。取代的芳基类似物的制备是利用Wittig或HWE试剂容易地实现的，所述Wittig或HWE试剂是通过芳基取代的苄基卤化物的缩合制备的，其可以与三苯膦或亚磷酸三乙酯缩合。(4-硝基-苄基)膦酸二乙酯是一些被胺取代的本发明的化合物的合适前体，其可以进而任选被磺酰化。

Wittig反应是醛或酮与三苯磷内

盐的反应，得到烯烃和氧化三苯膦。(A.Maercker，Org.React.1965，14，270-490；A.W.Carruthers，SomeModern Methods of Organic Synthesis，Cambridge University Press，Cambridge，UK，1971，第81-90页)Wittig试剂通常是由

盐制备的，而所述

盐是通过Ph₃P与烷基卤化物反应制备的。将

盐混悬在溶剂如Et₂O或THF中，加入强碱如苯基锂或正丁基锂。Horner-Wadsworth-Emmons反应(B.E.Maryanoff和A.B.Reitz，Chem Rev.198989：863-927)是稳定的膦酸根碳负离子(stabilized phophsonate carbonion)与醛(或酮)的化学反应，主要生成E-烯烃。Horner-Wadsworth-Emmons反应(或HWE反应)是稳定的膦酸根碳负离子与醛(或酮)的缩合，主要生成E-烯烃。与Witting反应中使用的磷内

盐相比，膦酸根稳定的碳负离子具有更强的亲核性和更强的碱性。

硝基的选择性还原可以用各种公知的还原剂进行。例如活化的金属如活化的铁、锌或锡(其例如通过用稀酸溶液如稀盐酸洗涤铁粉产生)。其它已经被用于将硝基化合物还原为胺的试剂包括AlH₃-AlCl₃、肼和催化剂、TiCl₃、Al-NiCl₂-THF、甲酸和Pd/C以及硫化物如NaSH、(NH₄)₂S或多硫化物(即Zinn反应)。已经用NaBH₄或BH₃在催化剂如NiCl₂和CoCl₂存在下还原芳族硝基。(J.March，Advanced Organic Chemistry，John Wiley &Sons：New York，NY，1992，第1216页)

硝基取代基和烯或炔连接基团的同时还原通过在惰性溶剂中在催化氢化反应有效的金属如铂或钯存在下进行催化氢化完成，得到(4-氨基-苯基)-乙基衍生物，其为HCV聚合酶抑制剂或者可以用作在本发明范围内的其它式I化合物的中间体。

其中R²是((E)-苯乙烯基)-苯基的化合物也可以通过取代的甲苯衍生物与A-2的缩合来制备。当甲苯被电负性基团取代时(如2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯)这是最实用的，其中电负性基团增加了甲基上质子的酸性并允许甲基去质子化和与醛加成，得到甲醇(carbinol)，其随后经历脱水。(参见例如实施例11)本领域技术人员应当理解的是，羧基可以通过水解生成。可以进一步将酯转化为本发明范围内的其它取代基如烷氧基烷基(通过将酯还原得到苄基醇，其可以任选被O-烷基化)。

在利用Suzuki偶联条件进行A-3b与2-甲氧基-吡啶-3-基硼酸或其被取代的衍生物的钯-催化的交叉偶联之前除去苄基保护基。

吡啶酮环或相关的环的引入可以通过钯-催化的偶联完成。Suzuki反应是烃代硼酸(R-B(OH)₂，其中R是芳基或乙烯基)与芳基或乙烯基卤化物或三氟甲磺酸酯(R’Y，其中R’＝芳基或乙烯基；Y＝卤素或-OSO₂CF₃)的钯-催化的偶联，得到化合物R-R’。典型的催化剂包括Pd(PPh₃)₃、Pd(OAc)₂和PdCl₂(dppf)。用PdCl₂(dppf)，伯烷基硼烷化合物可以在不进行β-消除的情况下与芳基或乙烯基卤化物或三氟甲磺酸酯偶联。高活性的催化剂已被确定(参见例如J.P.Wolfe等，J.Am.Chem.Soc.1999121(41)：9550-9561和A.F.Littke等，J.Am.Chem.Soc.2000122(17)：4020-4028)。反应可以在各种有机溶剂(包括甲苯、THF、二

烷、1，2-二氯乙烷、DMF、DMSO和乙腈)、水性溶剂中以及在双相条件下进行。反应典型地于约室温至约150℃进行。添加剂(例如CsF、KF、TlOH、NaOEt和KOH)常常加速偶联。Suzuki反应中有大量参数，包括钯源、配体、添加剂和温度，对于给定的一对反应物的最佳条件有时需要优化参数。A.F.Littke等(同上)披露了利用Pd₂(dba)₃/P(tert-Bu)₃于室温以高收率与芳基硼酸进行Suzuki交叉偶联的条件和利用Pd(OAc)₂/P(C₆H₁₁)₃于室温与三氟甲磺酸芳基酯和三氟甲磺酸乙烯基酯交叉偶联的条件。J.P.Wolf等(同上)披露了利用Pd(OAc)₂/邻-(二叔丁基膦基)联苯或邻-(二环己基膦基)联苯进行Suzuki交叉偶联的有效条件。本领域技术人员无需过度实验就能确定最佳条件。

所得的胺的磺酰化典型地通过将胺与磺酰化试剂、典型地是磺酰氯在碱如TEA或吡啶存在下缩合来实现。

当寻求本发明范围内的C-3-脱氧化合物时，可以通过将酚磺酰化并将所得的芳基-、烷基-或氟烷基-磺酰基氧基取代基用钯和质子源还原而将酚A-4c还原为相应的芳烃。三氟甲磺酸芳基酯经历与Pd(0)复合物的氧化加成，其在甲酸三乙基铵存在下经历质子化，形成芳烃。G.A.Peterson等(Tetrahedron Lett.198713：1381)报道了相似的结果，还使用NaBH₄作为氢供体进行了该反应。S.Cacchi等(Tetrahedron Lett.198627：5541)在加热至60℃的TEA、HCO₂H和DMF中用Pd(OAc)₂和Pd(PPh₃)₄有效地将酚的三氟甲磺酸酯脱氧。B.Lipshutz等(Tetrahedron Lett.，199940：6871)报道了使用胺-硼烷复合物作为氢供体在Pd(PPh₃)₄、K₂CO₃和MeCN存在下进行的相似的还原反应。W.Cabri等(J.Org.Chem.199055：350)能够用Pd(OAc)₂和双膦配体如1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)在相似条件下于90℃将甲磺酸酯脱氧。

将O-甲基醚脱烷基，得到吡啶酮，所述脱烷基可以用HBr和HOAc于升高的温度实现，得到所需的吡啶。作为替代选择，可以使用2-苄氧基-吡啶-3-基硼酸，其可以用HBr/HOAc或通过氢解脱苄基。

其中C-3上的羟基在最终化合物中保留的本申请的权利要求书范围内的化合物可以通过以下方法制备：如上文所述修饰苯乙烯基侧链，然后将硝基还原并将芳基胺的磺酰化，同时苄氧基仍保留在原位。O-甲基醚的裂解和随后受控的氢化使得能进行苄基醚的选择性脱苄基。本领域技术人员容易理解的是，常规优化将确定选择性脱苄基或更有力的且使得能脱苄基并同时还原苯乙烯基双键的反应条件。

