CN102887808B - 一种多取代茚醇衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多取代茚醇衍生物的制备方法，以重氮化合物，醇，邻甲酰基查尔酮为原料，以金属催化剂为催化剂，以有机溶剂为溶剂，以
Description
技术领域
本发明属于药物合成化学技术领域，涉及一种多取代茚醇衍生物的制备方法，该多取代茚醇衍生物是重要的化工和医药中间体。
背景技术
多取代茚醇是许多天然产物的重要中间体骨架结构，在天然产物Coleophomones D，肾上腺素阻断剂阿替美唑(Atipamezole)中具有类似的结构片段(Chem.Commun.2002，2478-2479；J.Am.Chem.Soc.2005，127，8872-8888；Synth.Commun.2008，38，2662-2671；J.Med.Chem.2010，53，6986-6995；Tetrahedron Lett.2000，41，8705-8709)。
传统的多取代茚醇衍生物的化学合成方法有通过先合成多取代的茚酮然后选择性还原茚酮的羰基得到多取代茚醇衍生物；或者先构建复杂的多官能团分子发生分子内或者分子间的环化反应得到多取代茚醇衍生物(Org.Lett.2009，11，4366-4369；Tetrahedron：Asymmetry，1999，10，4781-4790；J.Am.Chem.Soc.，2007，129，7506-7507；AngeW.Chem.Int.Ed.，2010，49，6877-6880)。上述传统的合成多取代茚醇衍生物的方法存在很大的局限性：不仅需要先构建复杂的前体化合物，并且需要多步骤合成，操作繁琐，反应条件苛刻，底物适用性较窄，产物结构缺乏多样性。
因此，亟需一种适用范围宽广的底物的合成多取代茚醇衍生物的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种原料价廉易得、操作简单、立体选择性好，底物实用性广的多取代茚醇衍生物合成方法，本发明通过一步法能够制备得到一系列多取代茚醇衍生物，其结构式如以下式(I)所示：
式中：
Ar1为芳基，苯基，间溴苯基，对溴苯基，对甲基苯基或对甲氧基苯基等；
A2为芳基，苯基，对氟苯基，对氯苯基，间氯苯基，邻氯苯基，对硝基苯基，对甲基苯基，对甲氧基苯基或呋喃基等；
R为苄基，甲基，乙基，异丙基或9-蒽甲基等。
为了达到上述目的，本发明的方法是用重氮化合物，醇和邻甲酰基查尔酮在羧酸铑的催化下，实现高非对映选择性合成多取代茚醇衍生物。
本发明提供子一种多取代茚醇衍生物的制备方法，以重氮化合物、醇、邻甲酰基查尔酮为原料，以金属催化剂为催化剂，以有机溶剂为溶剂，以分子筛为吸水剂，经过一步反应得到所述多取代茚醇衍生物，如下反应式所示
其中，
Ar1为芳基，苯基，间溴苯基，对溴苯基，对甲基苯基或对甲氧基苯基；
Ar2为芳基，苯基，对氟苯基，对氯苯基，间氯苯基，邻氯苯基，对硝基苯基，对甲基苯基，对甲氧基苯基或呋喃基；
R为苄基，甲基，乙基，异丙基或9-蒽甲基。
本发明多取代茚醇衍生物的制备方法是以重氮化合物，邻甲酰基苯甲醛，醇为原料的三组分串联反应。其反应机理是在金属催化下重氮分解形成金属卡宾，金属卡宾与醇形成氧叶立德，被查尔酮中的碳碳双键所捕获，形成的烯醇中间体继续与醛基发生类aldol加成，一步构建了多取代茚醇衍生物。
其中，所述原料的摩尔比为重氮化合物∶邻甲酰基查尔酮∶醇∶金属催化剂＝1∶1∶1∶0.01-2∶2∶1∶0.5。
其中，所述重氮化合物溶解于所述有机溶剂中，用于溶解所述重氮化合物的有机溶剂的量为25-30ml/mmol亚胺。
其中，反应得到的所述多取代茚醇衍生物经旋蒸、柱层析进行纯化。具体地，产物粗产品于40℃-50℃下进行所述旋蒸；用体积比为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10-1∶5的溶液进行所述柱层析。
所述邻甲酰基查尔酮是邻苯二甲醛与芳香醛缩合的邻甲酰基查尔酮；所述醇是苄醇，甲醇，乙醇，异丙醇或9-蒽甲醇；所述重氮化合物是芳基重氮乙酸酯。上述重氮化合物由相应的酯和叠氮化合物加碱制备得到(具体制备方法参考J.Org.Chem.，1968，33，3610-3618)。
所述有机溶剂是氯代烷烃、甲苯或二甲苯；所述金属催化剂是醋酸铑，或双(六氟乙酰丙酮)合铜(II)或二(三环己基膦)亚苄基二氯化钌。
其中，所述分子筛的加入量为2-5g/mmol邻甲酰基查尔酮，所述有机溶剂的加入量为25-30mL/mmol邻甲酰基查尔酮。
本发明所使用的邻甲酰基查尔酮是由邻苯二甲醛经wittig缩合制备得到(请参阅Org.Lett.，1999，10，1579-1581)，包括(E)-2-(3-氧杂-3-苯基丙烯基)苯甲醛，(E)-2-(3-氧杂-3-对氟苯基丙烯基)苯甲醛，(E)-2-(3-氧杂-3-对氯苯基丙烯基)苯甲醛，(E)-2-(3-氧杂-3-间氯苯基丙烯基)苯甲醛，(E)-2-(3-氧杂-3-邻氯苯基丙烯基)苯甲醛，(E)-2-(3-氧杂-3-对硝基苯基丙烯基)苯甲醛，(E)-2-(3-氧杂-3-对甲基苯基丙烯基)苯甲醛，(E)-2-(3-氧杂-3-对甲氧基苯基丙烯基)苯甲醛，(E)-2-(3-氧杂-3-呋喃基苯基丙烯基)苯甲醛。
本发明所用的有机溶剂和制备邻甲酰基查尔酮的原料邻苯二甲醛与α-溴代芳香酮，重氮原料芳基乙酸酯，以及叠氮化合物，醇等反应原料均可市场购得。
