[go: up one dir, main page]

CN102939290B - 2,3-二氢-1h-茚-1-基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷衍生物及其作为生长激素释放肽受体的拮抗剂或反向激动剂的用途 - Google Patents

2,3-二氢-1h-茚-1-基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷衍生物及其作为生长激素释放肽受体的拮抗剂或反向激动剂的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN102939290B
CN102939290B CN201180014627.7A CN201180014627A CN102939290B CN 102939290 B CN102939290 B CN 102939290B CN 201180014627 A CN201180014627 A CN 201180014627A CN 102939290 B CN102939290 B CN 102939290B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dihydro
diazaspiro
inden
nonane
acetyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201180014627.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102939290A (zh
Inventor
S·K·巴塔查亚
K·O·卡梅隆
D·P·费尔南多
D·W-S·孔
A·T·隆德雷甘
K·F·麦克卢尔
S·T·M·希米拉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Ltd
Original Assignee
SmithKline Beecham Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Ltd filed Critical SmithKline Beecham Ltd
Publication of CN102939290A publication Critical patent/CN102939290A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102939290B publication Critical patent/CN102939290B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4747—Quinolines; Isoquinolines spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐；其药物组合物；和治疗由生长激素释放肽受体的拮抗作用介导的疾病、障碍或病况的方法，其中R1、R2、Ra、L、Z、Z1和Z2如本文所定义，所述化合物起生长激素释放肽拮抗剂或反向激动剂的作用。

Description

2,3-二氢-1H-茚-1-基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷衍生物及其作为生长激素释放肽受体的拮抗剂或反向激动剂的用途
发明领域
本发明涉及2,3-二氢-1H-茚-1-基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷衍生物及其药物组合物和作为生长激素释放肽反向激动剂或拮抗剂的用途。
发明背景
糖尿病是身体不产生足够的胰岛素（胰腺中产生的一种激素）或者不适当地响应胰岛素的病况。有2种主要类型的糖尿病。当身体不产生胰岛素时为I型糖尿病，其中仅5-10％的患有糖尿病的人为I型糖尿病。在美国，2360万儿童和成人患有II型糖尿病（T2D；www.diabetes.org）。在T2D中，身体不产生足够的胰岛素或者身体中的细胞不响应胰岛素，导致血液中高水平的糖。之前从未患过糖尿病但是在怀孕期间具有高血糖水平的孕妇据称患有妊娠期糖尿病。妊娠期糖尿病影响全部孕妇的大约4％并且可能先于T2D的发展。研究显示了腹部脂肪的增加与葡萄糖耐量降低有关。超过40的体重指数已与发展糖尿病的高可能性相联系。因为它们的高度流行和全国性发生率以及它们的长期健康牵涉，T2D和肥胖是主要的公共健康的优先考虑。下文提供了所引证的参考文献的全部引用。
与肥胖和糖尿病都有关的潜在病理生理学已与天然存在的激素生长激素释放肽（ghrelin）相联系。生长激素释放肽是一种酰化的28个氨基酸的肽，于1999年发现为生长激素促分泌受体的内源性配体(GHS-R;Kojima et al.，1999)。生长激素释放肽第3位的丝氨酸上的正辛酰基对GHS-R结合和功能而言是重要的，而未酰化的去酰基生长激素释放肽不活化GHS-R(Kojima et al.，1999;2001;Boglio et al.，2003b)。生长激素释放肽主要表达在位于提供循环生长激素释放肽主要来源的 胃泌酸黏膜内的特化细胞中(Date et al.，2000;Ariyasu et al.，2001;Dornonville de la Cour et al.，2001;Rindi et al.，2002)。此外，在发育的和成人胰腺中(Wierup et al.，2002;Andralojc et al.，2009)并且在较低的程度上于肠、肾、免疫系统、胎盘、睾丸、垂体、肺和下丘脑中(Kojima et al.，1999;Hosoda et al.，2000;Date et al.，2000;Mori et al.，2000;Gualillo et al.，2001;Tanaka et al.，2001;Date et al.，2002;Gnanapavan et al.，2002;Hattori et al.，2001;Lu et al.，2002;Mucciolo et al.，2002;Sakata et al.，2002;Tena-Sempere et al.，2002;Volante et al.,2002a,b;Mondal et al.，2005)识别了产生生长激素释放肽的ε细胞.
迄今为止，生长激素释放肽仅被识别为饥饿激素（hunger hormone）。血浆中生长激素释放肽水平在进餐之前升高和进餐之后降低支持了生长激素释放肽在人类膳食启动中具有生理学作用的假设(Cummings et al.，2001)。生长激素释放肽的基线和脉动模式在肥胖的受试者中，在胃改道手术之后受到抑制(Cummings et al，2002;Roth et al.，2008)。报导了内源性酰化生长激素释放肽在肥胖的T2D中升高(Rodríguez et al.，2009)并且这些水平具有与胰岛素敏感度相反的相关性(Barazzoni et al.，2007)。若干人类遗传研究证实了生长激素释放肽多态现象与体重指数或其它与肥胖相关的表型之间的联系(Chung et al.，2009;Tang et al.，2008;Robitaille et al.，2007;Ando et al.，2007;Korbonits et al.，2002;Ukkola et al.，2002;Kilpelainen et al.，2008)。一些研究也显示了与T2D有关的生长激素释放肽变体(Mager et al.，2006;Poykko et al.，2003)。除生长激素释放肽本身以外，人类基因数据还支持GHS-R在代谢疾病中的功能。最近显示了启动子中的A/A基因型(rs2922126)与代谢综合征相联系，增加了腰围以及在妇女中增加了空腹血糖。内含子中的A/A基因型(rs509030)还与妇女中的较低血浆高密度脂蛋白有关。这些数据暗示GHS-R中的多态现象可能是妇女中代谢综合征的遗传危险性因子(Li et al.，2008)。
生长激素释放肽在ob/ob小鼠中的缺失增加了响应葡萄糖负荷的胰岛素分泌(Sun et al.，2006)。相反地，过度表达的生长激素释放肽小 鼠模型具有降低的响应葡萄糖负荷的胰岛素分泌(Iwakura et al.，2009)。这些数据支持了内源性生长激素释放肽可以引起葡萄糖耐量降低的假设。
外源性生长激素释放肽同样在人类和啮齿动物中增加了血糖和降低胰岛素水平(Broglio et al.，2001，2002，2003a,b;Arosia et al.，2003;Broglio et al.，2004;Sun et al.，2006;Dezaki et al.，2004)。生长激素释放肽诱导的高血糖被肽GHS-R拮抗剂[D-Lys3]-GHRP-6完全破坏(Dezaki et al.，2004)。此外，啮齿动物和人类中的生长激素释放肽输注在体内抑制糖刺激的胰岛素分泌(Reimer et al.，2003;Dezaki et al.，2007;Tong et al.，2009)。
如许多作者确认了GHS-R存在于胰岛中那样，生长激素释放肽直接地在胰岛内对胰岛素分泌产生影响(Date et al.，2002;Gnanapavan et al.，2002;Volante et al.，2002a;Wierup et al.，2004;Wierup  &Sunder，2005;Kageyama et al.2005)。外源性生长激素释放肽同样降低大鼠和小鼠胰岛中糖诱导的胰岛素释放并在大鼠中灌注胰腺(Egido et al.，2002;Colombo et al.，2003;Reimer et al.，2003;Dezaki et al.，2004;Dezaki et al.，2006)。Dezaki et al.(2004;2006;2007;2008)提供了最初的证据来支持啮齿动物胰岛中的内源性生长激素释放肽直接作用于β-细胞以抑制糖诱导的胰岛素的假设，因为肽GHS-R拮抗剂和生长激素释放肽抗血清增加了响应糖的细胞内钙。此外，从剔除生长激素释放肽的小鼠的孤立胰岛释放的糖诱导胰岛素比野生型的大。在糖诱导的细胞内钙的变化上的生长激素释放肽抑制作用被百日咳毒素（GTP结合蛋白的Gi/o亚型的抑制剂）完全破坏。
据报导，GHS-R肽拮抗剂在小鼠中减少空腹血糖(Asakawa et al.，2003;Dezaki et al.，2004)。最近，小分子非肽拮抗剂经证明在大鼠中通过刺激胰岛素释放改善葡糖耐量而没有低血糖(Elser et al.，2007)。
除调节胰岛素分泌和葡糖耐量以外，外源性生长激素释放肽经证明调节胰岛素敏感性。在人中静脉输注生长激素释放肽增加血糖，增加游离脂肪酸以及降低与胰岛素敏感性损害相容的葡萄糖利用率(Gauna et al.，2004;Lucidi et al.，2005;Damjanovic et al.，2006;Vestergaard et al.，2007;2008a，b)。
生长激素释放肽的效果经由GHS-R介导，如Longo et al.，(2008)报导，小鼠中生长激素释放肽受体的损失改善胰岛素敏感性。喂食高脂肪食物的剔除GHS-R的小鼠具有更高的胰岛素敏感性的若干度量标准，包括：较低的空腹血糖和血浆胰岛素，较低的%HbA1c，在葡糖耐量测试期间较低的胰岛素水平和在高胰岛素血症-血糖正常和高血糖钳研究中改善的性能。喂食高脂肪食物的剔除小鼠还不发展肝脂肪变性并且相对于对照具有较低的总胆固醇。此外，剔除证明了较低的食物脂质肠内甘油三酯分泌速率。
非常确定的是生长激素释放肽在啮齿动物中增加食物摄取(see Chen et al.，2009)。除临床前的数据以外，证明了外源性生长激素释放肽的急性给药刺激人类食物摄取(Wren et al.，2001;Druce et al.，2005;Huda et al.，2009)。若干条证据支持内源性生长激素释放肽在控制食物摄取中的功能。抗生长激素释放肽抗体和GHS-R剔除在大鼠中抑制食物摄取(Nakazato et al.，2001，Shuto et al，2002)。剔除生长激素释放肽和没有GHS-R的小鼠已由独立的课题组报导(Zigman et al.，2005;Wortley et al.，2005)。GHS-R无效的小鼠在喂食正常的食物时比野生型更瘦并且耐高脂肪食物诱导的肥胖。剔除生长激素释放肽的小鼠还具有减小的呼吸商，暗示生长激素释放肽可能充当营养传感器并且它的不存在可能促进增加的脂肪利用。
上文引用了以下参考文献：
Andralojc，K.M.，Mercalli A.，Nowak，K.W.，Albarello，L.，Calcagno，R.，Luzi，L.，et al.(2009);Ghrelin-producing epsilon cells in the developing and adult human pancreas;Diabetologia 52，486-493.
Ando，T.，Ichimaru，Y.，Konjiki，F.，Shoji，M&Komaki，G.(2007);Variations in the preproghrelin gene correlate with higher body mass index，fat mass，and body dissatisfaction in young Japanese women;Am.J.Clin.Nutr.86，25-32.
Ariyasu，H.，Takaya，K.，Tagami，T.，Ogawa，Y.，Hosoda，K.，Akamizu，T.，et al.(2001);Stomach is a major source of circulating ghrelin ，and feeding state determines plasma ghrelin-like immunoreactivity levels in humans;J.Clin.Endocrinol.Metab.86，4753-4758.
Arosia，M.，Ronchi，C.L.，Gebbia，C.，Cappiello，V.，Beck-Peccoz，P.B.，&Peracchi，M.(2003);Stimulatory Effects of Ghrelin on Circulating Somatostatin and Pancreatic Polypeptide Levels;J.Clin.Endocrinol.Metab.88，701-704.
Asakawa，A.，Inui，A.，Kaga，T.，Katsuura，G.，Fujimiya，M.，Fujino，M.A.，et al.(2003);Antagonism of ghrelin receptor reduces food intake and body weight gain in mice;Gut 52，947-952.
Barazzoni，R.，Zanetti，M.，Ferreira，C.，Vinci，P.，Pirulli，A.，Mucci，M.et al.(2007);Relationships between Desacylated and acylated ghrelin and insulin sensitivity in metabolic syndrome;J.Clin.Endocrinol.&Met.92，3935-3940.
Broglio，F.，Arvat，E.，Benso，A.，Gottero，C.，Muccioli，G.，Papotti，M.，et al.(2001);Ghrelin，a natural GH secretagogue produced by the stomach，induces hyperglycemia and reduces insulin secretion in humans;J.Clin.Endocrinol.Metab.86，5083-5086.
Broglio，F.，Arvat，E.，Benso，A.，Gottero，C.，Prodam，F.，Grottoli，S.，et al.(2002);Endocrine activities of cortistatin-14and its interaction with GHRH and ghrelin in humans;J.Clin.Endocrinol.Metab.87，3783-3790.
Broglio，F.，Benso，A.，Castiglioni，C.，Gottero，C.，Prodam，F.，Destefanis，S.，et al.(2003a);The endocrine response to ghrelin as a function of gender in humans in young and elderly subjects;J.Clin.Endocrinol.Metab.88，1537-1542.
Broglio，F.，Benso，A.，Gottero，C.，Prodam，F.，Gauna， C.，Filtri，L.，et al.(2003b);Nonacylated ghrelin does not possess the pituitaric and pancreatic endocrine activity of acylated ghrelin in humans;J.Endocrinol.Invest.26，192-196.
Broglio，F.，Gottero，C.，Prodam，F.，Gauna，C.，Muccioli，M.，Papotti，M.，et al.(2004);Non-acylated ghrelin counteracts the metabolic but not the neuroendocrine response to acylated ghrelin in humans;J.Clin.Endocrinol.Metab.89，3062-3065.
Chen，C.Y.，Asakawa，A.，Fujimiya，M，Lee，S.D.&Inui A.(2009);Ghrelin gene products and the regulation of food intake and gut motility;Pharm.Rev.61:430-481.
Chung，W.K.，Patki，A.，Matsuoka，N.，Boyer，B.B.，Liu，N.，Musani，S.K.，et al.(2009);Analysis of 30genes(355SNPs)related to energy homeostasis for association with adiposity in European-American and Yup’ik Eskimo populations;Hum.Hered.67，193-205.
Colombo，M.，Gregersen，S.，Xiao，J.，&Hermansen，K.(2003);Effects of ghrelin and other neuropeptides(CART，MCH，orexin A and B，and GLP-1)on the release of insulin from isolated rat islets;Pancreas 27，161-166.
Cummings，Purnell，Frayo，Schmidova，Wisse&Weigle.(2001);A preprandial rise in plasma ghrelin levels suggests a role in meal initiation in humans.Diabetes 50,1714-1719.
Cummings，D.E.，Weigle，D.S.，Frayo，R.S.，Breen，P.A.，Ma，M.K.，Dellinger，E.P.，et al.(2002);Plasma ghrelin levels after diet-induced weight loss or gastric bypass surgery.N.Engl.J.Med.346，1623-1630.
Damjanovic，S.S.，Lalic，N.M.，Pesko，P.M.，Petakov，M.S.，Jotic，A.，Miljic，D.，et al.(2006).Acute effects of ghrelin on insulin secretion and glucose disposal rate in gastrectomized patients.J.Clin. Endocrinol.Metab.91，2574-2581.
Date，Y.，Kojima，M.，Hosoda，H.，Sawaguchi，A.，Mondal，M.S.，Suganuma，T.，et al.(2000);Ghrelin，a novel growth hormone-releasing  acylated  peptide，is synthesized in a distinct endocrine cell type in the gastrointestinal tracts of rats and humans;Endocrinology 141，4255-4261.
Date，Y.，Nakazato，M.，Hashiguchi，S.，Dezaki，K.，Mondal，M.S.，Hosoda，H.，et al.(2002).Ghrelin is present in pancreaticα-cells of humans and rats and stimulates insulin secretion;Diabetes 51，124-129.
Dezaki，K.，Hosoda，H.，Kakei，M.，Hashiguchi，S.,Watanabe，M.，Kangawa，K.，et al.(2004);Endogenous ghrelin in pancreatic islets restricts insulin release by attenuating Ca2+signaling in β-cells:implication in the glycemic control in rodents;Diabetes;53，3142-3151.
Dezaki，K.，Sone，H.，Koizumi，M.，Nakata，M.，Kakei，M.，Nagai，H.，et al.(2006);Blockade of pancreatic islet-derived ghrelin enhances insulin secretion to prevent high-fat diet-induced glucose intolerance.Diabetes 55，3486-3493.
Dezaki，K.，Kakei，M.，&Yada，T.(2007);Ghrelin uses Gαi2and activates Kv channels to attenuate glucose-induced Ca2+signaling and insulin release in islet β-cells:novel signal transduction of ghrelin;Diabetes 56，2319-2327.
Dezaki，Sone&Yada(2008);Ghrelin is a physiological regulator of insulin release in pancreatic islets and glucose homeostasis;Pharmacology&Therapeutics 118，239–249.
Dornonville de la Cour，C.， M.，Sandvik，A.K.，Bakke，I.，Zhao，C.M.，Chen，D.& R.(2001);A-like cells in the rat stomach contain ghrelin and do not operate under gastrin control.Reg.Pept.99，141-150.
Druce，M.R.，Wren，A.M.，Park，A.J.，Milton，J.E.，Patterson，M.，Frost，G.et al.(2005);Ghrelin increases food intake in obese as well as lean subjects;Int.J.Obes.29，1130-1136.
Egido，E.M.，Rodriguez-Gallardo，J.，Silvestre，R.A.，&Marco，J.(2002).Inhibitory effect of ghrelin on insulin and pancreatic somatostatin secretion;Eur.J.Endocrinol.146，241-244.
Esler,W.P.，Rudolph，J.，Claus，T.H.，Tang,W.，Barucci，N.，Brown，S.E.，et al.(2007).Small molecule ghrelin receptor antagonists improve glucose tolerance，suppress appetite，and promote weightloss.Endocrinology 148，5175-5185.
Gnanapavan，S.，Kola，B.，Bustin，S.A.，Morris，D.G.，McGee，P.，Fairclough，P.，et al.(2002);The tissue distribution of the mRNA of ghrelin and subtypes of its receptor，GHS-R，in humans;J.Clin.Endocrinol.Metab.87，2988-2991.
Gualillo，O.，Caminos，J.，Blanco，M.，Garcia-Caballero，T.，Kojima，M.，Kangawa，K.，et al.(2001);Ghrelin，a novel placental-derived hormone;Endocrinology 142，788-794.
Gauna，C.，Meyler，F.M.，Janssen，J.A.，Delhanty，P.J.，Abribat，T.，van koetsveld，P.，et al.(2004);Adminstration of acylated ghrelin reduces insulin sensitivity，whereas the combination of acylated plus unacylated ghrelin strongly improves insulin sensitivity;J.Clin.Endocrinol.Metab.89，5035-5042.
Hattori，N.，Saito，T.，Yagyu，T.，Jiang，B.H.，Kitagawa，K.，&Inagaki，C.(2001);GH，GH receptor，GH secretagogue receptor，and ghrelin expression in human T cells，B cells，and neutrophils.J.Clin.Endocrinol.Metab.86，4284-4291.
Hosoda，H.，Kojima，M.，Matsuo，H.，&Kangawa，K.(2000);Ghrelin and des-acyl ghrelin:two major forms of rat ghrelin peptide in gastrointestinal tissue;Biochem.Biophys.Res.Commun.279，909-913.
Huda，M.S.B.，Dovey，T.，Wong，S.P.，English，P.J.，Halford，J.，McCulloch，P.，et al.(2009).Ghrelin restores‘lean-type’hunger and energy expenditure profiles in morbidly obese subj ects but has no effect on postgastrectomy subjects;Int.J.Obesity 33，317-325.
Iwakura，H.，Ariyasu，H.，Li，Y.，Kanamoto，N.，Bando，M.，Yamada，G.，Hosoda，H.，etal.(2009);A mouse model of ghrelinoma exhibited activated growth hormone-insulin-like growth factor I axis and glucose intolerance;Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.297，802-811.
Kilpelainen，T.O.，Lakka，T.A.，Laaksonen，D.E.，Mager，U.，Salopuro，T.，Kubaszek，A.，etal.(2008);Interaction of singlenucleotide polymorphisms in ADRB2，ADRB3，TNF，IL6，IGFIR，LIPC，LEPR，and GHRL with physical activity on the risk of type 2diabetes mellitus and changes in characteristics of the metabolic syndrome:the Finnish Diabetes Prevention Study;Metabolism 57，428-436.
Kojima，M.，Hosoda，H.，Date，Y.，Nakazato，M.，Matsuo，H.，&Kangawa，K.(1999);Ghrelin is a growth-hormone-releasing peptide from stomach;Nature 402，656-660.
Korbonits，M.，Gueorguiev，M.，O’Grady，E.，Lecoeur，C.，Swan，D.C.，Mein，C.A.，et al.(2002);A variation in the ghrelin gene increases weight and decreases insulin secretion in tall，obese children;J.Clin.Endocrinol.Metab.87，4005-4008.
Li，W.J.，Zhen，Y.S.，Sun，K.，Xue，H.，song，X.D.，Wang，Y.B.，Fan，X.H.，Han，Y.F.&Hui，R.T.(2008);Ghrelin receptor gene polymorphisms are assocated with female metabolic syndrome in Chinese population;Chin.Med.J.121，1666-1669.
Longo，K.A.，Charoenthongtrakul，S.，Giuliana，D.J.，Govek，E.K.，McDonagh，T.，Qi，T.，et al.(2008);Improved insulin sensitivity and metabolic flexibility in ghrelin receptor knockout mice.Reg Peptides 150，55-61.
Lu，S.，Guan，JL.，Wang，Q.P.，Uehara，K.，Yamada，S.，Goto，N.，et  al.(2002).Immunocytochemical observation of ghrelin-containing neurons in the rat arcuate nucleus.Neuroscience Lett.321，157-160.
Lucidi，P.，Murdolo，G.，Di Loreto，C.，Parlanti，N.，De Cicco，A.，Fatone，C.(2005);Metabolic and endocrine effects of physiological increments in plasma ghrelin concentrations.Nutr.Metab.Cardiovasc.Dis.15，410-417.
Mager，U.，Kolehmainen，M.， J.，Eriksson，J.G.，Valle，T.T.& H.，et al.(2006);Association of the Leu72Met polymorphism of the ghrelin gene with the risk of Type 2diabetes in subj ects with impaired glucose tolerance in the Finnish Diabetes Prevention Study;Diabet Med.23(6):685-689.
Mondal，M.E，Date，Y.，Yamaguchi，H.，Toshinai，K.，Tsuruta，T.，Kangawa，K.&Nakazato，M.(2005);Identification of ghrelin and its receptorin neurons of the rat arcuate nucleus.Regul Pept 126，55-59.
Mori，K.，Yoshimoto，A.，Takaya，K.，Hosoda，K.，Ariyasu，H.，Yahata，K.，et al.(2000);Kidney produces a novel acylated peptide，ghrelin;FEBS Lett.486，213-216.
Muccioli，G.，Tschop，M.，Papotti，M.，Deghenghi，R.，Heiman，M.，&Ghigo，E.(2002);Neuroendocrine and peripheral activities of ghrelin:implications in metabolism and ob esity.Eur.J.Pharmacol.440，235-254.
Nakazato，M.，Murakami，N.，Date，Y.，Kojima，M.，Matsuo，H.，Kangawa，K.，et al.(2001);A role for ghrelin in the central regulation of feeding;Nature 409，194-198.
Poykko，S.，Ukkola，O.，Kauma，H.，Savolainen，M.J.& Y.A.et al.(2003);Ghrelin Arg51Gln mutation is a risk factor for Type 2diabetes and hypertension in a random sample of middle-aged subj ects;Diabetologia;46，455-458.
Reimer，M.K.，Pacini，G.，&Ahrén，B.(2003);Dose-dependent inhibition by ghrelin ofinsulin secretion in the mouse;Endocrinology;144，916-921.
Rindi，G.，Necchi，V.，Savio，A.，Torsello，A.，Zoli，M.，Locatelli，V.，Raimondo，F.，Cocchi，D.&Solcia E.(2002);Characterisation of gastric ghrelin cells in man and other mammals:study in adult and fetal tissues.Histochem Cell Biol 117，511-519.
Robitaille，J.，Pérusse，L.，Bouchard，C.&Vohl，M.C.(2007);Genes，fatintake，and cardiovascular disease risk factors in the Quebec Family Study;Obesity 15，2336-2347.
Rodríguez，A.，Gómez-Ambrosi，J.，C atalán，Gil，M.J.，Becerril，S.，Sáinz，N.，Silva，C.et al.，(2009);Acylated and desacyl ghrelin stimulate lipid accumulation in human visceral adipocytes.Int.J.Obes.33，541-552.
Roth，C.L.，Reinehr，T.，Schernthaner，g.H.，Kopp，H.P.，Kriwanek，S&Schernthaner，G.(2008);Ghrelin and obestatin levels in severely obese women before and after weight loss after Roux-en-Ygastric bypass surgery;Obes.Surg.;19，29-35.
Sakata，I.，Nakamura，K.，Yamazaki，M.，Matsubara，M.，Hayashi，Y.，Kangawa，K.，&Sakai，T.(2002);Ghrelin-producing cells exist as two types of cells，closed-and opened-type cells，in the rat gastrointestinal tract.Peptides;23，531-536.
Shuto，Y.，Shibasaki，T.，Otagiri，A.，Kuriyama，H.，Ohata，H.，Tamura，H.，et al.(2002).Hypothalamic growth hormone secretagogue receptor regulates growth hormone secretion，feeding，and adiposity;J.Clin.Invest.;109，1429-1436.
Sun，Y.，Asnicar，M.，Saha，P.K.，Chan，L.，&Smith，R.G.(2006);Ablation of ghrelin improves the diabetic but not obese phenotype of ob/ob mice;Cell Metab.;3，379-386.
Tanaka，M.，Hayashida，Y.，Nakao，N.，Nakai，N.，&Nakashima，K.(2001).Testis specific and developmentally induced expression of a ghrelin gene-derived transcript that encodes a novel polypeptide in the mouse;Biochim Biophys Acta;1522，62-65.
Tang，N.P.，Wang，L.S.，Yang，L.，Gu，H.J.，Zhu，H.J.，Zhou，B.，et al.(2008);Preproghrelin Leu72Met polymorphism in Chinese subjects with coronary artery disease and controls;Clin.Chim Acta;387，42-47.
Tena-Sempere，M.，Barreiro，M.L.，Gonzalez，L.C.，Gaytan，F.，Zhang，F.P.，Caminos，J.E.，etal.(2002);Novel expression and functional role of ghrelin in rat testis;Endocrinology;143，717-725.
Tong，J.，Prigeon，R.L.，Salehi，M.，Davis，H.W.，Kahn，S.E.，Cummings，D.E.，et al.(2009);Ghrelin suppresses glucose-stimulated insulin secretion in healthy volunteers.(ADA conference).
Ukkola，O.，Ravussin，E.，Jacobson，P.，Pérusse，L.，Rankinen，T.， M.，etal.(2002);Role of ghrelin polymorphisms in obesity based on three different studies;Obes.Res.;10，782-791.
Vestergaard，E.T.，Hansen，T.K.，Gormsen，L.C.，Jakobsen，P.，Moller，N.，Christiansen，J.S.，et al.，(2007);Clinical pharmacokinetics and metabolic effects;Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.292，E1829-E1836.
Vestergaard，E.T.，Djurhuus，C.B.，Gjedsted，J.，Nielsen，S.， N.，Holst，J.J.，etal.(2008a);Acute efects of ghrelinadministration on glucose and lipid metabolism;J.Clin.Endocinol.Metabol.93，438-444.
Vestergaard，E.T.，Gormsen LC，Jessen N，Lund S，Hansen TK，Moller N.，et al.(2008b);Ghrelin infusion in humans induces acute insulin resistance and lipolysis independent of growth hormone signaling;Diabetes 57，3205-3210.
Volante，M.，Allia，E.，Gugliotta，P.，Funaro，A.，Broglio，F.，Deghenghi，R.，et al.(2002a).Expression of ghrelin and of the GH secretagogue receptor by pancreatic islet cells and related endocrine tumors;J.Clin.Endocrinol.Metab.87，1300-1308.
Volante，M.，Fulcheri，E.，Allia，E.，Cerrato，M.，Pucci，A.，&Papotti，M.(2002b);Ghrelin expression in fetal，infant，and adult human lung;J.Histochem.Cytochem.50，1013-1021.
Wierup，N.，Svensson H.，Mulder，H.&Sundler，F(2002);The ghrelin cell:a novel developmentally regulated islet cell in the human pancreas;Regul.Pept.107，63-69.