本发明所包括的其中C-4被羧酸酰氨基取代的化合物是通过适当取代的羧酸和胺的缩合制备的。当C-3被氰基取代时，由6-叔丁基-2-氯-3-氰基-异烟酸乙酯(26)制备。通过之前所述的钯催化的偶联引入潜在的吡啶酮后，通过胺的酰化形成酰胺，其可以通过以下方法实现：制备活化的羧酸如酰氯或对称或混合酸酐，将活化的衍生物与胺在惰性溶剂如DMF、DCM、THF中、使用或不用水作为共溶剂、于0℃至60℃的温度、一般在碱如Na₂CO₃、NaHCO₃、K₂CO₃、DIPEA、TEA或吡啶等存在下反应，得到酰胺。使用本领域技术人员公知的标准试剂如亚硫酰氯、草酰氯、磷酰氯等将羧酸转化为它们的酰氯。这些试剂可以在碱如DIPEA、TEA或吡啶存在下使用。

作为替代选择，可以通过本领域技术人员已知的不同的肽偶联操作将羧酸原位转化为活化的酸。这些活化的酸直接与胺反应，得到酰胺。所述的用那些肽偶联操作进行的活化可以涉及活化剂的使用，如EDCI、DCC、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)(BOP)、六氟磷酸溴-三-吡咯烷基

(PyBrOP)或对甲苯磺酸2-氟-1-甲基吡啶

(Mukaiyama试剂)等，任选存在调节物如HOBt，使用或不用碱如NMM、TEA或DIPEA，在惰性溶剂如DMF或DCM中、于0℃至60℃的温度进行。作为替代选择，反应可以在六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲

(HATU)或1-羟基-7-偶氮苯并三唑(HOAt)和TEA或DIPEA存在下在DMF、DCM或THF中进行。胺的酰化(J.March，同上，第417-425页；H.G.Benz，酰胺和相关化合物的合成(Synthesis of Amides and RelatedCompounds)，Comprehensive Organic Synthesis，E.Winterfeldt编辑，第6卷，Pergamon Press，Oxford 1991第381-411页；参见R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional GroupPreparations，1989，VCH Publishers Inc.，New York；第972-976页)已有综述。

在本发明范围内的其中核心环是嘧啶的化合物可以由2-烷基-4，6-二氯-嘧啶如4，6-二氯-2-(1，1-二甲基乙基)-嘧啶(CASRN 1044771-51-8)通过N-{4-[(E)-2-(4，4，6-三甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷-2-基)-乙烯基]-苯基}-甲磺酰胺(39)和2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-硼酸(CASRN 951655-49-5)的相继的钯催化的偶联以引入侧链来制备。本领域技术人员应当理解的是，当4-卤代吡啶衍生物可得时，可以有利地在吡啶系中对39使用Suzuki偶联来代替Wittig反应。

抗病毒活性

本发明的化合物作为HCV活性抑制剂的活性可以通过本领域技术人员已知的任何合适的方法测量，包括体内和体外测定法。例如，式I化合物的HCV NS5B抑制活性可使用以下文献中所述的标准测定法操作来测定：Behrens等，EMBO J.1996 15：12-22，Lohmann等，Virology 1998249：108-118和Ranjith-Kumar等，J.Virology 2001 75：8615-8623。除非另外说明，否则本发明的化合物已经在这些标准测定法中被证明具有体外HCV NS5B抑制活性。用于本发明的化合物的HCV聚合酶测定法的条件如实施例8中所述。已经开发了以细胞为基础的HCV复制子系统，其中非结构蛋白在Huh7细胞中稳定地复制亚基因组病毒RNA(V.Lohmann等，Science 1999285：110和K.J.Blight等，Science 2000290：1972)。用于本发明的化合物的以细胞为基础的复制子测定法的条件如实施例4中所述。在不存在由病毒非结构蛋白和宿主蛋白组成的纯化的功能性HCV复制酶的情况下，我们对黄病毒科RNA合成的理解来源于使用活性重组RNA依赖性RNA-聚合酶进行的研究和对这些研究在HCV复制子系统中的验证。化合物在体外生物化学测定法中对重组纯化HCV聚合酶的抑制作用可以使用复制子系统(其中聚合酶与其它病毒和细胞的多肽以适宜的化学计量一起存在于复制酶复合物内)验证。以细胞为基础的HCV复制的抑制的证明比体外生物化学测定法中HCV NS5B抑制活性的证明可更强地预测体内功能。

剂量与施用

本发明的化合物可以被配制在多种多样的口服施用剂型和载体中。口服施用可以是片剂、包衣片、糖衣丸(dragée)、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂、糖浆或混悬剂的形式。当通过其它施用途径施用时本发明的化合物是有效的，在所述其它施用途径中包括连续(静脉内滴注)局部胃肠外施用、肌内施用、静脉内施用、皮下施用、透皮施用(其可包括渗透促进剂)、口含施用、鼻施用、吸入施用和栓剂施用。优选的施用方式一般是使用方便的每天给药方案的口服施用，所述给药方案可以根据疾患的程度和患者对活性成分的反应而调整。

本发明的一种或多种化合物以及它们的可药用盐与一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂一起可以被置于药物组合物形式和单位剂型中。药物组合物和单位剂型可以包含常规比例的常规成分，包含或不包含另外的活性化合物或成分，且单位剂型可以含有与预期使用的日剂量范围相称的任何合适的有效量的活性成分。药物组合物可以以下列形式使用：用于口服使用的固体如片剂或填充胶囊、半固体、粉末、持续释放制剂或液体如溶液、混悬液、乳剂、酏剂或填充胶囊；或用于直肠或阴道施用的栓剂；或用于胃肠外使用的无菌注射液。典型的制剂将含有约5％至约95％活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”既包括活性化合物的固体制剂，也包括活性化合物的液体制剂，本领域技术人员应当理解的是，活性成分能存在于不同的制剂中，这取决于靶器官或组织以及所需的剂量和药动学参数。

本文所用的术语“赋形剂”是指在制备药物组合物中有用的化合物，其通常是安全的、无毒的并且在生物学方面和其它方面不具有不希望的性质，包括兽医用途以及人药学用途可接受的赋形剂。本发明的化合物能单独施用，但一般与一种或多种基于预期的施用途径和标准制药实践而选择的合适的药物赋形剂、稀释剂或载体混合施用。

“药学上可接受的”意指在制备药物组合物中有用，通常是安全的、无毒的并且在生物学方面和其它方面不具有不希望的性质，包括对人药学用途是可接受的。

活性成分的“药学上可接受的盐”形式也可以首先赋予活性成分合乎需要的非盐形式不具备的药动学性质，甚至可以在活性成分的体内治疗活性方面对活性成分的药效学产生积极影响。短语化合物的“药学上可接受的盐”意指药学上可接受的并具有所需的母体化合物的药理学活性的盐。所述盐包括：(1)与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或与有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成的酸加成盐；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子代替时所形成的盐；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等的配位化合物。

固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种也可用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的物质。在散剂中，载体一般是精细粉碎的固体，它是与精细粉碎的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分一般与具有必要粘合能力的载体以合适的比例混合并压制成所需的形状和大小。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。除活性组分之外，固体形式制剂还可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造的和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

液体制剂也适合用于口服施用，液体制剂包括乳剂、糖浆、酏剂、水溶液、水性混悬液。这些包括旨在在使用前即刻转化为液体形式的制剂的固体形式的制剂。乳剂可以在溶液中、例如在丙二醇水溶液中制备，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性组分溶于水并加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水性混悬液可以通过将精细粉碎的活性组分分散在含有粘性材料如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的助悬剂的水中来制备。

本发明的化合物可以被配制用于胃肠外施用(例如，通过注射，例如推注或连续输注)，可以是在安瓿、预填充注射器、小容量输液中的单位剂量形式或处于其中加入了防腐剂的多剂量容器中。组合物可以采取在油性或水性介质中的混悬剂、溶液或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或介质的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)和注射用有机酯(例如，油酸乙酯)，可以含有制剂物质如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。作为替代选择，活性成分可以是粉末形式，其通过将无菌固体进行无菌分装或通过将溶液冷冻干燥而得到，在使用前用合适的介质例如无菌无热原的水进行重构。

