CN102532064B - 二甲氧基多西他赛的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学合成领域，特别涉及二甲氧基多西他赛的合成方法。该方法以式II所示化合物为反应底物，通过缩合反应、酸化反应、醚化反应、水解反应获得二甲氧基多西他赛。该合成方法减少了反应步骤，缩短了反应周期，提高了产品纯度。本发明所采用的合成方法步骤少、条件温和、收率高、污染小、原料简单易得，利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，特别涉及二甲氧基多西他赛的合成方法。
背景技术
二甲氧基多西他赛，商品名为Jevtana，是由法国赛诺菲-安万特制药公司开发“促性腺激素释放激素(GnRH)”受体抑制剂类药物，主要针对晚期前列腺癌患者，是转移性激素难治性前列腺癌的二线治疗中首个及唯一一个提供显著生存获益的治疗药物。2010年6月17日，美国食品药品管理局(FDA)批准了cabazitaxel(Jevtana)与泼尼松(Prednisone)联用治疗晚期前列腺癌，临床上被推荐在使用常用晚期前列腺癌药物多烯紫杉醇无效甚至病情加重时，首选的用于治疗晚期、抗激素型前列腺癌的药物，结构如式Ⅰ所示。
专利US 5847170报道了二甲氧基多西他赛合成路线，该合成方法的步骤过于繁琐，容易引入新的杂质，并且使用了强腐蚀性溶剂氢氟酸，不利于工业化大生产，在C13位引入侧链基团时，使用大量的有机溶剂，增加了生产成本。整个反应耗时较长，反应效率较低，产品纯度不高。
发明内容
有鉴于此，本发明提供二甲氧基多西他赛的合成方法。该合成方法所用原料易得、反应步骤少、反应条件温和、产品纯度高，适合于工业化生产。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了二甲氧基多西他赛的合成方法，包括如下步骤：
步骤1：在反应溶剂中，式Ⅱ所示化合物与氯甲酸三氯乙酯发生缩合反应，获得式Ⅲ所示化合物；所述反应溶剂包括无水吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉或N,N-二异丙基乙胺中的一种或两者以上的混合物；
步骤2：在醚类溶剂中，式Ⅲ所示化合物、式Ⅳ所示化合物与双三甲基硅胺钠发生缩合反应，获得式Ⅴ所示化合物；所述醚类溶剂包括DMSO、DMF、DMA或无水四氢呋喃中的一种或两者以上的混合物；
步骤3：取式Ⅴ所示化合物在锌的醇溶液中酸化，在醚类溶剂中，在无机碱的催化下，与醚化剂发生醚化反应，加入酸水解获得式Ⅰ所示化合物，即二甲氧基多西他赛；所述醚类溶剂包括DMSO、DMF、DMA或无水四氢呋喃中的一种或两者以上的混合物；所述醚化剂包括硫酸二甲酯、碘甲烷或碳酸二甲酯中的一种或两者以上的混合物；所述无机碱包括NaH、n-BuLi或KH中的一种或两者以上的混合物；所述酸包括冰乙酸、盐酸、硫酸、磷酸或硝酸中的一种或两者以上的混合物。
其中，R1选自乙氧基乙基(EE)、三乙基硅基(TES)、叔丁基二甲硅基(TBDMS)。
作为优选，步骤1中式Ⅱ所示化合物与所述氯甲酸三氯乙酯的摩尔比为1:2～5。
作为优选，步骤1中所述缩合反应具体为在0～80℃缩合1～10h。
优选地，步骤1中所述缩合反应具体为在25～70℃缩合1～2h。
作为优选，步骤2中式Ⅲ所示化合物、式Ⅳ所示化合物与所述双三甲基硅胺钠的摩尔比为1：1～3：2～5。
作为优选，步骤2中所述缩合反应具体为在-50～20℃缩合0.5～10h。
优选地，步骤2中所述缩合反应具体为在-30～0℃缩合0.5～2h。
作为优选，步骤3中式Ⅴ所示化合物与锌的摩尔比为1:30～50。
优选地，步骤3中式Ⅴ所示化合物与锌的摩尔比为1:35～40。
作为优选，步骤3中式Ⅴ所示化合物、所述无机碱与所述醚化剂的摩尔比为1:1～10:2～20。
优选地，步骤3中式Ⅴ所示化合物、所述无机碱与所述醚化剂的摩尔比为1:1.5～3:2.5～6。
作为优选，步骤3中所述酸化具体为在50～70℃酸化1～10h。
优选地，步骤3中所述酸化具体为在60～65℃酸化1～2h。
作为优选，步骤3中所述醚化反应具体为在-50～50℃醚化1～24h。
优选地，步骤3中所述醚化反应具体为在-30～30℃醚化1～12h。
优选地，当醚化剂选用滴加方式时，滴加温度可以为-50～0℃，优选-40～-30℃。
