CN102838625B - 四氢吡啶并噻唑类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域。具体而言，本发明涉及一种由如下通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途。本发明提供的由通式I表示的化合物为作用于组蛋白去乙酰化酶-6的选择性抑制剂，其能对组蛋白去乙酰化酶的去乙酰化作用进行抑制，特别是对组蛋白去乙酰化酶-6的去乙酰化作用进行抑制从而产生生物活性，因此本发明还涉及此类化合物在制备用于治疗由组蛋白去乙酰化酶-6抑制剂介导的疾病的药物中的应用，具体涉及其在制备治疗肿瘤、神经性疾病及其相关疾病药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域。具体而言，本发明涉及四氢吡啶并噻唑类化合物、其制备方法和包含该化合物的药物组合物；本发明还涉及此类化合物在制备用于治疗由组蛋白去乙酰化酶-6抑制剂介导的疾病的药物中的应用，具体涉及其在制备治疗肿瘤、神经性疾病及其相关疾病药物中的应用。
背景技术
癌症是威胁人类健康的主要疾病之一。世界卫生组织数据表明，癌症是全球导致死亡的主要原因之一，2007年癌症死亡人数达790万，约占所有死亡人数的13％。目前临床上常用的抗肿瘤药物主要是细胞毒类药物，这类抗癌药具有难以避免的缺点如选择性差、毒副作用大、易产生耐药性等。随着生命科学研究的深入和飞速进展，有关肿瘤致病机制和发病机制的分子生物学研究为开发作用于特异性靶点的高效低毒的抗肿瘤药物奠定了基础。与肿瘤的发生和转移相关的蛋白种类繁多，而对肿瘤细胞生长调控有普遍生物学意义的蛋白才最有可能成为广谱低毒抗肿瘤药物的作用靶点。研究表明，肿瘤的发生与核小体核心组蛋白N-端的赖氨酸残基的乙酰化和去乙酰化的失衡有着密切的关系。组蛋白修饰(如甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等)在真核生物基因表达调控中发挥着重要的作用。在这些修饰中，组蛋白乙酰化/去乙酰化尤为重要，其通过改变染色质周围电荷或参与染色质构型重建来影响基因表达。
核细胞中染色质的基本单位核小体，由核心组蛋白(H2A、H2B、H3和H4)、H1及DNA组成。核小体组装过程中，(H3/H4)四聚体首先与DNA结合，随后两个H2A/H2B异二聚体，结合到(H3/H4)2结合处的5和3DNA上形成核小体。核小体结构修饰是DNA复制、转录、修复过程中的关键步骤。早在30多年前，Allfre等已发现核心组蛋白N-端乙酰化能调节多种反式作用因子与核小体结合，从而影响基因转录。此后研究不断深入，发现组蛋白可有多种修饰方式：泛素化、磷酸化、乙酰化、甲基化等，它们单独(协同)调节基因转录。其中组蛋白乙酰化是解除核小体抑制作用的主要机制，受组蛋白乙酰基转移酶(histoneacetyltransferase，HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase，HDAC)的调控。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor，HDACi)通过调节组蛋白N-端的赖氨酸残基的乙酰化和去乙酰化，激活抑癌基因和抑制癌症基因，参与细胞周期进程和分化，从而抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞凋亡。与多种疾病如癌症、急性髓性白血病、病毒和感染等的发生与发展有关，研究其抑制剂对上述疾病的治疗具有重要意义。
人类HDAC家族可以分为三类：I类包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8，只存在于细胞核中；II类包括HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9、HDAC10和HDAC11，在信号转导过程中穿梭于细胞核与细胞质之间，其中HDAC11包含有I类和II类HDAC的催化位点；III类与前2类有很大的区别，其活性不是依赖Zn2+，而是依赖辅酶I(NAD)，与酵母的Sir2同源，至少有7种亚型，它不能被I、II类HDAC抑制剂所抑制。
然而根据传统的药物靶点确证经验来说，HDAC并不宜作为一个药物靶点，原因是HDAC与细胞内中关键因子有太多的相互作用决定了其生物学作用的复杂性。因此，HDAC抑制剂的发现对于全面了解HDAC的生物学功能有非常重 要的作用。目前已经发现针对HDAC中I、II、III类的抑制剂，包括天然产物与合成化合物来源，真正具有较好选择性的化合物非常有限。
对于II类HDAC抑制剂的研究现状是HDAC6进展较快，有研究表明HDAC6能去乙酰化非组蛋白，如a-tubulin、cortactin和HSP90，并且与微管的稳定性及细胞运动有关。对其抑制可使多重骨髓癌细胞的生长受到抑制而不影响非癌细胞，也有报道HDAC6抑制与神经保护有关，在已经报道的选择性的HDAC6抑制剂中，它们具有的共同特点是都是直链型化合物，而且锌离子结合部位以巯基居多，如下所示。
HDAC6：IC50＝2nM HDAC3：IC50＝0.42nM
HDAC1：IC50＝271nM HDAC8：IC50＝6851nM
HDAC2：IC50＝252nM HDAC10：IC50＝90.7nM
HDAC6：IC50＝29nM HDAC6：IC50＝36nM
HDAC1/HDAC6＝35～42 HDAC4/HDAC6＝32～37
HDAC6：IC50＝2010nM HDAC10：IC50＞30000nM
HDAC1：IC50＝10800nM HDAC8：IC50＝13900nM
HDAC2：IC50＞30000nM