本发明的化合物可以被配制为软膏剂、乳膏剂或洗剂或被配制为透皮贴剂用于局部施用于表皮。软膏剂和乳膏剂可以例如使用水性或油性基质、加入合适的增稠剂和/或胶凝剂来配制。洗剂可以用水性或油性基质配制，一般还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适用于在口中局部施用的制剂包括：在经矫味的基质中包含活性剂的锭剂，所述经矫味的基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；在惰性基质中含有活性成分的软锭剂，所述惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。

本发明的化合物可以被配制用于以栓剂形式施用。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔化，并将活性组分均匀分散，例如通过搅拌均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倒入合适大小的模具中，使其冷却并固化。

本发明的化合物可以被配制用于阴道施用。阴道栓(pessaries)、卫生栓、乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂除活性成分外还含有本领域公知适宜的所述载体。本发明的化合物可以被配制用于鼻施用。溶液或混悬剂通过常规方法直接应用于鼻腔，例如，用滴管、吸管或喷雾器应用。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在后者的滴管或吸管情况下，这可以通过对患者施用适宜的、预设体积的溶液或混悬剂而实现。在喷雾器的情况下，这可以例如借助计量雾化喷雾器泵实现。

本发明的化合物可以被配制用于气雾剂施用，特别是施用于呼吸道，包括鼻内施用。化合物一般具有小粒度，例如五(5)微米或更小级别的粒度。这样的粒度可以通过本领域已知的方法获得，例如通过微粉化获得。活性成分与合适的抛射剂一起在加压包装中提供，所述抛射剂如含氯氟烃(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它合适的气体。气雾剂也可方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀控制。作为替代选择，活性成分可以以干粉形式提供，例如化合物在合适的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)中的粉末混合物。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式提供，例如以胶囊或药筒、例如明胶胶囊或药筒或泡罩包装的形式提供，借助吸入器可从中施用粉末。

在需要时，制剂可以用适于持续或控制释放施用活性成分的肠溶包衣制备。例如，本发明的化合物可以配制在透皮或皮下药物递送装置中。当必须持续释放化合物时和当患者对治疗方案的依从性至关重要时，这些递送系统是有利的。透皮递送系统中的化合物经常附着在皮肤粘着性固体载体上。所关注的化合物也可以与渗透促进剂例如月桂氮

酮(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)组合使用。持续释放递送系统通过手术或注射被皮下植入到真皮层。皮下植入物将化合物包封在脂溶性膜例如硅橡胶或生物可降解的聚合物例如聚乳酸中。

合适的制剂以及药物载体、稀释剂和赋形剂在E.W.Martin编辑的Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995，Mack PublishingCompany，第19版，Easton，Pennsylvania中有描述。制剂领域的技术人员可以在本说明书的教导内对制剂进行调整以提供多种制剂用于特定的施用途径，而不使本发明的组合物不稳定或损害它们的治疗活性。

为了使它们在水或其它介质中具有更大溶解性而对本发明的化合物进行的修饰例如可以容易地通过微小的修饰(成盐、酯化等)来完成，这些完全在本领域的普通技能范围内。为了在患者中达到最大的有益作用而调整特定化合物的施用途径和剂量方案以控制本发明的化合物的药动学也完全在本领域的普通技能范围内。

本文所用的术语“治疗有效量”意指在个体中减轻疾病症状所需要的量。剂量将在每个特定的病例中根据个体需要加以调整。剂量可以在宽限度内变化，这取决于多种因素，如被治疗的疾病的严重程度、患者的年龄和一般健康状况、正用于治疗患者的其它药物、施用的途径和方式以及所涉及的医师的偏好和经验。对于口服施用，在单一药物治疗和/或组合治疗中，约0.01至约1000mg/kg体重/天的日剂量应是适宜的。优选的日剂量为每天约0.1至约500mg/kg体重，更优选0.1至约100mg/kg体重，最优选1.0至约10mg/kg体重。因此，对于70kg的人的施用，剂量范围将是约7mg至0.7g/天。日剂量可以以单剂量的形式或以多个分剂量、通常每天1至5个剂量的形式施用。一般而言，治疗以小于化合物最佳剂量的较小剂量开始。之后，剂量以小的增幅增加，直到达到单个患者的最佳效果。在治疗本文所述的疾病时，普通技术人员将无需过度的实验并且依靠个人的知识、经验和本申请所公开的内容就能够确定本发明的化合物用于给定的疾病或患者的治疗有效量。

在本发明的实施方案中，活性化合物或盐可以与另外的抗病毒剂如利巴韦林、核苷HCV聚合酶抑制剂、另外的HCV非核苷聚合酶抑制剂或HCV蛋白酶抑制剂组合施用。当活性化合物或其衍生物或盐与另外的抗病毒剂组合施用时，活性可超过母体化合物。当治疗是组合治疗时，所述施用可以与核苷衍生物的施用同时或相继进行。因此本文所用的“同时施用”包括在同一时间或在不同时间施用活性剂。两种或更多种活性剂在同一时间的施用可以通过含有两种或更多种活性成分的单个制剂或通过基本上同时施用含有单一活性剂的两种或更多种剂型来实现。

应当理解的是，本文所述的治疗涵盖预防以及现有病症的治疗。此外，本文所用的术语“治疗”HCV感染还包括治疗或预防与HCV感染有关的或由HCV感染介导的疾病或病症或者其临床症状。

本文所用的术语“治疗有效量”意指在个体中减轻疾病症状所需要的量。剂量将在每个特定的病例中根据个体需要加以调整。剂量可以在宽限度内变化，这取决于多种因素，如被治疗的疾病的严重程度、患者的年龄和一般健康状况、正用于治疗患者的其它药物、施用的途径和方式以及所涉及的医师的偏好和经验。对于口服施用，在单一药物治疗和/或组合治疗中，约0.01至约1000mg/kg体重/天的日剂量应是适宜的。优选的日剂量为每天约0.1至约500mg/kg体重，更优选0.1至约100mg/kg体重，最优选1.0至约10mg/kg体重。因此，对于70kg的人的施用，剂量范围将是约7mg至0.7g/天。日剂量可以以单剂量的形式或以多个分剂量、通常每天1至5个剂量的形式施用。一般而言，治疗以小于化合物最佳剂量的较小剂量开始。之后，剂量以小的增幅增加，直到达到单个患者的最佳效果。在治疗本文所述的疾病时，普通技术人员将无需过度的实验并且依靠个人的知识、经验和本申请所公开的内容就能够确定本发明的化合物用于给定的疾病或患者的治疗有效量。

治疗有效量的本发明的化合物和任选的一种或多种另外的抗病毒剂是有效降低病毒载量或实现病毒对治疗持续响应的量。除了病毒载量外，持续响应的有用的指示物还包括但不限于肝纤维化、血清转氨酶水平升高和肝脏中的炎性坏死活动(necroinflammatory activity)。一个旨在举例而非限制的常见的标记物的例子是血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)，其通过标准临床测定法测量。在本发明的一些实施方案中，有效的治疗方案是将ALT水平降低至小于约45IU/mL血清的方案。

为了使它们在水或其它介质中具有更大溶解性而对本发明的化合物进行的修饰例如可以容易地通过微小的修饰(成盐、酯化等)来完成，这些完全在本领域的普通技能范围内。为了在患者中达到最大的有益作用而调整特定化合物的施用途径和剂量方案以控制本发明的化合物的药动学也完全在本领域的普通技能范围内。

下列实施例举例说明了本发明范围内的化合物的制备和生物学评价。提供以下这些实施例和制备是为了使本领域技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应被认为是对本发明的范围的限制，而仅是其举例说明和代表。

实施例1

N-{4-[(E)-2-(6-叔丁基-3-羟基-2’-氧代-1’，2’-二氢-[2，3’]联吡啶-4-基)-乙烯基]-苯基}-甲磺酰胺(I-1)(流程A)