作为优选，步骤3中所述水解具体为式Ⅴ所示化合物与所述酸在0～50℃下水解1～24h；以g/mL计，式Ⅴ所示化合物与所述酸的质量体积比为1：1～50。
优选地，步骤3中所述水解具体为式Ⅴ所示化合物与所述酸在20～30℃下水解1～5h；以g/mL计，式Ⅴ所示化合物与所述酸的质量体积比为1：5～10。
优选地，当所述酸以滴加方式加入时，滴加温度可以为-30～0℃，优选-30～-20℃。
本发明提供二甲氧基多西他赛的合成方法。该合成方法同时甲基化式Ⅴ所示化合物的C7和C10位，减少了反应步骤，缩短了反应周期，提高了产品纯度。本发明所采用的合成方法步骤少、条件温和、收率高、污染小、原料简单易得，利于工业化生产。
附图说明
图1示本发明实施例1提供的二甲氧基多西他赛HPLC图谱；
图2示本发明实施例2提供的二甲氧基多西他赛HPLC图谱；
图3示本发明实施例3提供的二甲氧基多西他赛HPLC图谱；
图4示本发明实施例4提供的二甲氧基多西他赛HPLC图谱；
图5示本发明实施例5提供的二甲氧基多西他赛HPLC图谱；
图6示本发明实施例6提供的二甲氧基多西他赛HPLC图谱；
图7示本发明实施例7提供的二甲氧基多西他赛HPLC图谱。
具体实施方式
本发明公开了二甲氧基多西他赛的合成方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供了二甲氧基多西他赛的合成方法，包括如下步骤：
步骤1：在反应溶剂中，式Ⅱ所示化合物与氯甲酸三氯乙酯发生缩合反应，获得式Ⅲ所示化合物；所述反应溶剂包括无水吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉或N,N-二异丙基乙胺中的一种或两者以上的混合物；
步骤2：在醚类溶剂中，式Ⅲ所示化合物、式Ⅳ所示化合物与双三甲基硅胺钠发生缩合反应，获得式Ⅴ所示化合物；所述醚类溶剂包括DMSO、DMF、DMA或无水四氢呋喃中的一种或两者以上的混合物；
步骤3：取式Ⅴ所示化合物在锌的醇溶液中酸化，在醚类溶剂中，在无机碱的催化下，与醚化剂发生醚化反应，加入酸水解获得式Ⅰ所示化合物，即二甲氧基多西他赛；所述醚类溶剂包括DMSO、DMF、DMA或无水四氢呋喃中的一种或两者以上的混合物；所述醚化剂包括硫酸二甲酯、碘甲烷或碳酸二甲酯中的一种或两者以上的混合物；所述无机碱包括NaH、n-BuLi或KH中的一种或两者以上的混合物；所述酸包括冰乙酸、盐酸、硫酸、磷酸或硝酸中的一种或两者以上的混合物；
其中，R1选自乙氧基乙基(EE)、三乙基硅基(TES)、叔丁基二甲硅基(TBDMS)。
作为优选，步骤1中式Ⅱ所示化合物与所述氯甲酸三氯乙酯的摩尔比为1:2～5。
作为优选，步骤1中所述缩合反应具体为在0～80℃缩合1～10h。
优选地，步骤1中所述缩合反应具体为在25～70℃缩合1～2h。
作为优选，步骤2中式Ⅲ所示化合物、式Ⅳ所示化合物与所述双三甲基硅胺钠的摩尔比为1：1～3：2～5。
作为优选，步骤2中所述缩合反应具体为在-50～20℃缩合0.5～10h。
优选地，步骤2中所述缩合反应具体为在-30～0℃缩合0.5～2h。
作为优选，步骤3中式Ⅴ所示化合物与锌的摩尔比为1:30～50。
优选地，步骤3中式Ⅴ所示化合物与锌的摩尔比为1:35～40。
作为优选，步骤3中式Ⅴ所示化合物、所述无机碱与所述醚化剂的摩尔比为1:1～10:2～20。
优选地，步骤3中式Ⅴ所示化合物、所述无机碱与所述醚化剂的摩尔比为1:1.5～3:2.5～6。
作为优选，步骤3中所述酸化具体为在50～70℃酸化1～10h。
优选地，步骤3中所述酸化具体为在60～65℃酸化1～2h。
作为优选，步骤3中所述醚化反应具体为在-50～50℃醚化1～24h。
优选地，步骤3中所述醚化反应具体为在-30～30℃醚化1～12h。
优选地，当醚化剂选用滴加方式时，滴加温度可以为-50～0℃，优选-40～-30℃。
作为优选，步骤3中所述水解具体为式Ⅴ所示化合物与所述酸在0～50℃下水解1～24h；以g/mL计，式Ⅴ所示化合物与所述酸的质量体积比为1：1～50。
优选地，步骤3中所述水解具体为式Ⅴ所示化合物与所述酸在20～30℃下水解1～5h；以g/mL计，式Ⅴ所示化合物与所述酸的质量体积比为1：5～10。
优选地，当所述酸以滴加方式加入时，滴加温度可以为-30～0℃，优选-30～-20℃。
本发明提供二甲氧基多西他赛的合成方法。该合成方法同时甲基化式Ⅴ所示化合物的C7和C10位，减少了反应步骤，缩短了反应周期，提高了产品纯度。本发明所采用的合成方法步骤少、条件温和、收率高、污染小、原料简单易得，利于工业化生产。