近年的研究结果显示，对HDAC活性的抑制可抑制细胞生长和诱导细胞分化，在一些肿瘤细胞中产生抗癌效应。几个与HDAC抑制剂有关的研发项目已经启动，HDAC抑制剂的研究已成为抗肿瘤药物十分活跃的研究领域。目前部分活性较高的HDAC抑制剂已进入临床研究，包括MS275(Bayer/syndax)、MGCD-0103(MethylGene)、LBH-589(Novartisd)、PXD101(Topotarget)、SB-939(S*Bio)、CI-99(Pfizer)等。而HDAC抑制剂进一步的发展则需要对于HDAC系统生物学功能，及对单独的HDAC亚型的生物作用有更深入的研究。至今对于 上述问题还未形成非常明确的认识，从药理学的手段有，利用无选择性的抑制剂同时对HDAC多个亚型产生抑制，从而研究其生物学功能。然而，更好的手段为利用具有对于HDAC不同亚型具有较好选择性的抑制剂进行研究。且目前对于各亚型的深入生物学功能研究手段主要是通过RNAi技术。因此发现具有较好选择性的HDAC抑制剂对于深入研究HDAC的生物学与药理学功能具有重大意义。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一类作用于组蛋白去乙酰化酶-6的选择性抑制剂，即由通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物，该类化合物可用于治疗、预防和抑制由组蛋白去乙酰化酶-6抑制剂介导的相关疾病。
本发明的另一个目的在于提供一种制备由通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物的方法。
本发明的还一个目的在于提供一种含有由通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物的药物组合物。
本发明的又一个目的在于提供由通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物的用途。由通式I表示的化合物为作用于组蛋白去乙酰化酶-6的选择性抑制剂，其能对组蛋白去乙酰化酶的去乙酰化作用进行抑制，特别是对组蛋白去乙酰化酶-6的去乙酰化作用进行抑制从而产生生物活性。因此，本发明的另一方面是使用至少一种本发明的化合物来对组蛋白去乙酰化酶-6的去乙酰化作用进行抑制；该方法特别可用于治疗由组蛋白去乙酰化酶(特别是组蛋白去乙酰化酶-6)抑制剂调节的疾病、病症和/或障碍。
本发明的再一个目的在于提供了由通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物用于治疗肿瘤、神经退行性类疾病及其相关性疾病等的方法。
为了实现上述目的，本发明提供一种由如下通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物，
其中：
W不存在，或者为-CH2-、-CH2-CH2-或-CH＝CH-；
R1选自C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基、C3-8链烯基、单或二C1-3烷基氨基、单或二C1-3烷基酰胺基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷氧基羰基、羟基、羟甲基、羟乙基、甲硫基、三氟甲硫基、三氟甲基、二氟甲氧基、氨基、氨基磺酰基、苯基、取代的苯基、苯氧基和杂芳基中；优选地，R1为C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-8链烯基、苯基、取代的苯基或杂芳基；更优选地，R1为杂芳基；
R2为选自氢原子、C1-8烷基、C1-8烷氧基、单或二C1-3烷基氨基、单或二C1-3烷基酰胺基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷氧基羰基、羟基、羟甲基、羟乙基、甲硫基、三氟甲硫基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲磺酰基、氨基、氨基磺酰基、苯基、取代的苯基、苯氧基、卤素、硝基和氰基中；优选地，R2为氢原子；
R3和R4分别独立地选自氢原子、C1-10烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基羰基取代的C3-10环烷基、C3-10环烷基取代的C1-4烷基、C3-8链烯基、C5-8环烯基、金刚烷基、C6-20芳基、C6-20芳基取代的C1-4烷基、杂芳基和杂环基中；优选地，R3为氢原子，R4为氢原子；
所述杂芳基为含有1-3个选自N、O和S中的相同或不同的杂原子的5-10元芳香性基团，例如噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、吡嗪基、嘧啶基等；
所述杂环基为含有1-3个选自N、O和S中的相同或不同的杂原子的5-10元非芳香性基团，例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基等；
所述取代的苯基上的取代基选自C1-8烷基、C1-8烷氧基和卤素中；优选地，所述取代基为C1-8烷基。
在本发明的一个实施方式中，上述通式I中，W为不存在，其他取代基的定义与上述相同。
在本发明的一个实施方式中，上述通式I中，W为-CH2-，其他取代基的定义与上述相同。
在本发明的一个实施方式中，上述通式I中，W为-CH2-CH2-，其他取代基的定义与上述相同。
在本发明的一个实施方式中，上述通式I中，W为-CH＝CH-，其他取代基的定义与上述相同。
本发明的化合物可以以未溶剂化的形式和与药学上可接受的溶剂(例如水，乙醇等)溶剂化的形式存在。通常，对于本发明而言，认为溶剂化的形式等同于未溶剂化的形式。
以下定义适用于整个说明书和权利要求书。除非另作说明或指出，术语“烷基”表示直链或支链烷基。所述烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。
除非另作说明或指出，术语“烷氧基”表示基团-O-烷基，其中烷基如上定义。
除非另作说明或指出，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
更优选地，由通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物选自以下化合物中：