进一步地，甲苯在使用前经氢化钙脱水处理，其他有机溶剂在反应前和柱层析时均预先作纯化或蒸馏处理。
本发明方法所用的原料重氮化合物、邻甲酰基查尔酮、醇和有机溶剂价廉易得，因此本发明合成多取代茚醇衍生物的方法成本低廉，合成路线简单，操作安全，一步构建目标产物，适合于工业化生产。
本发明具有原子经济性，高选择性，高收率等，符合绿色化学的要求。
本发明能简单快捷地合成多取代茚醇衍生物，得到高非映选择性的多取代茚醇衍生物，是重要的化工和医药中间体。本发明方法提供了多样性的化合物骨架，对新药筛选和制药工艺具有非常重要的意义。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
根据本发明方法，以光学纯的苯基重氮薄荷酯(1a)作为原料制备高对映选择的多取代茚醇衍生物，其反应过程如下所示：
其制备方法包括如下步骤：
先按摩尔比称取重氮化合物1a∶邻甲酰基查尔酮3a∶醇2a∶金属催化剂(醋酸铑)＝1.2∶1.0∶1.2∶0.02，将邻甲酰基查尔酮，醇，醋酸铑，以及吸水剂分子筛和有机溶剂加入反应瓶中，吸水剂分子筛的加入量为2-5g/mmol邻甲酰基查尔酮，有机溶剂的加入量为25-30ml/mmol邻甲酰基查尔酮。接着，将重氮溶解于有机溶剂中，得到重氮溶液，用于溶解重氮的有机溶剂的量为25-30ml/mmol亚胺。然后在室温下，通过蠕动泵将重氮溶液滴加到反应瓶中，2小时滴加完毕，继续搅拌1小时后反应结束，40℃-50℃旋蒸去除溶剂，得到粗产品。将粗产品用体积比为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10-1∶5的溶液进行柱层析，得到具有高非对映选择性的多取代茚醇纯产品4a。收率64％，＞99％de。
进一步地，将4a化合物20mg溶于干燥的四氢呋喃溶液中，冰浴，称取6mg的四氢锂铝加入到反应溶剂中，将反应液回到室温并加热至60℃，反应4小时后，用氢氧化钾溶液淬灭反应，二氯甲烷溶剂萃取。萃取溶液用无水硫酸钠饱和溶液干燥后旋干，再通过柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯∶石油醚＝1∶7-1∶2)分离出得到具有光学纯的多取代茚醇衍生物纯产品5。收率46％，＞99％ee。
1H NMR(400MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ＝1.42(d，J(H，H)＝4.2Hz，1H)，1.56(s，2H)，1.69(s，1H)，2.46(d，J(H，H)＝4.6Hz，1H)，3.10(d，J(H，H)＝3.6Hz，1H)，3.78-3.85(m，2H)，4.10-4.21(m，2H)，4.35-4.43(m，2H)，5.35(s，1H)，6.79(m，2H)，6.92-7.33(m，16H)。
实施例1
称取(E)-2-(3-氧杂-3-苯基丙烯基)苯甲醛(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，苄醇(25.9mg，0.24mmol)，分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器中，在室温下加入重蒸的5.6毫升1，2-二氯乙烷。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于2.8ml重蒸的1，2-二氯乙烷中，并通过蠕动泵2小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌1小时后，过滤，滤液于20-50℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10-1∶5)分离出得到具有高非对映选择性的多取代茚醇衍生物纯产品。收率72％，d.r.值大于20∶1。
1H NMR(500MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ＝2.40(d，J(H，H)＝9.8Hz，1H)，3.57(s，3H)，4.31(d，J(H，H)＝11.6Hz，1H)，4.60(d，J(H，H)＝11.2Hz，1H)，4.71-4.73(m，1H)，4.80(d，J(H，H)＝3.3Hz，1H)，4.87(s，1H)，7.13-7.48(m，17H)，7.74(d，J(H，H)＝7.7Hz，2H)。
实施例2
称取(E)-2-(3-氧杂-3-苯基丙烯基)苯甲醛(0.20mmol)，双(六氟乙酰丙酮)合铜(II)(1.91mg，0.004mmol)，苄醇(25.9mg，0.24mmol)，分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器中，在室温下加入重蒸的5.6毫升1，2-二氯乙烷。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于2.8ml重蒸的1，2-二氯乙烷中，并通过蠕动泵2小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌1小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10-1∶5)分离出得到具有高非对映选择性的多取代茚醇衍生物纯产品。收率72％，d.r.值大于20∶1。