本发明提供的二甲氧基多西他赛的合成方法中所用试剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1
将10g(0.018mol)式Ⅱ所示化合物溶于100ml三乙胺中，搅拌溶清后，控制温度30℃滴加6ml(0.042mol)96％氯甲酸三氯乙酯和6ml甲苯的混合溶液，滴加结束后，控制温度30℃反应1h，反应毕，加入50ml纯化水停止反应，再用50ml二氯甲烷萃取，收集有机层蒸馏至干，用乙酸乙酯和正己烷纯化后，减压蒸干得15.5g类白色固体式Ⅲ所示化合物，HPLC检测纯度为98.4％；
将10g(0.011mol)式Ⅲ所示化合物与5.6g(0.017mol)式Ⅳ所示化合物溶于10ml DMSO，搅拌溶清后，控制温度-35℃滴加14ml(0.028mol)双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液，滴加结束后，控制温度-30℃反应0.5h，反应毕，加入20ml的饱和氯化铵溶液停止反应，再加入100ml乙酸乙酯萃取收集有机层，将有机层用饱和氯化钠洗涤PH＝6-7后，收提取液液蒸馏至干，用乙酸乙酯和正已烷纯化后，收集滤液蒸干得类10.8g白色固体式Ⅴ所示化合物，HPLC检测纯度为97.9％；
将10g(0.008mol)式Ⅴ所示化合物溶于70ml甲醇溶液中，加入20g(0.3081mol)锌粉，控制温度60℃回流1h后，过滤蒸干溶液后，将蒸干品溶于15ml无水四氢呋喃，冷却搅拌下，加入0.47g(0.020mol)NaH，控制温度-40℃滴加1.3ml(0.021mol)碘甲烷和3ml DMSO的混合溶液，滴加结束后，控制温度-30℃继续反应12h，控制温度-25℃缓慢加入100ml的冰乙酸后升至25℃继续反应5h，反应结束后减压浓缩至干，在蒸干品中加入100ml水和100ml乙酸乙酯，分液，收集有机层，将有机层用饱和氯化钠洗涤至PH＝6～7，收集有机层经蒸馏、上柱纯化处理后得2.8g白色固体，HPLC检测纯度为99.6％，如图1所示。
经核磁鉴定，上述白色固体的谱图数据如下：
-R.M.N.1H谱(300MHz；CDCl3；δ以ppm为单位；耦合常数J,以Hz为单位):1.14(s,3H:CH3)；1.28(s,3H:CH3)；1.38(s,9H:C(CH3)3)；1.74(s,IH:在1位的OH)；1.94(s,3H:CH3)；1.98(s,3H:CH3)；2.20et 2.37(2dd,J＝16et 9,每一个1H：在14位的CH2)；从2.25到2.40和2.84(2mt,每一个1H：在6位CH2)；2.55(s,3H:COCH3)；4.02(宽的s,1H:在10位的OH)；4.04(d,J＝7Hz,1H:在3位的H)；4.24和4.38(2d,J＝8.5,每个1H:在20位的CH2)；4.54(宽的s，1H:在2'位的H)；4.96(宽的d,J＝9.5,1H:在5位的H)；5.28(宽的d,J＝10,1H:在3'位的H)；5.38(宽的s,1H:在10位的H)；5.44(dd,J＝10和7.5,1H:在7位的H)；5.52(d,J＝10,1H:CONH)；5.74(d,J＝7,1H:在2位的H)；6.34(宽的t,J＝9,1H:在13位的H)；从7.25到7.40(mt,5H:在3'位芳族化合物)；7.50(t,J＝7.5,2H:间位OCOC6H5H)；7.63(t,J＝7.5,1H:对位OCOC6H5H)；8.12(d,J＝7.5,2H:邻位OCOC6H5H)。
上述白色固体为二甲氧基多西他赛，结构如式Ⅰ所示。
实施例2
将5g(0.009mol)式Ⅱ所示化合物溶于70ml N-甲基吗啉中，搅拌溶清后，控制温度30℃滴加3.5ml(0.024mol)96％氯甲酸三氯乙酯和4ml甲苯的混合溶液，滴加结束后，控制温度30℃反应1h，反应毕，加入30ml纯化水停止反应，再用40ml二氯甲烷萃取，收集有机层蒸馏至干，用乙酸乙酯和正已烷纯化后，减压蒸干得8.1g类白色固体式Ⅲ所示化合物，HPLC检测纯度为99.3％；