步骤1-将N-溴琥珀酰胺(196mg，1.1mmol)加入A-1a(176mg，1mmol，CASRN 69213-44-1)在DMF(3mL)中的溶液中。于室温搅拌30分钟后，将反应倒入饱和NH₄Cl水溶液和EtOAc中。将有机相分离，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，将含有A-1b的残余物不经另外纯化即使用。

步骤2-将步骤1的残余物溶解于DMF(3mL)，并用K₂CO₃(276mg，2mmol)和苄基溴(0.13mL，2mmol)处理。于室温搅拌过夜后，将反应在盐水和EtOAc之间分配。将粗残余物通过SiO₂色谱纯化，用9∶1己烷/EtOAc洗脱，得到124mg(36％)A-1c。

步骤3-向被冷却到0℃的A-1c(120mg，0.35mmol)的溶液中加入DIBAL-H(0.53mL，0.53mmol)。于0℃搅拌10分钟后，将反应用EtOAc和2N HCl水溶液稀释。将有机相分离，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。将粗残余物通过SiO₂色谱纯化，用95∶5己烷/EtOAc洗脱，得到85mg(70％)A-2。

步骤4-向被冷却到0℃的NaH(24mg，0.6mmol，60％在矿物油中的分散物)和15-冠-5(44mg，0.2mmol)在THF(1mL)中的浆液中加入(4-硝基-苯基)-膦酸二乙酯(273mg，1mmol)在THF(1mL)中的溶液。于0℃搅拌10分钟后，滴加A-2(173mg，0.641mmol)在THF(1mL)中的溶液。将反应于室温搅拌1小时。将反应混合物在1NHCl水溶液和EtOAc之间分配。将有机相分离、干燥(MgSO₄)、过滤并蒸发。将粗残余物通过SiO₂色谱纯化，用95∶5己烷/EtOAc洗脱，得到221mg(95％)A-3a。

步骤5-向在5mL微波小瓶中的A-3a(150mg，0.32mmol)在HOAc(1mL)中的溶液中滴加48％HBr水溶液(0.022mL)，密封并于60℃加热过夜。将溶液冷却并在NaHCO₃饱和水溶液和EtOAc之间分配。将有机层分离、干燥(MgSO₄)、过滤并浓缩。将粗残余物通过SiO₂色谱纯化，用95∶5己烷/EtOAc洗脱，得到70mg(58％)A-3b。

步骤6-将含有在MeOH(1mL)和DCM(0.3mL)的混合物中的A-3b(70mg，0.19mmol)、2-甲氧基-吡啶-3-基硼酸(21，37mg，0.24mmol)、Pd(PPh₃)₄(22mg，0.019mmol)和Na₂CO₃(60mg，0.57mmol)的密封管在微波反应器中于120℃照射40分钟。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。将粗残余物通过SiO₂色谱纯化，用15∶85EtOAc/己烷梯度洗脱，得到55mg(74％)A-4a。

步骤7-将氯化锡二水合物(108mg，0.48mmol)加入A-4a(47mg，0.1mmol)在EtOAc(3mL)中的溶液中，将混合物在回流下加热2小时。将反应冷却至室温并倒入冰冷的NaHCO₃饱和水溶液中。将浆液用EtOAc萃取。将有机层分离，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。将粗残余物通过SiO₂色谱纯化，得到A-4b。

步骤8-于0℃将甲磺酰氯(31.9μL，0.41mmol)加入A-4b(160mg，0.41mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中。于0℃搅拌10分钟后，将反应倒在饱和NH₄Cl水溶液中，并用EtOAc萃取。将有机层分离，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。将粗残余物通过SiO₂色谱纯化，得到64mg(39％)A-4c。

步骤9-将三氟甲磺酸酐(26.1μL，0.16mmol)和Na₂CO₃(30mg，0.28mmol)加入A-4c(64mg，0.14mmol)在DCM(2mL)中的溶液中。于室温搅拌3小时后，将反应用饱和NH₄Cl水溶液和EtOAc处理。将有机层分离，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。将粗残余物通过SiO₂色谱纯化，用7∶3己烷/EtOAc洗脱，得到58mg(71％)A-5a。

步骤10-将A-5a(58mg，0.1mmol)、Pd(OAc)₂(1.1mg，0.005mmol)和二苯基膦基二茂铁(2.8mg，0.005mmol)装入管中。将管用氩气清洗并依次装入DMF(1mL)和TEA(41.8μL，0.3mmol)和甲酸(8μL，0.2mmol)。将管密封并于80℃加热达3小时。将反应用饱和NH₄Cl水溶液和EtOAc处理。将有机层分离，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。将粗残余物通过SiO₂色谱纯化，用65∶35己烷/EtOAc洗脱，得到34mg(79％)A-5b。

步骤11-向在微波小瓶中的A-5b(47mg，0.11mmol)在HOAc(1mL)中的溶液中滴加48％HBr水溶液(0.065mL)。将管密封并于60℃加热。20分钟后，沉淀出固体，将反应用饱和NaHCO₃水溶液和EtOAc处理。将有机层分离，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。将粗残余物通过SiO₂色谱纯化，用15∶85己烷/EtOAc洗脱，得到I-1。

类似地制备了N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺，不同的是在步骤6中，21被5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基硼酸(CASRN 957120-32-0)代替。

类似地制备了N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺，不同的是在步骤6中，21被2，6-二甲氧基-吡啶-3-基硼酸(CASRN 221006-70-8)代替。

类似地制备了N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺，不同的是在步骤6中，21被6-甲基-2-甲氧基-吡啶-3-基硼酸(CASRN 1000802-75-4)代替。

实施例2

N-{4-[(E)-2-(6-叔丁基-3-羟基-2’-氧代-1’，2’-二氢-[2，3’]联吡啶-4-基)-乙烯基]-苯基}-甲磺酰胺(I-2)

按照实施例1的步骤7和步骤8中所述的操作进行了硝基的还原(步骤1)和所得胺的磺酰化(步骤2)，得到20b。两种中间体均通过SiO₂色谱进行了纯化。

步骤3-将20b(90mg，0.18mmol)、21(32mg，0.22mmol)、Pd(PPh₃)₄(21mg，0.018mmol)、Na₂CO₃(57mg，0.54mmol)以及MeOH(0.3mL)与DCM(0.9mL)的混合物装入管中，密封并在微波反应器中于115℃照射35分钟。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。将粗残余物通过SiO₂色谱纯化，用40∶60EtOAc/己烷洗脱，得到88mg(90％)22。

步骤4-向在小瓶中的22(300mg，0.55mmol)在HOAc(4mL)中的溶液中滴加48％HBr水溶液(0.18mL，1.65mmol)。将管密封，并将反应混合物于60℃加热过夜。将反应用NaHCO₃水溶液和EtOAc处理。将有机层分离，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，得到220mg(76％)24a，将其不经另外的纯化即用在下一步骤中。

步骤5-于室温将钯(10％重量披钯碳，10mg)加入24a(100mg，0.19mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中。将反应在1atm的H₂下搅拌2小时。滤出催化剂并浓缩滤液。将粗产物在制备型SiO₂TLC板上纯化，用30∶70己烷/EtOAc展开，得到I-2。

实施例3

N-{4-[2-(6-叔丁基-3-羟基-2’-氧代-1’，2’-二氢-[2，3’]联吡啶-4-基)-乙基]-苯基}-甲磺酰胺(I-3)

于室温将钯(20％重量批钯碳，48mg)加入24a(120mg，0.23mmol)在1∶1EtOAc/MeOH(8mL)中的溶液中。将反应在1atm的H₂下搅拌过夜。滤出催化剂并将滤液在真空中浓缩。将粗产物在制备型SiO₂TLC板上纯化，用30∶70己烷/EtOAc展开，得到I-3。