以及在适用情况下的立体异构体及其药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物。
本发明另外提供了通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物的制备方法。
本发明的具有结构通式I的化合物可通过下列合成途径合成，该途径包括类似于化学领域中所熟知的，特别是根据此述说明部分的方法。起始物质一般可来自商业来源，诸如Aldrich化学公司(美国威斯康辛州密尔瓦基)取得，或通过本领域技术人员所熟知的方法即可制备(如通过下列书籍中所概述的方法制备：Louis F.Fieser与Mary Fieser的“用于有机合成作用之试剂”第1-19册(美国纽约Wiley公司1967-1999版本)；或“Beilsteins Handbuch der organischen Chemie”Auf1.版第4册及包括附刊(德国柏林Springer-Verlag公司出版及亦可经由Beilstein线上资料库取得)。
除非另有说明，在下述反应路线中，所述的化合物的各符号具有相同的含义。在反应路线中的化合物包括其盐，例如，如具有结构式I的化合物定义的盐类等。
为了说明之用，下列所示的反应流程提供用于合成本发明的化合物以及关键中间产物的可能途径。有关个别反应步骤的更详细的说明，请见后述的实施例部分。本领域技术人员将了解可使用其他合成途径合成本发明的化合物。虽然在流程中显示的及在后述部分论及特定的起始物质与试剂，但是它们可轻易地以其他起始物质与试剂替代，而提供多种的衍生物及/或反应条件。此外，鉴于本公开内容，可使用本领域技术人员所熟知的常规化学，而进一步修饰通过此述方法所制备的众多化合物。
根据本发明的另一个目的，本发明提供了一种由通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
步骤a：由式A1表示的羧酸化合物与由式A2表示的化合物进行缩合反应而制备由式A3表示的化合物；其中缩合反应所用的溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或其任意混合物，优选为二氯甲烷；缩合反应所用的缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、二异丙基碳化二亚胺(DIC)、二环己基碳化二亚胺(DCC)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)、O-苯并三氮唑-N，N，N，N’-四甲基-尿盐-六氟磷酸盐(HBTU)、1-羟基-苯并-三氮唑(HOBt)或其任意混合物；缩合反应所用的有机碱为三乙胺、4-二甲基胺吡啶(DMAP)、二异丙基乙基胺(DIPEA)或其任意混合物，优选为二异丙基乙基胺(DIPEA)；反应温度为0-200℃，优选为0℃-室温；
或者，由式A2表示的化合物与由式A1表示的羧酸的酰卤进行缩合反应而制备由式A3表示的化合物；其中缩合反应所用的溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或其任意混合物，优选为二氯甲烷；缩合反应所用的有机碱为吡啶、三乙胺、4-二甲基胺吡啶(DMAP)、二异丙基乙基胺(DIPEA)或其任意混合物，优选为三乙胺；
步骤b：由式A3表示的化合物进行脱保护反应而制备由式A4表示的化合物；其中脱保护反应所用的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚或其任意混合物，优选为二氯甲烷；脱保护反应所用的脱保护试剂为三氟乙酸(TFA)、氯化氢或其任意混合物，优选为三氟乙酸；反应温度为0-60℃，优选为0℃-室温；
步骤c：由式A4表示的化合物与由式A5表示的化合物R1-W取代的羧酸R1-W-COOH进行酰胺化反应而制备由式A6表示的化合物；其中酰胺化反应所用的溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或其任意混合物；酰胺化反应所用的缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、二异丙基碳化二亚胺(DIC)、二环己基碳化二亚胺(DCC)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)、O-苯并三氮唑-N，N，N，N’-四甲基-尿盐-六氟磷酸盐(HBTU)、1-羟基-苯并-三氮唑(HOBt)或其任意混合物；酰胺化反应所用的有机碱为三乙胺、4-二甲基胺吡啶(DMAP)、二异丙基乙基胺(DIPEA)或其任意混合物；反应温度为0-200℃，优选为0℃-室温；
或者，由式A4表示的化合物与由式A5表示的化合物R1-W取代的酰卤R1-W-COX反应而制备由式A6表示的化合物；其中反应所用的溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或其任意混合物；反应所用的有机碱为吡啶、三乙胺、4-二甲基胺吡啶(DMAP)、二异丙基乙基胺(DIPEA)或其任意混合物；反应温度为0-200℃，优选为0℃-室温；
步骤d：由式A6表示的化合物与R3-NHOR4进行亲核取代反应而制备由式A7表示的化合物；其中亲核取代反应所用的溶剂为甲醇、四氢呋喃、乙腈或其任意混合物；亲核取代反应所用的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或其任意混合物；反应温度为0-80℃，优选为0℃-40℃；
或者，由式A6表示的化合物进行水解反应生成相应的酸，再与R3-NHOR4进行缩合反应而制备由式A7表示的化合物；其中水解反应所用的无机碱为氢氧 化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或其任意混合物；水解反应所用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或其任意混合物；水解反应的温度为0-80℃，优选为0℃-40℃；缩合反应所用的溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或其任意混合物；缩合反应所用的有机碱为吡啶、三乙胺、4-二甲基胺吡啶(DMAP)、二异丙基乙基胺(DIPEA)或其任意混合物；缩合反应的温度为0-200℃；优选为0℃-室温；