Wierup，N.，Yang，S.，McEvilly，R.J.，Mulder，H.，&Sundler，F.(2004).Ghrelin is expressed in a novel endocrine cell type in developing rat islets and inhibits insulin secretion from INS-1(832/13)cells;J.Histochem.Cytochem.52，301-310.
Wierup，N.，&Sundler，F.(2005);Ultrastructure ofislet ghrelin cells in the human fetus;Cell Tissue Res.319，423-428.
Wortley，K.，del Rincon，J.P.，Murray，J.D.，Garcia，K.，Lida，K.，Thorner，M.O.，etal.(2005);Absence of ghrelin protects against early-onset obesity;J.Clin.Invest.115，3573-3578.
Wren，A.M.，Seal，L.J.，Cohen，M.A.，Brynes，A.E.，Frost，G.S.，Murphy，K.G.，et al.(2001);Ghrelin enhances appetite and increases food intake in humans;J.Clin.Endocrinol.Metab.86，5992-5995.
Zigman，J.M.，Nakano，Y.，Coppari R，Balthasar，N.，Marcus，J.N.，Lee,C.E.，et al.(2005);J.Clin Invest 115，3564-3572.
发明概述
本发明提供了充当生长激素释放肽反向激动剂或拮抗剂，并因此可以用于治疗由这样的拮抗作用或反向激动作用介导的疾病（例如涉及II型糖尿病的疾病和糖尿病相关的和肥胖相关的并发疾病）的式(I)化合物。
本发明的实施方案是式(I)化合物
其中：
R1是-L1-R1’；苯基或含有1至4个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5至6元杂芳基，其中，所述苯基或所述5至6元杂芳基任选地稠合至(C4-C7)环烷基，(C5-C6)环烯基，苯基，含有1至4个各自独立地选自N、O或S的杂原子的饱和或部分不饱和的5至6元杂环基或含有1至4个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5至6元杂芳基，其中，所述任选稠合的苯基和所述任选稠合的5至6元杂芳基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤代、羟基、氧代、氰基、(C1-C3)烷基、卤素取代的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素取代的(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基-S(O)n-、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷氧基、-(C0-C3)烷基NRxRy、-(C0-C3)烷基NRxC(O)Ry和-(C0-C3)烷基C(O)NRxRy；
R1’是苯基或含有1至4个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5至6元杂芳基，其中，所述苯基或所述5至6元杂芳基任选地稠合至(C4-C7)环烷基，(C5-C6)环烯基，苯基，含有1至4个各自独立地选自N、O或S的杂原子的饱和或部分不饱和的5至6元杂环基或含有1至4个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5至6元杂芳基，其中，所述任选稠合的苯基和所述任选稠合的5至6元杂芳基任选地被1至3个取代 基取代，所述取代基选自卤代、羟基、氧代、氰基、(C1-C3)烷基、卤素取代的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素取代的(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基-S(O)n-、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷氧基、-(C0-C3)烷基NRxRy、-(C0-C3)烷基NRxC(O)Ry和-(C0-C3)烷基C(O)NRxRy；
L1是O、S、NH、N(C1-C3)烷基或(C1-C3)亚烷基；
Ra在每次出现时独立地选自氢、(C1-C3)烷基和卤素；
Z、Z1和Z2各自独立地是N或CH，其任选地被卤代，(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷基取代；
L是直接键、O、S、NH、N(C1-C3)烷基或(C1-C3)亚烷基；
R2是氢，卤代，氰基，(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，苯基，含有1至4个各自独立地选自N、O或S的杂原子的饱和或部分不饱和的5至6元杂环基或含有1至4个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5至6元杂芳基，其中，所述(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、苯基、饱和或部分不饱和的5至6元杂环基或5至6元杂芳基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代、羟基、氰基、(C1-C3)烷基、卤素取代的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素取代的(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基-S(O)n-、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷氧基、-(C0-C3)烷基NRxRy、-(C0-C3)烷基NRxC(O)Ry和-(C0-C3)烷基C(O)NRxRy；条件是当L是O、S、NH或N(C1-C3)烷基时，R2不是卤代；
n在每次出现时独立地是0、1或2；以及
Rx和Ry在每次出现时独立地选自氢和(C1-C6)烷基，其中，所述(C1-C6)烷基任选地被一个或两个独立地选自NH、N(C1-C3)烷基、O和S的基团中断，和任选地被1至4个卤代取代；或者Rx和Ry一起为任选地被一个或两个独立地选自NH、N(C1-C3)烷基、O和S的基团中断的(C2-C6)亚烷基；
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一种实施方案是式(I)化合物，其中，R1是苯基或含有1至4个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5至6元杂芳基，其中，所述苯基或所述5至6元杂芳基任选地稠合至(C4-C7)环烷基，(C5-C6) 环烯基，苯基，含有1至4个各自独立地选自N、O或S的杂原子的饱和或部分不饱和的5至6元杂环基或含有1至4个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5至6元杂芳基，其中，所述任选稠合的苯基和所述任选稠合的5至6元杂芳基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤代、羟基、氧代、氰基、(C1-C3)烷基、卤素取代的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素取代的(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基-S(O)n-、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷氧基、-(C0-C3)烷基NRxRy、-(C0-C3)烷基NRxC(O)Ry和-(C0-C3)烷基C(O)NRxRy；Ra在每次出现时独立地选自氢、(C1-C3)烷基和卤素；Z、Z1和Z2各自独立地是N或CH，其任选地被卤代，(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷基取代；L是直接键、O、S、NH、N(C1-C3)烷基或(C1-C3)亚烷基；R2是氢、卤代、氰基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、苯基、含有1至4个各自独立地选自N、O或S的杂原子的饱和或部分不饱和的5至6元杂环基或含有1至4个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5至6元杂芳基，其中，所述(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、苯基、饱和或部分不饱和的5至6元杂环基或5至6元杂芳基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代、羟基、氰基、(C1-C3)烷基、卤素取代的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素取代的(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基-S(O)n-、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷氧基、-(C0-C3)烷基NRxRy、-(C0-C3)烷基NRxC(O)Ry和-(C0-C3)烷基C(O)NRxRy；条件是当L是O、S、NH或N(C1-C3)烷基时，R2不是卤代；n在每次出现时独立地是0、1或2；以及Rx和Ry在每次出现时独立地选自氢和(C1-C6)烷基，其中，所述(C1-C6)烷基任选地被一个或两个独立地选自NH、N(C1-C3)烷基、O和S的基团中断，和任选地被1至4个卤代取代；或者Rx和Ry一起为任选地被一个或两个独立地选自NH、N(C1-C3)烷基、O和S的基团中断的(C2-C6)亚烷基；或其药学上可接受的盐。
本发明的另一种实施方案是式(I)化合物，其中，R1是苯基、萘基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、 唑基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并 唑基、喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、色满基、3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶基、2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶基、吲哚基、5,6-二氢 -4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、1H-吲唑基、哒嗪基、、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、2,3-二氢-[1，4]二 烯（dioxino）并[2,3-b]吡啶基、 二唑基或咪唑并[1，2-a]吡啶基；各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、氯、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、环丙基、-C(O)NRxRy和–(C0-C1)烷基NHC(O)CH3；或其药学上可接受的盐。
本发明的另一种实施方案是式(I)化合物，其中，R1是苯基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、1H-吲唑基、哒嗪基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、2,3-二氢-[1,4]二 烯并[2,3-b]吡啶基、 二唑基或咪唑并[1,2-a]吡啶基；各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、甲氧基、氰基、环丙基、-C(O)NH2和–NHC(O)CH3；Ra在每次出现时是氢；以及Z、Z1和Z2各自是CH；或其药学上可接受的盐。
本发明的另外的实施方案是式(I)化合物，其中，L是直接键；以及R2是氢、苯基、苯氧基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、 唑基、 二唑基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基或吡嗪基；各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、氰基或–C(O)NH2；或其药学上可接受的盐。
本发明的又一种实施方案是式(IA)化合物
或其药学上可接受的盐；其中R1、R2和L如本文中所描述。本发明的另外的实施方案是式(IA)化合物，其中，R1是苯基、萘基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、 唑基、噻唑基、苯并噻 唑基、苯并 唑基、喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、色满基、3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶基、2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶基、吲哚基、5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、1H-吲唑基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、2,3-二氢-[1,4]二 烯并[2,3-b]吡啶基或咪唑并[1,2-a]吡啶基；各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、氯、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、环丙基、-C(O)NH2和–NHC(O)CH3；或其药学上可接受的盐。
本发明的又一种实施方案是式(IA)化合物，其中，R2是苯基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、 唑基、 二唑基、嘧啶基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基或吡嗪基；各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、乙基、甲氧基、氰基或–C(O)NH2；以及L是直接键或O；或其药学上可接受的盐。
本发明的再一种实施方案是式(IA)化合物，其中，R2是苯基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡啶基、 唑基、嘧啶基、吡唑基或吡嗪基；各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、乙基、甲氧基、氰基或–C(O)NH2；以及L是直接键；或其药学上可接受的盐。
本发明的另一种实施方案是选自以下的化合物：
5-[1-{7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基]吡嗪-2-甲酰胺；
5-[1-{7-[(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基]吡嗪-2-甲酰胺；
5-{1-[7-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基乙酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}吡嗪-2-甲酰胺；
6-[1-{7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基]嘧啶-4-甲酰胺；
5-[1-{7-[(5-环丙基吡啶-2-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2- 基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基]吡啶-2-甲酰胺；
5-[1-{7-[(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基]吡啶-2-甲酰胺；
6-[1-{7-[(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基]嘧啶-4-甲酰胺；
5-[1-{7-[(5-乙基吡啶-2-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基]吡嗪-2-甲酰胺；
6-[1-{7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基]烟酰胺；
7-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-2-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙酰基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
3-(2-氧代-2-{2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}乙基)-1H-吲唑；
7-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-2-[5-(2-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-2-[5-(5-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-(1,3-噻唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙酰基]-2-[5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-(5-苯氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-2-[5-(4-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙酰基]-2-[5-(4-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-(2-甲基吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
2-(1-{7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基)异烟酰腈；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-(5-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-(4-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-(5-吡嗪-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
2-[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
2-[5-(5-乙基嘧啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
2-[5-(6-乙基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
2-(2-{2-[5-(6-乙基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}-2-氧代乙基)-5-甲氧基苯甲腈；
6-[1-{7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2- 基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基]嘧啶-4-腈；
7-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-2-[5-(1,3- 唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-嘧啶-4-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-环丙基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-(1,3- 唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
2-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-7-{[4-(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
5-甲氧基-2-(2-{2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}-2-氧代乙氧基)苯甲腈；
2-[2,3-二氢-1H-茚-1-基]-7-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-环丙基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
2-[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-7-[(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
5-甲氧基-2-(2-{2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}-2-氧代乙基)苯甲腈；
7-[(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙酰基]-2-[5-(5-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
2-[5-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-7-[(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
6-[1-{7-[(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基]嘧啶-4-腈；
N-[5-甲氧基-2-(2-{2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}-2-氧代乙基)苯基]乙酰胺；
7-[(2,3-二甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙酰基]-2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(1-乙基-1H-吡唑-3-基)乙酰基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
1-甲基-3-(2-{2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}-2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
1-乙基-3-(2-{2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}-2-氧代乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；
7-[(1-苯基-1H-咪唑基-4-基)乙酰基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]乙酰基}-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(3-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
6-(2-{2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}-2-氧代乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪；
6-[1-{7-[(5-环丙基吡啶-2-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基]嘧啶-4-腈；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
6-(2-{2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}-2-氧代乙基)-2,3-二氢[1,4]二 烯并[2,3-b]吡啶；6-(2-{2-[5-(2-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}-2-氧代乙基)-2,3-二氢[1,4]二 烯并[2,3-b]吡啶；
7-[(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙酰基]-2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-(5-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氢 -1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-甲基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-7-[(5-甲基吡啶-2-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-(2-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
2-(2-{2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}-2-氧代乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
7-[(5-甲基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-(1,3-噻唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-甲基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙酰基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
N-[5-甲氧基-2-(2-氧代-2-{2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}乙基)苯基]乙酰胺；
2-(2-氧代-2-{2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(2-氧代-2-{2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}乙基)-2,3-二氢[1,4]二 烯并[2,3-b]吡啶；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-(4-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-甲基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-(4-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
6-(2-{2-[5-(4-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}-2-氧代乙基)-2,3-二氢[1,4]二 烯并[2,3-b]吡啶；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
2-[5-(5-乙基嘧啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-7-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-甲基-2-(2-氧代-2-{2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
7-[(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙酰基]-2-[5-(4-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙酰基]-2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
4-[1-{7-[(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基]苯甲酰胺；
5-[1-{7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基]吡啶-2-腈；
4-[1-{7-[(5-乙基吡啶-2-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基]苯甲酰胺；
4-[1-{7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基]苯甲酰胺；
4-{1-[7-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基乙酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}苯甲酰胺；
7-[(4-环丙基苯基)乙酰基]-2-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(4-环丙基苯基)乙酰基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-乙基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-甲基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-乙基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氢 -1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(4-甲基苯基)乙酰基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(4-乙基苯基)乙酰基]-2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
2-[5-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
2-{2-氧代-2-[2-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]乙基}吡唑并[1,5-a]吡啶；
2-{2-氧代-2-[2-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基]乙基}-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶；
7-甲基-2-(2-氧代-2-{2-[5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-2-[5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙酰基]-2-[5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-乙氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
N-[5-甲氧基-2-(2-氧代-2-{2-[5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}乙基)苯基]乙酰胺；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
5-甲基-2-(2-氧代-2-{2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}乙基)苯甲酰胺；
5-甲氧基-2-(2-氧代-2-{2-[5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}乙基)苯甲酰胺；
5-甲氧基-2-(2-{2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}-2-氧代乙基)苯甲酰胺；
5-甲氧基-2-(3-{2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}-3-氧代丙基)苯甲酰胺；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-2-[5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
5-{1-[7-(2,3-二氢[1,4]二 烯并[2,3-b]吡啶-6-基乙酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}吡啶-2-甲酰胺；
5-[1-{7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基]吡啶-2-甲酰胺；
5-[1-{7-[(5-甲基吡啶-2-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基]吡啶-2-甲酰胺；
5-[1-{7-[(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基]吡啶-2-甲酰胺；
5-{1-[7-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基乙酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}吡啶-2-甲酰胺；和
5-[1-{7-[(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基]吡啶-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一种实施方案是选自以下的化合物：
7-[(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙酰基]-2-[(1R)-5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-2-[(1R)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氢 -1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[(1R)-5-(1,3-噻唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
2-[(1R)-5-(5-乙基嘧啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[(1R)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[(1R)-5-(5-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-乙基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[(1R)-5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-甲基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[(1R)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
2-[(1R)-5-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙酰基]-2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
6-(2-{2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}-2-氧代乙基)-2,3-二氢[1,4]二 烯并[2,3-b]吡啶；5-{(1R)-1-[7-(2,3-二氢[1,4]二 烯并[2,3-b]吡啶-6-基乙酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}吡啶-2-甲酰胺；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[(1R)-5-(4-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
2-(2-{2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}-2-氧代乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
7-[(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙酰基]-2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
5-甲氧基-2-(2-氧代-2-{2-[(1R)-5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}乙基)苯甲酰胺；
5-甲氧基-2-(2-{2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}-2-氧代乙基)苯甲酰胺；
N-[5-甲氧基-2-(2-氧代-2-{2-[(1R)-5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}乙基)苯基]乙酰胺；和
6-(2-{2-[(1R)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}-2-氧代乙基)-2,3-二氢[1,4]二 烯并[2,3-b]吡啶；
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面是药物组合物，它包含(1)本发明化合物和(2)药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。优选地，所述组合物包含治疗有效量的本发明化合物。所述组合物还可以含有至少一种另外的药剂（本文所述）。优选的药剂包括减肥药和/或抗糖尿病药（下文中所述）。
本发明的又一方面是治疗哺乳动物中由生长激素释放肽受体，尤其是所述受体的拮抗作用所介导的疾病、病况或障碍的方法，其包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类给予治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物的步骤。
由生长激素释放肽受体介导的疾病、病况或障碍包括，但不限于II型糖尿病、高血糖、代谢综合征、葡萄糖耐量降低、糖尿、白内障、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、肥胖、血脂异常（dyslididemia）、高血压、高胰岛素血症和胰岛素抵抗综合征。优选的疾病、障碍或病况包括II型糖尿病、高血糖、葡萄糖耐量降低、肥胖和胰岛素抵抗综合征。更优选的是II型糖尿病、高血糖和肥胖。最优选的是II型糖尿病。
本发明的又一方面是降低哺乳动物，优选人类中血糖水平的方法，所述方法包括对需要该治疗的哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物的步骤。
本发明化合物可与其它药剂（尤其是下文所述的减肥药及抗糖尿病药）组合给予。该组合疗法可以如下方式给予：(a)单一药物组合物，其 包含本发明化合物、至少一种本文中描述的其它药剂和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体；或(b)两种单独的药物组合物，其包括(i)包含本发明化合物及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的第一组合物，及(ii)包含至少一种本文中所述的其它药剂和药学上可接受的赋形剂、稀释剂、或载体的第二组合物。所述药物组合物可以同时或相继和以任何顺序给予。 
定义
本文中所使用的术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链。例如，术语“(C1-C6)烷基”指含有1至6个碳原子的单价直链或支链脂族基团（例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基等）。术语“(C0-C3)烷基”表示烷基部分不存在（当它是“C0”时），或者可以存在至多三个碳。类似地，烷氧基、酰基（例如烷酰基）、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分（即烷基）具有上述相同定义。当指出“任选取代的”时，该烷基或烷基部分可以是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自以下“取代的”的定义中所列举的取代基（除在诸如全氯或全氟烷基的卤素取代基的情况下以外，通常为1至3个取代基）。“卤素取代的烷基”指被一个或多个卤原子取代的烷基（例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基、1,1-二氟乙基等）。而“C0”是指该碳不存在并因此表示直接键。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、双环或螺环存在的非芳族碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至8元环。例如，环烷基包括以下基团，诸如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基（双环[2.2.1]庚基）双环[2.2.2]辛基等。
术语“环烯基”是指不完全饱和的并且可以以呈单环、双环或螺环存在的非芳族碳环。除非另有指示，该碳环通常为5至8元环。例如，环烯基包括以下基团，诸如环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基等。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分不饱和的（但不是完全不饱和的杂芳族的）并且可以以单环、双环或螺环存在的非芳族环。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子（优选1或2个杂原子）的3至6元环。杂环包括以下基团，诸如：环氧基、氮杂环丙烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、4H-吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1,1-二氧化物等。
术语“含有1至4个杂原子的5至6元杂芳基”是指可以含有1至4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的5或6元杂芳环的基团。这样的基团的实例包括，但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、 唑基、吡唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基。该“含有1至4个杂原子的5至6元杂芳基”任选地稠合至饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环烷基或饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的5至6元杂环。因此，在本文中，稠合的环烷基可以含有双键并且是部分不饱和的。例如稠合的环烷基可以衍生自饱和环，诸如环戊烷或环己烷。任选稠合的环烯烃可以是部分不饱和环，诸如环戊烯或环己烯。可选地，任选稠合的基团可以是苯基。类似地，稠合的杂环基团可以衍生自饱和环，诸如吡咯烷；部分不饱和的杂环，诸如二氢吡咯。任选稠合的基团还可以是完全不饱和的杂芳基，诸如吡咯。
短语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本发明化合物的用量。
术语“动物”是指人类（男性或女性）、伴侣动物（例如，狗、猫和马）、食物来源的动物、动物园动物、海洋动物、鸟类及其它类似动物种类。“可食用动物”是指食物来源的动物，诸如：奶牛、猪、羊及家禽。
短语“药学上可接受的”表示物质或组合物必须在化学和/或毒理学上与制剂所包含的其它成份和/或要治疗的哺乳动物相容。
术语“治疗（“treating”、“treat”或“treatment”）”包括预防性，即 预防疾病的以及缓解性治疗。
术语“拮抗剂”包括完全的拮抗剂和部分拮抗剂以及反向激动剂。
除非另有指示，本文中所使用的术语“介导（“mediated”或“mediating”或“mediate(s)”）”是指通过对生长激素释放肽受体起拮抗剂或反向激动剂的作用，治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作。
术语“本发明化合物”（除非另有具体鉴别）是指式(I)和(IA)的化合物和该化合物的任意药学上可接受的盐，以及所有立体异构体（包括非对映异构体和对映异构体）、互变异构体、构象异构体和同位素标记的化合物。将本发明化合物的水合物和溶剂合物看做本发明的组合物，其中所述化合物分别与水或溶剂缔合。应当理解的是，本发明化合物可以采用不同的系统命名法体系命名，并且因此对于相同的化合物可以存在不同的异名。
附图简述
图1提供了人分散胰岛细胞测定的结果。该测定结果显示了当所述测定在3mM葡萄糖、11mM葡萄糖、11mM葡萄糖+测试化合物、16mM葡萄糖和22mM葡萄糖存在下进行时的经测量的胰岛素浓度。命名为化合物A、B和C的测试化合物分别是实施例3A、3B和6E的化合物。对于提供的数据而言，使用了单因素ANOVA以检验同等治疗手段的零假设。未校正来自事后成对比较的P值。
发明详述
本发明化合物可以通过包括与化学领域中熟知的那些类似的工序的合成路线来合成，尤其是按照包含在本文中的描述。起始原料通常可从商业来源，诸如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)获得，或者采用本领域技术人员熟知的方法容易地制备（例如，通过Louis F.Fieser and Mary Fieser，Reagents for Organic Synthesis，v.1-19，Wiley，New York （1967-1999版）或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括增刊（也可通过Beilstein在线数据库获得）中一般性描述的方法制备）。
处于阐释的目的，以下描绘的反应方案提供用于合成本发明化合物以及关键中间体的可能的路线。对于单独的反应步骤的更详细的描述，参见以下实施例部分。本领域技术人员将意识到，可以将其它合成路线用于合成本发明化合物。尽管以下在方案和讨论中描绘了具体的其实原料和试剂，但是可以容易地替代其它起始原料和试剂以提供多种衍生物和/或反应条件。此外，可以将许多通过以下描述的方法制备的化合物按照本公开采用本领域技术人员熟知的常规化学进一步修饰。