将6g(0.007mol)式Ⅲ所示化合物与3.5g(0.01mol)式Ⅳ所示化合物溶于10ml DMF，搅拌溶清后，控制温度-35℃滴加14ml(0.028mol)双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液，滴加结束后，控制温度-30℃反应0.5h，反应毕，加入10ml的饱和氯化铵溶液停止反应，再加入60ml乙酸乙酯萃取收集有机层，将有机层用饱和氯化钠洗涤PH＝6-7后，收提取液液蒸馏至干，用乙酸乙酯和正已烷纯化后，收集滤液蒸干得类6.2g白色固体式Ⅴ所示化合物，HPLC检测纯度为98.2％；
将5g(0.004mol)式Ⅴ所示化合物溶于30ml甲醇溶液中，加入9.2g(0.142mol)锌粉，控制温度60℃回流1h后，过滤蒸干溶液后，将蒸干品溶于10ml无水四氢呋喃，冷却搅拌下，加入0.18g(0.008mol)NaH，控制温度-40℃滴加1.0ml(0.016mol)碘甲烷和2ml DMF，滴加结束后，控制温度-30℃继续反应12h，控制温度-20℃缓慢加入45ml的冰乙酸后升至23℃继续反应4h，反应结束后减压浓缩至干，加入50ml水和50ml乙酸乙酯，分液，收集有机层，将有机层用饱和氯化钠洗涤至PH＝6～7，收集有机层经蒸馏、上柱纯化处理后得1.3g白色固体，HPLC检测纯度为99.5％，如图2所示。
经核磁鉴定，上述白色固体的谱图数据如下：
-R.M.N.1H谱(300MHz；CDCl3；δ以ppm为单位；耦合常数J,以Hz为单位):1.14(s,3H:CH3)；1.28(s,3H:CH3)；1.38(s,9H:C(CH3)3)；1.74(s,IH:在1位的OH)；1.94(s,3H:CH3)；1.98(s,3H:CH3)；2.20et 2.37(2dd,J＝16et 9,每一个1H：在14位的CH2)；从2.25到2.40和2.84(2mt,每一个1H：在6位CH2)；2.55(s,3H:COCH3)；4.02(宽的s,1H:在10位的OH)；4.04(d,J＝7Hz,1H:在3位的H)；4.24和4.38(2d,J＝8.5,每个1H:在20位的CH2)；4.54(宽的s，1H:在2'位的H)；4.96(宽的d,J＝9.5,1H:在5位的H)；5.28(宽的d,J＝10,1H:在3'位的H)；5.38(宽的s,1H:在10位的H)；5.44(dd,J＝10和7.5,1H:在7位的H)；5.52(d,J＝10,1H:CONH)；5.74(d,J＝7,1H:在2位的H)；6.34(宽的t,J＝9,1H:在13位的H)；从7.25到7.40(mt,5H:在3'位芳族化合物)；7.50(t,J＝7.5,2H:间位OCOC6H5H)；7.63(t,J＝7.5,1H:对位OCOC6H5H)；8.12(d,J＝7.5,2H:邻位OCOC6H5H)。
上述白色固体为二甲氧基多西他赛，结构如式Ⅰ所示。
实施例3
将10g(0.018mol)式Ⅱ所示化合物溶于100ml N,N-二异丙基乙胺中，搅拌溶清后，控制温度30℃滴加5.2ml(0.036mol)96％氯甲酸三氯乙酯和6ml甲苯的混合溶液，滴加结束后，控制温度25℃反应8h，反应毕，加入50ml纯化水停止反应，再用50ml二氯甲烷萃取，收集有机层蒸馏至干，用乙酸乙酯和正己烷纯化后，减压蒸干得14.6g类白色固体式Ⅲ所示化合物，HPLC检测纯度为97.9％；
将10g(0.011mol)式Ⅲ所示化合物与3.7g(0.011mol)式Ⅳ所示化合物溶于10ml DMA，搅拌溶清后，控制温度-35℃滴加11ml(0.022mol)双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液，滴加结束后，控制温度-50℃反应0.5h，反应毕，加入20ml的饱和氯化铵溶液停止反应，再加入100ml乙酸乙酯萃取收集有机层，将有机层用饱和氯化钠洗涤PH＝6-7后，收提取液液蒸馏至干，用乙酸乙酯和正已烷纯化后，收集滤液蒸干得类8.8g白色固体式Ⅴ所示化合物，HPLC检测纯度为96.8％；
将10g(0.008mol)式Ⅴ所示化合物溶于70ml甲醇溶液中，加入15.6g(0.24mol)锌粉，控制温度70℃回流2h后，过滤蒸干溶液后，将蒸干品溶于15ml无水四氢呋喃，冷却搅拌下，加入0.51g(0.008mol)n-BuLi，控制温度-50℃滴加1.52ml(0.016mol)硫酸二甲酯和3ml DMA的混合溶液，滴加结束后，控制温度0℃继续反应3h，控制温度-30℃缓慢加入10ml的盐酸后升至50℃继续反应1h，反应结束后减压浓缩至干，在蒸干品中加入100ml水和100ml乙酸乙酯，分液，收集有机层，将有机层用饱和氯化钠洗涤至PH＝6～7，收集有机层经蒸馏、上柱纯化处理后得2.1g白色固体，HPLC检测纯度为99.4％，如图3所示。