其中X为卤素，W、R1、R2、R3和R4的定义同上。
初步研究表明，以下的疾病、病症和/或障碍由组蛋白去乙酰化酶抑制剂所介导：缓解慢性淋巴细胞性白血病、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、间皮癌、T-细胞淋巴瘤、心脏肥大、慢性心力衰竭、炎症、心血管疾病、地中海贫血症、CNS病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病等。
因此，经过研究发现，本发明的化合物是适用治疗由组蛋白去乙酰化酶抑制剂所介导的疾病、病症及/或障碍。
本发明的另一方面提供了一种治疗动物的由组蛋白去乙酰化酶抑制剂所介导的疾病、病症和/或障碍的方法，所述方法包括给需要这种治疗的动物施用治疗有效量的本发明的化合物或含有治疗有效量的本发明的化合物与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。
本发明的另一个实施方案是提供一种药物组合物，其包括治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药或其溶剂化物与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。应当理解，本发明的药物组合物可包括一种或多种本发明的化合物，即7a、7b、7c、7d、7e、7f、7g、7h、7i、7j、7k、7l、7m、7n、7o、7p、7q、7r、7s、7t或7u，以及这些化合物的任意组合。
进一步地，本发明的化合物可用于单一治疗或联合治疗中。当用于联合治疗中时，本发明的化合物通常与基于小分子化合物、辐射、抗体的疗法(例如赫塞汀和利妥希玛)、基因疗法、细胞疗法、激素疗法或细胞因子疗法一起使用。
在本发明的优选实施方案中，本发明的化合物可与其他化疗或抗肿瘤剂联合用于癌症的治疗。所述其他化疗或抗肿瘤剂的实例包括了长春花属生物碱(如长春新碱和长春碱)、蒽环类抗生素(如阿霉素和红霉素)、烷化剂(如苯丁酸氮芥)、紫衫烷(如紫杉醇)、叶酸拮抗剂(如药薯)及DNA甲基化抑制剂。
典型的配方是通过混合本发明的化合物及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂等而制备之。适宜的载体、稀释剂或赋形剂是本领域技术人员所熟知的，包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性及/或可膨胀性聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水等的物质。所用的特定载体、稀释剂或赋形剂，将依施用本发明的化合物的方式与目的而定。一般以本领域技术人员认为可安全(GRAS)地给药至哺乳类动物的溶剂为基础，而选择溶剂。一般而言，安全的溶剂是无毒性含水溶剂诸如水，以及其他可溶于水或与水混溶的无毒性溶剂。适宜的含水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(如PEG400、PEG300)等及其混合物。该配方也可包括一种或多种缓冲剂、安定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、香料剂、调味剂及其他已知的添加剂，以提供该药物之一优美的呈现形式(亦即本发明的化合物或其药学组合物)，或协助该药学产物(亦即药物)之制造。
该配方可使用常规的溶解混合程序而制备。例如，在上述的一种或多种赋形剂的存在下，将块状的药物物质(亦即本发明的化合物或该化合物)的稳定化形式(如与环糊精衍生物或其他已知的复合剂的络合物)溶于适宜的溶剂中。典型地将本发明的化合物配制成药学剂型，以提供该药物的容易控制的剂量，并且向患者提供一种容易处理的产物。
供施用的药物组合物(或配方)可依该药物的给药方式，而以多种方式包装。一般而言，用于分配的物件包括容器，其中存放适宜形式的药学配方。适宜的容器是本领域技术人员所熟知的，包括诸如瓶(塑料与玻璃瓶)、小药囊、安瓿瓶、 塑料袋、金属圆筒等的物质。此外，在容器上可置有标示，以说明该容器的内容物。该标记也可包含适宜的警告讯息。
依据本发明的治疗方法，对于需要该项治疗的个体给予本发明的化合物，或给予本发明的化合物与至少一种附加药剂的组合，优选为一种药学组合物的形式。就本发明的组合方面而言，本发明的化合物与至少一种其他药剂(如抗肿瘤剂长春花属生物碱(如长春新碱和长春碱)、蒽环类抗生素(例如阿霉素和红霉素)、烷化剂(如苯丁酸氮芥)、紫衫烷(如紫杉醇)、叶酸拮抗剂(如药薯)及DNA甲基化抑制剂)可分开给药，或以同时包含二者的药学组合物给药。一般而言，优选为口服给药。然而，若所治疗的个体无法吞咽，或在口服给药受阻或非所欲的其他情况下，则可能适宜进行胃肠外或透皮给药。依据本发明的治疗方法，当本发明的化合物与至少一种其他药剂之一组合在一起给药时，该给药方式可在时间上依序或同时进行，而一般以同时进行为优选。就依序进行的给药方式而言，本发明的化合物与该附加药剂能以任一顺序给药。一般而言，该给药方式优选为口服给药。该给药方式特别优选为口服及同时进行的给药。当本发明的化合物与该附加药剂是依序给药时，各自的给药可通过相同或不同的方法进行。
依据本发明的方法，本发明的化合物或本发明的化合物与至少一种其他药剂的组合(在此称作“组合”)，优选是以药物组合物的形式给药。因此，本发明的化合物或组合能以任一已知的口服、直肠、透皮、胃肠外(例如静脉内、肌内或皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内、膀胱内、局部(例如粉末、油膏或液滴)、颊或鼻剂型，分开或一起给药至病患。