在本发明化合物的制备中，可能需要保护中间体远端的官能团（remote functionality）（例如伯胺或仲胺）。这样的保护的需要将取决于远端官能团的性质和制备方法的条件而变化。合适的氨基保护基(N-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(Cbz)和9-芴基亚甲氧羰基(Fmoc)。对于这样的保护的需要是本领域技术人员容易确定的。对于取代基及其用途的一般描述，参见T.W.Greene， Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，New York，1991。
以下描述的反应方案意欲提供在本发明化合物的制备中所使用的方法学的一般描述。本发明化合物含有具有立体化学标记R的单个手性中心。在以下方案中，用于制备所述化合物的一般方法以外消旋或对映体富集的形式显示。对本领域技术人员显而易见的是，不管原料是对映体富集的还是外消旋的，所有合成转化都可以以精确类似的方式实施。此外，期望的光学活性原料的拆分可以在进程中任何期望的点采用熟知的，诸如本文中和化学文献中描述的方法来进行。
反应方案I概述了可以用于提供具有式(I)的本发明化合物的一般程序。
反应方案I
中间体(1a)可以通过将期望的氨基保护基结合到2,7-二氮杂螺[3.4]壬烷上制备。优选的氨基保护基是氨基甲酸酯基团，诸如叔丁氧羰基(BOC)或苄氧羰基(Cbz)。中间体(1b)可以从中间体(1a)通过与式R1CH2CO2H的羧酸反应制造，其中R1如上文所述。合适的条件包括将酸和胺与碳二亚胺试剂，诸如二环己基碳二亚胺(DCC)或N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDCI)在反应惰性溶剂，诸如二氯甲烷或乙腈中，于-10℃至30℃之间，优选0℃的温度合并。其它合适的偶联剂包括苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基) 六氟磷酸盐(BOP)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲铵(HATU)、丙基膦酸酐(T3P)或1,1'-羰基二咪唑(CDI)在反应惰性溶剂，诸如二氯甲烷或二甲基甲酰胺(DMF)中在碱，诸如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，于-10℃至30℃之间的温度，优选环境 温度。许多其它用于产生酰胺键的试剂是本领域技术人员熟知的，例如如L.A.Paquette(Ed)，Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis，John Wiley and Sons，Chichester，England，1995中所述。
中间体(1c)可以从中间体(1b)通过脱去保护基制备。如果保护基是叔丁氧羰基(BOC)，那么这可以通过用三氟乙酸在溶剂，诸如二氯甲烷中于约0℃至30℃之间的温度，典型地在环境温度，处理约10分钟至3小时的时间来除去。可选地，BOC基团可以通过用氯化氢在反应惰性溶剂，诸如乙酸乙酯、乙醚或二氧六环中于-78℃至60℃之间的温度处理约10分钟至24小时的时间来除去。当保护基团是苄氧羰基(Cbz)时，那么所述Cbz基团可以通过在合适的氢化催化剂，诸如负载在碳上的钯或氢氧化钯和甲酸铵存在下，于反应惰性溶剂，诸如乙酸乙酯、甲醇或乙醇中，在20℃至60℃之间的温度转移氢化约10分钟至24小时来除去。
式(I)化合物可以从中间体(1c)通过用期望的茚满酮和合适的还原剂，诸如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，在合适的溶剂，诸如THF、二氯甲烷、二氧六环或甲苯中还原胺化制备。当所述胺是盐的形式时，有利的是添加相等的碱，诸如三乙胺或二异丙基乙胺，以原位产生游离胺。该反应通过形成亚胺来进行，其可以通过脱水剂，诸如 分子筛加速，在甲苯中于20℃和111℃之间，优选100℃和111℃之间的温度，随后除去溶剂。可选地，可以使用钛化合物，优选四异丙氧基肽，优选在反应惰性溶剂，诸如二氯乙烷或二氯甲烷中于室温下。然后将所述亚胺在合适的极性溶剂，优选乙醇中，采用合适的氢化物还原剂，优选三乙酰氧基硼氢化钠，在0℃和80℃之间，优选20℃和50℃之间的温度还原。
可选地，式(I)化合物可以从中间体(1e)通过Suzuki反应采用芳基或杂芳基化合物R2-L-Lg（其中L典型地是直接键以及Lg是合适的离去基团，诸如Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯）在反应惰性溶剂，诸如二氧六环、二甲氧基乙烷、甲苯或乙腈中，在水、合适的钯催化剂，诸如四(三苯基膦)钯、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯二氯甲烷配合物和合 适的碱，诸如三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠或乙酸钾存在下，于25℃和120℃之间，优选25℃和100℃之间的温度制备。中间体(1e)可以从中间体(1c)通过采用5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼戊环-2-基)-茚满-1-酮，使用上文描述的条件还原胺化来制备。可选地，中间体(1e)可以通过首先经采用5-溴-茚满-1-酮，使用上文所描述的条件还原胺化中间体(1c)形成中间体(1d)制备。用联硼酸频哪醇酯（(bispinacolato)diborane）（也被称为4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']双[[1,3,2]二氧杂硼戊环基]）硼基化中间体(1d)典型地在反应惰性溶剂，诸如二氧六环、二甲氧基乙烷、甲苯或乙腈，优选二氧六环中，在合适的钯催化剂，诸如1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯二氯甲烷配合物和合适的碱，诸如乙酸钾存在下，于25℃和120℃之间，优选25℃和100℃之间的温度实现。中间体(1d)可以使用上文所述的条件到达式I化合物。
可选地，式(I)化合物可以从中间体(1d)通过Suzuki反应用芳基化合物R2B(OR)2制备，其中R是H或其中两个OR基团一起形成频哪醇基团。该偶联在反应惰性溶剂，诸如二氧六环、二甲氧基乙烷、甲苯或乙腈中，在水、合适的钯催化剂，诸如四(三苯基膦)钯、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯二氯甲烷配合物和合适的碱，诸如三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠或乙酸钾存在下，于25℃和120℃之间，优选100℃和120℃之间的温度进行。
反应方案II描述了式(I)之内的式(I’)化合物的合成，其中L是直接键，Z、Z1和Z2各自是CH以及各个Ra是氢。中间体(2b)可以从中间体(2a)通过用期望的茚满酮和合适的还原剂，诸如上文在方案I中所述的那些还原胺化制备。可选地，如下文所述，中间体(2b)可以从中间体(2c)通过Suzuki反应用芳基化合物R2-L-Lg（其中Lg是离去基团）在反应惰性溶剂，诸如二氧六环、二甲氧基乙烷、甲苯或乙腈中，在水、合适的钯催化剂，诸如四(三苯基膦)钯、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯二氯甲烷配合物和合适的碱，诸如三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠或乙酸钾存在下，于25℃和125℃之间，优选100℃和125℃之间的温度进行。
反应方案II
式(I’)化合物可以从中间体(2b)通过两步进程制备。首先，采用上文描述的条件除去保护基(Pg)。然后采用上文在方案I中所述的反应条件将胺中间体与式R1CO2H（其中R1如上文所述）的羧酸反应以得到期望的式(I)化合物。
可选地，式(I’)化合物可以通过中间体(2c)制备。中间体(2c)可以从中间体(2a)通过用5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼戊环-2-基)-茚满-1- 酮，采用上文在方案I中所述的条件还原胺化制备。中间体(2e)可以从中间体(2c)通过两步进程制备。首先除去保护基(Pg)，然后使游离胺与式R1CO2H（其中R1如上文所述）的羧酸反应。中间体(2e)可以采用上文在反应方案I中所述的条件转化为式(I’)化合物。
中间体(2c)也可以从中间体(2d)通过用联硼酸频哪醇酯（也被称为4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']双[[1,3,2]二氧杂硼戊环基]）在反应惰性溶剂，诸如二氧六环、二甲氧基乙烷、甲苯或乙腈，优选二氧六环中，在合适的钯催化剂，诸如1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯二氯甲烷配合物和合适的碱，诸如乙酸钾存在下，于25℃和120℃之间，优选100℃和120℃之间的温度硼基化制备。中间体(2d)可以从中间体(2a)通过用5-溴-茚满-1-酮和合适的还原剂，采用上文在方案I中所述的条件还原胺化制备。
需要时，可以互换分别在方案I和II中的中间体(1a)和(2a)以提供可选的和优选的合成路线。当保护基不同并且正交，诸如是叔丁氧羰基(Boc)和苄氧羰基(Cbz)时，这是可以实现的。例如当起始原料带有Boc基团时，可以将游离胺与氯甲酸苄酯在反应惰性溶剂，诸如二氯甲烷中，在碱，诸如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，于-10℃至30℃之间的温度，优选于环境温度反应。然后可以采用上文所述的标准条件除去Boc基团。可选地，当起始原料带有Cbz基团时，可以将游离胺与二碳酸二叔丁酯（Boc酸酐）在反应惰性溶剂，诸如二氯甲烷中，于-10℃至30℃之间的温度，优选于环境温度反应。然后可以采用上文所述的标准条件除去Cbz基团。
以下的反应方案III提供了用于形成式(I-A)的对映体化合物的具体路线（它们是其中L是直接键的式(IA)化合物）。
式(I-A)化合物可以采用中间体(3b)或(3c)制备。中间体(3c)可以从醛(3a)通过与(R)-5-溴-茚满-1-基胺（SM-1：参见以下方案IV）在合适的溶剂，诸如甲醇或乙醇中，与还原剂，诸如硼氢化钠或氰基硼氢化钠，在酸，诸如乙酸存在下，于约0℃和约100℃之间，优选30℃和80℃之间的温度反应制备。中间体(3d)可以从中间体(3c)通过两步进程制备。首 先除去保护基，以及将游离胺与式R1CH2CO2H（其中R1如上文所述）的羧酸反应。合适的条件描述于上文的方案I中。中间体(3e)可以从中间体(3d)通过用联硼酸频哪醇酯（也被称为4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']双[[1,3,2]二氧杂硼戊环基]）采用上文在方案I中所述的反应条件硼基化制备。式(1-A)化合物可以从中间体(3e)通过Suzuki反应用如上文在方案I中所述的芳基化合物R2-Lg（其中Lg是适宜的离去基团）制备。
反应方案III
可选地，式(1-A)的化合物可以采用中间体(3b)制备。中间体(3b)可以从醛(3a)通过与期望的茚满-1-基胺(SM-2)在合适的溶剂，诸如甲醇或 乙醇中，用还原剂，诸如硼氢化钠或氰基硼氢化钠在酸，诸如乙酸存在下，于0℃至100℃之间，优选30℃和80℃之间的温度反应制备。可选地，中间体(3b)可以从中间体(3c)通过与式R2B(OR)2的芳基硼酸的Suzuki反应制备。该偶联通常在反应惰性溶剂，诸如二氧六环、二甲氧基乙烷、甲苯或乙腈中，在水、合适的钯催化剂，诸如四(三苯基膦)钯、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯二氯甲烷配合物和合适的碱，诸如三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠或乙酸钾存在下，于25℃和125℃之间，优选100℃和120℃之间的温度进行。可选地，中间体(3b)可以从中间体(3c)经原位硼基化（用联硼酸频哪醇酯采用上文在反应方案I中所述的反应条件），接着通过与芳基化合物R2-L（其中L是离去基团，诸如Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯）采用上文在反应方案I中所述的反应条件的Suzuki反应制备。
式(I-A)化合物可以从中间体(3b)通过首先除去保护基，接着通过与式R1CH2CO2H的羧酸（其中R1如本文中所述）采用上文在反应方案I中所述的条件反应制备。
以下方案IV描述了从商业上可获得的5-溴-茚满-1-酮合成用于上文方案III中的对映体富集的茚满基胺。
反应方案IV
起始原料SM-1和SM-2（来自上文的反应方案III）可以分别从醇(4a)和(4e)通过涉及在手性中心的立体化学反转的一连串转化制备。在一种合适的程序中，将醇用叠氮磷酸二苯酯(DPPA)在反应惰性溶剂，诸如二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃或甲苯中，在碱，诸如DBU存在下，于约-10℃和约30℃之间的温度，优选环境温度处理，以产生相反立体化学的叠氮基茚满中间体。可选地，该叠氮化物可以从醇(4a)和(4e)通过将醇转化为离去基团，诸如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，接着通过用叠氮化物，诸如叠氮化钠在反应惰性溶剂，诸如DMF、DMSO、乙腈或丙酮中，采用本领域技术人员熟知的程序处理来制备，所述程序例如描述于L.A.Paq uette (Ed)，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons，Chichester，England，1995。然后将所述叠氮化物通过用膦，诸如三苯基膦或三甲基膦处理，接着通过在约-10℃和约30℃之间的温度，优选在环境温度还原为相应的胺。可选地，所述叠氮化物可以通过用二氯化锡在反应惰性溶剂，诸如甲醇或甲苯或其混合物中，于约20℃和约60℃之间的温度，优选在约23℃处理约10分钟至24小时的时间来还原。可选地，所述叠氮化物可以通过在合适的氢化催化剂，诸如负载在碳上的钯或氢氧化钯存在下，在反应惰性溶剂，诸如乙酸乙酯、甲醇或乙醇中，于约20℃和约60℃之间的温度，优选环境温度氢化约10分钟至24小时来还原。
醇(4a)和(4e)可以通过采用对映体选择性还原程序分别还原5-溴-茚满-1-酮和酮(4d)制备。优选的程序在催化剂R-(+)-2-甲基-CBS- 唑硼烷（也称为(3aR)-四氢-1-甲基-3,3-二苯基-1H,3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮杂环戊硼烯）存在下，在反应惰性溶剂，诸如四氢呋喃中，于-10℃和0℃之间的温度使用硼烷-甲基硫化物配合物。
某些式(I-B)化合物可以采用中间体(5b)或(5c)制备。中间体(5b)可以从中间体(3c)通过与氨甲酰基-芳基-B(OR)2或氨甲酰基-杂芳基-B(OR)2（其中氨甲酰基-芳基和氨甲酰基-杂芳基在本文中提供的R2的定义内）的Suzuki反应，采用上文在反应方案I中所述的反应条件制备。可选地，中间体(5b)可以从中间体(5a)通过将氰基基团在合适的溶剂， 诸如水中，用还原剂，诸如脲-过氧化氢，在碱，诸如氢氧化钠存在下，于0℃和30℃之间的温度，优选在约23℃水合约10分钟至24小时的时间制备。
反应方案V
中间体(5c)可以从中间体(5a)通过两步进程制备。首先除去保护基然后使游离胺与式R1CH2CO2H（其中R1是如本文中所述）的羧酸反应。合适的条件描述于上文方案I中。中间体(5a)可以从中间体(3c)（上文方案III）通过与氰基-芳基-B(OR)2或氰基-杂芳基-B(OR)2（其中氰基-芳基和氰基-杂芳基在本文中提供的R2的定义内）的Suzuki反应制备。可选地，中间体(5a)可以从中间体(3c)经原位硼基化（用联硼酸频哪醇酯，采用上文方案I中所述的反应条件），接着通过使用上文所述的反应条件与氰基-芳基-Lg或氰基-杂芳基-Lg（其中Lg是离去基团，诸如Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯以及氰基-芳基和氰基-杂芳基如上文所定义）的Suzuki反应制备。
式(1-B)化合物可以从中间体(5b)通过两步进程制备。首先除去保护基并将游离胺与式R1CH2CO2H（其中R1如上文所述）的羧酸反应。合适的条件描述于上文方案I中。可选地，式(1-B)化合物可以从中间体(5c)通过采用上文所述的反应条件水解氰基基团制备。
式(1-C)化合物可以采用中间体(5d)制备。中间体(5d)可以通过将中间体(3b)（如上文方案III中制备）用任选取代的异色满-1,3-二酮（其中R是R1定义中提供的适当取代基）在合适的溶剂，诸如乙腈中，在碱，诸如三乙胺存在下，于0℃和80℃之间，优选23℃的温度处理约10分钟至24小时来制备。
式(1-C)化合物可以通过采用如上文方案1中所述的条件将中间体(5d)用式RxNHRy(其中Rx和Ry是对R1的定义中所提供的适当取代基）的胺氨解制备。中间体(5d)可以从中间体(3b)通过两步进程制备。首先除去保护基以及将游离胺与高苯酞（homophthalide）衍生物（其中R是甲基或甲氧基）在反应惰性溶剂，诸如乙腈中，并且在碱，诸如三乙胺存在下，于0℃和50℃之间的温度，优选室温反应约10分钟至24小时。
反应方案VI
反应方案VI提供了另外的反应方案，其描绘了式I中R1是–L1-R1’的化合物的制备。式(II-a)化合物可以从中间体(3b)通过两步进程制备。首先除去保护基以及将游离胺与式R1’L1CH2CO2H（其中R1如上文所述）的羧酸反应。合适的条件描述于上文方案I中。式(II-B)化合物可以从化合物IIa通过转化关键官能团制备，例如将腈水解为酰胺。
式(II-b)化合物可以采用中间体(6b)制备。中间体(6b)可以通过将中间体(3b)（如上文方案III中制备）在合适的溶剂，诸如二氯甲烷中，在碱，诸如三乙胺存在下，采用酰胺偶联试剂，诸如1,1’-羰基二咪唑，用任选取代的二酸6a（其中R是R1的定义中提供的适当取代基）处理来制备。
本发明化合物可以分离并且以其本身使用，或者可能的话，以其药学上可接受的盐的形式使用。术语“盐”是指本发明化合物的无机和有机盐。这些盐可以在最终分离和纯化化合物期间原位制备，或者单独将化合物与合适的有机酸或无机酸或碱反应丙分离如此形成的盐制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、苯磺酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、丙二酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、六氟磷酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。这些可包括基于碱金属及碱土金属，诸如钠、锂、钾、钙、镁等的阳离子，以及无毒性的铵、季铵和胺阳离子，其包括，但不限于：铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。例如参见Berge，et al.，J.Pharm.Sci.66，1-19(1977)。
本发明化合物可以包含不对称或手性中心，且因此以不同的立体异构体形式存在。除非另有指示，意欲使本发明化合物的所有立体异构体形式及其混合物，包括外消旋混合物构成本发明的一部分。此外，本发明包括所有几何及位置异构体。例如，如果本发明化合物并入双键或稠合环，则顺式及反式形式和混合物均包含于本发明的范围内。
可通过本领域的技术人员所熟知的方法，诸如色谱法和/或分步结晶法，基于它们的理化差异将非对映异构体混合物分离成其单个非对映异构体。对映异构体可通过以下步骤分离：通过与适当的光学活性化合物（例如手性助剂，诸如手性醇或Mosher酸氯化物）反应将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将单个非对映异构体转化（例如水解）为相应的纯对映异构体。同样，一些本发明化合物可以是阻转异构体（如经取代的联芳基），并且视为本发明的一部分。还可以通过手性HPLC柱分离对映异构体。可选地，可以通过采用光学活性起始原料；通过利用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成；或通过不对称转化将一种立体异构体转化为另一种来合成 特定的立体异构体。
本发明的中间体和化合物还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体（也称为质子转移互变异构体）包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
某些本发明化合物可以以可分离的不同稳定构象形式存在。由于围绕不对称单键的旋转受限，例如因为空间位阻或环张力的扭转不对称性可以允许分离不同的构象异构体。
本发明还包括与本文中记载的那些相同的，但一或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数不同的原子置换的同位素标记的本发明化合物。可结合到本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、 3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、 125I和36Cl。
某些同位素标记的本发明化合物（例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化（即3H）和碳-14（即14C）同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。此外，用较重同位素（诸如氘（即2H））取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点（例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和 18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本发明化合物。
某些本发明化合物可以以多于一种晶型存在（通常称为“多晶型物”）。多晶型物可以通过在各种条件下结晶制备，例如，采用不同溶 剂或不同溶剂的混合物重结晶；在不同温度下结晶；和/或在结晶期间从非常快到非常慢地冷却的各种冷却模式。还可以通过加热或熔化本发明化合物，接着逐渐或快速冷却而获得多晶型物。多晶型物的存在可通过固体探针NMR光谱法、IR光谱法、差示扫描量热法、粉末X-射线衍射法或这样的其它技术确定。
本发明化合物可用于治疗由生长激素释放肽受体拮抗作用或反向激动作用介导的疾病、病况和/或障碍；因此，本发明另一种实施方案是包含治疗有效量的本发明化合物和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。本发明化合物（包括本文中所使用的组合物和方法）还可以用于制备用于本文中所述的治疗应用的药物。
通过将本发明化合物和载体、稀释剂或赋形剂混合制备典型的制剂。合适的载体、稀释剂及赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等原料。所使用的特定载体、稀释剂或赋形剂将取决于本发明化合物所应用的手段及目的。溶剂通常基于本领域的技术人员认为可安全给予哺乳动物的溶剂(GRAS)来选择。一般而言，安全溶剂是无毒性水性溶剂，诸如水以及可溶于或可混入水中的其它无毒性溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇（例如PEG400、PEG300）等及其混合物。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂和为药物（即本发明化合物或其药物组合物）提供具有优质外观或辅助制造药物产品（即药剂）的已知添加剂。
可以采用常规的溶解及混合程序制备制剂。例如，将原料药物物质（即本发明化合物或所述化合物的稳定化形式（例如与环糊精衍生物或其它已知配位剂形成的配合物））在一种或多种上文所述的赋形剂存在下溶于合适的溶剂中。典型地，将本发明化合物配制成药物剂型，以提供可容易地控制剂量的药物以及为患者提供优质且易于运用的产品。
药物组合物还包含式(I)化合物的溶剂合物及水合物。术语“溶剂合 物”指由式(I)所表示的化合物（包括其药学上可接受的盐）与一个或多个溶剂分子的分子复合物。这种溶剂分子是常用于药物领域的那些，其已知对接受者无毒，例如水、乙醇、乙二醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的复合物。溶剂合物和/或水合物优选以晶体形式存在。在更可取的溶剂合物的制备中，可以使用其它溶剂作为中间体溶剂合物，诸如甲醇、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇、1,4-丁炔-二醇等。
取决于所使用的给予药物的方法，可以以各种方式包装待应用的药物组合物（或制剂）。通常，用于分配的用品包括药物制剂以适当形式的存放于其中的容器。合适的容器是本领域技术人员所熟知的，并且包括诸如瓶（塑料和玻璃）、药囊、安瓿、塑料袋、金属圆柱体等的用具。所述容器还可以包括防拆封的装配件，以防止不慎接触包装的内容物。此外，所述容器上设置了描述所述容器的内容物的标签。所述标签还可以包括适当的警示语。
本发明进一步提供在动物中治疗通过生长激素释放肽受体拮抗作用介导的疾病、病症和/或障碍的方法，其包括对需要这样的治疗的动物给予治疗有效量的本发明化合物或包含有效量的本发明化合物和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。
本发明的一个方面是治疗肥胖和与肥胖相关的障碍（例如超重、体重增加或体重维持）。
肥胖和超重通常由体重指数(BMI)定义，其与总体脂肪相关并且评估疾病的相对风险。BMI由以千克计的体重除以以平方米计的高度计算(kg/m2)。超重典型地定义为25-29.9kg/m2的BMI，并且肥胖典型地定义为30kg/m2。例如参见National Heart，Lung，and Blood Institute，Clinical Guidelines on the Identification，Evaluation，and Treatment of Overweight and Obesity in Adults，The Evidence Report，Washington，DC:U.S.Department of Health and Human Services，NIH publication no.98-4083(1998)。
本发明的另一方面涉及治疗或延迟糖尿病或与糖尿病相关的障碍 的进展或发作，其包括I型（胰岛素依赖性糖尿病，也称为“IDDM”）和II型（非胰岛素依赖性糖尿病，也称为“NIDDM”）糖尿病、葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗、高血糖和糖尿病并发症（诸如动脉粥样硬化、冠心病、中风、外周血管疾病、肾病、高血压、神经病和视网膜病变）。
本发明又一方面涉及与糖尿病或肥胖相关的并发病症，诸如代谢综合征的治疗。代谢综合征包括诸如血脂异常、高血压、胰岛素抵抗、糖尿病（例如II型糖尿病）、体重增加、冠状动脉疾病和心脏衰竭的疾病、病况或障碍。关于代谢综合征的更详细信息，例如参见Zimmet，P.Z.，et al.，“The Metabolic Syndrome:Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth–Where Does the International Diabetes Federation Stand?,”Diabetes&Endocrinology，7(2)，(2005)；和Alberti，K.G.，et al.，“The Metabolic Syndrome–A New Worldwide Definition,” Lancet，366，1059-62(2005)。优选地，与不含药物的媒介物对照相比，在至少一种心血管疾病的风险因素，诸如降低血浆瘦素、C-反应蛋白(CRP)和/或胆固醇方面，给予本发明化合物提供了统计学上的显著(p＜0.05)降低。给予本发明化合物还可以提供在葡萄糖血清水平方面的统计学上的显著(p＜0.05)降低。
本发明还涉及在哺乳动物，包括人类中治疗上述病况的治疗方法，其中给予本发明的式(I)化合物作为设计来获得治疗益处的适当剂量方案的一部分。适当的剂量方案、每次给予的剂量和服用化合物之间的时间间隔将取决于所使用的本发明的式(I)化合物、所使用的药物组合物的类型、所治疗的受试者的特性和病况的严重程度。
通常，本发明化合物的有效剂量为单次剂量或分次剂量0.01mg/kg/天至30mg/kg/天，优选的0.01mg/kg/天至5mg/kg/天的活性化合物的范围。然而，取决于受治疗受试者的年龄和体重、预期的给药途径、所给予的特定化合物等，在一般剂量范围内可能需要具有某些可变性。对于特定患者，确定剂量范围和最佳剂量明显在受益于本发明公开内容的本领域技术人员的能力范围内。实施者应意识到“kg”是指以千克测量的患者体重。
本发明的化合物或组合物可以以单次（例如每日一次）或多次剂量或经由恒量输注形式给予。本发明化合物还可以以单次剂量或多次剂量单独或与药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂组合给予。合适的药用载体、媒介物和稀释剂包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水溶液和各种有机溶剂。
本发明化合物或组合物可以通过各种常规的给药途径给予需要治疗的受试者，包括经口及肠胃外（例如静脉内、皮下或髓内）。此外，本发明的药物组合物可以以栓剂经鼻内或采用“速效”制剂，即，使药剂溶于口中而不使用水给予。
还要注意的是，本发明化合物可以以持续释放、控制释放和延迟释放制剂的形式使用，所述形式也是本领域的技术人员所熟知的。
本发明化合物还可以与其它药剂联合用于治疗本文中所述的疾病、病况和/或障碍。因此，还提供了包括给予本发明化合物与其它药剂组合的治疗方法。可以与本发明化合物组合使用的合适的药剂包括减肥药（包括厌食药）、抗糖尿病药、抗高血糖药、降脂药和抗高血压药。
可以与本发明化合物结合的合适的降脂药包括例如WO2011005611第30页第20行至第31页第30行所述的那些。降脂药包括胆汁酸螯合剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合成酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、CETP抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、PPAR激动剂、FXR受体调节剂、LXR受体调节剂、脂蛋白合成抑制剂、凝乳酶血管紧张素系统抑制剂、PPARδ部分激动剂、胆汁酸重吸收抑制剂、PPARγ激动剂、甘油三酯合成抑制剂、微粒体甘油三酯转运抑制剂、转录调节剂、角鲨烯环氧化酶抑制剂、低密度脂蛋白受体诱导剂、血小板聚集抑制剂、5-LO或FLAP抑制剂、烟酸结合铬和其它影响脂质组成的药剂。
可以与本发明化合物结合的合适的抗高血压药包括例如WO2011005611第31页第31行至第32页第18行所述的那些。所述抗高血压药包括利尿药、β-肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、中性内肽酶抑制剂、内皮素拮抗剂、血管扩张药、 血管紧张素II受体拮抗剂、α/β肾上腺素能阻断剂、α1阻断剂、α2激动剂、醛固酮抑制剂、盐皮质类固醇受体抑制剂、肾素抑制剂和血管生成素-2-结合药。
合适的抗糖尿病药包括乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂，诸如在WO 2009144554、WO 2003072197、WO 2009144555和WO 2008065508中描述的那些；二酰基甘油O-酰基转移酶1(DGAT-1)抑制剂，诸如在WO 09016462或WO 2010086820中描述的那些；AZD7687或LCQ908；二酰基甘油O-酰基转移酶2(DGAT-2)抑制剂；单酰基甘油O-酰基转移酶抑制剂；磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂；AMPK活化剂；磺酰脲类（例如醋磺己脲、氯磺丙脲、特泌胰、格列本脲（glibenclamide）、格列吡嗪、格列本脲（glyburide）、格列美脲、格列齐特、格列戊脲、格列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲）；氯茴苯酸类；α-淀粉酶抑制剂（例如淀粉酶抑肽、萃他丁（trestatin）和AL-3688）；α-葡糖苷水解酶抑制剂（例如阿卡波糖）；α-葡糖苷酶抑制剂（例如脂解素（adiposine）、卡格列波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列波糖、普拉米星-Q和salbostatin）、PPARγ激动剂（例如巴格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、isaglitazone、吡格列酮、罗格列酮和曲格列酮）；PPARα/γ激动剂（例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767和SB-219994）；双胍（例如二甲双胍）；胰高血糖素素样肽1(GLP-1)调节剂，诸如激动剂（exendin-3和exendin-4）；利拉糖肽；阿必鲁肽（albiglutide）；艾塞那肽 阿必鲁肽；他司鲁肽（taspoglutide）；利西拉来（lixisenatide）；dulaglutide；semaglutide；NN-9924；TTP-054；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂（trodusquemine、hyrtiosal提取物和由Zhang，S.，et al.，Drug Discovery Today，12(9/10)，373-381(2007)公开的化合物）；SIRT-1抑制剂（例如白藜芦醇、GSK2245840或GSK184072）；二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂（例如WO 2005116014中的那些、西格列汀、维格列汀、阿格列汀、度格列汀、利拉利汀（linagliptin）和沙格列汀）；胰岛素促分泌素（insulin secreatagogue）；脂肪酸氧化抑制剂；A2拮 抗剂；c-jun氨基末端激酶(JNK)抑制剂；葡萄糖激酶活化剂(GKa)，诸如WO 2010103437、WO 2010103438、WO 2010013161、WO 2007122482中描述的那些，TTP-399，TTP-355，TTP-547，AZD1656，ARRY403，MK-0599，TAK-329，AZD5658或GKM-001；胰岛素；胰岛素模拟物；糖原磷酸化酶抑制剂（例如GSK1362885）；VPAC2受体激动剂；SGLT2抑制剂，诸如E.C.Chao et al.Nature Reviews Drug Discovery 9，551-559(July 2010)中描述的那些，包括dapagliflozin、canagliflozin、BI-10733、tofogliflozin(CSG452)、ASP-1941、THR1474、TS-071、ISIS388626和LX4211以及WO 2010023594中描述的那些；胰高血糖素受体调节剂，诸如Demong，D.E.et al.Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008，43，119-137中描述的那些；GPR119调节剂，尤其是激动剂，诸如WO2010140092、WO 2010128425、WO 2010128414、WO 2010106457、Jones，R.M.et al.在Medicinal Chemistry 2009，44，149-170中描述的那些（例如MBX-2982、GSK1292263、APD597和PSN821）；FGF21衍生物或类似物，诸如Kharitonenkov，A.et al.et al.，Current Opinion in Investigational Drugs 2009，10(4)359-364中描述的那些；TGR5（也称为GPBAR1）受体调节剂，尤其是激动剂，诸如Zhong，M.，Current Topics in Medicinal Chemistry，2010，10(4)，386-396中描述的那些和INT777；GPR40激动剂，诸如Medina，J.C.，Annual Reports in Medicinal Chemistry，2008，43，75-85中描述的那些，包括，但不限于TAK-875；GPR120调节剂，尤其是激动剂；高亲和烟酸受体(HM74A)活化剂和SGLT1抑制剂，诸如GSK1614235。例如可以在WO2011005611的第28页第35行至第30页第19行找到可以与本发明化合物结合的另外的抗糖尿病药的代表性名单。优选的抗糖尿病药是二甲双胍和DPP-IV抑制剂（例如西格列汀、维格列汀、阿格列汀、度格列汀、利拉利汀和沙格列汀）。其它抗糖尿病药可以包括卡尼汀棕榈酰转移酶类的抑制剂或调节剂；果糖1,6-二磷酸酯酶的抑制剂；醛糖还原酶的抑制剂；盐皮质类固醇受体抑制剂；TORC2的抑制剂；CCR2和/或CCR5的抑制剂；PKC亚型（例如PKCα、PKCβ、PKCγ）的抑制剂；脂肪 酸合成酶的抑制剂；丝氨酸棕榈酰转移酶的抑制剂；GPR81、GPR39、GPR43、GPR41、GPR105、Kv1.3、视黄醇结合蛋白4、糖皮质类固醇受体、生长抑素受体（例如SSTR1、SSTR2、SSTR3和SSTR5）的调节剂；PDHK2或PDHK4的抑制剂或调节剂；MAP4K4的抑制剂；IL1家族，包括IL1β的调节剂；RXRα的调节剂。此外，合适的抗糖尿病药包括由Carpino，P.A.，Goodwin，B.Expert Opin.Ther.Pat，2010，20(12)，1627-51列出的机理。
合适的减肥药（其中的一些还可以起抗糖尿病药的作用）包括11β-羟基类固醇脱氢酶-1（11β-HSD 1型）抑制剂；硬脂酰CoA脱饱和酶-1(SCD-1)抑制剂；MCR-4激动剂；缩胆囊肽-A(CCK-A)激动剂；单胺重摄取抑制剂（诸如西布曲明）；拟交感神经药；β3肾上腺素能激动剂；多巴胺激动剂（诸如溴隐亭）；促黑素细胞激素类似物；5HT2c激动剂；黑色素浓集激素拮抗剂；瘦素（OB蛋白）；瘦素类似物；瘦素激动剂；甘丙肽拮抗剂；脂肪酶抑制剂（诸如tetrahydrolipstatin，即奥利司他）；食欲抑制剂（诸如铃蟾肽激动剂）；神经肽-Y拮抗剂（例如NPY Y5拮抗剂，诸如韦利贝特（velneperit））；PYY3-36（包括其类似物）；BRS3调节剂；阿片样物质受体亚型的混合拮抗剂；拟甲状腺素药；或其类似物；脱氢表雄酮；糖皮质类固醇激动剂或拮抗剂；食欲肽拮抗剂；胰高血糖素样肽-1激动剂；睫状神经营养因子（诸如可从Regeneron Pharmaceuticals，Inc.，Tarrytown，NY和Procter&Gamble Company，Cincinnati，OH获得的AxokineTM）；人野灰蛋白相关蛋白(AGRP)抑制剂；组胺3拮抗剂或反向激动剂；神经调节肽U激动剂；MTP/ApoB抑制剂（例如肠选择性MTP抑制剂，诸如地洛他派、JTT130、Usistapide、SLx4090）；阿片样物质拮抗剂；μ阿片样物质受体调节剂，包括，但不限于GSK1521498；MetAp2抑制剂，包括，但不限于ZGN-433；对2种或多种胰高血糖素具有混合调节活性药物；GIP和GLP1受体，诸如MAR-701或ZP2929；去甲肾上腺素载体蛋白抑制剂；大麻素-1-受体拮抗剂/反向激动剂；生长激素释放肽激动剂/拮抗剂；泌酸调节肽和类似物；单胺吸收抑制剂，诸如，但不限于替索芬 辛、食欲肽拮抗剂；组合药剂（诸如安非他酮加唑尼沙胺、普兰林肽加美曲普汀、安非他酮加纳曲酮、芬特明加托吡酯）等。
用于本发明组合方面的优选的减肥药包括肠选择性MTP抑制剂（例如地洛他派、米瑞他匹(mitratapide)和英普他派、R56918(CAS No.403987)和CAS No.913541-47-6）；CCKa激动剂（例如PCT公开WO 2005/116034或US公开第2005-0267100A1号中描述的N-苄基-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4,5-二氢-2,3,6,10b-四氮杂-苯并[e]薁-6-基]-N-异丙基-乙酰胺）；5HT2c激动剂（例如洛卡色林）；MCR4激动剂（例如US 6,818,658中描述的化合物）；脂肪酶抑制剂（例如西替司他）；PYY3-36（本文使用的“PYY3-36”包括类似物，诸如聚乙二醇化的PYY3-36，例如US公开2006/0178501中描述的那些）；阿片样物质拮抗剂（例如纳曲酮）；油酰基-雌酮(CAS No.180003-17-2)；奥尼匹肽(TM30338)；普兰林肽 替索芬辛(NS2330)；瘦素；溴隐亭；奥利司他；AOD-9604(CAS No.221231-10-3)和西布曲明。优选地，本发明化合物和组合治疗与运动和合理饮食结合给予。
通过以下实施例阐释本发明的实施方案。然而应当理解，本发明实施方案不应以限制性方式进行解释，也不限于这些实施例的特定细节，因为按照本公开的内容，本领域的技术人员将知晓或明了它们的其它变型。
除非另外指示，起始原料通常自以下商业来源获得，诸如：AldrichChemicals Co.(Milwaukee，WI)，Lancaster Synthesis，Inc.(Windham，NH)，Acros Organics(Fairlawn，NJ)，Maybridge Chemical Company，Ltd.(Cornwall，England)，Tyger Scientific(Princeton，NJ)，和AstraZeneca Pharmaceuticals(London，England)。使用某些普通的缩写和缩略词，其可以包括：AcOH（乙酸）、AIBN（偶氮异丁腈）、CDMT（2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪）、DBU（1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯）、DCM（二氯甲烷）、DMAP（4-二甲氨基吡啶）、DMF（二甲基甲酰胺）、DMSO（二甲亚砜）、Et2O（乙醚）、EtOAc（乙酸乙酯）、EtOH（乙醇）、IPA（异丙醇）、HBTU（O-苯并三唑-N,N,N’,N’- 四甲基脲六氟磷酸盐)、KHMDS（六甲基二硅基氨基钾）、MeOH（甲醇）、MTBE（叔丁基甲基醚）、NaBH(OAc)3（三乙酰氧基硼氢化钠）、NaHMDS（六甲基二硅基氨基钠）、PyBOP（苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基 六氟磷酸盐）、TFA（三氟乙酸）和THF（四氢呋喃）。
一般实验程序
在Varian UnityTM 400（可从Varian Inc.，Palo Alto，CA获得）上于室温分别在400和500MHz分别记录1H NMR光谱。化学位移是以相对于作为内标的残留溶剂的每百万分之份数(δ)表示。峰形如下所表示：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，宽单峰；v br s，非常宽的单峰；br m，宽多重峰。在一些情况下仅给出代表性的1H NMR峰。
质谱通过直接流动分析采用正负大气压化学电离(APcI)扫描模式记录。使用配备Gilson 215液体处理系统的Waters APcI/MS ZMD型质谱仪进行实验。
还可以通过用于色谱分离的RP-HPLC梯度法获得质谱分析。通过正负电喷雾电离(ESI)模式记录分子量鉴定。使用配备Gilson 215液体处理系统(Gilson，Inc.，Middleton,WI)和HP 1100DAD(Hewlett Packard)的Waters/Micromass ESI/MS ZMD或LCZ型质谱仪(Waters Corp.，Milford，MA)进行实验。
当描述含氯或含溴离子的强度时，观察到期望的强度比例（对于含 35Cl/37Cl的离子大约为3:1和对于含79Br/81Br的离子大约为1:1）并且仅给出较低质量的离子。在PerkinElmerTM 241旋光仪（可从PerkinElmer Inc.，Wellesley，MA获得）上采用钠D线（波长=589nm）在所指示的温度测定旋光度并按以下方式记录：[α]D temp，浓度(c=g/100mL)，溶剂。
柱色谱法可以用BakerTM silica gel(40m，J.T.Baker，Phillipsburg，NJ)或Silica Gel 50(EM SciencesTM，Gibbstown，NJ)在玻璃柱中、在BiotageTM柱中(Biotage，Inc.，Charlottesville，USA)或采用Isco Combiflash Separation System(Teledyne Isco Inc.，Lincoln，NE) 于低氮气压下进行。所选择的纯化使用Shimadzu Preparation Liquid Chromatography进行。手性分离可以采用Chiralpak AD，(S,S)-Whelk-O 1或Chiralcel OD柱实施。提及“对映异构体1”或“对映异构体2”仅仅是指化合物从柱中洗脱的顺序并且不暗示有关的绝对立体化学。 是可从JT Baker，Phillipsburg，NJ获得的一种硅藻土的注册商标。
起始原料和中间体的制备
(1R)-5-溴茚满-1-胺(SM-1)的制备：
向22L的5颈圆底烧瓶中装入5-溴-1-茚满酮(1.0kg，4.72mol)、无水THF(8L)和(R)-甲基-CBS- 唑硼烷(730mL，0.73mol)并在氮气下冷却至-10℃。在1小时内滴加硼烷-甲基硫化物(10.0M，650mL，6.5mol)并将温度保持在低于-5℃。将混合物在-10℃至0℃搅拌3小时并以保持反应温度低于5℃的速率用水(4L)淬灭。将混合物用EtOAc(3x 3L)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2L)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以提供黄色固体。使粗产物通过短硅胶柱（充满1%Et3N的己烷溶液的3L硅胶）并用EtOAc/己烷(1/3)洗脱。浓缩滤液并将残余物用10%EtOAc的己烷溶液制浆，过滤，并干燥以提供585g灰白色固体(S)-5-溴-茚满-1-醇。将母液重新浓缩，用10%EtOAc的己烷溶液制浆并过滤以提供另外的200g黄色固体(S)-5-溴-茚满-1-醇。合并的各批次(785g，78%)继续进行下一步而不进一步纯化。
在冰浴中于N2下冷却(S)-5-溴-茚满-1-醇(288g，1.35mol)在甲苯(2L)中的溶液并一次性使用叠氮磷酸二苯酯(DPPA，400mL，1.85mol)处理，接着用在甲苯(600mL)中的1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一-7-烯(300mL，2.01mol)处理。在3小时的添加期间将反应温度保持在3和10℃之间，并将混合物在3小时内升温至15℃（TLC指示没有起始原料）。将混合物用EtOAc(1L)稀释并用水(3x 2L)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩以提供516g深色的油。将粗产物通过硅胶柱（充满 1%Et3N己烷溶液，己烷洗脱剂）以提供直接用于下一步的油状(R)-1-叠氮基-5-溴-茚满(291g，90%)。
将(R)-1-叠氮基-5-溴-茚满(154g，0.645mol)的溶液溶于甲醇(2.4L)并添加SnCl2.2H2O(265g，1.18mol)。将混合物在室温搅拌过夜（TCL指示没有起始原料）并浓缩至干。将所产生的残余物用2N NaOH(2.5L)水溶液和EtOAc(1.5L)处理。将混合物搅拌1小时并通过 借助于EtOAc(3x 250ml)过滤。分离有机溶液并将水层用EtOAc(3x 2L)萃取。将合并的有机萃取物用1N HCl(2x 2L)，接着用水(2L)洗涤。将合并的水层的pH用冷的饱和NaOH溶液调节至11并将该混合物用EtOAc(3x 2L)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥、过滤并浓缩以提供(87.5g，64.0%)在冷藏时凝固的深黄色油状(1R)-5-溴茚满-1-胺。MS(ES+)213.9(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ1.70-1.75(m，1H)，2.40-2.45(m，1H)，2.77-2.82(m，1H)，2.93-2.97(m，1H)，4.28-4.33(m，1H)，7.18-7.23(m，1H)，7.36-7.41(m，2H).