实施例4

6-叔丁基-3-氰基-2’-氧代-1’，2’-二氢-[2，3’]联吡啶-4-甲酸甲酯(I-4)

步骤1-将26(1.00g，3.75mmol，CASRN 175204-47-7)、2-苄氧基-吡啶-3-基硼酸(1.12g，4.87mmol，CASRN 072952-41-0)、Na₂CO₃(596mg，5.62mmol)和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(153mg，0.187mmol)以及MeOH(8.0mL)、DCM(0.5mL)和H₂O(0.5mL)的混合物装入密封的微波管，密封并在微波合成仪中于110℃照射30分钟。将反应混合物用DCM稀释，通过CELITE垫过滤并将滤液浓缩。将粗残余物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(5％至30％EtOAc在己烷中的溶液)洗脱，得到1.49g白色固体形式的28。

步骤2-将28(87mg，0.22mmol)和Pd(OH)₂/C(50mg)在EtOAc(20mL)中的混悬液于室温在一个大气压的H₂下搅拌1.5小时。滤出催化剂，并将滤液浓缩。将粗产物用EtOAc重结晶，得到59mg白色固体形式的I-4。

实施例5

6-叔丁基-3-氰基-2’-氧代-1’，2’-二氢-[2，3’]联吡啶-4-甲酸(4-甲磺酰基氨基-环己基)-酰胺(I-5)

步骤1-将28(527mg，1.31mmol)和1N LiOH水溶液(2.50mL)在THF(8mL)、MeOH(2mL)和H₂O(4mL)的混合物中的溶液于室温搅拌1小时。将反应用1NHCl水溶液酸化至pH约6.5，然后在减压下除去有机挥发物。将残余物在EtOAc和H₂O之间分配。将有机层分离，干燥(MgSO₄)并浓缩，得到500mg30，将其不经另外的纯化即用于下一个步骤。

步骤2-向于0℃的30(139mg，0.36mmol)和反式-N-(4-氨基-环己基)-甲磺酰胺(90mg，0.468mmol，CASRN 264608-37-9)在DMF中的溶液中依次加入HOBt(63mg，0.468mmol)和EDCI(90mg，0.468mmol)。将所得混合物从0℃开始搅拌，历经16小时使其温热至室温。然后将反应用1N HCl水溶液稀释并用EtOAc萃取。将有机层用H₂O、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩。将粗残余物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(50％至100％EtOAc)洗脱，得到115mg泡沫形式的32。

步骤3-将32(105mg，0.19mmol)和Pd(OH)₂/C(35mg)在EtOAc(10mL)和MeOH(2mL)中的混悬液于室温在一个大气压的H₂下搅拌1.5小时。滤出催化剂，并将滤液浓缩，得到78mg固体形式的I-5。

类似地制备了N-{1-[3-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-吡咯烷基-3-基}-甲磺酰胺，不同的是在步骤2中，反式-N-(4-氨基-环己基)-甲磺酰胺被33代替。

N-吡咯烷-3-基甲基-甲磺酰胺(33)

于0℃将TEA(1.05mL，7.5mmol)加入(R)-3-(氨基甲基)-1-N-Boc-吡咯烷(1g，5mmol)在DCM(25mL)中的溶液中。然后加入甲磺酰氯(0.43mL，5.5mmol)。于0℃搅拌2小时后，将反应混合物用水稀释。将有机相分离，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。将粗物质于室温用1MHCl在MeOH中的溶液(25mL)处理并于室温搅拌20小时。在减压下除去挥发物，得到0.95g白色固体形式的33。

类似地制备了N-{4-[3-叔丁基-5-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-吗啉-2-基甲基}-甲磺酰胺，不同的是在步骤2中，反式-N-(4-氨基-环己基)-甲磺酰胺被N-吗啉-2-基甲基-甲磺酰胺(CASRN 1153762-77-6)代替。后者可通过类似的操作由2-氨基甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(CASRN140645-53-0)容易地制备。

实施例6

N-{4-[2-(6-叔丁基-3-氰基-2’-氧代-1’，2’-二氢-[2，3’]联吡啶-4-基)-乙基]-苯基}-甲磺酰胺(I-6)

步骤1-向于室温的4a(180mg，0.46mmol)在THF(6mL)中的溶液中依次加入BOP(247mg，0.56mmol)和i-Pr₂NEt(97μL，0.56mmol)。将混合物于室温搅拌10分钟，然后加入NaBH₄(21mg，0.56mmol)。将所得混合物搅拌1小时，然后在真空中浓缩。将残余物重新溶解在EtOAc中，并用1N HCl水溶液、饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩。将粗残余物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(10％至40％EtOAc)洗脱，得到109mg浆液形式的34b。

步骤2-向冷却至0℃的34b(140mg，0.37mmol)在DCM(8mL)中的溶液中加入NaHCO₃(63mg，0.75mmol)，随后加入戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)(239mg，0.56mmol)。将混合物于0℃搅拌1小时。将反应在减压下浓缩。将粗残余物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(10％至20％EtOAc)洗脱，得到137mg 34c。

步骤3-向于0℃的(4-硝基苄基)膦酸二乙酯(132mg，0.48mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加1MNaHMDS(485μL，0.48mmol)在THF中的溶液。将混合物于0℃搅拌15分钟，然后加入34c(100mg，0.27mmol)在THF(4mL)中的溶液。将所得混合物历经5小时从0℃搅拌至室温，然后将其用饱和NH₄Cl水溶液淬灭。将反应混合物用EtOAc萃取。将有机萃取物用H₂O、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并浓缩。将粗残余物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(10％至50％EtOAc)洗脱，得到78mg36a，为E，Z-异构体混合物。

步骤4-将36a(76mg，0.15mmol)和SnCl₂·H₂O(174mg，0.77mmol)在DMF(4mL)和EtOH(4mL)混合物中的溶液于40℃加热1天。使反应冷却至室温，倒入饱和NaHCO₃水溶液和DCM的混合物中，过滤。将滤液浓缩并将残余物在EtOAc和H₂O之间分配。将有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO₄)并浓缩。将粗残余物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(30％EtOAc)洗脱，得到48mg36b，为E，Z-异构体混合物。

步骤5-按照实施例1的步骤8中的操作进行了36b的磺酰化。将粗产物在制备型SiO₂TLC板上纯化，用50％EtOAc/己烷展开，得到36c，为E，Z-异构体混合物。

步骤6-将36c(33mg，0.069mmol)和Pd(OH)₂/C(30mg)在EtOAc(20mL)中的混合物于室温在一个大气压的H₂下搅拌2小时，然后滤出催化剂。将滤液浓缩。将粗残余物在制备型SiO₂TLC板上纯化，用EtOAc展开。产物稍微不纯，进一步通过制备型HPLC纯化，得到3.7mg白色固体形式的I-6。

实施例7

N-(4-{(E)-2-[2-叔丁基-6-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(I-7)

N-{4-[(E)-2-(4，4，6-三甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷-2-基)-乙烯基]-苯 基}-甲磺酰胺(39)-向Pd(OAc)₂(0.076g)、三-(邻甲苯基)-膦(0.246g，1mmol)和甲苯(16mL)的溶液中依次加入N-(4-碘-苯基)-甲磺酰胺(2.00g，7mmol，CASRN 102294-59-7)、三丁基胺(1.92mL)和4，4，6-三甲基-2-乙烯基-[1，3，2]二氧杂硼杂环己烷(1.244g，8mmol，CASRN 4627-10-5)。将反应在回流下加热72小时，冷却至室温，并在Et₂O(100mL)和1MHCl(20mL)之间分配。将水层回收并用Et₂O再次萃取。将有机相依次用H₂O和盐水洗涤。将萃取物合并、干燥(Na₂SO₄)、过滤并蒸发。将残余物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(0％至30％EtOAc)洗脱，得到1.4g(58％)39。