适用于非经肠注射的药物组合物，一般包括药学上可接受的无菌含水或非水溶液、分散液、悬浮液或乳化液，及用于重组成为无菌的可注射性溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水或非水载体或稀释剂(包括溶剂与载体)，包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)及其适宜的混合物；植物油(诸如橄 榄油)；及可注射性有机酯诸如油酸乙酯。例如可通过使用涂层诸如卵磷脂，在分散液的情况下，维持所需的颗粒尺寸，及通过使用表面活性剂，而维持适宜的流动性。
这些药物组成物亦可含有赋形剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂及分散剂。可通过各种的杀细菌剂与杀真菌剂，例如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，从而避免微生物污染该组合物。等渗压剂诸如糖类、氯化钠等，可能亦为所欲的。可通过使用能延迟吸收的药剂，诸如单硬脂酸铝与明胶，而延长可注射式药物组合物的吸收。
用于口服给药的固态剂型可包括胶囊、片剂、粉末及颗粒。在这些固态剂型中，本发明的化合物或组合是与至少一种惰性赋形剂、稀释剂或载体混合。适宜的赋形剂、稀释剂或载体包括诸如柠檬酸钠或磷酸二钙的物质，或(a)填料或增量剂(如淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、硅酸等)；(b)粘合剂(如羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯胶等)；(c)湿润剂(如甘油等)；(d)崩解剂(如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、特定的络合硅酸盐、碳酸钠等)；(e)溶液阻滞剂(如石蜡等)；(f)加速吸收剂(如季铵化合物等)；(g)润湿剂(如乙酰基醇、单硬脂酸甘油酯等)；(h)吸附剂(如高岭土、膨润土等)；及/或(i)润滑剂(如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠等)。在胶囊与片剂的情况下，该剂型亦可包括缓冲剂。类似类型的固态组合物亦可作为软式与硬式填充明胶胶囊中的填料，其使用乳糖以及高分子量聚乙二醇等作为赋形剂。
能以涂层或壳层制备诸如片剂、糖锭剂、胶囊与颗粒的固态剂型，诸如药学制备领域中所熟知的肠溶膜或其他涂层。它们还可含有遮光剂，及可为延迟方式释出本发明的化合物及/或附加药剂的组合物。可使用的嵌入式组合物的实例，包括聚合性物质与蜡。若适宜，该药物亦也为与上所提及的一种或多种赋形剂的微胶囊形式。
用于口服给药的液态剂型包括药学上可接受的乳化液、溶液、悬浮液、糖浆液与酏剂。除了本发明的化合物或组合之外，该液态剂型可含有本领域中常用的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂；增溶剂及乳化剂，诸如乙醇、异丙基醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油类（如棉籽油、落花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油等)；甘油；四氢糠基醇；聚乙二醇与脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂之外，该组合物也可包括赋形剂，诸如润湿剂、乳化剂与悬浮剂、增甜剂、调味剂与香料剂。
就悬浮液而言，除了本发明的化合物或组合之外，可进一步含有载体诸如悬浮剂，如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醣醇与脱水山梨醣醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂及黄耆胶，或这些物质的混合物等。
用于直肠或阴道给药的药物组合物优选包括栓剂，可通过将本发明的化合物或组合与适宜的非刺激性赋形剂或载体混合而制备，赋形剂或载体诸如可可豆脂、聚乙二醇或栓剂蜡，其在一般室温为固态而在体温为液态，因此可在直肠或阴道中溶化而释出活性化合物。
本发明的化合物和本发明的化合物与神经退行性类或肿瘤药物的组合用于局部给药剂型，可包括油膏、粉末、喷剂及吸入剂。该药物组合物可在无菌条件下与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体以及所需要的任一防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用配方、眼用油膏、粉末与溶液，亦意欲涵盖于本发明的范围内。
已知地，本发明的化合物(或组合)可置入饮水中，借此随同每日的饮水供应而摄入治疗剂量的该化合物。该化合物可直接计量置入饮水中，优选以液态水溶性浓缩物(诸如水溶性盐的水溶液)的形式。
可通过将药物分散于一种药学上可接受的油诸如花生油、芝麻油、玉米油等中，而制备糊状配方。
可通过将本发明的化合物或组合与稀释剂诸如碳蜡、棕榈蜡等混合，而制备含有有效量的本发明的化合物、药物组合物或组合的丸剂；亦可添加润滑剂诸如硬脂酸镁或硬脂酸钙，以增进制丸制程。
本发明也涵盖经同位素标记的本发明化合物，除了一个或多个原子是被原子质量或质量数不同于自然中常见的原子质量或质量数之一原子所置换的事实之外，其是与此述者相同。可纳入本发明的化合物中的同位素实例，包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯之同位素，其分别诸如：2氢、3氢、11碳、13碳、14碳、13氮、15氮、15氧、17氧、18氧、31磷、32磷、35硫、18氟、123碘、125碘及36氯。
