CN102822187B - 包含无定形非晶状玻璃态罗红霉素的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及在大约3580至3464cm^-1具有至少一个特征红外光谱峰的3R,4S,5S,6R,7R,9R,11S,12R,13S,14R-6-[(2S,3R,4S,6R)-4-二甲氨基-3-羟基-6-甲基烷-2-基]氧基-14-乙基-7,12,13-三羟基-4-[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基烷-2-基]氧基-10-(2-甲氧基乙氧基甲氧基亚氨基)-3,5,7,9,11,13-六甲基-1-氧杂环十四烷-2-酮或罗红霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）。本发明进一步涉及增加罗红霉素溶解度的制备方法，包括如下步骤：选择无水罗红霉素或一水合罗红霉素；提高罗红霉素的温度至高于其熔点；以及充分地降低熔体的温度以使其成为具有相对增加的溶解度而不降低其稳定性的罗红霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）。

Description

包含无定形非晶状玻璃态罗红霉素的组合物

发明简介和背景

本发明涉及大环内酯组合物。尤其是，本发明涉及3R,4S,5S,6R,7R,9R,11S,12R,13S,14R-6-[(2S,3R,4S,6R)-4-二甲氨基-3-羟基-6-甲基烷-2-基]氧基-14-乙基-7,12,13-三羟基-4-[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基烷-2-基]氧基-10-(2-甲氧基乙氧基甲氧基亚氨基)-3,5,7,9,11,13-六甲基-1-氧杂环十四烷-2-酮或罗红霉素的新的多晶型形式（II型）。本发明进一步涉及药物的制备方法。尤其是，本发明涉及增加罗红霉素溶解性的方法。

罗红霉素是14元环的大环内酯类抗生素，其在组成、化学结构（半合成）和作用机理方面非常类似于红霉素。罗红霉素目前可以以两种形式获得，即无水和一水合形式。

罗红霉素表现出对抗某些性传播疾病；上呼吸道和下呼吸道感染；哮喘；牙龈感染，如龈炎；以及与胃和肠溃疡有关的细菌感染的活性。由于其对抗隐孢子虫属(Cryptosporidium spp.)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)复合物、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)和弓形虫(Toxoplasma gondii)的活性，罗红霉素被视为选择来治疗发生在HIV/AIDS患者中的机会性感染的药物。

与罗红霉素有关的缺点在于它是疏水性分子，没有游离的羟基，因此它的水溶性差并且在酸性环境中不稳定。

与罗红霉素有关的进一步的缺点在于它的不良水溶性和在酸性环境中的不稳定性导致其吸收和生物利用度降低。

罗红霉素的再一种缺点是所述降低的吸收和生物利用度需要给予相对大量的罗红霉素以达到治疗效果。

与使用相对大量的罗红霉素有关的缺点在于潜在地增加了与该活性成分有关的副作用。

与使用相对大量的罗红霉素有关的更进一步的缺点在于增加了产品的生产和制造成本，从而增加了治疗成本。

发明目的

本发明的目的是提供罗红霉素的新的形式。本发明的另一目的是提供用于增加罗红霉素溶解性的方法。本发明的再一目的是提供依照这样的方法制备的药物，采用所述方法可以克服前述缺点或至少使前述缺点最小化。

发明概述

根据本发明的第一方面，提供了包含无定形非晶状玻璃态（II型）罗红霉素的组合物。

罗红霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）可以显示红外谱图，其具有在大约3580至3464cm^-1的至少一个特征峰。所述红外谱图可以基本上如图8中所示。

罗红霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）可以呈现基本上如图9中所示的粉末X-射线衍射谱图。

罗红霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）可以显示基本上如图2中所示的差示扫描量热法热谱和呈现介于75和78摄氏度之间的玻璃化转化。

罗红霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）相对于无水罗红霉素或一水合罗红霉素，在介于pH 4.5至pH 7可以具有20％，优选75％增加的溶解度。