起始原料（1R)-5-溴茚满-1-胺(SM-1)的可替代的制备：
向圆底烧瓶中装入5-溴-1-茚满酮(50.0g，0.24mol)、无水THF(500mL)和(R)-甲基-CBS- 唑硼烷(10.0g，0.04mol)并将溶液在N2下加热至35℃。在1.5小时内滴加硼烷-甲基硫化物(10.0M，650mL，6.5mol)。将混合物在35℃搅拌1小时。当起始原料耗尽时（TLC分析），将反应冷却至0℃并以保持反应温度低于5℃的速率用水(200mL)淬灭。将混合物用EtOAc(4x 200mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以提供黄色固体。将该固体溶于热的CHCl3(150mL)和己烷(300mL)中，并在冷却至室温时，从溶液中沉淀出固体。在0℃进一步冷却之后，通过真空过滤收集固体以提供淡黄色固体状(S)-5-溴-茚满-1-醇(22g，44%)。该原料直接进行下一步而不进一步分离。
在冰浴中于N2下冷却(S)-5-溴-茚满-1-醇(15.0g，70.4mmol)在甲苯(150mL)中的溶液并一次性用叠氮磷酸二苯酯(DPPA，22.0g，91.5mmol) 处理，接着用1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一-7-烯(15.0g，98.6mmol)处理。在3小时的添加期间将反应温度保持在3和10℃之间，并将混合物在接下来的一小时内升温至15℃（TLC指示没有起始原料）。将混合物用EtOAc(300mL)稀释并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供深色的油。将粗产物通过硅胶柱（充满1%Et3N己烷溶液，己烷洗脱剂）以提供直接用于下一步的油状(R)-1-叠氮基-5-溴-茚满(14g，83%)。
将(R)-1-叠氮基-5-溴-茚满(14.0g，58.8mmol)的溶液溶于甲醇(150mL)并用SnCl2.2H2O(23.0g，106mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜（TCL指示没有起始原料）并浓缩至干。将所产生的残余物用2NNaOH(300mL)水溶液处理并用EtOAc(2x 300mL)萃取。将合并的有机萃取物用1N HCl，接着用水(2L)洗涤。将合并的水层的pH用冷的饱和NaOH溶液调节至11并将该混合物用EtOAc(2x 300mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥、过滤并浓缩以提供10.0g(80%)在冷藏时凝固的深黄色油状(1R)-5-溴茚满-1-胺。MS(ES+)213.9(M+H)+.1HNMR(CDCl3)δ1.70-1.75(m，1H)，2.40-2.45(m，1H)，2.77-2.82(m，1H)，2.93-2.97(m，1H)，4.28-4.33(m，1H)，7.18-7.23(m，1H)，7.36-7.41(m，2H).
5-(4，4，5，5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环2-基)茚满-1-酮(SM-1a)的制备：
向经烘箱干燥的圆底烧瓶中装入5-溴-1-茚满酮(9.75g，46.2mmol)、联硼酸频哪醇酯(12.9g，50.8mmol)、乙酸钾(13.6g，139mmol)和150mL无水二氧六环。将产生的混合物用氮气流除氧15分钟。添加Pd(dppf)Cl2(1.89g，5mol%)并继续氮气吹扫另外的15分钟。在氮气氛下将反应加热回流4小时（硅油浴温度为95℃）。反应混合物的LCMS分析显示完全反应。将反应混合物冷却至环境温度并用乙酸乙酯(150 mL)和水(200mL)稀释。形成深色、接近黑色的混合物。将该混合物经 塞过滤，用乙酸乙酯漂洗。将混合物转移至分离漏斗。分离有机相并将水层用乙酸乙酯(2x 50mL)洗涤。将合并的有机溶液用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并在加温时用炭脱色。过滤并除去溶剂提供14.5g棕色粘性固体。将该固体用乙醚/庚烷混合物研碎。滤出淡棕色粉末并在高真空中干燥(4.35g)。将滤液浓缩至干并在Combiflash ISCO纯化系统(Teledyne Isco Inc.，Lincoln，NE)（庚烷/乙酸乙酯）上通过硅胶色谱纯化以提供另外的6.6g棕色/橙色固体状产物(SM-1a)(11.0g，91%)。MS(ES+)259.3(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ1.36(s，12H)，2.69(t，2H)，3.14(t，2H)，7.75-7.78(m，2H)，7.93(s，1H).
起始原料5-嘧啶-2-基茚满-1-酮(SM-1b)的制备：
向500mL圆底烧瓶中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基茚满-1-酮(SM-1a，12.9g，35.0mmol)、2-氯嘧啶(4.00g，35.0mmol)和400mL二甲氧基乙烷。将干燥氮气通过溶液鼓泡10分钟。添加碳酸钠水溶液（2M于水中，140mmol），接着添加Pd(dppf)Cl2催化剂(100mg，0.12mmol)。将反应混合物脱气另外的15分钟。将反应加热至95℃（硅油浴温度）维持2小时。将第二部分2-氯嘧啶(1g，8.73mmol)和Pd(dppf)Cl2(100mg，0.12mmol)添加至反应并继续加热另外的2小时。将反应过夜冷却至室温并添加200mL水。将混合物通过 垫过滤并分离有机相。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并蒸发以提供13.2g橙棕色固体。用己烷磨碎该原料以提供6.72g浅棕色固体(SM-1b)。浓缩滤液并在Combiflash ISCO纯化系统(Teledyne Isco Inc.，Lincoln，NE)上通过硅胶色谱（乙酸乙酯/庚烷）纯化以提供另外的600mg产物(7.32g，98%)。MS(ES+)211.2(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ2.77(t，2H)，3.24(t，2H)，7.28(d，1H)，7.87(d，1H)，8.48(d，1H)，8.57(s，1H)，8.87(d，2H).
5-(2-甲基-嘧啶-4-基)-茚满-1-酮(SM-1c)的制备：
向含有5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)茚满-1-酮(SM-1a，600mg，2.32mmol)的50mL烧瓶中添加2-甲基-6-氯嘧啶(298mg，2.32mmol)和碳酸钠(984mg，9.28mmol)。将混合物溶于20mL1,4-二氧六环和2.2mL水中。用氮气将混合物吹扫15分钟。添加四(三苯基膦)合钯(53.2mg，0.046mmol)并将溶液脱气另外的15分钟。将反应在回流下加热16小时并浓缩至干。将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。将水层用乙酸乙酯萃取并将合并的有机层用水洗涤两次和盐水洗涤一次。将溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供550mg橙色固体。将该物质悬浮在最小量的乙酸乙酯中，并在室温搅拌3小时以提供浅黄色固体(SM-1c，253mg，49%)。MS(ES)225.2(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ2.74-2.78(m，2H)，2.81(s，3H)，3.23(t，2H)，7.55(d，1H)，7.86(d，1H)，8.01-8.04(m，1H)，8.21(s，1H)，8.72(d，1H).
5-(5-甲基-嘧啶-2-基)-茚满-1-酮(SM-1d)的制备：
向100mL圆底烧瓶中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)茚满-1-酮(SM-1a，1.50g，5.81mmol)、2-氯-5-甲基嘧啶(747mg，5.81mmol)、碳酸钠(2.47g，23.3mmol)、27mL二氧六环和3mL水。将混合物用氮气脱气15分钟。添加四(三苯基膦)合钯(356mg，0.31mmol)并将混合物用氮气脱气另外的15分钟。将反应在回流下加热过夜。将反应冷却至室温并分配在乙酸乙酯和水之间。将水层用乙酸乙酯(2x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。将最终产物在Combiflash ISCO纯化系统(Teledyne Isco Inc.，Lincoln，NE)上通过硅胶色谱纯化，用20-35%乙酸乙酯的庚烷溶液洗 脱以提供白色固体(SM-1d，1.12g，86%)。MS(ES+)225.2(M+H+).1HNMR(CDCl3)δ2.38(s，3H)，2.74-2.78(m，2H)，3.23(t，2H)，7.85(d，1H)，8.44(d，1H)，8.53(s，1H)，8.68(s，2H).
5-(4-甲基-嘧啶-2-基)-茚满-1-酮(SM-1e)的制备：
向含有5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)茚满-1-酮(SM-1a，50.0mg，0.19mmol)的25mL烧瓶中添加2-溴-4-甲基嘧啶(33.6mg，0.16mmol)和碳酸钠(23mg，0.76mmol)。将混合物溶于2mL DME和0.5mL水中。用氮气将混合物吹扫15分钟。添加Pd(dppf)Cl2(2.9mg，5mol%)并将溶液脱气另外的15分钟。将反应在回流下加热16小时。将反应浓缩至干并分配在乙酸乙酯和水之间。将水层用乙酸乙酯萃取并将合并的有机层用水洗涤两次和盐水洗涤一次。将溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将最终产物在Combiflash ISCO纯化系统(Teledyne Corp.，Lincoln，NE)上通过硅胶色谱纯化，用0-50%乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱。获得白色固体状产物(SM-1e，8.7mg，20%)。MS(ES+)225.2(M+H+).1H NMR(CDCl3)δ2.61(s，3H)，2.74-2.78(m，2H)，3.20(t，2H)，7.15(d，1H)，7.85(d，1H)，8.53(d，1H)，8.59(s，1H)，8.75(d，1H).
5-(1,3-噻唑-2-基)茚满-1-酮(SM-1f)的制备：
在DME(10mL)中合并5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)茚满-1-酮(SM-1a，350mg，0.95mmol)和2-溴噻唑(156mg，0.95mmol)，用氮气将混合物吹扫10分钟。添加碳酸钠水溶液(2M，0.95mL)和Pd(dppf)Cl2(34mg，5mol%)。将溶液用氮气吹扫10分钟并在回流下加热5小时。将反应冷却并在室温下保持过夜。将反应混合物分配在乙 酸乙酯和水之间并分离。将水层用15mL乙酸乙酯洗涤(2x)，将合并的有机部分用盐水洗涤并经MgSO4干燥。过滤并除去溶剂以提供棕色糊状粗产物，将其在Combiflash ISCO纯化系统(Teledyne Corp.，Lincoln，NE)上通过硅胶色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱。获得浅黄色薄片固体状最终产物(SM-1f，195mg，95%)。MS(ES+)216.2，1H NMR(CDCl3)δ2.72-2.75(m，2H)，3.20(t，2H)，7.42(d，1H)，7.80(d，1H)，7.92(d，1H)，7.94-7.97(m，1H)，8.10(br s，1H).
5-(5-甲基-1,3-噻-2-基)茚满-1-酮(SM-1g)的制备：
在200mL烧瓶中将2-氯-5-甲基噻唑(1.00g，7.48mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)茚满-1-酮(SM-1a，1.93g，7.48mmol)和碳酸钠(3.18g，30mmol)的混合物溶于68mL二氧六环和6.8mL水中。将溶液用氮气脱气15分钟。添加四(三苯基膦)合钯(174mg，0.15mmol)并将混合物脱气另外的15分钟。将反应回流加热16小时。冷却后将混合物浓缩至干并将残余物分配在乙酸乙酯和水之间。将水层用乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机层用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，并经无水硫酸钠干燥。蒸发以提供橙色固体状粗产物(1.96g)。将该物质悬浮在最小量的乙酸乙酯中并在室温搅拌16小时。过滤产生的固体并干燥以提供棕色固体状标题化合物(609mg，35%)。MS(ES+)230.2(M+H+).1H NMR(CDCl3)δ2.53(s，3H)，2.71-2.75(m，2H)，3.18(t，2H)，7.56-7.57(m，1H)，7.76-7.79(m，1H)，7.85-7.89(m，1H)，8.02(br S，1H).
5-(2H-1,2，3-三唑-2-基)茚满-1-酮(SM-1h)的制备：
向5-溴-1-茚满酮(5.0g，24mmol)和1H-三唑(4.90g，71.1mmol) 在20mL DMF的溶液中添加Fe(acac)3(838mg，2.37mmol)、氧化铜(II)(188mg，2.36mmol)和碳酸钾(3.27g，23.7mmol)。将反应混合物用氮气脱气10分钟。将该混合物在90℃搅拌6.5小时和在80℃搅拌15小时。用乙酸乙酯和水稀释经冷却的反应混合物。将双相混合物通过用乙酸乙酯彻底洗涤的薄 垫。将合并的有机层用水、盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥。过滤并除去溶剂提供粗产物，将其通过硅胶色谱纯化，采用ISCO(Teledyne Isco Inc.，Lincoln NE)柱用0-40%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱以提供浅黄色固体状的期望的产物(2.60g，55%)。MS(ES+)200.1(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ2.85(t，2H)，3.24(t，2H)，7.83-7.90(m，3H)，8.15(d，1H)，8.21(s，1H).
5-苯氧基-茚满-1-酮(SM-1i)的制备：
在经烘箱干燥的圆底烧瓶中，将5-羟基-1-茚满酮(112mg，0.76mmol)、苯基硼酸(170mg，1.51mmol)和无水乙酸铜(II)(195mg，1.13mmol)在2.5mL二氯甲烷中合并。添加无水吡啶(0.11mL，1.5mmol)并将反应在室温搅拌过夜。将反应浓缩至干并用ISCO柱色谱(Teledyne Isco Inc.，Lincoln NE)（0-40%乙酸乙酯/庚烷梯度）纯化以产生静置时凝固的期望的透明油状产物(SM-1i，170mg，97%)。MS(ES+)225.3(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ2.48-2.70(m，2H)，2.87-3.08(m，2H)，6.78-7.01(m，2H)，7.03-7.11(m，2H)，7.15-7.30(m，1H)，7.32-7.53(m，2H)，7.70(d，1H).
(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸(SM-1aa)的制备：
将氰基乙酸叔丁酯(3.75mL，26.2mmol)在20mL无水二氧六环中的溶液用氮气吹扫。向该溶液中添加21.5mL叔丁醇钾（21.5mmol，1M于THF中）。在搅拌5分钟后，添加溶于4mL二氧六环的2-溴-5-甲氧基吡啶(2g，10.7mmol)，接着添加1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二 氯化钯-CH2Cl2（1:1配合物）(239mg，0.29mmol)。将混合物在70℃加热过夜，之后添加第二部分催化剂(120mg，0.15mmol)。在加热另外的3小时之后，将混合物冷却至室温并添加2N乙酸(80mL)。将混合物过滤，用水洗涤(2x)并将获得的粗产物在气流中干燥(1.22g)。将滤液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩成黑色的油，所述油与上述固体合并生成3.46g粗原料。该原料直接用于下一步中。
将粗的氰基(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸叔丁酯(3.46g)悬浮在45mL水和45mL浓HCl中。将混合物在60℃加热1小时并回流过夜。冷却反应并在真空下除去水。将油状固体残余物重新溶解在最小量的水中(～50-70mL)并添加2N NaOH以调节pH至大约14。将溶液用乙醚洗涤并用2N HCl重新酸化至pH 4，并浓缩至干以提供白色固体。将该固体在热THF(3x)中研碎并在冰浴中冷却合并的上清液以引发结晶。在20分钟后，通过过滤收集固体，用庚烷洗涤以提供(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸(1.25g)。从滤液中沉淀出第二批产物(0.39g)。浓缩滤液，将该物质用热乙酸乙酯和庚烷研碎以提供第三批棕色固体状产物（低纯度的0.11g）产生。SM-1aa的总收率为1.75g(98%)。MS(ES+)168.1(M+H)+.1H NMR(DMSO-d6)δ3.66(s，2H)，3.81(s，3H)，7.27(d，1H)，7.33-7.36(m，1H)，8.18(d，1H).
（-4-甲基啶吡-2-基)乙酸(SM-1ab)的制备：
采用类似于用于制备(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸(SM-1ab)那样的程序，用2-溴-5-甲基吡啶替代2-溴-5-甲氧基吡啶，制备(5-甲基吡啶-2-基)乙酸。*注意：标题化合物易发生碱介导的脱羧并且应当储存在冰箱中。在处理该物质时必须小心。MS(ES+)152.1(M+H)+.1H NMR(DMSO-d6.)δ2.21-2.30(m，3H)，3.67(s，2H)，7.22(d，1H)，7.52-7.67(m，1H)，8.29(s，1H).
(5-乙基吡啶-2-基)乙酸(SM-1ac)的制备：
用氮气吹扫氰基乙酸叔丁酯(11.6mL，81.2mmol)在110mL无水二氧六环中的溶液。向该溶液中添加164mL叔丁醇钾（164mmol，1M于THF中）。在搅拌5分钟后，添加2,5-二溴吡啶(19.4g，82.9mmol)，接着添加Pd(dppf)2(1.86g，2.27mmol)。橙色混合物在70℃加热并变得非常粘稠。在20分钟后，移除加热浴并将混合物冷却至室温。将反应放置于冷却浴中并添加380mL 2N AcOH。将混合物搅拌10分钟并通过过滤除去固体。将橙色滤饼残余物用水洗涤数次，接着用庚烷洗涤。将橙色固体溶于二氯甲烷中并将该溶液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩以提供深橙色固体(20.1g)，该固体直接用于接下来的程序。
将粗的(5-溴-吡啶-2-基)-氰基-乙酸叔丁酯(20.1g)溶于无水THF(300mL)中，并在冰水浴中冷却该深红色溶液。在用氮气流吹扫之后，在50分钟内缓慢添加二乙基锌（88.0mL，88.0mmol，1M于己烷中）。将内部温度保持在低于4℃。添加催化剂1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯-CH2Cl2（1:1配合物）(1.61g，1.97mmol)并将混合物在50℃加热35分钟。在冰浴中冷却反应并添加饱和氯化铵水溶液。将混合物搅拌10分钟并添加EtOAc。将混合物通过 借助于EtOAc过滤。分离滤液层并将有机层用盐水洗涤和经无水硫酸钠干燥。将有机溶液浓缩至干并将残余物通过ISCO(Teledyne Isco Inc.，Lincoln)柱色谱（EtOAc/庚烷梯度）纯化以提供深黄色固体状氰基-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙酸叔丁酯(7.31g)。该原料直接用于下一步。
将氰基-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙酸叔丁酯(7.3g)与70mL水和70mL 12N HCl混合并在真空中除去挥发物之前在104℃加热3小时。添加水以溶解固体并用2N NaOH将溶液的pH调节至9-10。用2-甲基THF(2x)洗涤该溶液。将水溶液用2N HCl调节至pH 4并在真空下浓缩至油状固体。将残余物用热的氯仿和庚烷研碎以提供棕褐色固体状(5-乙基吡啶-2-基)乙酸(SM-1ac)（3.88g，31%，3步）。MS(ES+)166.1(M+H)+.1H NMR(DMSO-d6)δ1.16(t，3H)，2.57(q，2H)，3.66(s，2 H)，7.22(d，1H)，7.56(dd，1H)，8.31(d，1H)，12.44(br s，1H).
(2-甲基咪唑并[2，1-b][1,3]噻唑-6-基)乙酸盐酸盐(SM-1ad)的制备：
将溴(436g，2.73mol)在乙酸(750mL)中的溶液添加至3-氧代丁酸乙酯(355g，2.73mol)在乙酸(1000mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌72小时并在减压下于45℃浓缩以除去乙酸。将残余物分配在二氯甲烷(400mL)和水(250mL)之间。将有机层用饱和碳酸氢钠(2x 300mL)、水(300mL)、盐水(125mL)洗涤并经无水硫酸镁干燥。将溶液过滤并浓缩以提供黄色油状4-溴-3-氧代丁酸乙酯(421g)。
向2-氨基-5-甲基噻唑(150g，1.31mol)在丙酮(1500mL)中的溶液中缓慢添加4-溴-3-氧代丁酸乙酯(345g，1.65mol)。将反应混合物的温度保持在22-40℃之间。该混合物转变为粘稠的糊状物并添加丙酮(300mL)以加速搅拌。在室温搅拌过夜后，过滤该混合物并将滤饼用丙酮洗涤以提供白色固体。用己烷洗涤该固体并在真空烘箱中于40℃干燥4小时以提供4-(2-氨基-5-甲基-噻唑)-3-氧代丁酸乙酯氢溴酸盐(272g)。
向4-(2-氨基-5-甲基-噻唑)-3-氧代丁酸乙酯氢溴酸盐(272g，0.84mol)中添加无水乙醇(675mL)并将粘稠的混合物在90℃加热2小时。在该时间期间，固体变成溶液。浓缩反应混合物以提供棕色半固体，将其用乙醇研碎以提供白色蓬松固体，其通过过滤收集。将该固体用Et2O洗涤并在真空下于40℃干燥4小时以提供(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙酸乙酯氢溴酸盐(226g)。
将(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙酸乙酯氢溴酸盐(226g，0.74mol)溶于水(350mL)中并通过添加碳酸钾(51.0g，0.37mol)将溶液调节至pH 7。用二氯甲烷(300mL)萃取该水溶液，并将有机相用盐水(150mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩以提供棕色油状(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙酸乙酯(151.3g)。
将(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙酸乙酯(151.3g，0.67mol)溶于10%HCl水溶液(435mL)并将该混合物在回流下加热2小时。将 反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩以提供黄色油。添加乙醇(100mL)和乙醚(200mL)并通过过滤收集产生的白色沉淀并在真空烘箱中干燥过夜以提供144.3g(93%)最终产物，(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙酸盐酸盐。MS(ES+)197.1(M+H)+.1H NMR(CD3OD)δ2.48(s，3H)，3.88(s，2H)，7.81(s，1H)，7.85(s，1H).