1H NMR(500MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ＝2.40(d，J(H，H)＝9.8Hz，1H)，3.57(s，3H)，4.31(d，J(H，H)＝11.6Hz，1H)，4.60(d，J(H，H)＝11.2Hz，1H)，4.71-4.73(m，1H)，4.80(d，J(H，H)＝3.3Hz，1H)，4.87(s，1H)，7.13-7.48(m，17H)，7.74(d，J(H，H)＝7.7Hz，2H)。
实施例3
称取(E)-2-(3-氧杂-3-苯基丙烯基)苯甲醛(0.20mmol)，苯基亚甲基双(三环己基磷)二氯化钌(3.34mg，0.004mmol)，苄醇(25.9mg，0.24mmol).分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器中，在室温下加入重蒸的5.6毫升1，2-二氯乙烷。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于2.8ml重蒸的1，2-二氯乙烷中，并通过蠕动泵2小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌1小时后，过滤，滤液于20-50℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10-1∶5)分离出得到具有高非对映选择性的多取代茚醇衍生物纯产品。收率72％，d.r值大于20∶1。
1H NMR(500MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ＝2.40(d，J(H，H)＝9.8Hz，1H)，3.57(s，3H)，4.31(d，J(H，H)＝11.6Hz，1H)，4.60(d，J(H，H)＝11.2Hz，1H)，4.71-4.73(m，1H)，4.80(d，J(H，H)＝3.3Hz，1H)，4.87(s，1H)，7.13-7.48(m，17H)，7.74(d，J(H，H)＝7.7Hz，2H)。
实施例4
称取(E)-2-(3-氧杂-3-苯基丙烯基)苯甲醛(0.2mmol)，醋酸铑(4.4mg，0.05mmol)，苄醇(25.9mg，0.40mmol)，分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器中，在室温下加入重蒸的10毫升1，2-二氯乙烷。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.4mmol)溶于5ml重蒸的1，2-二氯乙烷中，并通过蠕动泵2小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌1小时后，过滤，滤液于20-50℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10-1∶5)分离出得到具有高非对映选择性的多取代茚醇衍生物纯产品。收率72％，d.r.值大于20∶1。
1H NMR(500MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ＝2.40(d，J(H，H)＝9.8Hz，1H)，3.57(s，3H)，4.31(d，J(H，H)＝11.6Hz，1H)，4.60(d，J(H，H)＝11.2Hz，1H)，4.71-4.73(m，1H)，4.80(d，J(H，H)＝3.3Hz，1H)，4.87(s，1H)，7.13-7.48(m，17H)，7.74(d，J(H，H)＝7.7Hz，2H)。
实施例5
称取(E)-2-(3-氧杂-3-对氟苯基丙烯基)苯甲醛(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，苄醇(25.9mg，0.24mmol)，分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器中，在室温下加入重蒸的5.6毫升1，2-二氯乙烷。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于2.8ml重蒸的1，2-二氯乙烷中，并通过蠕动泵2小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌1小时后，过滤，滤液于20-50℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10-1∶5)分离出得到具有高非对映选择性的多取代茚醇衍生物纯产品。收率66％，d.r.值大于20∶1。
1H NMR(500MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ＝2.54(d，J(H，H)＝10.6Hz，1H)，3.64(s，3H)，4.36(d，J(H，H)＝11.0Hz，1H)，4.61(d，J(H，H)＝11.0Hz，1H)，4.68-4.71(m，1H)，4.79(d，J(H，H)＝3.6Hz，1H)，4.82(s，1H)，6.92(t，J(H，H)＝8.6Hz，2H)，7.18-7.82(m，16H)。