根据本发明的第二方面，提供了增加罗红霉素溶解度的方法，其包括如下步骤：

-提供选自无水罗红霉素或一水合罗红霉素的罗红霉素；

-提高罗红霉素的温度至高于其熔点；以及

-充分地降低熔体的温度以使其成为具有相对增加的溶解度而不降低其稳定性的罗红霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）。

提高罗红霉素的温度至高于其熔点的步骤包括提高其温度至介于100和140摄氏度之间，优选120摄氏度而不至于引起其降解的步骤。

根据本发明的第三方面，提供了从无水罗红霉素或一水合罗红霉素依照本发明的第二方面的方法制备的药物。

根据本发明的第四方面，提供了药学上有效量的依照本发明的第一方面的和依照本发明的第二方面的方法制备的罗红霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）在治疗患有与免疫缺陷病症有关的机会性疾病的患者的方法中的用途。

根据本发明的第五方面，提供了药学上有效量的依照本发明的第一方面的和依照本发明的第二方面的方法制备的无定形非晶状玻璃态（II型）在制备用于治疗患有与免疫缺陷病症有关的机会性疾病的患者的药物的方法中的用途。

根据本发明的第六方面，提供了治疗患有与免疫缺陷病症有关的机会性疾病的患者的方法，其包括给予该患者药学上有效量的依照本发明的第一方面的和依照本发明的第二方面的方法制备的罗红霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）的步骤。

根据本发明的再另一方面，提供了从依照本发明的第二方面的方法的罗红霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）与至少一种惰性的药学上可接受的载体或稀释剂一起制备的药物，所述药物的剂型选自：肠溶片剂、胶囊、溶液、糖浆、悬浮剂、推注注射剂、滴注注射剂、用于重构的粉末、软膏剂、霜剂、凝胶剂、洗剂、喷雾剂、灌肠剂、冲洗剂、阴道栓剂、透皮贴剂、皮肤贴片和锭剂。

附图简述

现在仅通过举例，参考附图进一步描述本发明，其中：

图1是将根据现有技术的罗红霉素的一水合原料与根据本发明的优选实施方式的罗红霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）的溶解性进行比较的溶解度图（纵轴：介质(pH)；横轴：浓度(μg/ml)）；

图2是II型的DSC（差示扫描量热法）热谱（纵轴：热流(W/g)；横轴：温度（摄氏度））；

图3是在百分之零相对湿度下暴露于50摄氏度的II型的显微图像；

图4是在百分之75相对湿度下暴露于50摄氏度的II型的显微图像；

图5和6是对于II型（图5）和现有技术的罗红霉素的一水合原料（图6）的蒸汽吸附试验结果（纵轴：重量变化（百分比）；横轴：相对湿度（摄氏度RH））；

图7是由现有技术的罗红霉素的一水合原料获得的红外(IR)光谱（纵轴：透射比（百分比）；横轴：波长(cm^-1)）；

图8是根据本发明的罗红霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）的IR光谱（纵轴：透射比（百分比）；横轴：波长(cm^-1)）；以及

图9是罗红霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）的特征XRPD（X-射线粉末衍射谱图）（纵轴：强度（Lin（计数））；纵轴：2θ（度））。

本发明优选实施方式的描述

根据本发明的优选实施方式，提供了通过提供罗红霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）增加罗红霉素溶解性的方法。

该方法包括如下步骤：从无水罗红霉素或一水合罗红霉素中选择罗红霉素；提高罗红霉素的温度至高于其熔点；以及充分地降低熔体的温度以使其成为具有相对增加的溶解度的罗红霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）。