步骤1：将38(0.13g，0.62mmol，CASRN 1044771-51-8)、39(0.20g，0.62mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.036g，0.030mmol)和在DMF(2.5mL)中的K₃PO₄·H₂O(0.43g，1.9mmol)装入管中，密封并在搅拌下加热至100℃达6小时。将反应混合物用甲苯稀释，用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，并在减压下浓缩。将如此得到的粗残余物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到0.095g(41％)40。

步骤2-将40(0.090g，0.25mmol)、2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-硼酸(0.041g，0.30mmol，CASRN 951655-49-5)、Pd(PPh₃)₄(0.028g，0.025mmol)和Na₂CO₃(0.078g，0.74mmol)在DCM-MeOH(4∶1，3mL)中的混合物在微波合成仪中于115℃照射30分钟。将反应混合物在DCM和水之间分配，将有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤并在减压下浓缩。将粗残余物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/HOAc洗脱，然后研磨(DCM/MeOH)，得到0.016g(15％)I-7。

实施例8

N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(2，4-二氧-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(42)

标题化合物是按照实施例1中的操作制备的，不同的是在实施例1的

步骤6中，21被2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基硼酸(CASRN 70523-22-7)代替。

实施例9

N-(4-{(E)-2-[3-叔丁基-5-(3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(44)

标题化合物是按照实施例1中的操作制备的，不同的是在实施例1的步骤6中，21被45代替。

B-(2，3-二氢-3-氧代-4-哒嗪基)-硼酸(45)

步骤a-将4-氯-5-肼基-3(2H)-哒嗪酮(8.0g，50mmol，CASRN6959-56-4)、CuSO₄·5H₂O(26.12g，10.5mmol)和H₂O(300mL)装入1L圆底烧瓶，将混合物搅拌并在回流下加热过夜。将反应冷却至0℃，加入NaOH的水溶液直到pH为4。将水层用EtOAc萃取三次(每次500mL)。将合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。将剩余的水相用37％HCl调节至pH为2，将溶液用EtOAc萃取六次。将萃取物合并，干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发，得到4.75g4-氯-2H-哒嗪-3-酮(46)

步骤b-将74(0.400g，3mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.934g，4mmol)、二环己基[2’，4’，6’-三(1-甲基乙基)[1，1’-联苯]-2-基]-膦(X-Phos，0.058g，0.12mmol)、Pd₂(dba)₃(0.056g，0.061mmol)和KOAc(0.902g，9mmol)装入微波小瓶中，将小瓶抽真空并回填Ar并密封。加入二

烷(6mL)，将反应于110℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(120mL)萃取。将有机萃取物依次用H₂O(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。将粗产物用Et₂O研磨，得到0.217g45。

实施例10

N-(4-{(E)-2-[6-叔丁基-3-羟基-6’-(2-羟基-乙氧基乙基)-2’-氧代-1’，2’-二氢-[2，3’]联吡啶-4-基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺(54)

(5-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基)-甲醇(50a)

步骤a-向3-溴-2-氯-6-甲基-吡啶(2.0g，0.687mmol)在CHCl₃中的溶液中加入MCPBA(3.3g，19.1mmol)并将所得溶液于50℃加热过夜，将所得溶液冷却并在DCM和饱和NaHCO₃水溶液之间分配。将有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(30％至80％EtOAc)洗脱，得到1.88g(87％)白色固体形式的3-溴-2-氯-6-甲基-吡啶1-氧化物(52a)。

步骤b-将52a(0.5g)和0.5M NaOMe/MeOH(4.9mL)的溶液于室温搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物荷载在SiO₂柱上，用5％MeOH/DCM洗脱，得到3-溴-2-甲氧基-6-甲基-吡啶1-氧化物(52b)。

步骤c-将52b(0.47g)和乙酸酐(4.0mL)的溶液于120℃加热2小时，将反应混合物在真空中浓缩并在SiO₂柱上纯化，用5％EtOAc/己烷洗脱，得到5-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基-乙酸甲酯(52c)。

步骤d-将52c(0.060g)、5％NaHCO₃水溶液(2mL)和MeOH(2mL)的溶液在回流下加热2小时。将反应混合物在H₂O和EtOAc之间分配，并将合并的EtOAc萃取物干燥、过滤并在真空中蒸发。将粗产物通过SiO₂色谱纯化，用25％EtOAc/己烷洗脱，得到50a。

步骤1-将50a(300mg，1.38mmol)、CBr₄(686mg，2.07mmol)和PPh₃(5.43mg，2.07mmol)在DCM(2mL)中的混合物于室温搅拌3小时。将反应混合物浓缩，然后通过SiO₂色谱纯化，用EtOAc/己烷梯度(0％至10％EtOAc)洗脱，得到160mg(41％)无色油形式的50b。

步骤2-将乙二醇(0.177mL，3.17mmol)于室温加入含有50b(80mg，0.286mmol)在THF(2mL)中的溶液的小管中。加入催化量的Bu₄N⁺I^-。将管密封并将搅拌着的溶液于65℃加热过夜，然后冷却并在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，得到120mg50c。

按照实施例9的步骤b中所述的操作通过50c和双(频哪醇合)二硼(0.934g，4mmol)的钯-催化的偶联制备了硼酸酯50d。按照实施例2的步骤3中所述的操作进行50d和20c的缩合，不同的是21被50d代替。按照实施例3的步骤4和步骤5中所述的操作进行醚保护基的脱甲基和脱苄基。

实施例11

2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-乙烯基}-5-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲酯(I-15)

步骤1-将A-2(15.39mmol)、54(210.26mmol)、DBU(20.73mmol)和DMSO(10mL)的溶液于室温搅拌过夜，然后加热至50℃达1小时。向溶液中加入1NNaOH，并将所得固体过滤。将滤液用6NHCl酸化，用EtOAc萃取，将合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发，得到56a。

步骤2-将56a(4.608mmol)、碘甲烷(16.87mmol)、K₂CO₃(13.89mmol)和DMF(10mL)的溶液于室温搅拌过夜。将所得溶液过滤，并将滤液用EtOAc稀释，用1NHCl、H₂O和盐水洗涤。将有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤并在真空中浓缩，得到56b。

步骤3是按照实施例1的步骤6中所述的操作进行的，得到58a。

步骤4-向58a(3.18mmol)在DMF(10mL)和EtOAc(10mL)中的溶液中加入SnCl₂(12.72mmol)，并将所得溶液于室温搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃并通过缓慢加入NaHCO₃水溶液(4mL)淬灭。将所得混悬液通过CELITE垫过滤，将滤液用EtOAc稀释，用盐水洗涤三次，干燥(Na₂SO₄)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过SiO₂色谱纯化，得到58b。

按照实施例1的步骤8中所述的操作进行58b的磺酰化(步骤5)，得到58c。按照实施例1的步骤9-11中的操作完成了2-[(E)-2-(6-叔丁基-2’-氧代-1’，2’-二氢-[2，3’]联吡啶-4-基)-乙烯基]-5-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲酯的制备。

实施例12

HCV NS5B RNA聚合酶活性

以放射性标记的核苷酸一磷酸向酸不溶性RNA产物中的掺入的形式测量HCV聚合酶(NS5B570n-Con1)的酶活性。未掺入的放射性标记的底物通过过滤除去，将闪烁剂加入洗涤并干燥的含有放射性标记的RNA产物的滤板中。反应结束时由NS5B570-Con1产生的RNA产物的量与闪烁剂发出的光的量成正比。