实施例6
称取(E)-2-(3-氧杂-3-对氯苯基丙烯基)苯甲醛(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，苄醇(25.9mg，0.24mmol)，分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器中，在室温下加入重蒸的5.6毫升1，2-二氯乙烷。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于2.8ml重蒸的1，2-二氯乙烷中，并通过蠕动泵2小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌1小时后，过滤，滤液于20-50℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10-1∶5)分离出得到具有高非对映选择性的多取代茚醇衍生物纯产品。收率64％，d.r.值大于20∶1。
1H NMR(500MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ＝2.51(d，J(H，H)＝10.0Hz，1H)，3.60(s，3H)，4.32(d，J(H，H)＝10.0Hz，1H)，4.57(d，J(H，H)＝10.0Hz，1H)，4.63-4.65(m，1H)，4.74-4.77(m，2H)，7.15-7.46(m，15H)，7.67(d，J(H，H)＝8.1Hz，2H)。
实施例7
称取(E)-2-(3-氧杂-3-间氯苯基丙烯基)苯甲醛(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，苄醇(25.9mg，0.24mmol)，分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器中，在室温下加入重蒸的5.6毫升1，2-二氯乙烷。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于2.8ml重蒸的1，2-二氯乙烷中，并通过蠕动泵2小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌1小时后，过滤，滤液于20-50℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10-1∶5)分离出得到具有高非对映选择性的多取代茚醇衍生物纯产品。收率75％，d.r.值大于20∶1。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.57(d，J＝3.5Hz，1H)，3.53(s，3H)，7.57-7.59(m，3H)，4.29(d，J＝11.0Hz，1H)，4.65-4.69(m，2H)，4.80(d，J＝2.5Hz，1H)，4.84(d，J＝4.0Hz，1H)，5.08(d，J＝4.0Hz，1H)，7.14-7.40(m，15H)，7.58(t，J＝6.5Hz，3H)。
实施例8
称取(E)-2-(3-氧杂-3-邻氯苯基丙烯基)苯甲醛(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，苄醇(25.9mg，0.24mmol)，分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器中，在室温下加入重蒸的5.6毫升1，2-二氯乙烷。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于2.8ml重蒸的1，2-二氯乙烷中，并通过蠕动泵2小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌1小时后，过滤，滤液于20-50℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10-1∶5)分离出得到具有高非对映选择性的多取代茚醇衍生物纯产品。收率61％，d.r.值大于20∶1。
1H NMR(500MHz，CDl3)δ2.63(s，1H)，3.55(s，3H)，4.27(d，1H，J＝11.5Hz)，4.66-4.71(m，1H)，4.80(d，1H，J＝2.5Hz)，5.15(d，1H，J＝5.5Hz)，7.14-7.39(m，18H)。
实施例9
称取(E)-2-(3-氧杂-3-对硝基苯基丙烯基)苯甲醛(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，苄醇(25.9mg，0.24mmol)，分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器中，在室温下加入重蒸的5.6毫升1，2-二氯乙烷。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于2.8ml重蒸的1，2-二氯乙烷中，并通过蠕动泵2小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌1小时后，过滤，滤液于20-50℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10-1∶5)分离出得到具有高非对映选择性的多取代茚醇衍生物纯产品。收率60％，d.r.值大于20∶1。