经核磁鉴定，上述白色固体的谱图数据如下：
-R.M.N.1H谱(300MHz；CDCl3；δ以ppm为单位；耦合常数J,以Hz为单位):1.14(s,3H:CH3)；1.28(s,3H:CH3)；1.38(s,9H:C(CH3)3)；1.74(s,IH:在1位的OH)；1.94(s,3H:CH3)；1.98(s,3H:CH3)；2.20et 2.37(2dd,J＝16et 9,每一个1H：在14位的CH2)；从2.25到2.40和2.84(2mt,每一个1H：在6位CH2)；2.55(s,3H:COCH3)；4.02(宽的s,1H:在10位的OH)；4.04(d,J＝7Hz,1H:在3位的H)；4.24和4.38(2d,J＝8.5,每个1H:在20位的CH2)；4.54(宽的s，1H:在2'位的H)；4.96(宽的d,J＝9.5,1H:在5位的H)；5.28(宽的d,J＝10,1H:在3'位的H)；5.38(宽的s,1H:在10位的H)；5.44(dd,J＝10和7.5,1H:在7位的H)；5.52(d,J＝10,1H:CONH)；5.74(d,J＝7,1H:在2位的H)；6.34(宽的t,J＝9,1H:在13位的H)；从7.25到7.40(mt,5H:在3'位芳族化合物)；7.50(t,J＝7.5,2H:间位OCOC6H5H)；7.63(t,J＝7.5,1H:对位OCOC6H5H)；8.12(d,J＝7.5,2H:邻位OCOC6H5H)。
上述白色固体为二甲氧基多西他赛，结构如式Ⅰ所示。
实施例4
将10g(0.018mol)式Ⅱ所示化合物溶于100ml无水吡啶中，搅拌溶清后，控制温度30℃滴加8.3ml(0.058mol)96％氯甲酸三氯乙酯和8ml甲苯的混合溶液，滴加结束后，控制温度0℃反应10h，反应毕，加入50ml纯化水停止反应，再用50ml二氯甲烷萃取，收集有机层蒸馏至干，用乙酸乙酯和正己烷纯化后，减压蒸干得12.1g类白色固体式Ⅲ所示化合物，HPLC检测纯度为98.1％；
将10g(0.011mol)式Ⅲ所示化合物与7.4g(0.022mol)式Ⅳ所示化合物溶于10ml无水四氢呋喃，搅拌溶清后，控制温度-35℃滴加27.5ml(0.055mol)双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液，滴加结束后，控制温度20℃反应10h，反应毕，加入20ml的饱和氯化铵溶液停止反应，再加入100ml乙酸乙酯萃取收集有机层，将有机层用饱和氯化钠洗涤PH＝6-7后，收提取液液蒸馏至干，用乙酸乙酯和正已烷纯化后，收集滤液蒸干得类8.8g白色固体式Ⅴ所示化合物，HPLC检测纯度为96.3％；
将10g(0.008mol)式Ⅴ所示化合物溶于70ml甲醇溶液中，加入26g(0.4mol)锌粉，控制温度50℃回流5h后，过滤蒸干溶液后，将蒸干品溶于15ml无水四氢呋喃，冷却搅拌下，加入0.96g(0.024mol)KH，控制温度-30℃滴加4.6ml(0.048mol)碳酸二甲酯和5ml四氢呋喃的混合溶液，滴加结束后，控制温度-20℃继续反应8h，控制温度-20℃缓慢加入100ml的硫酸后升至20℃继续反应12h，反应结束后减压浓缩至干，在蒸干品中加入100ml水和100ml乙酸乙酯，分液，收集有机层，将有机层用饱和氯化钠洗涤至PH＝6～7，收集有机层经蒸馏、上柱纯化处理后得1.8g白色固体，HPLC检测纯度为99.1％，如图4所示。
经核磁鉴定，上述白色固体的谱图数据如下：
-R.M.N.1H谱(300MHz；CDCl3；δ以ppm为单位；耦合常数J,以Hz为单位):1.14(s,3H:CH3)；1.28(s,3H:CH3)；1.38(s,9H:C(CH3)3)；1.74(s,IH:在1位的OH)；1.94(s,3H:CH3)；1.98(s,3H:CH3)；2.20et 2.37(2dd,J＝16et 9,每一个1H：在14位的CH2)；从2.25到2.40和2.84(2mt,每一个1H：在6位CH2)；2.55(s,3H:COCH3)；4.02(宽的s,1H:在10位的OH)；4.04(d,J＝7Hz,1H:在3位的H)；4.24和4.38(2d,J＝8.5,每个1H:在20位的CH2)；4.54(宽的s，1H:在2'位的H)；4.96(宽的d,J＝9.5,1H:在5位的H)；5.28(宽的d,J＝10,1H:在3'位的H)；5.38(宽的s,1H:在10位的H)；5.44(dd,J＝10和7.5,1H:在7位的H)；5.52(d,J＝10,1H:CONH)；5.74(d,J＝7,1H:在2位的H)；6.34(宽的t,J＝9,1H:在13位的H)；从7.25到7.40(mt,5H:在3'位芳族化合物)；7.50(t,J＝7.5,2H:间位OCOC6H5H)；7.63(t,J＝7.5,1H:对位OCOC6H5H)；8.12(d,J＝7.5,2H:邻位OCOC6H5H)。