2-(2-甲基咪唑并[2，1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙酸(SM-1ae)的制备：
3-氧代-丁酸乙酯(10.0g，78mmol)在100mL氯仿中的溶液中滴加溴(2.02mL，78mmol)。不封闭烧瓶将溶液在室温搅拌60小时（在室温下于开放体系中延长搅拌用氧气流加速溴从C-2至C-4迁移）。将反应混合物分配在氯仿和水之间，并将有机相经硫酸钠干燥。浓缩有机溶液以提供4-溴-3-氧代-丁酸乙酯(12.5g，45%)。粗产物进行下一步而不进一步纯化。
将5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基胺(300mg，2.6mmol)、4-溴-3-氧代-丁酸乙酯(908mg，2.6mmol)和5mL MeOH的混合物在密封管中合并，并加热至80℃3小时。冷却反应并在真空中除去MeOH。将残余物溶于二氯甲烷并用NaHCO3饱和溶液洗涤(2x)有机溶液。将有机溶液经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过Combiflash(Teledyne ISCO，Lincoln，NE)色谱采用0-100％EtOAc/庚烷纯化。以333mg(54%)的总质量获得期望的产物和(2-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-乙酸甲酯（通过与溶剂MeOH酯交换而形成）。粗混合物直接用于下一步。
向在5mL MeOH中的(2-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-乙酸甲酯/乙酯(600mg，2.84mmol)中添加NaOH水溶液(3M，2.8mL)并将混合物在室温下搅拌过夜。向该混合物中添加Amberlyst 15（湿）离子交换树脂(Aldrich)，直到pH达到5。通过过滤除去树脂并浓缩滤液以获得标题化合物(300mg，56%)SM-1ae，其不需要进一步纯化。MS(ES+)198.1(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)δ2.66(s，3H)，3.53(s，2H)，7.86(s，1H)，12.31(br s，1H).
2-(2-甲基咪唑并[2，1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙酸(SM-1ae)的可替代的制备：
将5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基胺(10g，86.8mmol)、4-氯-3-氧代-丁酸乙酯(42.9g，261mmol)和50mL EtOH的混合物在密封管中合并，并加热至90℃过夜。冷却反应并在真空中除去EtOH。将残余物溶于二氯甲烷并用NaHCO3饱和溶液洗涤(2x)有机溶液。将有机溶液经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过Combiflash(Teledyne ISCO，Lincoln，NE)色谱采用0-100％EtOAc/庚烷纯化，以提供4.1g(2-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-乙酸乙酯。
向在30mL EtOH中的(2-甲基-咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)-乙酸乙酯(4.0g，17.76mmol)中添加NaOH水溶液(1M，19.5mL)并将混合物在室温搅拌1小时或直到LC-MS显示起始原料完全消耗。向混合物中添加Amberlyst 15（湿）离子交换树脂(Aldrich)直到pH达到5。通过过滤除去树脂并浓缩滤液以获得1.7g(50%)标题化合物(SM-1ae)。进一步纯化通过用水和乙酯研碎来进行以获得白色固体。MS(ES+)198.1(M+H)+1H NMR(DMSO-d6)δ2.66(s，3H)，3.53(s，2H)，7.86(s，1H)，12.31(br s，1H).
吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基乙酸(SM-1af)的制备：
根据Stefan S.;Hübner，H.;Gmeiner B.;Biorg.Med.Chem.Lett.12(17)，2377(2002)中描述的程序制备上述化合物(SM-1af)。
(4-环丙基苯基)乙酸(SM-1ag)的制备：
在氮气下向甲基(4-碘苯基)乙酸甲酯(1.5g，5.4mmol)、环丙基硼酸(607mg，7.06mmol)、磷酸钾(4.04g，29.7mmol)和三环己基膦(152 mg，10mol%)在25mL甲苯中的溶液中添加水(1.25mL)和乙酸钯(61mg，5mol%)。将混合物加热至100℃10小时。冷却至室温后，添加乙酸乙酯和水，并通过 垫过滤该混合物以除去不溶性物质。分层并将水层用乙酸乙酯洗涤(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥。除去溶剂提供1.5g深黄色糊状物，将其在ISCO(Teledyne Corp.，Thousand Oaks，CA)柱上通过硅胶色谱纯化，用0/100至30/70乙酸乙酯/庚烷的梯度洗脱以提供黄色半固体状(4-环丙基苯基)乙酸甲酯(718mg，69%)。
将(4-环丙基苯基)乙酸甲酯(710mg，3.73mmol)溶于5mL THF、5mL MeOH和1N NaOH水溶液(7.46mmol)并将产生的混合物在45℃加热过夜。冷却至环境温度后，将反应在真空中浓缩并用水(50mL)稀释残余物。将该含水物质用1N HCl酸化至pH~3。形成淡棕色沉淀，将其通过过滤收集并在真空烘箱中干燥3天以提供(4-环丙基苯基)乙酸(SM-1ag，395mg，60%)。MS(ES-)175.2(M-H).1H NMR(DMSO-d6)δ0.57-0.61(m，2H)，0.86-0.91(m，2H)，1.81-1.88(m，1H)，3.45(s，2H)，6.97(d，2H)，7.08(d，2H)，12.20(br s，1H).
2-(2-氰基-4-甲氧基苯基)乙酸(SM-1ah)的制备：
向(2-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸(1.07g，4.37mmol)在25mL MeOH中的溶液中添加两滴浓H2SO4并将反应加热至回流。在18小时后，在真空中除去溶剂以提供920mg(2-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯。该物质直接用于下一步而不进一步纯化。
向微波小瓶中添加(2-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(200mg，0.77mmol)、氰化亚铜(138mg，1.54mmol)、搅拌子和1mL N-甲基-吡咯烷酮。封闭该小瓶并在微波反应器中于170℃加热15分钟。将产生的深色溶液直接在ISCO(Teledyne Isco Inc.，Lincoln NE)12g柱上采用0-20％于二氯甲烷中的MeOH梯度纯化。以100％二氯甲烷洗脱期望的产物以 提供120mg(76%)橙色油状(2-氰基-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯。
将(2-氰基-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(120mg，0.585mmol)溶于10mL THF和2mL水并添加LiOH一水合物(101mg，2.34mmol)。将混合物在55℃加热过夜。将该混合物冷却至室温并在真空中除去溶剂。将残余物溶于30mL水并用1N NaOH水溶液调节至pH~14。用50mL乙酸乙酯洗涤水层。弃去有机萃取物并用1N HCl(aq.)处理水相至pH~2-3。水溶液用75mL乙酸乙酯洗涤并干燥(MgSO4)有机溶液，过滤并浓缩以提供86mg(77%)黄色固体状标题化合物(SM-1ah)。MS(ES+)192.2(M+H)+1H NMR(CDCl3)δ3.81(s，3H)，3.84(s，2H)，7.09(dd，1H)，7.13(d，1H)，7.30(d，1H)，10.22(br s，1H).
(2-乙酰基氨-4-甲氧基-苯基)-乙酸(SM-1ai)的制备：
将氰基乙酸乙酯(2.56mL，24.0mmol)滴加至959mg NaH(60%，24.0mmol)于10mL DMF中的悬浮液中。将混合物在室温搅拌1h。添加CsF(61mg，0.4mmol)和2mL DMF中的4-氯-3-硝基-苯甲醚(1.5g，8.0mmol)溶液并将混合物在70℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并通过添加5mL水淬灭。添加1N HCl水溶液(5mL)以调节pH至3-4并用二氯甲烷稀释该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，在真空中干燥。将粗产物在Biotage(Biotage Inc.)50g硅胶柱上纯化，用0-40%的庚烷中的EtOAc在40分钟内洗脱，以提供1.83g(87%)氰基-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-乙酸乙酯。
向氰基-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-乙酸乙酯(945mg，3.58mmol)中添加30mL碳酸钠饱和水溶液。将混合物在55℃搅拌过夜。在冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。粗产物在Biotage(Biotage Inc.)10g硅胶柱上纯化，用0-40%庚烷中的EtOAc洗脱以提供258mg(37%)(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-乙腈。
向(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-乙腈(258mg，1.34mmol)在3mL水中的悬浮液中添加2mL浓硫酸。在20分钟后用冰处理反应混合物产生棕色固体沉淀。过滤后获得149mg棕色固体状(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-乙酸。将所述酸溶于甲醇(2mL)并添加氯化亚砜(0.15mL，2.05mmol)。将混合物搅拌过夜并在真空中浓缩。将残余物分配在50mL乙酸乙酯和10mL NaHCO3饱和水溶液中。将有机层用饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供154mg(97%)(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-乙酸甲酯。
向(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-乙酸甲酯(154mg，0.68mmol)在3mL乙酸中的悬浮液中在5分钟内于0℃分批添加乙酸酐(3.0mL，30.0mmol)和锌（纳米粉末，220mg，3.36mmol）。将反应混合物在0℃保持30分钟和在室温保持1.5h。添加另外的锌粉(110mg，1.68mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在过滤后，将混合物分配在50mL乙酸乙酯和10mL NaHCO3饱和水溶液之间。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗产物在Biotage(Biotage Inc.)10g硅胶柱上纯化，用0-40%庚烷中的EtOAc洗脱以提供49mg(68%)(2-乙酰基氨基-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δ2.23(s，3H)，3.57(s，2H)，3.73(s，3H)，3.81(s，3H)，6.66(dd，1H)，7.09(d，1H)，7.57(d，1H).
向(2-乙酰基氨基-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(49mg，0.21mmol)在1.5mL甲醇中的溶液中添加1N NaOH水溶液(1.5mL，1.5mmol)。将混合物在室温搅拌3h，并通过添加Amberlyst 15离子交换树脂将pH调节至~4。在过滤后，浓缩滤液以提供46mg(100%)2-乙酰基氨基-4-甲氧基-苯基)-乙酸，将其不经进一步分离使用。
2-(2，3-二氢-[1,4]二 烯并[2，3-b]吡啶-6-基)乙酸(SM-1aj)的制备：
在0℃，向6-甲基吡啶-3-醇(235g，2.75mol)和水(5.28L)的混合物中添加Na2CO3(440g，5.5mol)并将混合物在室温搅拌30分钟。在1 小时的时间内将I2(760g，3.85mol)和KI(760g，5.83mol)在水(5.28L)中的溶液滴加至反应中。在室温将混合物搅拌3小时，并通过过滤收集产生的沉淀以提供黄色固体状2-碘-6-甲基吡啶-3-醇(390g，77.0%)，其不经进一步纯化使用。
于0℃向2-碘-6-甲基吡啶-3-醇(530g，2.25mol)、Cs2CO3(876g，2.7mol)和DMF(2.5L)的搅拌的混合物中滴加2-溴-乙醇(560g，4.51mol)。将混合物在90℃搅拌过夜。冷却反应并在真空中除去溶剂。用水(2L)稀释残余物并将水溶液用CH2Cl2(3x 350mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x 150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩以提供棕色固体状2-(2-碘-6-甲基吡啶-3-基氧基)乙醇(630g)，将其直接用于下一步而不进一步纯化。
于0℃，向经搅拌的2-(2-碘-6-甲基吡啶-3-基氧基)乙醇(350g，1.25mol)在无水DMF(3.5L)中的溶液中添加NaH(60g，1.5mol)、Cu(33.7g，0.53mol)和CuSO4(100g，0.63mol)。在添加后，将混合物在100℃搅拌过夜。冷却后，在真空中除去溶剂并用水(1.5L)稀释残余物。将水溶液用CH2Cl2(3x 350mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(2x 100mL)，经无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物经由柱色谱（硅胶，EtOAc/石油醚1:20）纯化以生成黄色油状6-甲基-2,3-二氢-[1,4]二 烯并[2,3-b]吡啶(30.0g，16%)。
向6-甲基-2,3-二氢-[1,4]二 烯并[2,3-b]吡啶(19g，0.12mol)在无水CH2Cl2(250mL)中的0℃溶液中分批添加m-CPBA(32g，0.15mol)。将混合物在室温搅拌过夜。真空中除去溶剂并将残余物经由柱色谱（硅胶，EtOAc/石油醚1:1）纯化以生成白色固体状6-甲基-2,3-二氢-[1,4] 二烯并[2,3-b]吡啶5-氧化物(15.0g，72%)。
将6-甲基-2,3-二氢-[1,4]二 烯并[2,3-b]吡啶5-氧化物(60g，0.36mol)在Ac2O(500mL)中的溶液在回流下搅拌5小时。冷却反应并在真空中除去溶剂以生成深色油状乙酸(2,3-二氢-[1,4]二 烯并[2,3-b]吡啶-6-基)甲酯(75g，99%)，将其用于下一步而不进一步纯化。
于0℃，向乙酸(2,3-二氢-[1,4]二 烯并[2,3-b]吡啶-6-基)甲酯(75.0 g，0.36mol)在MeOH(500mL)中的搅拌溶液中滴加NaOH水溶液(2M，350mL，0.72mol)。添加后将混合物在室温搅拌过夜。真空中除去溶剂并将残余物用水(250mL)稀释。将水溶液用CH2Cl2洗涤(2x 200mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(2x 100mL)，经无水Na2SO4干燥并浓缩以生成灰色固体状(2,3-二氢-[1,4]二 烯并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇(48.0g，80%)。该粗物质直接用于接下来的步骤。
于0℃，向(2,3-二氢-[1,4]二 烯并[2,3-b]吡啶-6-基)甲醇(24g，0.14mol)在无水CH2Cl2(500mL)中的搅拌溶液中分批添加经活化的MnO2(25.0g，0.28mol)。将混合物在室温搅拌5小时并以同样方式添加另一批经活化的MnO2(25.0g，0.28mol)。将混合物在室温搅拌过夜。通过 垫过滤混合物并浓缩滤液。残余物经由柱色谱柱色谱（硅胶，EtOAc/石油醚1:15至1:10）纯化以生成黄色固体状2,3-二氢-[1,4]二 烯并[2,3-b]吡啶-6-甲醛(16.0g，67%)。MS(ES+)166.2(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ4.40(s，2H)，4.91(s，2H)，7.37(d，1H)，7.61(d，1H)，9.65(s，1H).
向1,3-二噻烷-2-基膦酸二乙酯（12.0g，46.8mmol，如Saito，T.et al.，J.Am.Chem.Soc.1998120(45)11633-11644中所述制备）在THF(300mL)中的0℃溶液中滴加n-BuLi（20.0mL，49.9mmol，2.5M于己烷中）。将混合物在0℃搅拌10分钟并冷却至-78℃。经由套管将2,3-二氢-[1,4]二 烯并[2,3-b]吡啶-6-甲醛(5.15g，31.2mmol)在THF(50mL)中的溶液滴加至膦酸酯溶液中。在4小时内将混合物缓慢升温至室温。添加饱和NH4Cl并用EtOAc洗涤水溶液。干燥(Na2SO4)有机溶液并在真空中浓缩以提供粗的烯酮二硫缩醛。向粗烯酮在MeOH(400mL)中的溶液中添加硝酸银(17.2g，101mmol)。将反应加热至60℃过夜。将反应冷却至室温并通过 过滤。用EtOAc洗涤滤饼并浓缩滤液以提供2-(2,3-二氢-[1,4]二 烯并[2,3-b]吡啶-6-基)乙酸甲酯(5.50g)，将其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
向在甲醇(100mL)中2-(2,3-二氢-[1,4]二 烯并[2,3-b]吡啶-6-基)乙酸甲酯(5.50g，25.1mmol)中添加1N NaOH水溶液(50.2mmol)。将 反应在室温搅拌1小时。浓缩反应混合物并添加水(200mL)。将水溶液用2-甲基-THF(2x 200mL)洗涤。将水层调节至pH~5并浓缩。将产生的固体悬浮在氯仿(200mL)中并将混合物在搅拌下加热至回流。在回流下将混合物加热10分钟并趁热过滤。在真空中浓缩所产生的滤液以提供2-(2,3-二氢-[1,4]二 烯并[2,3-b]吡啶-6-基)乙酸(SM-1aj，2.5g，57%)。MS(ES+)196.2(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ3.23(s，2H)，4.14(s，2H)，4.30(s，2H)，6.77(d，1H)，7.08(d，1H).
(4，5，6，7-四氢-吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-乙酸盐酸盐(SM-1ak)的制备：
将根据Stefan S.;Hübner，H.;Gmeiner B.;Biorg.Med.Chem.Lett.12(17)，2377(2002)中描述的程序制备的2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(42.0mg，0.17mmol)溶于MeOH(5mL)中并在 氢化仪上用10%Pd/C于40℃氢化1小时。真空中除去甲醇溶液以提供2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(39mg，91%)，将其直接用于接下来的步骤而不进一步纯化。
将粗的2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸酯(39mg，0.16mmol)悬浮在浓HCl(5mL)中并在回流下加热2小时。冷却反应并在真空中浓缩以提供标题化合物(30mg，88%)。直接使用该物质而不进一步纯化。MS(ES+)181.2(M+H)+.保留时间：1.26min，XBridge C184.6x50mm 5um，5-100%乙腈:水（0.1％甲酸）。
2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸苄酯(SM-2a)的制备：
2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(21.0g，92.8mmol)和三乙胺(20mL，186mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中。将反应冷却至0℃并滴加 2,5-二氧代吡咯烷-1-基碳酸苄酯(23.1g，92.8mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液。移除冰浴并将反应在室温下搅拌6小时。将反应用二氯甲烷(100mL)稀释，用10％柠檬酸水溶液(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机溶液经MgSO4干燥，过滤并浓缩以提供无色油状7-苄基2-叔丁基2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2,7-二甲酸酯(33.5g，100%)，将其不经进一步纯化用于接下来的步骤。
将7-苄基2-叔丁基2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2,7-二羧酸酯(33.4g，92.8mmol)溶于TFA(50mL)和二氯甲烷(200mL)的溶液中并将反应在室温下搅拌过夜。将反应在真空中浓缩并将残余物用饱和Na2CO3水溶液(100mL)中和。将该水溶液用乙酸乙酯洗涤(2x 100mL)。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩以提供黄色油状物，其与二氯甲烷共蒸发时提供白色固体状2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸苄酯(SM-2a)(17.6g，73%)。MS(ES+)261.4(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ1.67-1.89(m，4H)，2.86-3.18(m，2H)，3.40-3.64(m，7H)，5.12(s，2H)，7.30-7.39(m，5H).
4-(氯甲基)-4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(SM-3)的制备
于0℃，在经烘箱干燥的圆底烧瓶中，向二异丙胺(22.6mL，159mmol)在无水THF(140mL)中的溶液中滴加n-BuLi（65.4mL，163mmol，2.50M于己烷中）。将溶液搅拌45分钟并在0℃滴加THF(60mL)中的1-叔丁基4-甲基哌啶-1,4-二甲酸酯(20g，80mmol)并将混合物在0℃搅拌1小时。滴加氯碘甲烷(17.9mL，239mmol)并将混合物搅拌1h。将混合物用250mL饱和NaHCO3水溶液淬灭，接着用乙酸乙酯(3x 250mL)萃取。洗涤（盐水，250mL）合并的有机层，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以提供黄色油，将其通过硅胶色谱采用Combiflash ISCO纯化系统(Teledyne Isco Inc.，Lincoln，NE)纯化以提供1-叔丁基4-甲基4-(氯甲基)哌啶-1,4-二甲酸酯(12g，52%)。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，2.10-2.17(m，4H)，2.97(br s，2H)，3.56(s，2H)，3.74(s， 3H)，3.83(br s，2H).
将1-叔丁基4-甲基4-(氯甲基)哌啶-1,4-二甲酸酯(11.7g，40.2mmol)在无水THF(100mL)中的溶液冷却至0℃。缓慢添加(15-20min)氢化铝锂（1N于THF中，44.3mL，44.3mmol）并将溶液在0℃搅拌25分钟。通过非常小心地滴加水(1.8mL)淬灭该混合物。滴加1N NaOH水溶液(1.8mL)并将该混合物搅拌5分钟。移除冷却浴，滤除固体并用Et2O(2x100mL)洗涤滤饼。将滤液用水(2x 100mL)、盐水(100mL)洗涤和干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩以提供固体状4-(氯甲基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.96g，93.8%)。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，1.48-1.55(m，4H)，3.36-3.41(m，4H)，3.57(s，2H)，3.59(br s，2H).
在经烘箱干燥的圆底烧瓶中，向草酰氯(5.1mL，57mmol)在二氯甲烷(100mL)中的-78℃溶液中添加二氯甲烷(17mL)中的二甲亚砜(8.2mL，114mmol)。将混合物搅拌2分钟并在10分钟内添加二氯甲烷(50mL)中的4-(氯甲基)-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(13.7g，52mmol)。将溶液在-78℃搅拌15分钟并添加三乙胺(36mL，260mmol)。将混合物在-78℃搅拌15分钟并升温至室温。将混合物在室温下搅拌15分钟并用饱和NaHCO3水溶液(200mL)淬灭。用Et2O洗涤(2x 300mL)水溶液。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以提供黄色油状标题化合物(SM-3a)，其在氮气氛下于室温静置时凝固(13.7g，99%)。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，1.48-1.60(m，2H)，2.00-2.07(m，2H)，3.07(t，2H)，3.57(s，2H)，3.69-3.79(m，2H)，9.55(s，1H).
7-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(I-1a)的制备：
向对甲氧基苯基乙酸(1.26g，7.61mmol)和2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2.00g，7.61mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加三 乙胺(2.12mL，15.2mmol)和HATU(3.47g，9.12mmol)。将反应搅拌15小时。将反应混合物分配在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠之间，并将水相用二氯甲烷洗涤(2x 20mL)。用水和盐水洗涤合并的有机层并经无水MgSO4干燥。过滤并除去溶剂提供粗产物，将其在Combiflash ISCO纯化系统上(Teledyne Isco Inc.，Lincoln，NE)，100/0至50/50庚烷/乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱纯化。获得透明油状最终产物(I-1a)，其在环境温度下静置时凝固(2.75g，96%)。MS(ES+)375.4(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，9H)，1.50(br t，2H)，1.65(br t，2H)，3.32(br t，2H)，3.52(br t，2H)，3.57-3.64(m，6H)，3.77(s，3H)，6.83(d，2H)，7.12(d，2H).
7-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(I-1b)的制备：
向7-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2.75g，11.2mmol)在15mL无水二氧六环中的溶液中添加二氧六环(3.8mL)中的4N HCl。将反应混合物在室温搅拌过夜。添加甲醇(3mL)以溶解固体并将该混合物在环境温度下搅拌另外的2小时。将反应浓缩至干并在高真空干燥过夜以提供淡黄色泡沫状产物(2.31g)。MS(ES+)275.4(M+H)+.1H NMR(D2O)δ1.58(t，2H)，1.75(t，2H)，3.39(t，4H)，3.63(s，2H)，3.70(s，3H)，3.72–3.82(m，4H)，6.86(d，2H)，7.08(d，2H).
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2-1a)的制备：
在经烘箱干燥的圆底烧瓶中将2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁 酯盐酸盐(1.89g，7.18mmol)悬浮于无水二氯甲烷(50mL)中。添加三乙胺(2mL，14.4mmol)，接着添加5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸(SM-1aa，1.2g，7.18mmol)。添加HATU(3.28g，8.62mmol)并将产生的亮黄色溶液在室温搅拌15小时。将反应混合物连续用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤并经无水MgSO4干燥。过滤并除去溶剂提供呈褐色油状的粗制物质(4.8g)。将产物通过硅胶色谱采用Combiflash ISCO(Teledyne Isco Inc.，Lincoln，NE)系统纯化以提供淡黄色泡沫状标题化合物(2-1a)(2.57g，96%)。MS(ES+)376.4(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ1.42(s，9H)，1.57-1.61(m，2H)，1.65-1.69(m，2H)，3.47-3.54(m，4H)，3.58-3.64(m，4H)，3.83(s，3H)，3.85(s，2H)，7.15-7.18(m，1H)，7.23-7.26(m，1H)，8.18(d，1H).
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2，7-二氮杂螺-[3.5]壬烷二盐酸盐(2-1b)的制备：
向7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2-1a，2.57g，6.85mmol)在二氧六环(5mL)中的溶液中添加二氧六环(1.72mL)中的4N HCl。将混合物在室温搅拌5小时并在45℃加热过夜。浓缩淡黄色混合物以提供淡黄色粘性泡沫。将残余物悬浮于乙酸乙酯中并蒸发至干(3x)以提供标题化合物(2-1b，1.86g，78%)。MS(ES+)276.4(M+H)+.1H NMR(CD3OD)δ2.17-2.42(m，2H)，2.48(d，2H)，3.94-4.13(m，4H)，4.40(d，4H)，4.51(s，3H)，4.74(s，2H)，8.34(d，1H)，8.61-8.64(m，1H)，8.99-9.01(m 1H).
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-(4，4，5，5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷(2-1c)的制备：
将7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷二盐酸盐(2-1b，1.8g，5.2mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)茚满-1-酮(SM-1a，2.0g，7.75mmol)溶于无水二氯乙烷(50mL)。将三乙胺(2.88mL，20.6mmol)添加到溶液中，接着添加异丙氧基钛（IV）(3.06mL，2.09g)并将反应混合物在环境温度搅拌1小时。添加三乙酰氧基硼氢化钠(4.38g，20.7mmol)并将反应在室温搅拌15小时。通过添加20mL饱和碳酸氢钠淬灭反应。将水溶液用100mL二氯甲烷洗涤并将有机溶液用盐水洗涤和经无水Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂提供棕色泡沫状粗产物(4.0g)。将粗产物在Analogix系统(Analogix Inc.，Burlington，WI)上通过硅胶色谱纯化，用CH2Cl2中的1-10%MeOH洗脱提供棕色糊状标题化合物(2-1c)(1.1g，41%)。MS(ES+)518.6(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ1.27(s，12H)，1.50-1.65(m，4H)，1.76-1.85(m，1H)，1.99-2.10(m，1H)，2.64-2.76(m，1H)，2.90-2.98(m，1H)，3.00-3.13(m，4H)，3.42(d，4H)，3.77(s，3H)，3.80(s，2H)，3.85(s，1H)，7.08-7.12(m，1H)，7.18-7.22(m，2H)，7.54-7.58(m，1H)，7.63(s，1H)，8.14-8.16(m，1H).
2-(-(1R)-5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(3-1a)的制备，方法A：
在干燥的1L烧瓶中，在200mL二氯乙烷中合并2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(6.53g，30.9mmol)和5-溴茚满酮(7.00g，30.9mmol)。添加异丙氧基钛（IV）(18.3mL，61.8mmol)并将反应在室温搅拌2小 时。添加三乙酰氧基硼氢化钠(26.2g，123.6mmol)并将反应在室温搅拌另外的16小时。将反应用400mL饱和碳酸氢钠淬灭并搅拌15分钟。使混合物通过薄层 产生透明的双相混合物。将这两层分离并用二氯甲烷萃取水层两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供17g棕色油状粗产物。将该物质经由Analogix(Analogix Inc.，Burlington，WI)色谱纯化，在30分钟内用100:0~>85:15二氯甲烷/甲醇洗脱以提供期望的棕色泡沫状产物。经由制备型手性HPLC（chiralcel OJ-H，250mm x 4.6mm柱，流速2.5ml/min，具有0.1％异丙胺的CO2/MeOH(80/20/)移动相）分离对映异构体以提供期望的产物(3-1a，4.6g，36%)。MS(ES+)422.3(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.67(dd，4H)，1.84-1.93(m，1H)，2.07-2.16(m，1H)，2.72-2.81(m,1H)，2.95-3.15(m，5H)，3.31(dd，4H)，3.85(br s，1H)，7.12(d，1H)，7.28(br s，1H)，7.35(br s，1H).