某些同位素标记的本发明的化合物(例用3H和14C标记的那些)用于化合物和/或底物组织分布试验。特别优选氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素，因为它们容易制备和检测。而且，较重的同位素如氘(即2H)进行取代可以提供由较大的代谢稳定性导致的某些治疗优点(例如体内半衰期增加或剂量需求减小)，因而在某些情况下可能是优选的。正电子发射同位素，例如15O、13N、11C和18F用于正电子发射体层摄影术(PET)研究，以检查底物受体占用率。同位素标记的本发明的化合物一般可以遵循类似于在方案和/或下文实施例中所公开的方法，通过用同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂来制备。
具体实施方式
通过下列实施例说明本发明的实施方案。然而，应了解本发明的实施方案不受限于下列实施例中的特定细节，因为鉴于本发明的公开内容，其他变化对本领域普通技术人员是已知和显而易见的。
提供以下实验例以进一步阐明本发明，但其不构成对其范围的限制。
实验样品分析所用仪器及试剂
核磁共振谱(1H NMR，13C NMR)由Varian公司的Mercury-300或Mercury-400型核磁共振仪测定(溶剂为CDCl3，内标为TMS)。LC-MS由Thermo Finnigan LCQDECA×P型质谱仪测定。熔点由上海精密科学仪器有限公司的SGW X-4型熔点仪测定(温度计读数未经校正)。柱层析分离所用硅胶为青岛海洋化工厂产品(200-300目)。TLC硅胶板为烟台化工生产的HSF-254薄层层析预制板，采用紫外灯，碘缸显色。紫外灯为上海顾村电光仪器厂ZF-1型三用紫外分析仪。合成中所用原料1由Aldrich化学公司(美国威斯康辛州密尔瓦基)的市售产品对氨基苯甲酸经BOC保护而得，原料2从中国韶远化学试剂公司购买，反应中所用的酰氯均购自Aldrich化学公司市售产品，部分由Aldrich化学公司市售的酸通过氯化亚砜制备得到相应的酰氯。
实施例1：
a)化合物3的制备
称取化合物1(210mg，0.89mmol)和化合物2(200mg，0.81mmol)于反应管中，溶于2毫升N，N-二甲基甲酰胺(DMF)后，加入二异丙基乙胺(DIPEA)(0.31mL，1.77mmol)，氮气保护下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(170mg，0.89mmol)和1-羟基-苯并-三氮唑(HoBt)(120mg，0.89mmol)，室温搅拌过夜，反应液直接用30毫升乙酸乙酯萃取，有机层依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠、水和饱和盐水各洗一次后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂 后得粗产物，粗产物经柱层析分离纯化得产物，洗脱条件为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-3∶1，得化合物3为白色无定形固体293mg，收率84.5％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.59(s，2H)，7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，4.86(s，2H)，4.38-4.31(m，2H)，3.75(br s，2H)，2.93(br s，2H)，1.47(s，9H)，1.30(t，J＝7.2Hz，2H)
ESI-MS(m/z)：432.1(M+1，100％)
b)化合物4的制备
称取化合物3(200mg，0.46mmol)溶于5毫升20％三氟乙酸(TFA)的二氯甲烷溶液后，室温搅拌三个小时，减压蒸去溶剂，加入10mL饱和碳酸氢钠反应液进行碱化，用20毫升二氯甲烷萃取两次，有机层分别用水和饱和盐水各洗一次后，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后，得化合物4为无色固体135mg，收率87.8％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，6.55(d，J＝8.4Hz，2H)，5.58(s，2H)，4.83(s，2H)，4.37-4.30(m，2H)，3.79(d，J＝5.7Hz，2H)，2.93(d，J＝5.4Hz，2H)，1.30(t，J＝6.9Hz，3H)
ESI-MS(m/z)：332.1(M+1，100％)
c)化合物6a的制备
称取化合物4(100mg，0.30mmol)溶于5毫升二氯甲烷后，加入三乙胺(Et3N)(0.052mL，0.36mmol)，氮气保护下加入乙酰氯5a(0.026mL，0.36mmol)，室温搅拌4h，反应液直接用30毫升二氯甲烷萃取，有机层分别用水和饱和盐水各洗一次后，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后得粗产物，粗产物经柱层析分离纯化得产物，洗脱条件为二氯甲烷∶甲醇＝100∶1-20∶1，得化合物6a为白色无定形固体95mg，收率84.2％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，4.92(br s，2H)，4.52-4.45(m，2H)，3.85(br s，2H)，3.06(br s，2H)，2.22(s，3H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)
LC-MS：m/z 374.1[M+1]+
d)化合物7a的制备
称取盐酸羟胺(2.64g，38mmol)放进50mL反应瓶中，然后加入20mL甲醇，加热至40℃，加入氢氧化钾(2.12g，38mmol)反应10分钟。反应液冷却到0℃后，过滤。随后称取化合物6a(75mg，2mmol)加入滤液，紧接着加入KOH(250mg，4.46mmol)在室温下反应半小时。