1H NMR(500MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ＝2.45(d，J(H，H)＝8.5Hz，1H)，3.60(s，3H)，4.30(d，J(H，H)＝10.9Hz，1H)，4.59(d，J(H，H)＝10.9Hz，1H)，4.66-4.69(m，1H)，4.78(d，J(H，H)＝3.7Hz，1H)，4.90(s，1H)，7.17-7.40(m，13H)，7.52(s，1H)，7.80(d，J(H，H)＝8.1Hz，2H)，8.03(d，J(H，H)＝8.7Hz，2H)。
实施例10
称取(E)-2-(3-氧杂-3-对甲苯基丙烯基)苯甲醛(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，苄醇(25.9mg，0.24mmol)，分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器中，在室温下加入重蒸的5.6毫升1，2-二氯乙烷。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于2.8ml重蒸的1，2-二氯乙烷中，并通过蠕动泵2小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌1小时后，过滤，滤液于20-50℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10-1∶5)分离出得到具有高非对映选择性的多取代茚醇衍生物纯产品。收率81％，d.r.值大于20∶1。
1H NMR(500MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ＝2.33(s，3H)，2.47(d，J(H，H)＝10.6Hz，1H)，3.57(s，3H)，4.32(d，J(H，H)＝11.2Hz，1H)，4.59(d，J(H，H)＝11.2Hz，1H)，4.68-4.70(m，1H)，4.78(d，J(H，H)＝3.4Hz，1H)，4.82(s，1H)，7.03-7.46(m，16H)，7.66(d，J(H，H)＝7.8Hz，2H)。
实施例11
称取(E)-2-(3-氧杂-3-呋喃基丙烯基)苯甲醛(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，苄醇(25.9mg，0.24mmol)，分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器中，在室温下加入重蒸的5.6毫升1，2-二氯乙烷。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于2.8ml重蒸的1，2-二氯乙烷中，并通过蠕动泵2小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌1小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10-1∶5)分离出得到具有高非对映选择性的多取代茚醇衍生物纯产品。收率75％，d.r.值大于20∶1。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝2.61(d，J＝9.0Hz，1H)，3.59(s，3H)，4.32(d，J＝11.0Hz，1H)，4.52(d，J＝3.5Hz，1H)，4.70(d，J＝11.0Hz，1H)，4.81(d，J＝4.0Hz，1H)，5.05(s，1H)，6.35(m，1H)，6.95(d，J＝3.0Hz，1H)，7.20-7.44(m，14H)，7.55(s，1H)。
实施例12
称取(E)-2-(3-氧杂-3-苯基丙烯基)苯甲醛(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，苄醇(25.9mg，0.24mmol)，分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器中，在室温下加入重蒸的5.6毫升1，2-二氯乙烷。称取对甲氧基苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于2.8ml重蒸的1，2-二氯乙烷中，并通过蠕动泵2小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌1小时后，过滤，滤液于40℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10-1∶5)分离出得到具有高非对映选择性的多取代茚醇衍生物纯产品。收率78％，d.r.值大于20∶1。