2-[(1R)-5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(3-1a)，方法B：
向(1R)-5-溴茚满-1-胺(SM-1，1835g，8.66mol)在无水甲醇(24L)中的溶液中添加4-(氯甲基)-4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(SM-3a，2310g，8.83mol)。将混合物在50℃搅拌16h并冷却至室温。经由注射泵在2小时内添加THF(15L)中的氰基硼氢化钠(1000g，15.9mol)。将混合物在氮气下于60℃搅拌24小时，排放口进入漂白浴。将反应冷却至20℃并经由套管转移到含有24L 2.5M氢氧化钠和30L DCM的容器中。分层并将水层用DCM萃取(2x 5L)。处理水层以破坏残余的氰基硼氢化钠。干燥(MgSO4)合并的有机层并在减压下浓缩。通过在40℃搅拌1h和在室温搅拌1h将粗制物质在MTBE(7L)中造浆。过滤固体并用MTBE洗涤(2x 500mL)和在真空烘箱中于50℃干燥以提供白色晶体状标题产物(3657g，90%)。MS(ES+)422.3(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ 1.44(s，9H)，1.67(dd，4H)，1.84-1.93(m，1H)，2.07-2.16(m，1H)，2.72-2.81(m,1H)，2.95-3.15(m，5H)，3.31(dd，4H)，3.85(br s，1H)，7.12(d，1H)，7.28(br s，1H)，7.35(br s，1H). 度(c=1.06mg/mL，MeOH).
2-[(1R)-5-(5-乙基嘧啶-2-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(3-1b)的制备：
向经烘箱干燥的圆底烧瓶中添加(R)-2-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(3-1a，600mg，1.42mmol)、联硼酸频哪醇酯(398mg，1.71mmol)、559mg乙酸钾(559mg，5.70mmol)和无水二氧六环(20mL)。将产生的混合物用氮气吹扫(3x)。添加Pd(dppf)Cl2(58.0mg，0.07mmol)并将反应混合物用氮气吹扫(3x)。将反应在氮气下于110℃加热4小时，此时LCMS显示转化为期望的硼酸酯中间体。将Pd(dppf)Cl2催化剂(58.0mg，0.07mmol)、2-氯-5-乙基嘧啶(224mg，1.57mmol)和K2CO3水溶液（添加前用氮气除氧15分钟，2M，5.0mL）添加至反应混合物中。将反应用氮气吹扫(3x)并于110℃加热6小时。将反应冷却至室温并在减压下除去二氧六环溶剂。将残余物分配在100mL乙酸乙酯和100mL 1N NaOH溶液之间。用100mL盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩以提供深棕色油状粗产物。将该粗产物在Analogix(Analogix Inc.，Burlington，WI)8g硅胶柱上纯化，用0-10%的CH2Cl2中的MeOH在20分钟内洗脱以提供583mg(92%)期望的棕色泡沫状产物(3-1b)。MS(ES+)449.5(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ1.23(t，3H)，1.40(s，9H)，1.56-1.67(m，4H)，1.83-1.91(m，1H)，2.07-2.16(m，1H)，2.59(q，2H)，2.76-2.85(m，1H)，2.99-3.13(m，5H)，3.24-3.31(m，4H)，3.91(dd，1H)，7.27-7.34(m，1H)，8.17 -8.23(m，2H)，8.56(s，2H).
2-[(1R)-5-(5-乙基嘧啶-2-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷二盐酸盐(3-1c)的制备：
在室温下向装有2-[(1R)-5-(5-乙基嘧啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(3-1b，583mg，1.39mmol)的烧瓶中添加8.0mL二氧六环中的4N HCl。在添加后立即形成黄色沉淀。将混合物在室温搅拌40分钟。添加无水甲醇(4mL)以使反应溶解。将产生的溶液在室温搅拌4小时。在真空中除去溶剂和过量HCl并干燥以提供630mg(100%)淡黄色固体(3-1c)。将粗产物进行接下来的步骤而不进一步纯化。MS(ES+)349.4(M+H)+.1H NMR(CD3OD)δ1.40(t，3H)2.21-2.28(m，5H)2.61(br s，1H)2.93(q，2H)3.16-3.34(m，4H)，3.38-3.51(m，1H)，4.12-4.29(m，4H)4.52-4.56(m，1H)5.08-5.12(m，1H)7.89-7.93(m，1H)8.29-8.33(m，2H)，9.15-9.19(m，2H).
2-[(1R)-5-嘧啶-2-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(3-1d)的制备：
向经烘箱干燥的圆底烧瓶中添加2-[(1R)-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(3-1a，267mg，0.63mmol)、无水二氧六环(9mL)、联硼酸频哪醇酯(177mg，0.69mmol)和乙酸钾(249mg，2.53mmol)。将产生的混合物用氮气吹扫15分钟。添加Pd(dppf)Cl2(15mg，0.02mmol)并将反应混合物用氮气吹扫另外的15 分钟。将反应在氮气下于110℃加热5小时。在消耗完起始原料后（通过TLC监控），将反应冷却至室温并添加2-氯-嘧啶(71.0mg，0.63mmol)、Pd(dppf)Cl2催化剂(15mg，0.02mmol)和K2CO3水溶液（2M，5.0mL，添加前用氮气除氧15分钟）。将反应用氮气吹扫(3x)并在氮气下于110℃加热20小时。将反应冷却至室温并通过短硅胶塞过滤，用甲醇洗脱。真空中除去溶剂并将残余物分配在50mL乙酸乙酯和50mL 1NNaOH溶液之间。分层并用50mL盐水洗涤有机层。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩以提供黑色半固体状粗产物。将该粗产物在通过采用Combiflash ISCO纯化系统(Teledyne Isco Inc.，Lincoln，NE)柱色谱纯化，用0-10%的CH2Cl2中的MeOH洗脱以提供黑色胶状标题化合物(208mg，78%)。MS(ES+)421.2(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ1.39(s，9H)，1.59-1.69(m，4H)，1.75-1.94(m，1H)，2.12(dq，1H)，2.76-2.92(m，1H)，2.95-3.18(m，5H)，3.19-3.36(m，4H)，3.92(dd，1H)，7.09(t，1H)，7.33(d，1H)，8.18-8.26(m，2H)，8.71(d，2H).
2-[(1S)-5-嘧啶2-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷二盐酸盐(3-1e)的制备：
向包含2-[(1R)-5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(3-1d，177mg，0.42mmol)的圆底烧瓶中添加5mL二氧六环中的4N HCl。将混合物在室温搅拌3小时并添加2mL甲醇以使反应溶解。在搅拌另外的一小时之后，在减压下除去挥发物以提供棕色固体状标题化合物(190mg，100%)。MS(APCI)321.4(M+H)+.1H NMR(CD3OD)δ2.14-2.22(m，5H)，2.58(br s，1H)，3.11(d，1H)，3.19-3.23(m，5H)，4.12(d，1H)，4.21(s，2H)，4.45-4.47(m，1H)，5.07-5.08(m，1H)，7.51(t，1H)，7.74(s，1H)，8.34-8.40(m，2H)，8.94(d，2H).
2-[(R)-5-（6-甲基嘧啶-4-基)-茚满-1-基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(3-1f)的制备：
向装有(R)-2-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(3-1a，4.0g，9.49mmol)的50mL烧瓶中添加双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.17g，0.24mmol)、乙酸钾(3.73g，37.97mmol)、联硼酸频哪醇酯(2.65g，10.44mmol)，接着经由真空脱气然后回填氮气5次。将经除氧（在添加前氮气流30分钟）的甲苯(40mL)添加至混合物中并将反应在100℃加热1.5小时。通过HPLC监控反应完全。当形成硼酸酯中间体时，将反应冷却至40℃并装入脱气的4M氢氧化钠溶液(11.87mL，47.46mmol)，接着添加4-氯-6-甲基嘧啶(1.53g，11.87mmol)。然后在氮气下将产生的混合物加热至90℃维持5小时。将反应冷却至室温并装入水(25mL)。在搅拌20分钟后，过滤该混合物以除去黑色固体。将有机层萃取到含有1.5当量HCl(40mL)的水溶液中。除去有机层并将产生的溶液用(4g) Ultra Pure Si-Thiol硅胶处理1.5小时并过滤。将水溶液用4N NaOH调节至pH 7.8并用甲苯(40mL)萃取。在真空下于45℃将甲苯层浓缩至大约15mL并缓慢添加庚烷(75mL)，并将混合物在20℃搅拌1小时。过滤产物并在真空下于45℃干燥8小时以提供白色固体状标题化合物(3-1f)(3.56g，86%)。MS(ES+)435.5(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)，1.70-1.74(m，4H)，1.90-2.01(m，1H)，2.13-2.26(m，1H)，2.59(s，3H)，2.84-2.93(m，1H)，3.04-3.21(m，5H)，3.30-3.38(m，4H)，3.95-4.02(m，1H)，7.40(d，1H)，7.56(s，1H)，7.87(d，1H)，7.95(s，1H)，9.12(s，1H).
2-[5-(6-甲基-嘧-4-基)-茚满-1-基]-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷二盐酸盐(3-1g)的制备，方法A：
将2-[(R)-5-(6-甲基-嘧啶-4-基)-茚满-1-基]-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(3-1f，72.6g，167mmol)悬浮在甲醇(363mL)和1,4-二氧六环(251mL)中的4M HCl中。搅拌2小时后，将浆状物浓缩至干。将粗制物质再次悬浮在MeOH(500mL)中并浓缩(3x)。将产生的固体进一步在真空下于45℃干燥以提供2-[5-(6-甲基-嘧啶-4-基)-茚满-1-基]-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-二盐酸盐(3-1g，74.1g，99.9%)。MS(ES+)335.2(M+H)+.1H NMR(CD3OD)δ2.16-2.23(m，5H)，2.59(br s，1H)，2.7-2.80(m，3H)，3.12(br s，1H)，3.19-3.24(m，4H)，3.37-3.49(m，1H)，4.14-4.23(m，3H)，4.49(br s，1H)，5.11(br s，1H)，7.84(d，1H)，8.30-8.34(m，2H)，8.46(s，1H)，9.36(s，1H).
2-[5-(6-甲基嘧啶-4-基)-茚满-1-基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷二盐酸盐(3-1g)的制备，方法B：
将包含甲醇(100mL)的烧瓶冷却至0℃。然后保持10℃的温度在1h内向溶液中滴入乙酰氯(16.38mL，230.11mmol)。向产生的混合物中装入甲醇(50mL)中的2-[(R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-茚满-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(3-1f，10.0g，23.01mmol)。搅拌产生的混合物，同时升温至20℃维持18h。18h之后的HPLC指示起始原料消失。在减压下浓缩产生的浆料，除去总体积的大约一半。然后添加乙酸异丙酯(50mL)并将产生的浆料在20℃搅拌1h。过滤固体并在氮气下用乙酸异丙酯(20mL)洗涤。采用过滤器用氮气流的压力干燥固体，接着在真空下于45℃干燥以提供2-[5-(6-甲基-嘧啶-4-基)-茚满-1-基]-2,7-二氮杂- 螺[3.5]壬烷-二盐酸盐(3-1g，9.6g，98%)。MS(ES+)335.2(M+H)+.1HNMR(CD3OD)δ2.16-2.23(m，5H)，2.59(br s，1H)，2.78-2.80(m，3H)，3.12(br s，1H)，3.19-3.24(m，4H)，3.37-3.49(m，1H)，4.14-4.23(m，3H)，4.49(br s，1H)，5.11(br s，1H)，7.84(d，1H)，8.30-8.34(m，2H)，8.46(s，1H)，9.36(s，1H).
2-[5-(2-甲基嘧啶-4-基)-茚满-1-基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷二盐酸盐(3-1h)的制备
向装有(R)-2-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(3-1a，26.22g，62.22mmol)的50mL烧瓶中添加双(三苯基膦)氯化钯(II)(1.09g，1.56mmol)、乙酸钾(24.43g，248.90mmol)、联硼酸频哪醇酯(17.38g，68.45mmol)，接着经由真空脱气然后回填氮气5次。将经除氧的（在添加前氮气流30分钟）甲苯(262mL)添加至混合物中并将反应在100℃加热1.5小时。通过HPLC监控反应完全。当形成硼酸酯中间体时，将反应冷却至40℃并装入脱气的4M氢氧化钠溶液(62.22mL，248.90mmol)，接着添加2-甲基-4-氯嘧啶(10.00g，77.78mmol)。然后在氮气下将产生的混合物加热至90℃维持5小时，然后在室温18小时。添加水(100mL)，并在搅拌10分钟后过滤该混合物并分层。向有机层装入水(200mL)，并用1N HCl将该层酸化至pH 2.5。过滤产生的混合物，分层并用4N K2CO3将水层调节至pH 7.8，以及用二氯甲烷萃取。将有机溶液用(4g) Ultra Pure Si-Thiol硅胶处理1小时，接着过滤。在减压下浓缩滤液以提供粘性的油(24.0g)，将其继续进行接下来的步骤而不进一步提纯。
将包含甲醇(20mL)的烧瓶冷却至0℃。然后保持低于10℃的温度在20min内向溶液中滴入乙酰氯(39.30mL，552.25mmol)。搅拌10min后，向产生的混合物中装入甲醇(240mL)中的溶液的上述粗产物(24.0g， 55.23mmol)，将温度保持在10℃。搅拌产生的混合物，同时升温至20℃维持18小时。在减压下浓缩产生的浆料，除去总体积的大约一半。添加乙酸乙酯(500mL)并将产生的浆料进一步浓缩至约150mL的体积，并将混合物在20℃搅拌2小时。过滤固体并用乙酸乙酯(75mL)洗涤以提供灰白色固体状标题化合物3-1h(19.55g，87%)。MS(ES+)355.3(M+H)+.1H NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.05(m，3H)，2.10-2.22(m，4H)，2.37-2.47(m，1H)，2.73(s，3H)，2.91-3.11(m，4H)，3.40(dt，1H)，3.90(dd，1H)，4.00(d，1H)，4.31(dd，1H)，4.97-5.05(m，1H)，7.79(d，1H)，8.02(d，1H)，8.13(d，1H)，8.20(s，1H)，8.84(d，1H)，9.09(br s，1H).
2-[(R)-5-(4--氨甲酰基-苯基)-茚满-1-基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(4-1a)的制备：
将2-((R)-5-溴-茚满-1-基)-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(3-1a，500mg，1.19mmol)、4-氨甲酰基苯基硼酸(587mg，3.56mmol)、Pd(OAc)2(14mg，0.06mmol)和TPPTS配体（3,3',3″-次膦基三[苯磺酸]三钠盐，135mg，0.24mmol）悬浮在10mL水和5mL乙腈中。添加二异丙胺(291mg，2.85mmol)，并将混合物加热至90℃维持2小时。将该混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(150mL)稀释。将有机溶液用水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，通过 过滤并浓缩，以产生499mg(91%)淡粉色粉末状标题化合物。MS(ES+)462.1(M+H)+.1H NMR(CD3OD)δ1.42(s，9H)，1.64-1.74(m，4H)，1.83-1.96(m，1H)，2.17-2.30(m，1H)，2.80-2.93(m，1H)，3.10(dt，1H)，3.24-3.28(m，2H)，3.31-3.38(m，6H)，4.06(dd，1H)，6.79(d，1H)，7.39-7.49(m，2H)，7.53(s，1H)，7.67(d，2H)，7.73(d，1H)，7.89-7.94(m，2H).
4-[(R)-1-(2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-茚满-5-基]-苯甲酰胺盐酸盐(4-1b)的制备：
向2-[(R)-5-(4-氨甲酰基-苯基)-茚满-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(4-1a，124mg，0.27mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液中添加3mL的在二氧六环中的4N HCl，产生固体立即沉淀。将反应搅拌3小时。将反应浓缩并将残余物与乙醚(3x)共蒸发以提供白色固体状4-[(R)-1-(2,7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-茚满-5-基]-苯甲酰胺盐酸盐(102mg，95%)。将该物质不进一步纯化用于接下来的反应。MS(ES+)362.5(M+H)+.1H NMR(CD3OD)δ2.12-2.27(m，4H)，2.51(dd，1H)，2.95-3.03(m，1H)，3.13-3.24(m，4H)，3.31(d，3H)，4.08(d，1H)，4.19(s，2H)，4.43(d，1H)，5.05(br s，2H)，7.51-7.62(m，2H)，7.64-7.83(m，3H)，7.89-7.96(m，2H).
2-[(R)-5-(6-氰基-吡啶-3-基)-茚满-1-基]-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯（4-1c)的制备：
在圆底烧瓶中合并2-((R)-5-溴-茚满-1-基)-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(3-1a，1.50g，3.56mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼戊环-2-基)-吡啶-2-腈(819mg，3.56mmol)、Pd(PPh3)4(210mg，0.18mmol)和K2CO3(1.12g，7.83mmol)。添加27mL 1,4-二氧六环和3mL 水（用氮气流除氧20分钟）的混合物并将反应加热至95℃过夜。将反应混合物冷却至室温并用200mL乙酸乙酯稀释。将有机溶液用50mL水洗涤，干燥(MgSO4)，通过 过滤并浓缩以提供2.7g黄色油。将粗制物质采用ISCO(Teledyne Isco Inc.，Lincoln NE)柱色谱纯化，用0-100%的庚烷中的乙酸乙酯梯度洗脱。获得白色固体状标题化合物(850mg，54%)。MS(ES+)445.1(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，1.64-1.73(m，4H)，1.86-2.00(m，1H)，2.09-2.24(m，1H)，2.87(dd，1H)，3.01-3.10(m，1H)，3.10-3.19(m，4H)，3.27-3.36(m，4H)，3.95(dd，1H)，7.33-7.41(m，2H)，7.42-7.46(m，1H)，7.72(dd，1H)，7.94(dd,1H)，8.89(dd，1H).
中间体5-[(R)-1-(2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-茚满-5-基]-吡啶-2-腈二盐酸盐(4-1d)的制备：
向2-[(R)-5-(6-氰基-吡啶-3-基)-茚满-1-基]-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(4-1c，75mg，0.17mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液中添加3mL的二氧六环中的4N HCl，产生固体中间体沉淀。将反应搅拌3小时。将反应浓缩并将残余物与乙醚(3x)共蒸发以提供白色固体状4-[(R)-1-(2,7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-茚满-5-基]-苯甲酰胺盐酸盐(70mg，82%)。将该物质不进一步纯化用于接下来的反应。MS(ES+)345.1(M+H)+.保留时间：1.09分，Oxbridge C184.6x50mm 5um，5-100%乙腈:水（0.1%甲酸）。
2-(5-嘧啶-2-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-酸叔丁酯(5-1a)的制备：
在氮气下，向2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐(850mg，3.23mmol)和5-嘧啶-2-基茚满-1-酮(SM-1b，680mg，3.23mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加三乙胺(2.5mL，17.9mmol)，接着添加异丙氧基钛(2.9mL，9.70mmol)。将反应在室温下搅拌90分钟并添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.1g，9.9mmol)。搅拌4天后，用饱和氯化铵淬灭反应。将混合物用50mL二氯甲烷和50mL水稀释，并通过 垫过滤。用二氯甲烷(2x 30mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤并经MgSO4干燥。除去溶剂以提供深绿/棕色糊状物，将其在Combiflash ISCO纯化系统(Teledyne Corp.，Lincoln NE)上采用二氯甲烷/MeOH梯度色谱分离以提供淡棕色油状标题化合物(785mg，57.7%)。MS(ES+)421.2(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ1.39(s，9H)，1.59-1.69(m，4H)，1.75-1.94(m，1H)，2.12(dq，1H)，2.76-2.92(m，1H)，2.95-3.18(m，5H)，3.19-3.36(m，4H)，3.92(dd，1H)，7.09(t，1H)，7.33(d，1H)，8.18-8.26(m，2H)，8.71(d，2H).
2-(5-嘧啶-2-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷二盐酸盐(5-1b)的制备：
向2-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(5-1a，450mg，1.08mmol)中添加5mL的在二氧六环中的4N HCl溶液。添加甲醇(3mL)以溶解固体，并将反应在50℃加热1小时。冷却后，浓缩反应。将残余物与乙酸乙酯(3x)共蒸发，直到获得自由流动的白色固体(320mg，76%)。MS(APCI)321.4(M+H)+.1H NMR(CD3OD)δ2.14-2.22(m，5H)，2.58(br s，1H)，3.11(d，1H)，3.19-3.23 (m，5H)，4.12(d，1H)，4.21(s，2H)，4.46(d，1H)，5.07-5.08(m，1H)，7.51(t，1H)，7.74(s，1H)，8.34-8.40(m，2H)，8.94(d，2H).
2-((R)-5-(2H-1,2，3-三唑-2-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(6-1a)的制备：
向2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐(4.35g.16.6mmol)和5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)茚满-1-酮(SM-1h，3.3g，16.6mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加三乙胺(6.94mL，49.7mmol)，接着添加异丙氧基钛（IV）(9.81mL，33.1mmol)。将反应在室温搅拌过夜，并添加三乙酰氧基硼氢化钠(4.21g，19.8mmol)。搅拌4天后，用饱和氯化铵淬灭反应。将混合物用50mL二氯甲烷和50mL水稀释并通过 垫过滤。水层用二氯甲烷(30mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经MgSO4干燥。浓缩溶剂并将粗制物质在Combiflash ISCO纯化系统(Teledyne Corp.，Lincoln，NE)上采用EtOAc/庚烷梯度色谱纯化。经由制备型手性HPLC（Chiralcel OD-H，250mm x 30mm，流速–100g/min，65/35CO2/MeOH，具有0.1%IPA）色谱纯化粗制物质以提供白色固体状2-((R)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(6-1a，1.58g，23%)。MS(ES+)410.5(M+H)+. 1H NMR(CD3OD)δ1.42(s，9H)，1.70-1.73(m，4H)，1.92-2.02(m，1H)，2.23-2.27(m，1H)，2.89-2.92(m，2H)，3.09-3.14(m，2H)，3.23-3.30(m，3H)，3.32-3.36(m，3H)，4.02-4.05(m，1H)，7.45(d，1H)，7.87(s，2H)，7.89-7.93(m，2H).
2-((R)-5-(2H-1,2，3-三唑-2-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸苄酯(6-1b)的制备：
标题化合物，2-((R)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸苄酯(6-1b)以类似于中间体2-((R)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(6-1a)的方式，采用起始原料2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸苄酯(SM-2aa)替代2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备。获得深棕色固体状的外消旋的最终产物(6-1b，2.33g，65%)。将对映异构体经由制备型手性HPLC（Chiralcel OD-H，250mm x 30mm，流速–100g/min，65/35CO2/MeOH，具有0.1%IPA）分离以提供白色固体状2-((R)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸苄酯(1.09g)。MS(ES)444.5(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.34(m，2H)，1.70-1.75(m，4H)，2.05(br s，1H)，2.24(br s，1H)，2.90-2.95(m，1H)，3.21-3.25(m，1H)，3.26-3.30(m，3H)，3.39-3.43(m，3H)，4.05-4.10(m，1H)，5.11(s，2H)，7.26-7.37(m，5H)，7.42-7.44(m，1H)，7.79(s，2H)，7.85-7.96(m，2H).
2-((R)-5-(2H-1,2，3-三唑-2-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷(6-1c)的制备：
制备A-(二盐酸盐)：
向2-((R)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(6-1a，660mg，1.61mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加5mL的在二氧六环中的4N HCl溶液。将反应搅拌3小时。在减压下除去溶剂并将残余物与二氯甲烷(3x)共蒸发，直到获得 自由流动的2-((R)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷二盐酸盐(616mg，100%)。该物质不经进一步纯化用于接下来的反应。MS(ES+)310.0(M+H)+.1H NMR(CD3OD)δ2.12-2.28(m，5H)，2.56-2.66(m，1H)，3.04-3.08(m，1H)，3.19-3.26(m，4H)，3.29-3.34(m，1H)，4.13(d，1H)，4.22(s，2H)，4.44(d，1H)，5.04(d，1H)，7.74(d，1H)，7.92(s，2H)，8.08(d，1H)，8.12(s，1H).
制备B-(游离碱)：
在 振动瓶中，将MeOH(30mL)中的2-((R)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸苄酯(6-1b，1.20g，2.7mmol)用10%Pd/C（50%，湿，以保证安全，600mg）处理。将混合物在45psi氢化6小时。将反应通过 垫过滤并浓缩以提供玻璃样固体状2-((R)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(690mg，82%)。MS(ES+)310.0(M+H)+.1HNMR(CD3OD)δ0.95(s，1H)，1.27-1.32(m 2H)，1.88-1.92(m，3H)，2.26-2.30(m，1H)，2.97-3.01(m，5H)，3.13(s，3H)，3.33-3.51(m，1H)，4.07(br s，1H)，7.50(s，2H)，7.90(s，3H).
5-甲基-2-{2-氧代-2-[2-((R)-5-嘧啶-2-基-茚满-1-基)-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-7-基]-乙基}-苯甲酸(7-1a)的制备：
在微波反应器中，向2-(羧甲基)-5-甲基苯甲酸（100mg，0.52mmol，根据Tetrahedron，1975，31(20)，2607-2619中描述的程序制备）中添加乙酰氯(0.5mL)。将管密封并辐射（Biotage Inc.，微波），同时在130℃搅拌20分钟。将反应冷却至室温并在真空中除去过量的乙酰氯。添加二氯甲烷以与过量乙酰氯共沸并在真空下干燥粗的酸酐。将该粗的酸酐溶于乙腈(2mL)，并添加2-[(1S)-5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷二盐酸盐(3-1e，220mg，0.52mmol)，接着添加三 乙胺(0.16mL，2.06mmol)。将反应在室温搅拌过夜。浓缩反应并采用反相色谱（Biotage SNAP(15g)，水/CH3CN=95/5%至50/50%）纯化期望的产物以提供(176mg，69%)5-甲基-2-{2-氧代-2-[2-(5-嘧啶-2-基-茚满-1-基)-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬-7-基]-乙基}-苯甲酸。MS(ES+)497.6(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ1.54-1.58(m，2H)，1.60-1.64(m，2H)，2.15-2.38(m，5H)，2.78-3.02(m，2H)，3.04-3.24(m，1H)，3.26-3.52(m，6H)，3.62-3.66(m，2H)，4.41-4.45(m，1H)，7.06-7.27(m，3H)，7.34-7.57(m，1H)，7.68(s，1H)，8.31(s，2H)，8.73-8.79(m，2H).
2-[(R)-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-茚满-1-基]-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(8-1a)的制备：
在可密封的反应管中合并2-((R)-5-溴-茚满-1-基)-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(3-1a，300mg，0.71mmol)、4-甲基-1H-吡唑(88mg，1.07mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(65mg，0.071mmol)、5-(二叔丁基-磷烷基)-1',3',5'-三苯基-1'H-[1,4']联吡唑基(72mg，0.14mmol)、碳酸铯(377mg，1.07mmol)和搅拌子。添加无水1,4-二氧六环(3mL)并将混合物用氮气吹扫10分钟。将反应密封并在100℃加热过夜。将反应冷却至室温，打开，并用150mL乙酸乙酯稀释。将有机溶液用100mL水洗涤，干燥(MgSO4)，通过 塞过滤并在真空中浓缩以提供黄色油状物。在ISCO(Teledyne Isco Inc.，Lincoln NE)硅胶柱上纯化，用0-100%的庚烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，提供239mg(79%)黄色固体状标题化合物(8-1a)。MS(ES+)423.0(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ1.42(s，9H)，1.62-1.70(m，4H)，1.85-1.96(m，1H)，2.09-2.16(m，4H)，2.81(dd，1H)，3.02(dd，1H)，3.06-3.15(m，4H)，3.22-3.35(m，4H)，3.87-3.91(m，1H)，7.27(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.45-7.51(m，2H)，7.63(s，1H).
2-((R)-5-(4-(4-1H-吡唑-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷二盐酸盐(8-1b)的制备：
向2-[(R)-5-(4-甲基-吡唑-1-基)-茚满-1-基]-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(8-1a，239mg，0.57mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加9mL的在二氧六环中的4N HCl溶液。将反应搅拌3小时。浓缩反应并将残余物与乙醚(3x)共蒸发以提供白色固体状2-((R)-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷二盐酸盐(8-1b，135mg，61%)。该物质不经进一步纯化用于接下来的反应。MS(ES+)322.9(M+H)+.1H NMR(DMSO-d6)δ1.89-2.20(m，7H)，2.28-2.48(m，2H)，2.84-3.14(m，4H)，3.28-3.46(m，1H)，3.84-4.03(m，3H)，4.19-4.33(m，2H)，4.83-4.98(m，1H)，7.54(s，1H)，7.66(s，2H)，7.74-7.79(m，1H)，8.28(s，1H).