根据本发明所述方法中各步骤的进一步的细节：

根据本发明的优选实施方式，该方法的第一步是从已知的商业上可获得的无水或一水合形式中选择罗红霉素原料。

该方法随后的步骤是将所述罗红霉素原料在大约120摄氏度熔化，并且之后将其冷却至室温（25摄氏度）。

可选地，可以将所述罗红霉素原料置于合适的容器中并在烘箱中加热至大约120摄氏度。然后将熔体冷却至室温（25摄氏度）。

进一步的分析和发现

已令人惊讶地发现，与根据现有技术方法制备的常规无水或一水合罗红霉素相比，II型明显更易溶。

在新的II型的进一步分析中，将五支测试管用100mg的II型和10ml以下溶解性介质之一，即乙酸盐缓冲液(pH 4.5)、磷酸盐缓冲液(pH 6.8)和蒸馏水分别填充。

然后将测试管固定至旋转轴(54rpm)并在37摄氏度±2摄氏度的水浴中浸没二十四小时。通过0.45μm过滤器过滤测试管中的内容物并且随后稀释各滤液。

II型和罗红霉素原料的五种滤液的浓度分别通过HPLC（高效液相色谱法）分析测定。利用30g/L pH 5.3的磷酸二氢铵缓冲液的移动相进行HPLC分析。用氢氧化钠溶液调节pH并且将310ml缓冲液与690ml乙腈混合。以1.0ml/min的流速和205nm的波长使用Luna C18150mm×4.6mm柱。该方法的验证提供了0.9998的线性回归r²。

参见图1，测定了罗红霉素原料于乙酸盐缓冲液(pH 4.5)中的溶解度为370.0±8.3μg/ml，于磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中为74.8±5.1μg/ml，在蒸馏水中为1.7±0.6μg/ml。进一步测定II型于乙酸盐缓冲液(pH4.5)中的溶解度为762.71±2.6μg/ml，于磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中为134.4±4.9μg/ml和于蒸馏水中为32.86±3.5μg/ml。事实上，与原料相比，II型在pH 4.5的介质中具有两倍(106%)的溶解度方面的改良，在pH 6.8中具有1.8倍(80%)的溶解度方面的改良，和在作为介质的蒸馏水中具有18.8倍(1789%)的溶解度方面的改良。HPLC分析还显示II型是化学稳定的。已发现罗红霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）比无水罗红霉素或一水合罗红霉素至少100%，更具体地说至少1500%更易溶于水。事实上，已发现罗红霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）比具有1.8μg/ml理论溶解度的一水合罗红霉素1798％更易溶于水。进一步发现，在pH 4.5至6.8罗红霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）比无水罗红霉素或一水合罗红霉素至少30％，更具体地说至少75％更易溶。事实上，已发现罗红霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）比具有370.0μg/ml和74.8μg/ml理论溶解度的一水合罗红霉素在pH 6.8时80％更易溶并且在pH 4.5时106％地更易溶。

参见图2，已确定II型在76.7摄氏度经历玻璃化转变，在此组合物从硬的玻璃样状态转变为橡胶样状态。该转变进一步以图2中的阶跃转变出现，证实了II型是罗红霉素的玻璃状形式。

进一步使II型分别在零（图3）和75％（图4）的相对湿度经受50摄氏度的温度维持18天。在暴露于上述条件18天之后，II型没有显示结晶化。

II型和晶体原料的蒸汽吸附试验结果分别显示在图5和6中。

根据湿度等温线，II型显示了在高达60％相对湿度(RH)的相对湿度下重量方面的无明显增加（大约1.5％），并且其后从70至90％RH在重量方面急剧增加（多达4％）。所述急剧增加归因于水在样品支架上的冷凝。随着降低湿度（从90至0％RH），所述样品显示4％的重量损失并且返回其起始重量。

因此，认为II型不转变为晶状固体而是保持无定形，并且高水平的水份不诱导结晶。因此，可以相信湿度的增加不改变II型的固体状态，如在吸附曲线中所证实（图5和6）。

参加图7和8，对于原料（图7）和罗红霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）（图8）二者而言的红外(IR)光谱波长可以总结如下：

原料	罗红霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）
		3577.15	无峰
3526.03	无峰
		无峰	3490.34
3465.27	无峰
		3276.24	无峰
2206.66	无峰