与全长HCV聚合酶相比，来源于HCV Con1株基因型1b的N-末端6-组氨酸标记的HCV聚合酶(NS5B570n-Con1)在C-末端含有21个氨基酸的缺失，由大肠杆菌(E.coli)株BL21(DE)pLysS纯化得到。含有HCV NS5BCon1的编码序列的构建体(GenBank登录号AJ242654)被插入质粒构建体pET17b(T7启动子表达盒的下游)并转化入大肠杆菌。使单个菌落作为起子培养物生长过夜，之后用于接种37℃的补充有100μg/mL氨苄西林的10LLB培养基。当培养物在600nM处的光密度在0.6和0.8之间时，通过加入0.25mM异丙基-β-D-硫代半乳糖吡喃糖苷(IPTG)诱导蛋白质表达，于30℃16至18小时后收获细胞。使用三个步骤的实验方案(包括依次在Ni-NTA、SP-Sepharose HP和Superdex 75树脂上进行柱色谱)将NS5B570n-Con1纯化至均质。

每50μL酶促反应含有20nM来源于内核糖体进入位点(cIRES)互补序列的RNA模板、20nM NS5B570n-Con1酶、0.5μCi氚标记的UTP(Perkin Elmer目录号TRK-412；比活度：30至60Ci/mmol；储备液浓度从7.5×10^-5M至20.6×10^-6M)、ATP、CTP和GTP各1μM、40mM Tris-HClpH8.0、40mM NaCl、4mM DTT(二硫苏糖醇)、4mM MgCl₂和5μl在DMSO中系列稀释的化合物。将反应混合物集合在96-孔过滤板(目录号MADVN0B，Millipore公司)中并于30℃孵育2小时。通过加入10％终浓度(v/v)的三氯乙酸终止反应，于4℃孵育40分钟。将反应过滤，用8倍反应体积的10％(v/v)三氯乙酸、4倍反应体积的70％(v/v)乙醇洗涤，风干，向每个反应孔中加入25μl闪烁剂(Microscint 20，Perkin-Elmer)。

在

读板仪(Perkin-Elmer，能量范围：低，效能模式：正常，计数时间：1分钟，背景差：无，减少失真(Cross talk reduction)：关闭)上将闪烁剂发出的光的量转换为每分钟计数(CPM)。

在

和

中分析数据。在不存在酶的情况下的反应用于确定从酶促反应中减去的本底信号。阳性对照反应在不存在化合物的情况下进行，由其得到的经本底校正的活性被设定为100％聚合酶活性。所有数据均以阳性对照的百分比的形式表示。通过将数据用方程(i)拟合计算出了酶催化的RNA合成率降低50％的化合物浓度(IC₅₀)：

$Y=\%\mathrm{Min}+\frac{(\%\mathrm{Max}-\%\mathrm{Min})}{[1+\frac{X}{{\left({\mathrm{IC}}_{50}\right)}^S}]}---\left(i\right)$

其中“Y”是相对酶活性(单位是％)，“％Min”是在饱和化合物浓度下剩余的相对活性，“％Max”是最大相对酶活性，“X”是化合物浓度，“S”是Hill系数(或斜率)。

实施例13

HCV复制子测定法

本测定法测量式I化合物抑制HCV RNA复制的能力，因此测量它们治疗HCV感染的潜在效用。本测定法利用报道基因作为细胞内HCV复制子RNA水平的简单读数。将海肾萤光素酶(Renilla luciferase)基因引入基因型1b复制子构建体NK5.1的第一开放可读框(N.Krieger等，J.Virol.200175(10)：4614)，就在内核糖体进入位点(IRES)序列之后，并通过来自口蹄疫病毒的自切割肽2A与新霉素磷酸转移酶(NPTII)基因融合(M.D.Ryan & J.Drew，EMBO 199413(4)：928-933)。在体外转录后，将RNA电穿孔入人肝细胞癌Huh7细胞中，分离出抗G418集落并扩大。稳定选择的细胞系2209-23含有复制型HCV亚基因组RNA，复制子表达的海肾萤光素酶活性反映了细胞中的其RNA水平。为了平行测量化合物的抗病毒活性和细胞毒性以确保观察到的活性不是由于减少的细胞增殖或由于细胞死亡造成的，本测定法一式两板进行，一个测定在不透明的白色板中进行，一个测定在透明板中进行。

将表达海肾萤光素酶报道基因的HCV复制子细胞(2209-23)在含有5％胎牛血清(FBS，Invitrogen目录号10082-147)的Dulbecco’s MEM(Invitrogen目录号10569-010)中培养，以5000个细胞/孔铺在96-孔板中，并孵育过夜。24小时后，向细胞中加入在生长培养基中的不同稀释度的化合物，然后再于37℃孵育三天。在孵育时间结束时，收获在白色板中的细胞，使用海肾萤光素酶测定系统(Promega目录号E2820)测量萤光素酶活性。制造商的试剂盒包括在下面的段落中所描述的所有试剂，按照制造商的说明书制备试剂。用每孔100μL磷酸盐缓冲盐水(pH 7.0)(PBS)洗涤细胞一次，并用20μL 1×海肾萤光素酶测定裂解缓冲液裂解，然后于室温孵育20分钟。然后将板插入Centro LB 960微量培养板发光计(BertholdTechnologies)中，将100μL海肾萤光素酶测定缓冲液注入每个孔，并使用2秒延迟、2秒测量程序测量信号。可以由上文所述的萤光素酶活性降低百分比对药物浓度的曲线计算出IC₅₀-与未处理的细胞对照值相比将复制子水平降低50％所需的药物浓度。

来自Roche Diagnostic的WST-1试剂(目录号1644807)用于细胞毒性测定法。将10μL WST-1试剂加入透明板的每个孔中，包括作为空白的仅含有培养基的孔。然后将细胞于37℃孵育2小时，使用MRX Revelation微量滴定板读板仪(Lab System)在450nm下(参比滤光片在650nm)测量OD值。再次可以由上文所述的WST-1值的降低百分比对药物浓度的曲线计算出CC₅₀-与未处理的细胞对照值相比将细胞增殖降低50％所需的药物浓度。

实施例14

如本实施例中所述制备了用于通过多种途径施用的主题化合物的药物组合物。

用于口服施用的组合物(A)

将各成分混合并分配入胶囊中，每粒胶囊含有100mg；一粒胶囊近似为一个总日剂量。

用于口服施用的组合物(B)

将各成分混合并用溶剂如甲醇制粒。然后将配制物干燥并用适宜的压片机制成片剂(含有约20mg活性化合物)。

用于口服施用的组合物(C)

将各成分混合，从而形成用于口服施用的混悬液。

胃肠外制剂(D)

将活性成分溶解于一部分注射用水中。然后在搅拌下加入足够量的氯化钠使溶液等张。用剩余的注射用水将溶液补足重量，通过0.2微米膜过滤器过滤，在无菌条件下包装。

以它们的具体形式或者在执行所公开的功能的工具或实现所公开的结果的方法或工艺方面表达的在上面的描述或下面的权利要求中所公开的特征酌情可以被分别利用或以这些特征的任何组合的形式利用，用于以其多样的形式实现本发明。

为了清楚和理解的目的，已经通过举例说明和实例的方式详细地描述了上面的发明。可以在所附的权利要求的范围内实施变化和修改对于本领域技术人员是显而易见的。因此，应当理解的是，上述描述是举例说明性的，而非限制性的。因此，本发明的范围不应根据上述描述来确定，而是应当根据后面所附的权利要求以及与这些权利要求的等价方案的全部范围来确定。

本文所参考的专利、公开的申请和科学文献建立了本领域技术人员的认识，在此通过引用的方式将其全文合并入本文，就如同将它们各自具体地和逐一地通过引用合并入本文一样。在本文所引用的任何参考文献与本申请的具体教导之间有任何矛盾的情况下，应当以后者为准。同样地，在一个词或短语的本领域理解的定义与该词或短语在本申请书中具体教导的定义有任何矛盾的情况下，应当以后者为准。

Claims (25)