中间体2-[(R)-5-(6-氨甲酰基-吡啶-3-基)-茚满-1-基]-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(9-1a)的制备：
向水(150mL)和脲过氧化氢(916mg，9.45mmol)的溶液中添加氢氧化钠(220mg，5.51mmol)并将反应在室温搅拌。一旦获得透明溶液，就将反应置于冰浴中并配备加料漏斗。经由该漏斗在30分钟内滴加2-[(R)-5-(6-氰基-吡啶-3-基)-茚满-1-基]-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(4-1c，700mg，1.58mmol)在50mL EtOH中的溶液。将反应升温至室温并搅拌过夜。过滤反应混合物（白色悬浮液）并将固体用50mL水洗涤和空气干燥以提供440mg(60%)灰白色粉末状标题化合物。MS ES+)463.1(M+H)+.1H NMR(DMSO-d6)δ1.39(s，9H)，1.54-1.62(m，4H)，1.81-1.91(m，1H)，2.06(dd，1H)，2.76-2.87(m，1H)，2.94-3.02(m，3H)，3.10(d，2H)，3.24(br s，4H)，3.86(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.55(d，1H)，7.62-7.68(m，2H)，8.09(d，1H)，8.12(br s，1H)，8.22(dd，1H)，8.89(d，1H).
5-[(R)-1-(2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-茚满-5-基]-吡啶-2-甲酰胺二盐酸盐(9-1b)的制备
向2-[(R)-5-(6-氨甲酰基-吡啶-3-基)-茚满-1-基]-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(9-1a，440mg，0.95mmol)在1,4-二氧六环(10mL)中的混合物中添加5mL的在二氧六环中的4N HCl。这产生固体立即沉淀。将反应搅拌3小时。浓缩反应并将残余物与乙醚(3x)共蒸发，直到获得白色固体状5-[(R)-1-(2,7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-茚满-5-基]-吡啶-2-甲酰胺二盐酸盐(9-1b，414mg，100%)。该物质不经进一步纯化用于接下来的反应。MS(ES+)363.1(M+H)+.1H NMR(CD3OD)δ2.22-2.26(m，5H)，2.56-2.66(m，1H)，3.19-3.22(m，4H)，3.35(s，1H)，3.63-3.66(m，1H)，4.15(d，1H)，4.24(s，2H)，4.47(s，1H)，5.09(br s，1H)，7.85(s，1H)，7.81(s，2H)，8.29-8.31(m，3H)，8.45(br s，1H)，9.07(br s，1H).
2-((R)-5-(5-氰基吡嗪-2-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯（10-1a)的制备：
向2-[(1R)-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(3-1a，700mg，1.66mmol)在无水二氧六环(10mL)中的溶液中添加联硼酸频哪醇酯(473mg，1.86mmol)和乙酸钾(659mg，6.71mmol)。将混合物用氮气吹扫15分钟。添加Pd(dppf)Cl2(62mg，0.07mmol)并将反应混合物用氮气吹扫另外的15分钟。将反应在氮气下加热至110℃维持5小时。TLC指示起始原料(3-1a)完全消耗。将反应冷却至室温并添加5-氯吡嗪-2-腈(278mg，1.99mmol)、Pd(dppf)Cl2(62mg，0.07mmol)和5.81mL的2M K2CO3水溶液（在添加前用氮气流除氧15分钟）。将反应用氮气吹扫(3x)并在110℃加热20小时。冷却反应并在真空中浓缩。将残余物分配在50mL乙酸乙酯和50mL 1N NaOH溶液之间。将有机层用50mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩以提供黑色半固体状粗产物。将粗产物经由硅胶色谱采用Combiflash ISCO纯化系统(Teledyne Corp.，Lincoln，NE)纯化，用0-100%EtOAc:庚烷洗脱以提供棕色固体状标题化合物(440mg，59%)。MS(ES+)446.3(M+H)+.1H NMR(DMSO-d6)δ1.39(s，9H)，1.56-1.64(m，4H)，1.81-1.92(m，1H)，2.06(dd，1H)，2.77-2.87(m，1H)，2.92-3.04(m，3H)，3.12(d，2H)，3.24-3.28(m，4H)，3.86(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.55(d，1H)，7.62-7.68(m，1H)，8.09(s，1H)，8.90(s，1H).
2-[(R)-5-(5-氨甲酰基-吡嗪-2-基)-茚满-1-基]-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(10-1b)的制备：
在圆底烧瓶中装入水(100mL)和脲过氧化氢(495mg，5.11mmol)。添加氢氧化钠(119mg，2.98mmol)并将反应在室温搅拌。一旦获得透明溶液，就将反应置于冰浴中并配备加料漏斗。在30分钟的时间内经由该漏斗滴加2-((R)-5-(5-氰基吡嗪-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-叔丁酯(10-1a，379mg，0.85mmol)在25mL EtOH中的溶液。将反应升温至室温并搅拌过夜。通过真空过滤收集产生的白色悬浮物。将固体用50mL水洗涤并空气干燥以提供210mg(53%)灰白色粉末状标题化合物。MS(ES+)464.4(M+H)+.1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(s，9H)，1.54-1.61(m，4H)，1.89(d，1H)，2.08(s，1H)，2.76-2.80(m，2H)，2.99(d，3H)，3.11(d，2H)，3.19-3.22(m，3H)，3.90(d，1H)，7.45(d，1H)，7.83(br s，1H)，8.01(d，1H)，8.08(s，1H)，8.23(s，1H)，9.20(d，1H)，9.24(d，1H).
5-[(R)-1-(2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-茚满-5-基]-吡嗪-2-甲酰胺二盐酸盐(10-1c)的制备：
向2-[(R)-5-(5-氨甲酰基-吡嗪-2-基)-茚满-1-基]-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(10-1b，150mg，0.32mmol)中添加5mL的在二氧六环中的4N HCl。将混合物搅拌3小时。在减压下除去挥发物以提供棕色固体状标题化合物(65mg，45%)。MS(APCI)364.2(M+H)+.1H NMR(CD3OD)δ2.20-2.24(m，4H)，2.63(s，1H)，3.15(d，4H)，3.29-3.38(m，3H)，4.25(s，3H)，4.48(s，1H)，5.10(br s，1H)，7.79(d，1H)，8.18(d，1H)，8.24(s，1H)，9.22(s，1H)，9.30(s，1H).
2-[(R)-5-(5-氰基-吡啶-2-基)-茚满-1-基]-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(11-1a)的制备：
标题化合物以类似于中间体2-((R)-5-(5-氰基吡嗪-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(10-1a)的方式，用6-溴吡啶-3-腈替代5-氯吡嗪-2-腈来制备。MS(ES)445.1(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ1.38-1.46(m，9H)，1.63-1.72(m，4H)，1.90-1.95(m，1H)，2.16-2.23(m，1H)，2.79-2.91(m，1H)，3.01-3.09(m，1H)，3.09-3.18(m，4H)，3.26-3.36(m，4H)，3.95(dd，1H)，7.32-7.41(m，1H)，7.72-7.84(m，2H)，7.88(s，1H)，7.95(dd，1H)，8.85-8.92(m，1H).
6-[(R)-1-(2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-茚满-5-基]-烟腈二盐酸盐(11-1b)的制备：
向2-[(R)-5-(5-氰基-吡啶-2-基)-茚满-1-基]-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(11-1a，140mg，0.32mmol)在二氧六环(3mL)中的混合物中添加5mL在二氧六环中的4N HCl。将该混合物搅拌3小时。在减 压下除去挥发物以提供棕色固体状标题化合物(65mg，48%)。MS(APCI)345.1(M+H)+.保留时间：1.26分，XBridge C184.6x50mm 5um，5-100%乙腈:水（0.1%甲酸）。
6-((R)-1-{7-[2-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-乙酰基]-2，7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基}-茚满-5-基)-烟腈(11-1c)的制备：
向(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸(SM-1aa，0.31mmol，52.0mg)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中装入1,1'-羰基二咪唑(53.0mg，0.31mmol)，并将反应在室温搅拌2小时。在独立的烧瓶中，向6-[(R)-1-(2,7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-茚满-5-基]-烟腈二盐酸盐(11-1b，108mg，0.31mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中装入三乙胺(0.13mL，1.26mmol)。将经活化的酸溶液添加到胺溶液中，并将混合物在室温搅拌2小时。将反应用10mL饱和NaHCO3淬灭并用50mL二氯甲烷稀释。收集有机层，用饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。该粗产物不经进一步纯化直接用于接下来的反应。MS(ES)494.0(M+H)+.保留时间：1.91分，XBridge C184.6x50mm 5um，5-100%乙腈:水（0.1%甲酸）。
实施例1
7-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-2-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(1A)的制备：
将7-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(1-1b， 600mg，1.93mmol)、5-嘧啶-2-基茚满-1-酮(SM-1b，427mg，1.93mmol)、无水二氯乙烷(30mL)和三乙胺(1.08mL，7.74mmol)装入经烘箱干燥的圆底烧瓶。将反应混合物用四异丙氧基钛（IV）(1.14mL，3.85mmol)处理，并将反应在室温搅拌90分钟。分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.02g，4.81mmol)并将反应搅拌16小时。将反应用二氯甲烷和饱和氯化铵稀释。将混合物通过薄 垫，借助于二氯甲烷过滤。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并浓缩以提供深棕色油状粗产物(1.12g)。产物通过硅胶色谱在Combiflash ISCO纯化系统(Teledyne Isco Inc.，Lincoln，NE)上用0-10%的二氯甲烷中的甲醇作为洗脱剂纯化以提供棕色油状产物(770mg，85%)。MS(ES+)469.5(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ1.52-1.58(m，2H)，1.65-1.72(m，2H)，1.87-1.95(m，1H)，2.12-2.21(m,1H)，2.82-2.90(m，1H)，3.02-3.15(m，5H)，3.33(t，2H)，3.52(t，2H)，3.65(s，2H)，3.78(s，3H)，3.94-3.97(m，1H)，6.82-6.87(m，2H)，7.12-7.17(m，3H)，7.35(d，1H)，8.24(d，1H)，8.28(s，1H)，8.78(d，2H).
(R)-7-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-2-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(1A-1)的制备：
将上述获得的外消旋混合物(1A)在手性柱（Chiralpak AS-H，1cmx 25cm，流速10g/分，CO2/乙醇(70/30)移动相，具有0.1%异丙胺）上分离以提供淡棕色油状标题化合物(1-1A)，其在静置时凝固(260mg)。MS(ES+)469.5(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ1.52-1.58(m，2H)，1.65-1.72(m，2H)，1.87-1.95(m，1H)，2.12-2.21(m,1H)，2.82-2.90(m，1H)，3.02-3.15(m，5H)，3.33(t，2H)，3.52(t，2H)，3.65(s，2H)，3.78(s，3H)，3.94-3.97(m，1H)，6.82-6.87(m，2H)，7.12-7.17(m，3H)，7.35(d，1H)，8.24(d，1H)，8.28(s，1H)，8.78(d，2H). 度(c= 8mg/mL，MeOH)
表1中的化合物（其中，L是直接键，并且因此R2如显示那样直接连接）采用用于制备7-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-2-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(1A或1A-1)的类似程序，采用合适的起始原料，接着当指示对映体富集的产物时通过手性分离制备。当指明为对映体富集时，立体化学为如下所示的(R)。
表1
实施例2
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(2A)的制备：
制备7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(2-1c， 1.30g，2.50mmol)在脱氧的二氧六环（氮气流维持15分钟）中的50mL溶液。制造Na2CO3的2M水溶液(30mL)并用氮气流脱氧15分钟。将上述频哪醇硼酸酯溶液(2mL，0.1mmol)添加至含有合适的杂卤化物的24个小瓶的板；在这种情况下是2-氯-5-甲氧基吡啶(14.3mg，0.1mmol)。将Pd(dppf)Cl2催化剂(8mg，0.009mmol)添加至每个小瓶。采用多重移液管将Na2CO3溶液(1mL，2M)添加至每个小瓶。将反应混合物密封并加热至110℃，同时振动5小时。在真空下除去二氧六环。将乙酸乙酯(2mL)添加至每个小瓶，并在振动之后弃去水层。浓缩乙酸乙酯溶液并将粗物质直接通过制备型HPLC纯化，用水/乙腈洗脱。MS(ES)499.13(M+H)+.保留时间：2.12分，XBridge C184.6x50mm 5um，5-100%乙腈:水（0.1%甲酸）。
以下表2中列出的化合物采用上文描述的用于制备7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-(5-甲氧基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(2A)的程序用合适的起始原料制备。除非另有注释，表2中的所有化合物都是外消旋的。
表2
实施例3
2-[(1R)-5-(5-乙基嘧啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(3A)的制备：
向2-[(1R)-5-(5-乙基嘧啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷二盐酸盐(3-1c，630mg，1.38mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸(SM-1aa，230mg，1.38mmol)、HBTU(523mg，1.38mmol)和三乙胺(1.20mL，8.5mmol)。将溶液在室温搅拌15小时。在减压下浓缩反应混合物并将残余的DMF与甲苯共沸。将残余物分配在50mL乙酸乙酯和50mL 1N NaOH溶液之间。收集有机层，用饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物在Analogix(Analogix Inc.，Burlington，WI)8g硅胶柱（1-10%的在CH2Cl2中的MeOH，20分钟内）上纯化以提供期望的灰白色泡沫状产物(554mg，79.4%)。将该固体在50mL回流的二异丙醚中搅拌6小时并过滤，以提供淡灰色粉末(490mg，71%).MS(ES+)498.5(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ1.28(t，3H)，1.53-1.77(m，4H)，1.77-2.01(m，1H)，2.03-2.22(m， 1H)，2.65(q，2H)，2.76-2.94(m，1H)，2.95-3.18(m，5H)，3.30-3.54(m，4H)，3.69-3.86(m，5H)，3.88-4.04(m，1H)，7.14(dd，1H)，7.19-7.26(m，1H)，7.33(d，1H)，8.13-8.29(m，3H)，8.60(s，2H). 度(c=10mg/mL，MeOH).
7-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-2-[(1R)-5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(3B)的制备：
将2-[(1R)-5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷二盐酸盐(3-1e，600mg，1.40mmol)、对甲氧基苯基乙酸(232mg，1.40mmol)、HBTU(529mg，1.40mmol)和三乙胺(1.2mL，8.6mmol)在5mL DMF中的混合物在室温搅拌20小时。在真空中除去溶剂，将残余物与甲苯共沸并分配在1N NaOH(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物在Analogix(Analogix Inc.，Burlington，WI)24g硅胶柱（1-15%MeOH于DCM中，在30分钟内）上纯化以提供浅色泡沫状产物。将该固体与乙醚(80mL)搅拌18h并过滤以提供淡灰色固体状标题化合物(540mg，82%)。MS(ES+)469.5(M+H)+1H NMR(CDCl3)δ1.52-1.58(m，2H)，1.65-1.72(m，2H)，1.87-1.95(m，1H)，2.12-2.21(m,1H)，2.82-2.90(m，1H)，3.02-3.15(m，5H)，3.33(t，2H)，3.52(t，2H)，3.65(s，2H)，3.78(s，3H)，3.94-3.97(m，1H)，6.82-6.87(m，2H)，7.12-7.17(m，3H)，7.35(d，1H)，8.24(d，1H)，8.28(s，1H)，8.78(d，2H). 度(c=8mg/mL，MeOH)。
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(3C)的制备：
向(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸(SM-1aa，8.90g，53.2mmol)在二氯甲烷(225mL)中的混合物中添加1,1'-羰基二咪唑(8.63g，53.2mmol)并将反应在室温搅拌2小时。在独立的烧瓶中，将三乙胺(28.3mL，203mmol)添加至2-[5-(6-甲基-嘧啶-4-基)-茚满-1-基]-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-二盐酸盐(3-1g，22.5g，50.7mmol)在二氯甲烷(113mL)中的混合物中。将经活化的酸添加至胺溶液中并将反应在室温搅拌2小时。添加氢氧化钠水溶液(1N，80mL)和100mL水，并将混合物搅拌10分钟。将水层用150mL二氯甲烷洗涤。将合并的有机层用NH4Cl水溶液(3x)洗涤以除去残余的胺起始原料。将有机溶液浓缩至浅绿-琥珀色油状物，并于50℃在EtOAc(150mL)中搅拌，直到获得溶液。搅拌下将溶液冷却至室温。形成固体，并将粘稠的浆料用50mL EtOAc和50mL庚烷稀释。将该浆料搅拌1小时并在氮气下过滤以提供灰白色固体状2-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-1-{2-[(R)-5-(6-甲基-嘧啶-4-基)-茚满-1-基]-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬-7-基}-乙酮(22g，89.7%)。MS(ES+)484.4(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ1.74(dt，4H)，1.95-1.99(m，1H)，2.25-2.36(m，1H)，2.59(s，3H)，2.89-2.99(m，1H)，3.11-3.21(m，1H)，3.34-3.46(m，4H)，3.51-3.61(m，4H)，3.83-3.92(m，5H)，4.17(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.88(s，1H)，8.00(d，1H)，8.06(s，1H)，8.16(d，1H)，9.02(s，1H). 度(c=1mg/mL，MeOH)。
6-(2-{2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}-2-氧代乙基)-2,3-二氢[1,4]二 烯并[2,3-b]吡啶(3D)的制备。
向2-[(R)-5-(6-甲基-嘧啶-4-基)-茚满-1-基]-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷二盐酸盐(3-1g，450mg，1.10mmol)在10mL二氯甲烷中的悬浮液中添加三乙胺(0.93mL，6.63mmol)。一旦该混合物变为均匀的溶液，就将其添加到(2,3-二氢-[1,4]二 烯并[2,3-b]吡啶-6-基)-乙酸(SM-1aj，2.87mg，1.24mmol)在3mL二氯甲烷中的溶液中。将混合物搅拌5分钟并添加在2mL DMF中的HBTU(432mg，1.10mmol)。将混合物在室温搅拌1.5小时。通过添加10mL NaHCO3淬灭反应混合物并用50mL二氯甲烷稀释。将有机层用饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物在反相柱(Biotage(Biotage Inc.)上纯化，用95-50%的CH3CN中的水洗脱，以提供310mg(55%)期望的灰白色粉末状产物。MS(ES+)512.0(M+H)+.1H NMR(CD3OD)δ1.66-1.77(m，4H)，1.92(qd，1H)，2.18-2.33(m，1H)，2.56(s，3H)，2.90(s，1H)，3.04-3.19(m，1H)，3.25-3.30(m，2H)，3.31-3.37(m，2H)，3.48-3.57(m，4H)，3.73(s，2H)，4.05-4.09(m，1H)，4.18-4.26(m，2H)，4.35-4.46(m，2H)，6.83(d，1H)，7.20(d，1H)，7.49(d，1H)，7.85(s，1H)，7.96(d，1H)，8.02(s，1H)，8.99(d，1H). 度(c=2.0mg/mL，MeOH)。
6-(2-{2-[(1R)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}-2-氧代乙基)-2,3-二氢[1,4]二 烯并[2,3-b]吡啶(3E)的制备
于20℃向2-(2,3-二氢-[1,4]二 烯并[2,3-b]吡啶-6-基)乙酸(SM-1aj，27.27g，139.73mmol)、二氯甲烷(495mL)和三乙胺(67.74mL，468.03mmol)的混合物中添加1,1'-羰基二咪唑(22.66g，139.73mmol)，并将产生的混合物加热至40℃并搅拌2小时。向反应中装入2-[(R)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)-茚满-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷二盐酸盐(3-1h，49.50g，121.51mmol)。将产生的混合物在40℃搅拌2小时，通过HPLC监控胺起始原料的消耗。调节反应温度低于25℃并装入水(1500mL)以及搅拌5min。分层并将有机层浓缩至干，以及用EtOAc(1000mL)回填并进一步浓缩至大约300mL。将产生的粘稠溶液冷却至20℃并搅拌直至形成晶体。
将非常粘稠的混合物用EtOAc(1000mL)稀释并搅拌5min，过滤并在真空下于45℃干燥，以提供标题化合物(21.8g，35%)。MS(ES+)512.5(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ1.64-1.75(m，4H)，1.90-2.00(m，1H)，2.14-2.23(m，1H)，2.81(s，3H)，2.85-2.94(m，1H)，3.08-3.20(m，5H)，3.45-3.57(m，4H)，3.77(s，2H)，3.98(dd，1H)，4.22-4.28(m，2H)，4.41-4.46(m，2H)，6.91(d，1H)，7.15(d，1H)，7.38(d，1H)，7.48(d，1H)，7.86(d，1H)，7.96(s，1H)，8.65(d，1H).
7-[(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙酰基]-2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(3F)的制备，方法A
向2-[(R)-5-(6-甲基-嘧啶-4-基)-茚满-1-基]-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷二盐酸盐(3-1g，540mg，1.22mmol)在10mL二氯甲烷中的悬浮液中添加三乙胺(492mg，4.90mmol)。一旦该混合物变为均匀的溶液，就将其添加到(2-甲基-7,7a-二氢-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)-乙酸(SM-1ad，251mg，1.28mmol)在3mL二氯甲烷中的溶液中。将混合物搅拌5分钟并添加在2mL DMF中的HBTU(462mg，1.22mmol)。将反应在室温搅拌1.5小时。通过添加10mL  NaHCO3淬灭反应并用50mL二氯甲烷稀释。将有机层用饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液。将残余物溶于5mL CH3CN并将溶液加热至100℃搅拌1小时。将混合物冷却至室温并将产生的固体真空过滤，以提供灰白色粉末状期望的产物(428mg，69%)。MS(ES+)513.5(M+H)+.1H NMR(CD3OD)δ1.70-1.74(m，4H)，1.88-1.96(m，1H)，2.27-2.34(m，2H)，2.40(s，3H)，2.58(s，3H)，2.86-2.97(m，1H)，3.11-3.15(m，1H)，3.31-3.34(m，3H)，3.52-3.55(m，4H)，3.78(s，2H)，4.05-4.09(m，1H)，7.33(s，2H)，7.55(d，1H)，7.78-7.79(m，1H)，7.94-8.03(m，2H)，8.93(s，1H). 度(c=2.5mg/mL，MeOH)。
7-[(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙酰基]-2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(3F)的制备，方法B
于20℃，向(2-甲基-7,7a-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)-乙酸(SM-1ad，2.52g，12.85mmol)、二氯甲烷(50mL)和三乙胺(1.63mL，11.68mmol)的混合物中添加1,1'-羰基二咪唑(2.08g，12.85mmol)并将产生的混合物加热至40℃并搅拌2h。2h后HPLC分析指示>98%转化为期望的中间体。然后向反应中装入三乙胺(6.51mL，46.72mmol)，随后装入2-[(R)-5-(6-甲基-嘧啶-4-基)-茚满-1-基]-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷二盐酸盐(3-1g，5.0g，11.68mmol)。将产生的混合物于40℃搅拌2h，通过HPLC监控胺起始原料的消耗。调节反应温度低于25℃，并装入水(15mL)以及搅拌5min。分层并将有机层用水(15mL)洗涤。浓缩有机层以除去二氯甲烷，同时在大气压下用异丙醇替换至大约70mL的体积直至达到81℃。降低温度至50℃并保持来结晶。形成固体后，以0.2℃/min（2.5小时）将温度调低至10℃并保持1h。然后过滤固体并用异丙醇洗涤滤饼，将产物在真空下于45℃干燥8h以获得灰白色粉末状期望的产物3F(4.73g，79%)。
7-[(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙酰基]-2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(3Z)的制备。
在45min内，向2-[(R)-5-(6-甲基-嘧啶-4-基)-茚满-1-基]-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷二盐酸盐(3-1g，800g，1.87mol)、(2-(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙酸(SM-1ae，406.4g，2.06mol)和三乙胺(1.31L，9.37mol)在二氯甲烷(8L)中的混合物中滴加T3P(2150g，3.37mol)并保持介于20和30℃之间的温度搅拌1h。滴加水(4L)并将反应在30℃搅拌15min。分层并在部分真空下于20℃浓缩水层以除去残余溶剂。将水层用经活化的炭(20wt%)处理，搅拌30min并通过 用水洗涤过滤。用1N NaOH将滤液调节至pH 7.5-8.0。将产生的浆料用 二氯甲烷(12L)萃取并在室温搅拌10min。分层并在减压下将有机层浓缩至大约4L。添加乙酸异丙酯(12L)并在减压下于78℃将溶液浓缩至8L。在4小时内将溶液缓慢冷却至20℃。将产生的浆料搅拌1h，过滤并用乙酸异丙酯(2.4L)洗涤。将产生的固体进一步在真空下于45℃干燥8小时以提供白色结晶固体状标题化合物3Z(883g，92%)。MS(ES+)514.0(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ1.69-1.72(m，4H)，1.88-1.96(m，1H)，2.11-2.22(m，1H)，2.57(s，3H)，2.66(s，3H)，2.82-2.88(m，1H)，3.03-3.20(m，5H)，3.49-3.55(m，4H)，3.77(s，2H)，3.93-3.97(m，1H)，7.36(d，1H)，7.53(s，1H)，7.61(s，1H)，7.84(d，1H)，7.93(s，1H)，9.10(s，1H).
盐形式：向配有机械搅拌器、氮气管和冷凝器的5L反应器中装入前文提到的物质(200g，389.4mmol)，接着装入乙醇(2L)。然后将产生的混合物加热至70℃并搅拌至少10min。在独立的烧瓶中，装入富马酸(51.97g，447.8mmol)，接着装入乙醇(2L)。搅拌产生的混合物直至溶解并混合两种乙醇溶液，保持釜温>65℃。然后将产生的溶液在氮气下于70℃搅拌1h。然后将其以每分钟0.2℃冷却至55℃，保持在55℃至少1h，然后以0.2℃/min冷却至5℃并在5℃保持至少12h。然后过滤溶液，再用乙醇(400mL)洗涤并于50℃用氮气流过夜干燥。分离灰白-棕褐色固体状的标题化合物的期望的富马酸盐（208.4g，85%收率）。
以下表3中列出的化合物采用与上述用于制备3A-3F、3Z所描述的那些类似程序，用合适的起始原料制备。除非另有注释，表2中的以下实施例的立体化学标记为R。
表3
实施例4
4-[(1R)-1-{7-[(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基-2,3-二氢-1H-茚-5-基]苯甲酰胺(4A)的制备
向4-[(R)-1-(2,7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-茚满-5-基]-苯甲酰胺盐酸 盐(4-1b，53mg，0.14mmol)在5mL二氯甲烷中的混合物中添加7-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(25mg，0.13mmol)、三乙胺(53mg，0.52mmol)和EDCI(25mg，0.13mmol)。将混合物在室温搅拌过夜并通过添加10mL饱和NaHCO3淬灭。添加二氯甲烷(50mL)并将有机溶液用饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。粗产物通过制备型HPLC（在Phenomenex Luna(2)C1821.2x150mm上，5%H2O/95%MeOH（0.1%甲酸），10.0min，28mL/min）纯化以提供胶状期望的产物(6.6mg，9%)。MS(ES+)534.1(M+H)+.1H NMR(CD3OD)δ1.31-1.35(m，1H)，1.76-1.87(m，4H)，2.09-2.21(m，1H)，2.39(s，3H)，2.50(d，1H)，2.96-3.09(m，1H)，3.16-3.20(m，1H)，3.55-3.62(m，4H)，3.84-3.91(m，2H)，3.96(d，2H)，4.04-4.14(m，2H)，6.79(dd，1H)，7.26(s，1H)，7.57-7.64(m，3H)，7.67(s，1H)，7.67-7.73(m，2H)，7.90-7.97(m，2H)，8.24(d，1H)，8.34(s，2H).