2171.94	无峰
		2043.67	无峰
1930.83	无峰

原料的IR光谱（图7）与从罗红霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）获得的IR谱图（图8）之间相比最显著的区别在于波数3580至3464cm^-1之间。

原料的IR光谱（图7）在3577.5、3526.03和3465.27cm^-1显示了三个分离的可清晰辨别的峰。这与仅在3490.34cm^-1显示一个宽峰的罗红霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）形成鲜明对比。

参见图9，罗红霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）XRPD谱图显示通常采用无定形形式获得的特征性无定形光晕。

应当意识到，与现有技术的罗红霉素的形式，即无水和一水合形式有关的缺点可以采用根据本发明的方法缓解。尤其是，罗红霉素的吸收和生物利用度可以由于II型增加的水溶性的结果而增加。此外，在用于治疗患有与免疫缺陷病症有关的机会性疾病的患者中将会需要减少量的II型，不仅导致降低的副作用风险，而且导致治疗成本降低。

申请人因此预期II型将不仅提供了比常规的生产和制造方法相对更廉价的替代方案，而且还将提供在溶解度方面优于常规的罗红霉素的无水或一水合形式的产品。

将罗红霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）配制为用于以任何常规的途径给药，并且本发明在其范围之内包括适合用于人或兽药中的包含罗红霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）的药物组合物。

借助于药学上可接受的载体或赋形剂提供该药物组合物以供以常规的方式使用，并且如果需要的话它还可以含有其他活性成分。典型地将罗红霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）配制为经口、经颊、局部或肠胃外给药。

口服给药是优选的剂型，尤其是以片剂和胶囊的形式。用于口服的药物组合物适宜地采取通过常规的手段采用可接受的赋形剂制备的肠溶片剂、胶囊、粉末、溶液、糖浆或悬浮液的形式。经颊给药组合物采取以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。

进一步将罗红霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）配制用于通过推注注射或滴注注射进行肠胃外给药。用于注射的制剂以添加了防腐剂的安瓿或多剂量容器中的单位剂型提供。组合物进一步采取诸如在油性或水性载剂中的悬浮液、溶液或乳剂的形式，并且含有配方剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可选地，活性成分为用于采用合适的载剂重构的粉末形式。

再进一步将罗红霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）配制成局部给药，包括以常规方式制备的软膏剂、霜剂、凝胶、洗液、粉末、透皮贴剂、皮肤贴片或喷雾剂。

再进一步将罗红霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）配制成经直肠和阴道用的组合物，诸如含有常规的栓剂基质，如可可脂或其它甘油酯的栓剂或保留灌肠剂以及冲洗剂和阴道栓剂。

对于口服而言，罗红霉素的无定形非晶状玻璃态（II型）的适宜的每日剂量方案目前为每天1至2剂至总共150mg至300mg每天，取决于患者的年龄和状况。

将进一步意识到，根据本发明而不背离本公开范围，采用用于制备药物的方法和采用这样的方法制备的药物可能在细节上有所变化。

Claims (4)

1.无定形非晶状玻璃态罗红霉素，其显示基本上如图8所示的红外光谱、基本上如图9中所示的粉末X射线衍射谱图以及基本上如图2中所示的差示扫描量热法热谱。

2.增加罗红霉素溶解度的方法，其包括如下步骤：

-提供选自无水罗红霉素或一水合罗红霉素的罗红霉素；

-提高罗红霉素的温度至120摄氏度；以及

-降低熔体的温度至室温以使其成为具有相对增加的溶解度而不降低其稳定性的罗红霉素的无定形非晶状玻璃态。

3.根据权利要求1的无定形非晶状玻璃态罗红霉素在制备用于治疗患有与免疫缺陷病症有关的机会性疾病的患者的药物中的用途。

4.组合物，其包含根据权利要求1的无定形非晶状玻璃态罗红霉素。