反应液用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和NH4Cl水溶液以及饱和食盐水进行洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤再浓缩。中产物用色谱柱提取，DCM∶MeOH∶NH4OH＝10∶1∶0.1作为洗脱液，制得目标化合物7a为白色固体37mg，收率52％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，7.42-7.34(m，3H)，4.83(s，2H)，3.76(br s，2H)，2.89(br s，2H)，2.06(s，3H)
LC-MS：m/z 361.2[M+1]+
e)化合物6b-6u的制备
化合物6b-6u的制备与实施例1中化合物6a的制备方法相同，制得了在表1中列出的中间体化合物。只是分别用丁酰氯(5b)、辛酰氯(5c)、1-戊稀酰氯(5d)、苯甲酰氯(5e)、苯乙酰氯(5f)、苯丙酰氯(5g)、环己基酰氯(5h)、环戊基丙酰氯(5i)、环己基丙酰氯(5j)、肉桂酰氯(5k)、3-甲氧基肉桂酰氯(5l)、4-甲氧基肉桂酰氯(5m)、3-甲基肉桂酰氯(5n)、4-甲基肉桂酰氯(5o)、3-溴肉桂酰氯(5p)、4-氯肉桂酰氯(5q)、2-氟肉桂酰氯(5r)、3-氟肉桂酰氯(5s)、呋喃肉桂酰氯(5t)和噻吩肉桂酰氯(5u)代替了实施例1中的乙酰氯5a。中间体化合物6b-6u的质谱数据见下表1所示。
表1：中间体6b-6u
f)目标化合物7b-7u的制备
在得到上述中间体化合物后，化合物7b-7u的制备与实施例1中化合物7a的制备方法基本相同，只是分别用中间体6b-6u代替了实施例1中的6a，制得了在下表中列出的目标化合物7b-7u。目标化合物7b-7u的质谱数据见下表2所示。
表2：目标化合物7b-7u
药理试验实施例
组蛋白去乙酰化酶体外测活方法
利用昆虫杆状病毒表达系统表达带有His标签和GST标签的人源重组HDAC家族蛋白，通过Ni亲和柱蛋白纯化获得具有生物活性的HDAC家族重组蛋白。以Boc-lys(Ac)-AMC或Ac-Lys-Tyr-Lys(Ac)-AMC为底物，采用荧光检测法，在黑色384孔平底微孔板(OptiPlateTM-384F，PerkinElmer)中检测酶活性。底物经HDAC蛋白去乙酰化后，利用胰酶水解得到的产物AMC在荧光检测仪的355nm激发460nm发射光下可被检测到荧光信号。通过检测随时间荧光信号的变化，计算得到反应初速度。简单说来，25μL的测活体系中，包括HDAC底物(5-50μM，5μL)、人源重组蛋白HDAC(20-200nM)以及化合物，所有成分均是用Hepes缓冲液稀释(25mM Hepes，137mM NaCl，2.7mM KCl和4.9mM MgCl2，pH 8.0)等。HDAC6反应时间是室温孵育3个小时，HDAC1和HDAC3反应时间是室温孵育24小时。最后加入25μL胰蛋白酶终止反应，室温放置30分钟后，用Envision(PerkinElmer)检测355nm激发460nm发射光下的荧光信号，计算HDAC活性。
药理学数据：以下表3中将公布部分用实施例1得到的一组本发明化合物的药理学试验结果，测试中采用的对照为默沙东(Merck & Co.，Inc)公司开发的第一个上市的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(SAHA)药物，用于治疗上皮细胞淋巴癌。
表3实施例生物测试数据
从上表可以看出，阳性化合物为文献报道的组蛋白去乙酰化酶抑制剂辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)，其在HDAC1上的IC50值为118μM，HDAC3上的IC50值为170μM，HDAC6上的IC50值为34μM，与文献报道的相近，说明该方法能够较好的重复文献方法，在该体系上所得到的活性结果具有较高可信度。从上表可以看到，该类化合物的分子水平测试实验表明本发明的化合物对组蛋白去乙酰化酶-6具有很强的结合活性，并且均体现出一定的选择性，其中有些化合物的HDAC1、HDAC3和HDAC6之间的选择性达到100倍，说明该类化合物为一类有效的具有选择性的组蛋白去乙酰化酶6抑制剂。
上述例子仅作为说明的目的，本发明的范围并不受此限制。对本领域的技术人员来说进行修改是显而易见的，本发明仅受所附权利要求范围的限制。
Claims (13)
1.一种由如下通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物及其药学上可接受的盐，
其中：
W不存在，或者为-CH2-、-CH2-CH2-或-CH＝CH-；
R1选自C1-8烷基、C3-10环烷基、C3-8链烯基、苯基、取代的苯基、杂芳基中；
R2、R3和R4均为氢原子；
所述杂芳基为含有1-3个选自N、O和S中的相同或不同的杂原子的5-10元芳香性基团；
所述取代的苯基上的取代基选自C1-8烷基、C1-8烷氧基和卤素中。
2.根据权利要求1所述的由通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物及其药学上可接受的盐，其中，W不存在。
3.根据权利要求1所述的由通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物及其药学上可接受的盐，其中，W为-CH2-。
4.根据权利要求1所述的由通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物及其药学上可接受的盐，其中，W为-CH2-CH2-。
5.根据权利要求1所述的由通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物及其药学上可接受的盐，其中，W为-CH＝CH-。
6.根据权利要求1所述的由通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物及其药学上可接受的盐，其中，R1为C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-8链烯基、苯基、取代的苯基、杂芳基。
7.根据权利要求6所述的由通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物及其药学上可接受的盐，其中，R1为杂芳基。