1H NMR(500MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ＝2.47(d，J(H，H)＝10.6Hz，1H)，3.57(s，3H)，3.64(s，3H)，4.31(d，J(H，H)＝11.2Hz，1H)，4.57(d，J(H，H)＝11.2Hz，1H)，4.71-4.73(m，2H)，4.87(s，1H)，6.63(d，J(H，H)＝8.6Hz，2H)，7.12-7.46(m，14H)，7.76(d，J(H，H)＝7.6Hz，2H)。
实施例13
称取(E)-2-(3-氧杂-3-对氟苯基丙烯基)苯甲醛(0.20mmol)，醋酸铑(1.77mg，0.004mmol)，苄醇(25.9mg，0.24mmol)，分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器中，在室温下加入重蒸的5.6毫升1，2-二氯乙烷。称取苯基重氮乙酸L-薄荷醇酯(0.24mmol)溶于2.8ml重蒸的1，2-二氯乙烷中，并通过蠕动泵2小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温搅拌1小时后，过滤，滤液于20-50℃旋蒸去除溶剂，再通过柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10-1∶5)分离出得到具有高非对映选择性的多取代茚醇衍生物纯产品。收率66％，d.e.值大于99∶1。
1H NMR(500MHz，CDCl3，25℃，TMS)：δ＝0.46(q，J(H，H)＝11.6Hz，1H)，0.57(d，J(H，H)＝6.9Hz，3H)，0.73-0.86(m，7H)，0.96(q，J(H，H)＝10.5Hz，1H)，0.97(q，J(H，H)＝10.4Hz，1H)，1.27(m，2H)，1.61-1.73(m，4H)，2.13(d，3J(H，H)＝8.3Hz，1H)，4.16(d，J(H，H)＝11.2Hz，1H)，4.59-4.64(m，1H)，4.76-4.79(m，2H)，4.84(d，J(H，H)＝4.9Hz，1H)，5.29(br，1H)，6.90(t，J(H，H)＝8.6Hz，2H)，7.08-7.39(m，13H)，7.59(s，2H)，7.72(s，1H)。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (8)
1.一种多取代茚醇衍生物的制备方法，其特征在于，以重氮化合物、醇、邻甲酰基查尔酮为原料，以金属催化剂为催化剂，以有机溶剂为溶剂，以分子筛为吸水剂，经过一步反应得到所述多取代茚醇衍生物，如下反应式所示：
其中，
Ar1为苯基，间溴苯基，对溴苯基，对甲基苯基或对甲氧基苯基；
Ar2为苯基，对氟苯基，对氯苯基，间氯苯基，邻氯苯基，对硝基苯基，对甲基苯基，对甲氧基苯基或呋喃基；
R为苄基，甲基，乙基，异丙基或9-蒽甲基；所述金属催化剂是醋酸铑、双(六氟乙酰丙酮)合铜(II)或二(三环己基膦)亚苄基二氯化钌。
2.如权利要求1所述的多取代茚醇衍生物的制备方法，其特征在于，所述原料的摩尔比为重氮化合物：邻甲酰基查尔酮：醇：金属催化剂＝1:1:1:0.01-2:2:1:0.5。
3.如权利要求1所述的多取代茚醇衍生物的制备方法，其特征在于，所述重氮化合物溶解于所述有机溶剂中，用于溶解所述重氮化合物的有机溶剂的量为25-30ml/mmol亚胺。
4.如权利要求1所述的多取代茚醇衍生物的制备方法，其特征在于，反应得到的所述多取代茚醇衍生物经旋蒸、柱层析进行纯化。
5.如权利要求4所述的多取代茚醇衍生物的制备方法，其特征在于，于40℃-50℃下进行所述旋蒸；用体积比为乙酸乙酯：石油醚＝1：10-1：5的溶液进行所述柱层析。
6.如权利要求1所述的多取代茚醇衍生物的制备方法，其特征在于，所述邻甲酰基查尔酮是邻苯二甲醛与芳香醛缩合的邻甲酰基查尔酮；所述醇是苄醇,甲醇，乙醇，异丙醇或9-蒽甲醇。
7.如权利要求1所述的多取代茚醇衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂是氯代烷烃，甲苯或二甲苯。
8.如权利要求1所述的多取代茚醇衍生物的制备方法，其特征在于，所述分子筛的加入量为2-5g/mmol邻甲酰基查尔酮，所述有机溶剂的加入量为25-30mL/mmol邻甲酰基查尔酮。
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| Ken-ichi Yamada, et al..Tandem conjugate addition–aldol cyclization of 2-formylbenzylidenemalonate with ether radicals by the mediation of dimethylzinc.《Tetrahedron》.2008,第65卷第903-908页. * |
| Tandem conjugate addition–aldol cyclization of 2-formylbenzylidenemalonate with ether radicals by the mediation of dimethylzinc;Ken-ichi Yamada, et al.;《Tetrahedron》;20081108;第65卷;第903-908页 * |
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