上述白色固体为二甲氧基多西他赛，结构如式Ⅰ所示。
实施例5
将10g(0.018mol)式Ⅱ所示化合物溶于100ml N-甲基吗啉中，搅拌溶清后，控制温度30℃滴加12.9ml(0.09mol)96％氯甲酸三氯乙酯和10ml甲苯的混合溶液，滴加结束后，控制温度70℃反应2h，反应毕，加入50ml纯化水停止反应，再用50ml二氯甲烷萃取，收集有机层蒸馏至干，用乙酸乙酯和正己烷纯化后，减压蒸干得10.2g类白色固体式Ⅲ所示化合物，HPLC检测纯度为96.7％；
将10g(0.011mol)式Ⅲ所示化合物与5.6g(0.017mol)式Ⅳ所示化合物溶于10ml DMSO，搅拌溶清后，控制温度-35℃滴加17.5ml(0.035mol)双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液，滴加结束后，控制温度0℃反应2h，反应毕，加入20ml的饱和氯化铵溶液停止反应，再加入100ml乙酸乙酯萃取收集有机层，将有机层用饱和氯化钠洗涤PH＝6-7后，收提取液液蒸馏至干，用乙酸乙酯和正已烷纯化后，收集滤液蒸干得类9.1g白色固体式Ⅴ所示化合物，HPLC检测纯度为96.2％；
将10g(0.008mol)式Ⅴ所示化合物溶于70ml甲醇溶液中，加入23g(0.35mol)锌粉，控制温度60℃回流4h后，过滤蒸干溶液后，将蒸干品溶于15ml无水四氢呋喃，冷却搅拌下，加入0.77g(0.012mol)n-BuLi，控制温度50℃滴加1.3ml(0.02mol)碘甲烷和3ml DMSO的混合溶液，滴加结束后，控制温度-10℃继续反应18h，控制温度0℃缓慢加入50ml的磷酸后升至30℃继续反应8h，反应结束后减压浓缩至干，在蒸干品中加入100ml水和100ml乙酸乙酯，分液，收集有机层，将有机层用饱和氯化钠洗涤至PH＝6～7，收集有机层经蒸馏、上柱纯化处理后得2.1g白色固体，HPLC检测纯度为99.3％，如图5所示。
经核磁鉴定，上述白色固体的谱图数据如下：
-R.M.N.1H谱(300MHz；CDCl3；δ以ppm为单位；耦合常数J,以Hz为单位):1.14(s,3H:CH3)；1.28(s,3H:CH3)；1.38(s,9H:C(CH3)3)；1.74(s,IH:在1位的OH)；1.94(s,3H:CH3)；1.98(s,3H:CH3)；2.20et 2.37(2dd,J＝16et 9,每一个1H：在14位的CH2)；从2.25到2.40和2.84(2mt,每一个1H：在6位CH2)；2.55(s,3H:COCH3)；4.02(宽的s,1H:在10位的OH)；4.04(d,J＝7Hz,1H:在3位的H)；4.24和4.38(2d,J＝8.5,每个1H:在20位的CH2)；4.54(宽的s，1H:在2'位的H)；4.96(宽的d,J＝9.5,1H:在5位的H)；5.28(宽的d,J＝10,1H:在3'位的H)；5.38(宽的s,1H:在10位的H)；5.44(dd,J＝10和7.5,1H:在7位的H)；5.52(d,J＝10,1H:CONH)；5.74(d,J＝7,1H:在2位的H)；6.34(宽的t,J＝9,1H:在13位的H)；从7.25到7.40(mt,5H:在3'位芳族化合物)；7.50(t,J＝7.5,2H:间位OCOC6H5H)；7.63(t,J＝7.5,1H:对位OCOC6H5H)；8.12(d,J＝7.5,2H:邻位OCOC6H5H)。
上述白色固体为二甲氧基多西他赛，结构如式Ⅰ所示。
实施例6
将10g(0.018mol)式Ⅱ所示化合物溶于100ml三乙胺中，搅拌溶清后，控制温度30℃滴加9.2ml(0.064mol)96％氯甲酸三氯乙酯和10ml甲苯的混合溶液，滴加结束后，控制温度80℃反应1h，反应毕，加入50ml纯化水停止反应，再用50ml二氯甲烷萃取，收集有机层蒸馏至干，用乙酸乙酯和正己烷纯化后，减压蒸干得11.8g类白色固体式Ⅲ所示化合物，HPLC检测纯度为97.4％；