8.根据权利要求1所述的由通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物及其药学上可接受的盐，其中，该化合物选自包括下述化合物7a-7u中：
9.一种权利要求1所述的由如下通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
步骤a：由式A1表示的羧酸化合物与由式A2表示的化合物进行缩合反应而制备由式A3表示的化合物；其中缩合反应所用的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺或其任意混合物；缩合反应所用的缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二异丙基碳化二亚胺、二环己基碳化二亚胺、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、O-苯并三氮唑-N,N,N,N’-四甲基-尿盐-六氟磷酸盐、1-羟基-苯并-三氮唑或其任意混合物；缩合反应所用的有机碱为三乙胺、4-二甲基胺吡啶、二异丙基乙基胺或其任意混合物；反应温度为0-200℃；
或者，由式A2表示的化合物与由式A1表示的羧酸的酰卤进行缩合反应而制备由式A3表示的化合物；其中缩合反应所用的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺或其任意混合物；缩合反应所用的有机碱为吡啶、三乙胺、4-二甲基胺吡啶、二异丙基乙基胺或其任意混合物；
步骤b：由式A3表示的化合物进行脱保护反应而制备由式A4表示的化合物；其中脱保护反应所用的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚或其任意混合物；脱保护反应所用的脱保护试剂为三氟乙酸、氯化氢或其任意混合物；反应温度为0-60℃；
步骤c：由式A4表示的化合物与由式A5表示的化合物R1-W取代的羧酸R1-W-COOH进行酰胺化反应而制备由式A6表示的化合物；其中酰胺化反应所用的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺或其任意混合物；酰胺化反应所用的缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二异丙基碳化二亚胺、二环己基碳化二亚胺、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、O-苯并三氮唑-N,N,N,N’-四甲基-尿盐-六氟磷酸盐、1-羟基-苯并-三氮唑或其任意混合物；酰胺化反应所用的有机碱为三乙胺、4-二甲基胺吡啶、二异丙基乙基胺或其任意混合物；反应温度为0-200℃；
或者，由式A4表示的化合物与由式A5表示的化合物R1-W取代的酰卤R1-W-COX反应而制备由式A6表示的化合物；其中反应所用的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺或其任意混合物；反应所用的有机碱为吡啶、三乙胺、4-二甲基胺吡啶、二异丙基乙基胺或其任意混合物；反应温度为0-200℃；
步骤d：由式A6表示的化合物与R3-NHOR4进行亲核取代反应而制备由式A7表示的化合物；其中亲核取代反应所用的溶剂为甲醇、四氢呋喃、乙腈或其任意混合物；亲核取代反应所用的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或其任意混合物；反应温度为0-80℃；
或者，由式A6表示的化合物进行水解反应生成相应的酸，再与R3-NHOR4进行缩合反应而制备由式A7表示的化合物；其中水解反应所用的无机碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或其任意混合物；水解反应所用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或其任意混合物；水解反应的温度为0-80℃；缩合反应所用的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺或其任意混合物；缩合反应所用的有机碱为吡啶、三乙胺、4-二甲基胺吡啶、二异丙基乙基胺或其任意混合物；缩合反应的温度为0-200℃；
其中X为卤素，W、R1、R2、R3和R4的定义与权利要求1中的相同。
10.权利要求1所述的由通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗由组蛋白去乙酰化酶-6抑制剂介导的疾病的药物中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用，其中，所述由组蛋白去乙酰化酶-6抑制剂介导的疾病包括缓解慢性淋巴细胞性白血病、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、间皮癌、T-细胞淋巴瘤、心脏肥大、慢性心力衰竭、炎症、心血管疾病、地中海贫血症、CNS病、自身免疫性疾病和神经退行性疾病。
12.一种用于治疗由组蛋白去乙酰化酶-6抑制剂介导的疾病的药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种权利要求1所述的由通式I表示的四氢吡啶并噻唑类化合物及其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，所述由组蛋白去乙酰化酶-6抑制剂介导的疾病包括缓解慢性淋巴细胞性白血病、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、间皮癌、T-细胞淋巴瘤、心脏肥大、慢性心力衰竭、炎症、心血管疾病、地中海贫血症、CNS病、自身免疫性疾病和神经退行性疾病。
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