1.式I的化合物：

其中

X是N或CR⁵；

R¹是选自A-1、A-2、A-3和A-4的杂芳基，所述杂芳基任选被卤素、C_1-6烷基、C_1-3卤代烷基、C_1-6烷氧基取代：

R²是氢、氰基或羟基；

R³是CH＝CHAr、[C(R⁶)₂]_n、萘基或C(＝O)X²，其中Ar是苯基，所述苯基或所述萘基任选独立地被1至3个取代基取代，所述取代基选自(a)羟基，(b)C_1-6烷氧基，(c)C_1-6烷基，(d)C_1-10羟基烷基，其中1或2个碳原子任选可以被氧替换，条件是该替换不形成氧-氧键，(e)C_1-3烷氧基-C_1-6烷基，(f)卤素，(g)氰基，(h)C_1-6烷氧基羰基，(i)C_1-6烷基磺酰基，(j)X¹(CH₂)₁-，其中X¹是O、NR⁶或价键，(k)C_1-3酰基氨基-C_1-6烷基，(l)(CH₂)_nNR^aR^b，其中n是0至2，和(m)羧基；

R^a和R^b(i)每次出现独立地是(a)氢，(b)C_1-6烷基，(c)C_1-6烷基磺酰基，(d)C_1-6酰基，(e)C_1-6卤代烷基磺酰基，(f)C_3-7环烷基磺酰基，(g)C_3-7环烷基-C_1-3烷基-磺酰基，(h)C_1-6烷氧基-C_1-6烷基磺酰基，(i)SO₂NR⁶或(k)C_1-6卤代烷基；X²是OH、C_1-6烷氧基或NR^cR^d；

R^c和R^d(i)每次出现独立地是氢、C_1-6烷基或C_4-6环烷基，或(ii)与它们所连接的氮一起是环状胺，其中所述环烷基或环状胺被(CH₂)_nNR^aR^b取代，其中n是0至2；

R⁴是氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或CR^4aR^4bR^4c，其中(i)R^4a、R^4b和R^4c独立地选自C_1-3烷基、C_1-2烷氧基、C_1-3氟烷基、C_1-3羟基烷基、氰基或羟基；或(ii)当在一起时，R^4a和R^4b一起是C_2-4亚烷基且R^4c是氢、C_1-3烷基、C_1-2烷氧基、卤素、C_1-3羟基烷基、氰基或C_1-3氟烷基；

R⁵是氢、C_1-6烷氧基、卤素或C_1-6烷基；

R⁶每次出现独立地是氢或C_1-3烷基；或

其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中：

X是CR⁵；

R⁵是氢；

R³是CH＝CHAr或[C(R⁶)₂]_n；

Ar是任选被取代的对-亚苯基-(NR^aR^b)；

R4是氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或CR^4aR^4bR^4c，其中(i)R^4a、R^4b和R^4c独立地选自C_1-3烷基、C_1-2烷氧基、C_1-2氟烷基、C_1-3羟基烷基、氰基或羟基。

3.根据权利要求2所述的化合物，其中R¹是2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基，且R⁴是CR^4aR^4bR^4c，其中R^4a、R^4b和R^4c独立地是C_1-3烷基。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中R³是CH＝CHAr；Ar是任选被取代的对-亚苯基-(NR^aR^b)；R^a是氢，且R^b是C_1-6烷基磺酰基。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中：

X是CR⁵；

R⁵是氢；

R³是C(＝O)X²；

X²是OH、C_1-6烷氧基或NR^cR^d；

R⁴是氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或CR^4aR^4bR^4c，其中R^4a、R^4b和R^4c独立地选自C_1-3烷基、C_1-2烷氧基、C_1-2氟烷基、C_1-3羟基烷基、氰基或羟基。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中X²是NR^cR^d，其中R^c是氢且R^d是被(CH₂)_nNR^aR^b取代的C_4-6环烷基，其中n是0至2。

7.根据权利要求1所述的化合物，其中：

X是CR⁵；

R⁵是氢；

R³是任选被取代的萘基；

R⁴是氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或CR^4aR^4bR^4c，其中：(i)R^4a、R^4b和R^4c独立地选自C_1-3烷基、C_1-2烷氧基、C_1-2氟烷基、C_1-3羟基烷基、氰基或羟基。

8.根据权利要求7所述的化合物，其中R³是6-甲磺酰基氨基-萘-2-基。

9.根据权利要求1所述的化合物，其中：

X是N；

R¹是选自2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基、3-氧代-3，4-二氢-吡嗪-2-基和3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基的杂芳基，所述杂芳基任选被卤素、C_1-6烷基、C_1-3卤代烷基、C_1-6烷氧基、X¹-(CH₂)_1-6CO₂H或X¹-(CH₂)_2-6NR^eR^f取代，其中

X¹是O、NR⁶或价键；

R³是CH＝CHAr；

Ar是任选被取代的对-亚苯基-(NR^aR^b)；

R⁴是氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或CR^4aR^4bR^4c，其中：(i)R^4a、R^4b和R^4c独立地选自C_1-3烷基、C_1-2烷氧基、C_1-2氟烷基、C_1-3羟基烷基、氰基或羟基。

10.化合物，其选自：

6-叔丁基-3-氰基-2’-氧代-1’，2’-二氢-[2，3’]联吡啶-4-甲酸甲酯；

6-叔丁基-3-氰基-2’-氧代-1’，2’-二氢-[2，3’]联吡啶-4-甲酸(4-甲磺酰基氨基-环己基)-酰胺；

N-{4-[2-(6-叔丁基-3-氰基-2’-氧代-1’，2’-二氢-[2，3’]联吡啶-4-基)-乙基]-苯基}-甲磺酰胺；

N-{4-[(E)-2-(6-叔丁基-3-羟基-2’-氧代-1’，2’-二氢-[2，3’]联吡啶-4-基)-乙烯基]-苯基}-甲磺酰胺；

N-{4-[2-(6-叔丁基-3-羟基-2’-氧代-1’，2’-二氢-[2，3’]联吡啶-4-基)-乙基]-苯基}-甲磺酰胺；

N-(4-{(E)-2-[2-叔丁基-6-(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；和

N-{4-[(E)-2-(6-叔丁基-2’-氧代-1’，2’-二氢-[2，3’]联吡啶-4-基)-乙烯基]-苯基}-甲磺酰胺。

11.根据权利要求1所述的化合物，其用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染。

12.权利要求1的化合物和至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抑制HCV复制的抗病毒剂的组合产品。

13.根据权利要求12所述的组合产品，其中所述免疫系统调节剂是干扰素、白介素、肿瘤坏死因子或集落刺激因子。

14.根据权利要求13所述的组合产品，其中所述免疫系统调节剂是干扰素或化学衍生化的干扰素。

15.根据权利要求12所述的组合产品，其中所述抗病毒化合物选自HCV蛋白酶抑制剂、另外的HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂和HCV融合抑制剂。

16.根据权利要求1所述的化合物，其用于抑制细胞中HCV的复制。

17.权利要求1的化合物在制备用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的药剂中的用途。

18.权利要求1的化合物与至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抑制HCV复制的抗病毒剂组合在制备用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的药剂中的用途。

19.治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包含给需要其的患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。

20.权利要求19的方法，其进一步包含共同施用至少一种免疫系统调节剂和/或至少一种抑制HCV复制的抗病毒剂。

21.权利要求20的方法，其中所述免疫系统调节剂是干扰素、白介素、肿瘤坏死因子或集落刺激因子。

22.权利要求21的方法，其中所述免疫系统调节剂是干扰素或化学衍生化的干扰素。

23.权利要求20的方法，其中所述抗病毒化合物选自HCV蛋白酶抑制剂、另外的HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV引发酶抑制剂和HCV融合抑制剂。

24.通过递送权利要求1的化合物抑制细胞中HCV复制的方法。

25.包含权利要求1的化合物以及与其混合的至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合物。