将10g(0.011mol)式Ⅲ所示化合物与5.6g(0.017mol)式Ⅳ所示化合物溶于10ml DMA，搅拌溶清后，控制温度-35℃滴加23ml(0.046mol)双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液，滴加结束后，控制温度-10℃反应5h，反应毕，加入20ml的饱和氯化铵溶液停止反应，再加入100ml乙酸乙酯萃取收集有机层，将有机层用饱和氯化钠洗涤PH＝6-7后，收提取液液蒸馏至干，用乙酸乙酯和正已烷纯化后，收集滤液蒸干得类10.2g白色固体式Ⅴ所示化合物，HPLC检测纯度为97.3％；
将10g(0.008mol)式Ⅴ所示化合物溶于70ml甲醇溶液中，加入18g(0.28mol)锌粉，控制温度65℃回流7h后，过滤蒸干溶液后，将蒸干品溶于15ml无水四氢呋喃，冷却搅拌下，加入3.2g(0.08mol)KH，控制温度0℃滴加15.2ml(0.16mol)硫酸二甲酯和3ml DMA的混合溶液，滴加结束后，控制温度-30℃继续反应24h，控制温度—-10℃缓慢加入2000ml的硝酸后升至0℃继续反应18h，反应结束后减压浓缩至干，在蒸干品中加入100ml水和100ml乙酸乙酯，分液，收集有机层，将有机层用饱和氯化钠洗涤至PH＝6～7，收集有机层经蒸馏、上柱纯化处理后得2.2g白色固体，HPLC检测纯度为98.9％，如图6所示。
经核磁鉴定，上述白色固体的谱图数据如下：
-R.M.N.1H谱(300MHz；CDCl3；δ以ppm为单位；耦合常数J,以Hz为单位):1.14(s,3H:CH3)；1.28(s,3H:CH3)；1.38(s,9H:C(CH3)3)；1.74(s,IH:在1位的OH)；1.94(s,3H:CH3)；1.98(s,3H:CH3)；2.20et 2.37(2dd,J＝16et 9,每一个1H：在14位的CH2)；从2.25到2.40和2.84(2mt,每一个1H：在6位CH2)；2.55(s,3H:COCH3)；4.02(宽的s,1H:在10位的OH)；4.04(d,J＝7Hz,1H:在3位的H)；4.24和4.38(2d,J＝8.5,每个1H:在20位的CH2)；4.54(宽的s，1H:在2'位的H)；4.96(宽的d,J＝9.5,1H:在5位的H)；5.28(宽的d,J＝10,1H:在3'位的H)；5.38(宽的s,1H:在10位的H)；5.44(dd,J＝10和7.5,1H:在7位的H)；5.52(d,J＝10,1H:CONH)；5.74(d,J＝7,1H:在2位的H)；6.34(宽的t,J＝9,1H:在13位的H)；从7.25到7.40(mt,5H:在3'位芳族化合物)；7.50(t,J＝7.5,2H:间位OCOC6H5H)；7.63(t,J＝7.5,1H:对位OCOC6H5H)；8.12(d,J＝7.5,2H:邻位OCOC6H5H)。
上述白色固体为二甲氧基多西他赛，结构如式Ⅰ所示。
实施例7
将10g(0.018mol)式Ⅱ所示化合物溶于100ml N,N-二异丙基乙胺中，搅拌溶清后，控制温度30℃滴加11.2ml(0.078mol)96％氯甲酸三氯乙酯和10ml甲苯的混合溶液，滴加结束后，控制温度50℃反应5h，反应毕，加入50ml纯化水停止反应，再用50ml二氯甲烷萃取，收集有机层蒸馏至干，用乙酸乙酯和正己烷纯化后，减压蒸干得12.4g类白色固体式Ⅲ所示化合物，HPLC检测纯度为97.3％；
将10g(0.011mol)式Ⅲ所示化合物与5.6g(0.017mol)式Ⅳ所示化合物溶于10ml DMF，搅拌溶清后，控制温度-35℃滴加17ml(0.034mol)双三甲基硅胺钠的四氢呋喃溶液，滴加结束后，控制温度10℃反应7h，反应毕，加入20ml的饱和氯化铵溶液停止反应，再加入100ml乙酸乙酯萃取收集有机层，将有机层用饱和氯化钠洗涤PH＝6-7后，收提取液液蒸馏至干，用乙酸乙酯和正已烷纯化后，收集滤液蒸干得类10.2g白色固体式Ⅴ所示化合物，HPLC检测纯度为97.4％；
将10g(0.008mol)式Ⅴ所示化合物溶于70ml甲醇溶液中，加入25g(0.38mol)锌粉，控制温度55℃回流10h后，过滤蒸干溶液后，将蒸干品溶于15ml无水四氢呋喃，冷却搅拌下，加入1.25g(0.052mol)NaH，控制温度-30℃滴加7.5ml(0.089mol)碳酸二甲酯和5ml DMF的混合溶液，滴加结束后，控制温度0℃继续反应1h，控制温度—-15℃缓慢加入5000ml的冰乙酸后升至40℃继续反应8h，反应结束后减压浓缩至干，在蒸干品中加入100ml水和100ml乙酸乙酯，分液，收集有机层，将有机层用饱和氯化钠洗涤至PH＝6～7，收集有机层经蒸馏、上柱纯化处理后得2.1g白色固体，HPLC检测纯度为99.1％，如图7所示。
经核磁鉴定，上述白色固体的谱图数据如下：
-R.M.N.1H谱(300MHz；CDCl3；δ以ppm为单位；耦合常数J,以Hz为单位):1.14(s,3H:CH3)；1.28(s,3H:CH3)；1.38(s,9H:C(CH3)3)；1.74(s,IH:在1位的OH)；1.94(s,3H:CH3)；1.98(s,3H:CH3)；2.20et 2.37(2dd,J＝16et 9,每一个1H：在14位的CH2)；从2.25到2.40和2.84(2mt,每一个1H：在6位CH2)；2.55(s,3H:COCH3)；4.02(宽的s,1H:在10位的OH)；4.04(d,J＝7Hz,1H:在3位的H)；4.24和4.38(2d,J＝8.5,每个1H:在20位的CH2)；4.54(宽的s，1H:在2'位的H)；4.96(宽的d,J＝9.5,1H:在5位的H)；5.28(宽的d,J＝10,1H:在3'位的H)；5.38(宽的s,1H:在10位的H)；5.44(dd,J＝10和7.5,1H:在7位的H)；5.52(d,J＝10,1H:CONH)；5.74(d,J＝7,1H:在2位的H)；6.34(宽的t,J＝9,1H:在13位的H)；从7.25到7.40(mt,5H:在3'位芳族化合物)；7.50(t,J＝7.5,2H:间位OCOC6H5H)；7.63(t,J＝7.5,1H:对位OCOC6H5H)；8.12(d,J＝7.5,2H:邻位OCOC6H5H)。
上述白色固体为二甲氧基多西他赛，结构如式Ⅰ所示。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (3)
1.二甲氧基多西他赛的合成方法，其特征在于，由如下步骤组成：
步骤1：在反应溶剂中，式Ⅱ所示化合物与氯甲酸三氯乙酯发生缩合反应，获得式Ⅲ所示化合物；所述反应溶剂为无水吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉或N,N-二异丙基乙胺中的一种或两者以上的混合物；
步骤2：在溶剂中，式Ⅲ所示化合物、式Ⅳ所示化合物与双三甲基硅胺钠发生缩合反应，获得式Ⅴ所示化合物；所述溶剂为DMSO、DMF、DMA或无水四氢呋喃中的一种或两者以上的混合物；
步骤3：取式Ⅴ所示化合物在锌的醇溶液中酸化，在溶剂中，在无机碱的催化下，与醚化剂发生醚化反应，加入酸水解获得式Ⅰ所示化合物，即二甲氧基多西他赛；所述溶剂为DMSO、DMF、DMA或无水四氢呋喃中的一种或两者以上的混合物；所述醚化剂为硫酸二甲酯、碘甲烷或碳酸二甲酯中的一种或两者以上的混合物；所述无机碱为NaH、n-BuLi或KH中的一种或两者以上的混合物；所述酸为冰乙酸、盐酸、硫酸、磷酸或硝酸中的一种或两者以上的混合物；
其中，R1选自乙氧基乙基(EE)、三乙基硅基(TES)、叔丁基二甲硅基(TBDMS)；
步骤1中所述缩合反应具体为在25～70℃缩合1～2h；
步骤2中所述缩合反应具体为在-35～20℃缩合0.5～10h；
步骤3中所述水解具体为式Ⅴ所示化合物与所述酸在20～30℃下水解1～5h；以g/mL计，所述式Ⅴ所示化合物与所述酸的质量体积比为1：5～10；所述式Ⅴ所示化合物与锌的摩尔比为1:30～50；所述醚化反应具体为在-50～50℃醚化1～24h；所述式Ⅴ所示化合物、所述无机碱与所述醚化剂的摩尔比为1:1～10:2～20；所述酸化具体为在50～70℃酸化1～10h。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中式Ⅱ所示化合物与所述氯甲酸三氯乙酯的摩尔比为1:2～5。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2中式Ⅲ所示化合物、式Ⅳ所示化合物与所述双三甲基硅胺钠的摩尔比为1：1～3：2～5。
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