5-[(1R)-1-{7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基-2,3-二氢-1H-茚-5-基]吡啶-2-腈(4B)的制备：
向(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸(SM-1aa)，28mg，0.17mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中添加1,1'-羰基二咪唑(28mg，0.17mmol)并将反应在室温搅拌2小时。在独立的烧瓶中，将三乙胺(68mg，0.67mmol)添加至5-[(R)-1-(2,7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-茚满-5-基]-吡啶-2-腈二盐酸盐(4-1d，58mg，0.17mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中。将经活化的酸添加至胺溶液中并将反应在室温搅拌过夜。通过添加10mL饱和NaHCO3淬灭反应混合物并用50mL二氯甲烷稀释。收集有机溶液，用饱和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化（在Phenomenex Luna(2)C1821.2x150mm上，5%H2O/95%MeOH （0.1%甲酸），10.0min，28mL/min）提供胶状标题化合物(7.5mg，9%)。MS(ES+)494.1(M+H)+1H NMR(CD3OD)δ1.76-1.87(m，4H)，2.14-2.26(m，1H)，2.55(dd，1H)，3.00-3.12(m，1H)，3.18-3.27(m，1H)，3.54-3.60(m，4H)，3.81-3.85(m，4H)，3.86(s，1H)，4.04(d，2H)，4.18(d，2H)，4.94(dd，1H)，7.22-7.29(m，1H)，7.31-7.38(m，1H)，7.63-7.72(m，2H)，7.75(s，1H)，7.93(dd，1H)，8.13(d，1H)，8.23(dd，1H)，8.97(d，1H).
以下表4中列出的化合物采用类似于上文所描述的那些用于制备4A的程序，采用合适的起始原料制备。除非另有注释，表4中的以下实施例的立体化学标记为R。
表4
实施例5
7-[(4-环丙基苯基)乙酰基]-2-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[35]壬烷(5A)的制备：
在小瓶中，将三乙胺(0.1mL)添加至2-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷二盐酸盐(5-1b，80mg，0.2mmol)、4-环丙基苯基乙酸(SM-1ag，31mg，0.2mmol)和HATU(93mg，0.24mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。将反应在室温搅拌过夜并用碳酸氢钠水溶液淬灭。有机层经MgSO4干燥、过滤并浓缩。残余物在Combiflash ISCO纯化系统(Teledyne Corp.，Lincoln，NE)采用12g硅胶柱用二氯甲烷-甲醇作为洗脱剂色谱分离。获得灰白色固体状最终产物(89mg，92%)。MS(APCI)478.6(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ0.65-0.69(m，3H)，0.92-0.97(m，2H)，1.67-1.71(m，2H)，1.83-1.90(m，2H)，2.19-2.22(m，1H)，2.89(s，1H)，3.18-3.26(m，5H)，3.31-3.35(m，2H)，3.51-3.55(m，2H)，3.66-3.70(m，3H)，4.01-4.06(m，1H)，7.00-7.04(m，2H)，7.10-7.13(m，2H)，7.17-7.21(m，1H)，7.41(s，1H)，8.31(s，2H)，8.79-8.82(m，2H).
(R)-7-[(4-环丙基苯基)乙酰基]-2-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(5A-1)的制备：
将外消旋混合物(5A)在手性柱（Chiralcel OD-H，250mm x 30mm，流速–100g/min，65/35CO2/MeOH，具有0.1%IPA）上分离以提供白色粉末状标题化合物(19mg)。MS(APCI)478.6(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ0.65-0.69(m，3H)，0.92-0.97(m，2H)，1.67-1.72(m，2H)，1.83-1.90(m，2H)，2.19-2.22(m，1H)，2.89(s，1H)，3.18-3.26(m，5H)，3.31-3.35(m，2H)，3.51-3.55(m，2H)，3.66-3.70(m，3H)，4.01-4.06(m，1H)，7.00-7.04(m，2H)，7.10-7.13(m，2H)，7.17-7.21(m，1H)，7.41(s，1H)，8.31(s，2H)，8.79-8.82(m，2H). 度（c=10.4mg/mL，甲醇）。
以下表5中列出的化合物采用类似于上文所描述的那些用于制备(R)-7-[(4-环丙基苯基)乙酰基]-2-(5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(5A-1)的程序，采用合适的起始原料制备。除非另有注释，表5中的以下实施例的立体化学标记为R。
表5
实施例6
7-[(5-甲基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(6A)的制备：
向2-((R)-5-[1,2,3]三唑-2-基-茚满-1-基)-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷(6-1c，200mg，0.65mmol)在3mL二甲基甲酰胺中的溶液中添加(5-甲基-吡啶-2-基)-乙酸(SM-1ab，98mg，0.65mmol)、三乙胺(131mg，1.29mmol)、EDCI(130mg，0.68mmol)和催化量的DMAP。将混合物在室温搅拌过夜。通过添加10mL饱和NaHCO3淬灭反应并用50mL二氯甲烷稀释。将有机层用饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物在Analogix(Analogix Inc.，Burlington，WI)4g硅胶柱（0-20%MeOH于乙酸乙酯中（1%三乙胺））上纯化以提供棕色胶状标题化合物(207mg，72.4%)。MS(ES+)443.4(M+H)+.1H NMR(CD3OD)δ1.58-1.79(m，4H)，1.94-2.16(m，2H)，2.20-2.31(m，2H)，2.31(s， 3H)，2.78-2.98(m，1H)，3.09-3.16(m，1H)，3.17-3.32(m，2H)，3.38-3.57(m，4H)，3.88(s，2H)，3.99-4.20(m，1H)，7.21(d，1H)，7.39-7.51(m，2H)，7.80(d，2H)，7.89-7.94(m，1H)，7.97(s，1H)，8.24-8.38(m，1H). 度（c=9.4mg/mL，甲醇）。
以下表6中列出的化合物采用类似于上文所描述的那些用于制备2-(5-甲基-吡啶-2-基)-1-[2-((R)-5-[1,2,3]三唑-2-基-茚满-1-基)-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬-7-基]-乙酮(6A)的程序，采用合适的起始原料制备。除非另有注释，表6中的以下实施例的立体化学标记为R。
表6
实施例7
5-甲基-2-(2-氧代-2-{2-[(1R)-5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}乙基)苯甲酰胺(7A)的制备：
向5-甲基-2-{2-氧代-2-[2-((R)-5-嘧啶-2-基-茚满-1-基)-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬-7-基]-乙基}-苯甲酸(7-1a，50mg，0.1mmol)在2mL二甲基甲酰胺中的溶液中添加BOP(50mg，0.11mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟并添加氨（1.0mL，0.5M于二氧六环中，0.5mmol）。将反应在室温搅拌3小时，于40℃搅拌5小时并浓缩。将粗产物在Biotage(BiotageInc.)10g反相柱上纯化，用95-50%的乙腈中的水在40分钟内洗脱以提供35mg(70%)棕色固体状期望的产物。MS(ES+)496.5(M+H)+.1H NMR(CD3OD)δ1.88-1.92(m，4H)，2.18-2.30(m，1H)，2.37(s，3H)，2.60(dd，1H)，3.01-3.14(m，1H)，3.22-3.30(m，1H)，3.38(s，2H)，3.57-3.61(m，4H)，3.97(s，2H)，4.12(d，2H)，4.25(br s，2H)，5.04(d，1H)，7.15(d，1H)，7.26(d,1H)，7.35-7.46(m，2H)，7.72(d，1H)，8.39(d，1H)，8.42(s，1H)，8.88(d，2H).
以下表7中列出的化合物采用类似于上文所描述的那些用于制备5-甲基-2-{2-氧代-2-[2-((R)-5-嘧啶-2-基-茚满-1-基)-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬-7-基]-乙基}-苯甲酰胺(7A)的程序，采用合适的起始原料制备。除非另有注释，表7中的以下实施例的立体化学标记为R。
表7
实施例8
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[(1R)-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(8A)的制备：
向(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸(SM-1aa，25.9mg，0.16mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中添加1,1'-羰基二咪唑(25.9mg，0.16mmol)并将反应在室温搅拌过夜。在独立的烧瓶中，向2-((R)-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷二盐酸盐(8-1b，60.0mg，0.15mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中添加三乙胺(0.31mL， 0.23mmol)。然后将经活化的酸添加至胺溶液中并将产生的混合物在室温搅拌2小时。浓缩反应并在ISCO(Teledyne Isco Inc.，Lincoln NE)12g硅胶柱上纯化，用50-100%的乙酸乙酯中的MeOH梯度洗脱以提供26mg(36%)胶状标题化合物(8A)。MS(ES+)472.9(M+H)+.1H NMR(CD3OD)δ1.62-1.75(m，4H)，1.85-1.97(m，1H)，2.13(s，3H)，2.17-2.31(m，1H)，2.80-2.92(m，1H)，3.03-3.15(m，1H)，3.20-3.27(m，2H)，3.32(d，2H)，3.48-3.56(m，4H)，3.84(s，3H)，3.85(s，2H)，4.03(dd，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.35(dd,1H)，7.38-7.44(m，1H)，7.44-7.51(m，2H)，7.55(s，1H)，7.94(s，1H)，8.13(d，1H).
以下表8中列出的化合物采用类似于上文所描述的那些用于制备2-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-1-{2-[(R)-5-(5-甲基-吡唑-1-基)-茚满-1-基]-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬-7-基}-乙酮(8A)的程序，采用合适的起始原料制备。除非另有注释，表8中的以下实施例的立体化学标记为R。
表8
实施例9
5-{(1R)-1-[7-(2,3-二氢[1,4]二 烯并[2,3-b]吡啶-6-基乙酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}吡啶-2-甲酰胺(9A)的制备：
向5-[(R)-1-(2,7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-茚满-5-基]-吡啶-2-甲酰胺二盐酸盐(9-1b，45.3mg，0.13mmol)和2-(2,3-二氢-[1,4]二 烯并[2,3-b]吡啶-6-基)乙酸(SM-1aj,29mg，0.13mmol)在3mL DMF中的溶液中添加DIEA(0.12mL，0.63mmol)，接着添加BOP(63mg，0.14mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。通过添加25mL饱和NaHCO3淬灭反应并用100mL二氯甲烷稀释。将有机溶液用饱和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物在Biotage(Biotage Inc.)10g反相柱上纯化，用0-50%的水中的乙腈洗脱以提供白色固体状期望的产物(12mg，18%)。MS(ES+)540.0(M+H)+.1H NMR(CD3OD)δ1.83-1.87(m，2H)，1.97-2.01(m，1H)，2.16-2.20(m，1H)，2.52-2.66(m，2H)，3.08-3.12(m，1H)，3.17-3.26(m，1H)，3.55-3.59(m，3H)，3.74(s，2H)，4.10(br s，2H)，4.18-4.32(m，4H)，4.36-4.49(m，3H)，4.98(br s，1H)，6.84(d，1H)，7.18-7.38(m，1H)，7.62-7.78(m，3H)，8.13-8.22(m，2H)， 8.88(d，1H).
以下表9中列出的化合物采用类似于上文所描述的那些用于制备5-{(R)-1-[7-(2-2,3-二氢-[1,4]二 烯并[2,3-b]吡啶-6-基-乙酰基)-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基]-茚满-5-基}-吡啶-2-甲酰胺(9A)的程序，采用合适的起始原料制备。除非另有注释，表9中的以下实施例的立体化学标记为R。
表9
实施例10
5-[(1R)-1-{7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基]吡嗪-2-甲酰胺(10A)的制备：
向5-[(R)-1-(2,7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基)-茚满-5-基]-吡嗪-2-甲酰胺 (10-1c，28mg，0.08mmol)在3mL DMF中的溶液中添加(5-甲氧基-吡啶-2-基)-乙酸(SM-1aa，13.0mg，0.08mmol)、HBTU(33.0mg，0.09mmol)和三乙胺(0.06mL，0.46mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。在减压下浓缩反应并与甲苯共蒸发。将残余物分配在10mL二氯甲烷和10mL 1NNaOH溶液之间。将有机层用饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过反相柱色谱(Biotage，Inc.)纯化，采用100–60%的在乙腈中的水洗脱以提供期望的产物12.0mg(27%)。MS(ES+)513.4(M+H)+.1H NMR(CD3OD)δ1.56-1.81(m，4H)，1.81-2.09(m，1H)，2.11-2.35(m，1H)，2.93(d，1H)，3.12(d，1H)，3.20-3.27(m，2H)，3.31-3.41(m，1H)，3.43-3.66(m，4H)，3.69-3.89(m，5H)，4.06(dd，1H)，4.54-4.81(m，2H)，7.25(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.97(dd，1H)，8.04(s，1H)，8.13(d，1H)，9.12(d，1H)，9.22(d，1H).
以下表10中列出的化合物采用类似于上文所描述的那些用于制备5-((R)-1-{7-[2-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-乙酰基]-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基}-茚满-5-基)-吡嗪-2-甲酰胺(10A)的程序，采用合适的起始原料制备。除非另有注释，表10中的以下实施例的立体化学标记为R。
表10
实施例11
6-((R)-1-{7-[2-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-乙酰基]-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基}-茚满-5-基)-烟酰胺(11A)的制备：
向水(30mL)和脲过氧化氢(165mg，1.70mmol)的溶液中添加氢氧化钠(39.8mg，0.99mmol)并在室温搅拌反应。一旦获得透明溶液，就将反应置于冰浴中并配备加料漏斗。经由该漏斗在30分钟的时间内滴加6-((R)-1-{7-[2-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-乙酰基]-2,7-二氮杂-螺[3.5]壬-2-基}-茚满-5-基)-烟腈(11-1c，379mg，0.85mmol)在1mL EtOH中的溶液。溶液变得不透明并将其搅拌过夜，同时升温至室温。18小时后浓缩反应。将粗产物在Biotage(Biotage Inc.)10g反相柱上纯化，用0-50%的在水中的乙腈洗脱，以提供标题化合物12mg(8%)。MS(ES+)512.0(M+H)+.1H NMR(CD3OD)δ1.61-1.75(m，4H)，1.90(td，1H)，2.24(ddd，1H)，2.83-2.94(m，1H)，3.05-3.17(m，1H)，3.20-3.27(m，2H)，3.48-3.56(m，5H)，3.83(s，4H)，3.85(s，2H)，4.04(dd，1H)，7.21-7.29(m，1H)，7.30-7.38(m，1H)，7.46(d，1H)，7.81-7.88(m，1H)，7.89-7.95(m，2H)，8.13(d，1H)，8.27(dd，1H)，9.05(dd，1H).
药理学测试
本发明用于治疗通过人生长激素释放肽受体(GHSR1a)的拮抗作用介导的疾病的实践可以通过本文中以下描述的至少一种实验方案中的活性得以证实。将以下首字母缩写词用于以下的测定描述中，其具有相应的定义：
GHSR：生长激素促分泌素受体
SPA：闪烁亲近测定法
DMSO：二甲亚砜 
IC50：将活性降低50％的抑制浓度
Ki:Ki=IC50/(1+[配体]/Kd)
HEK293：人胚肾293细胞
GTP：鸟苷三磷酸
GDP：鸟苷二磷酸
GPCR：G-蛋白偶联受体
EC80：达到80％最大活性的刺激浓度
PEI：聚乙烯亚胺
放射性配体结合测定
为了测量本发明的测试化合物结合生长激素释放肽受体的能力，以及因此具有调节生长激素释放肽活性的潜力，进行放射性配体置换测定。将SPA形式用于测试化合物的高通量筛选以及将滤膜结合用作更全面的结合描述。在两种形式中，将测试化合物的亲合力以Ki值表达，其定义为对于具体的膜批次而言，在给定的放射性配体浓度下，将[125I]生长激素释放肽结合所需要的化合物浓度降低50％。
人生长激素释放肽SPA结合测定
在90μl的最终体积中进行生长激素释放肽SPA结合测定，所述体积中包含偶联至0.5mg SPA珠（小麦胚芽凝集素涂覆，GEHealthcare，RPNQ0060）的250ng人GHSR1a（表达人生长激素促分泌素受体1a的HEK293四环素可诱导的细胞系；制备为膜）和50pM[125I]生长激素释放肽(Perkin Elmer Life Sciences，NEX-388)，加上浓度变动的测试化合物或媒介物。
简而言之，在室温下于含有2μl的在DMSO中的测试化合物（或DMSO作为媒介物）的384孔板(Matrix，4322)中制备试样。通过添加28μl试样缓冲液（50mM HEPES、10mM MgCl2、0.2%BSA、不含EDTA的蛋白酶抑制剂--1片/50ml缓冲液，pH 7.4），都在缓冲液中的30μl 8.3g/ml hGHSR1a膜和30μl的150pM[125I]生长激素释放 肽开始测试。
将混合物孵育8小时，以结合至达到平衡，并通过液体闪烁计数采用1450Microbeta Trilux(Wallac)测定受体－配体复合物的量。
人生长激素释放肽过滤结合测定
在100μl的最终体积中进行生长激素释放肽结合测定，所述体积中含有100ng人GHSR1a（表达人生长激素促分泌素受体1a的HEK293四环素可诱导的细胞系；制备为膜）和50pM[125I]生长激素释放肽(Perkin Elmer Life Sciences，NEX-388)，加上浓度变动的测试化合物或媒介物。
简而言之，在室温下于含有2μl的在DMSO中的测试化合物（或DMSO作为媒介物）的96孔板(Costar，3357)中制备试样。通过添加23μl试样缓冲液（50mM HEPES、10mM MgCl2、0.2%BSA、不含EDTA的蛋白酶抑制剂--1片/50ml缓冲液，pH 7.4），都在缓冲液中的25μl 4μg/ml hGHSR1a膜和50μl的100pM[125I]生长激素释放肽开始测试。
将混合物在室温孵育90分钟，接着转移至经0.3%PEI-处理的96-孔玻璃纤维过滤板(Perkin Elmer，6005174)。将混合物用真空吸干并立即用200μl冰冷的50mM Tris pH 7.5洗涤3次。将板在室温过夜干燥并向每个孔添加30μl Supermix闪烁体(Perkin Elmer，1200-439)。通过液体闪烁计数采用1450Microbeta Trilux(Wallac)测定受体－配体复合物的量。
以对人GHSR1a所述的同样的方式进行对狗(NM 001099945.1)、猴(XM 001084886.1)、小鼠(NM 177330)和大鼠(NM 032075)GHSR1a（全部在独特的HEK293四环素可诱导的细胞系中表达）的放射性配体结合过滤形式测定，条件是要使用的膜的最终量为如下：2μg狗GHSR，250ng猴GHSR，200ng小鼠GHSR或125ng大鼠GHSR。
人生长激素释放肽功能测定
为了测量本发明化合物调节人GHSR1a活性（激动、拮抗、部分激动、反向激动）的能力，进行DELFIA GTP-结合测定（Perkin Elmer， AD0260和AD0261）。该测定监控将GDP用GTP交换的配体依赖性。在经受体结合的GDP被铕标记的GTP替代时，GPCR活化导致荧光增加。结合拮抗剂防止GDP-GTP交换，而结合反向激动剂将受体推动到GDP结合（非活化）状态，二者均导致降低的荧光。
在39.5μl的最终体积中进行生长激素释放肽功能测定，所述最终体积含有720ng人GHSR1a（表达人生长激素促分泌素受体1a的HEK293四环素可诱导的细胞系；制备为膜）和9nM GTP－铕，和浓度变动的测试化合物或媒介物。为了测试受体拮抗作用，将膜在激动剂生长激素释放肽(Anaspec，24158)的存在下，于EC80浓度，加上测试化合物或媒介物孵育。
简而言之，在室温下于384孔板(Matrix，4340)中制备测试化合物。首先将测试化合物在DMSO中稀释，然后添加为有或没有9nM生长激素释放肽的15μl至10μl的基础缓冲液(50mM HEPES pH 7.4，3.7mMMgCl2，250μM EGTA，125nM GDP)。然后将样品以6μl转移至含有在基础缓冲液中的30μl的24μg/ml hGHSR1a膜和0.35mg/ml皂苷(Perkin Elmer，AD0261)的384孔过滤板(Pall，5071)。
将混合物在室温下伴随柔和的振动孵育24分钟，接着添加3.5μl的在50mM HEPES中的100nM GTP-铕，pH 7.4。再次在室温下伴随柔和的振动将样品避光并孵育90分钟。用真空吸干反应物，用75μl冰冷的1x GTP Wash Solution(Perkin Elmer，AD0261)洗涤三次，并立即在Envision 2101Multilabel Reader(Perkin Elmer)上采用激发滤光器320nm和发射滤光器615nm读取。
人分散胰岛细胞测定
第1天：获得静脉内(iv)袋中的人胰岛细胞。将该胰岛细胞通过连接连接器倾析至iv袋并将液体倾析到50mL锥管中。将所述的袋用20mL介质漂洗并汇聚。将细胞在1000转每分(rpm)旋转1分钟。然后将细胞在37℃，5%CO2（10cm2悬浮盘，10mL介质/板）过夜孵育.
第2天：将胰岛细胞转移至50mL锥管，添加不含钙的Hank’sWorking Buffer并混合，然后将混合物在1000rpm旋转1分钟。然后 用不含钙的Hank’s Working Buffer洗涤胰岛细胞，混合，然后在1000rpm旋转1分钟。然后通过滴管移除差不多15mL缓冲液。然后添加30μL的500mM EDTA[1mM]，并且之后在室温孵育8分钟。然后向其中添加75μL的0.25%胰岛素-EDTA和15μl的2mg/ml DNAse I[2
μg/ml]。将混合物在30℃伴随振动于60rpm孵育10分钟。通过用1mL滴管研碎将凝块分散（50次）。添加50mL的Culture Media并将每个通过63nM尼龙膜。将混合物在1000rpm旋转1分钟，然后通过滴管移除介质。将小球重新悬浮并用大约25mL Culture Media再次洗涤细胞并在1000rpm旋转1分钟。除去上清液，然后将大约5mL Culture Media将小球重新悬浮并将细胞计数。以5000细胞/孔（200μl/孔）植入“V”形底部的板。将板在1000rpm旋转5分钟并置于细胞培养孵育中。为了钙造影除去600,000细胞。
第3天：分散胰岛测定
将培养介质用100μl含有3mM葡萄糖的孵育缓冲液替换。将板在1000rpm旋转5分钟以将胰岛细胞重新造粒。在用95%O2/5%CO2连续脱气45分钟的37℃水浴中孵育所述的板。用以合适的葡萄糖浓度（对于每种样品，n＝4）含有不同测试化合物的50μl孵育缓冲液替换预孵育的缓冲液。将板在1000rpm旋转5分钟以将胰岛细胞重新造粒。将板返回用95%O2/5%CO2连续脱气60分钟的水浴。转移40μl至另一块板并对于胰岛素采用ELISA Human Insulin Assay（ALPCO Human Insulin ELISA；Cat.No.80-INSHU-E10，可从ALPCO，Salem，New Hampshire，USA获得）测定。
对于本发明的化合物，获得了以下药理学数据表1中提供的药理学数据。IC50和Ki数据从人生长激素释放肽SPA结合测定获得，并以测试化合物的纳摩尔浓度的形式报告。标记为“n”的列是测定化合物的次数。当指明时，测试化合物的功能采用人生长激素释放肽功能测定测得。
药理学数据表1
  实施例   IC50(nM)   Ki(nM)   n   功能评价
  1A   12.62     4   反向激动剂
  1A-1/3B   5.22   6.34   6   反向激动剂
  1B   3.79   4.59   4   反向激动剂
  1C   16.45   14.23   5   反向激动剂
  1D   19.4     4   反向激动剂
  1E   34.1     4   反向激动剂
  1F   30.03   22.78   3  
  1F-1   5.46   3.98   9   反向激动剂
  1G   7.56   8.67   3  
  1H   11.06   10.42   3  
  1I   36.56   29.52   3  
  1J   5.25   5.12   3  
  1K   25.9     4   反向激动剂
  2A   22.72   91.28   3   反向激动剂
  2B   6.75     2  
  2C   13.73   38.04   3   反向激动剂
  2D   21.39     2  
  2E   35.16   63.57   3  
  2F   35.93   50.22   3   反向激动剂
  2G   6.22     2  
  2H   92.17   218   3   反向激动剂
  2I   15.27   51.16   3   反向激动剂
  2J   22.02     2   反向激动剂
  3A   9.46   9.03   7   反向激动剂
  3C   12.28   11.17   11   反向激动剂
  3D   10.21   8.91   6   反向激动剂
  3E   20.67   18.49   3   反向激动剂
  3F   5.02   4.37   10   反向激动剂
  3G   21.24   29.77   10   反向激动剂
  3H   9.51   9.17   5   反向激动剂
  3I   31.01   27.8   3   反向激动剂
  3J   52.89   46.51   2  
  3K   99.48   87.14   3  
  3L   23   20.15   2   反向激动剂
  3M   49.03   42.07   4  
  3N   82.58   71.26   5   反向激动剂
  3O   30.23   28.08   4  
  3P   36.29   31.67   3  
  3Q   26.6   23.04   4  
  3R   25.49   22.16   2  
  3S   17.85   15.32   4   反向激动剂
  3T   82.41   73.01   1  
  3U   8.08   6.90   6   反向激动剂
  3V   20.65   17.42   3  
  3W   17.2   14.82   3   反向激动剂
  3X   36.57   31.64   4   反向激动剂
  3Y   30.74   25.94   3  
  3Z   6.78   6.07   6   反向激动剂
  3AA   9.80   8.59   2   反向激动剂
  3AB   32.95   28.81   2  
  3AC   40.47   33.82   2  
  3AD   19.49   15.52   3   反向激动剂
  3AE   73.15   68.93   3  
  3AF   7.41   6.13   3   反向激动剂
  3AG   40.05   33.11   3  
  3AH   90.19   72.84   3  
  3AI   4   3.56   3   反向激动剂
  3AJ   292.9   261.2    
  3AK   6.38   5.66   3   反向激动剂
  3AL   7.73   6.91   3   反向激动剂
  3AM   13   11.61   3   反向激动剂
  3AN   16.57   14.93   2   反向激动剂
  3AO   16.8   15.14   2   反向激动剂
  3AP   27.2   24.45   2   反向激动剂
  3AQ   28.74   25.71   3   反向激动剂
  3AR   33.92   30.27   3   反向激动剂
  3AS   143   121.6   2  
  3AT   166.1   149   3  
  3AU   206.6   183.5   1  
  3AV   228.7   197.9   3  
  3AW   949.1   784.7   3  
  3AX   801.4   690.7   3  
  3AY   495.2   439.9   1  
  3AZ   17.4   15.44   3  
  4A   9.29   8.02   2  
  4B   70.46   60.66   3  
  4C   49.32   43.29   2  
  4D   20.05   17.48   3  
  4E   42.62   36.79   2  
  5A   7.02   6.15   3  
  5A-1   4.50   3.77   3  
  5B   11.46   10.37   3   反向激动剂
  5C   10.86   10.48   5   反向激动剂
  5D   18.65   16.07   8  
  5E   18.63   15.62   3  
  5F   12.84   10.37   3  
  5G   39.87   33.03   3   反向激动剂
  5H   5.90     4  
  5I   8.57   9.26   3  
  6A   58.16   54.83   3  
  6B   28.05   26.45   3  
  6C   37.22   32.43   3   反向激动剂
  6D   3.44   3.32   5   反向激动剂
  6E   3.77   3.09   2   反向激动剂
  6F   6.08   5.18   3   反向激动剂
  6G   43.2   34.4   3  
  6H   21.72   19.43   3   反向激动剂
  6I   483.5   416.7   3  
  6J   327.2   264.3   3  
  7A   42.18   37.51   1  
  7B   25.46   22.22   3  
  7C   9.16   8.00   4   反向激动剂
  7D   139.7   124.9     反向激动剂
  8A   29.04   24.74   3  
  8B   10.53   8.97   3  
  8C   82.26   66.44   3  
  9A   15.95   13.89   5   反向激动剂
  9B   55.16   47.49   3  
  9C   116.7   102.3   2  
  9D   12.23   10.58   3  
  9E   33.68   29.17   1  
  9F   22.77   20.21   3   反向激动剂
  10A   62.62   55.48   1  
  10B   23.41   20.28   1  
  10C   93.09   80.78   2  
  10D   94.65   82.91   3  
  10E   9.98   8.86   3   反向激动剂
  10F   15.77   14.18   2   反向激动剂
  10G   60.13   53.79   3   反向激动剂
  10H   141.5   122.7   2  
  11A   33.31   28.58   4  
所有引用的专利、专利申请和公开通过引用以其整体并入本文。

Claims (11)

1.式(I)的化合物
其中：
R1是苯基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、1H-吲唑基、哒嗪基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、2,3-二氢[1,4]二烯并[2,3-b]吡啶基、二唑基或咪唑并[1,2-a]吡啶基；其各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、甲氧基、氰基、环丙基、-C(O)NH2和–NHC(O)CH3；
Ra在每次出现时是氢；
Z、Z1和Z2各自为CH；
L是直接键；以及
R2是氢、苯基、苯氧基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、唑基、二唑基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基或吡嗪基；其各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、氰基或–C(O)NH2；
或其药学上可接受的盐。
2.式(IA)的权利要求1的化合物
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和L具有权利要求1中所定义的含义。
3.权利要求2的化合物，其中：
R2是苯基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、唑基、二唑基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基或吡嗪基，其各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、乙基、甲氧基、氰基或–C(O)NH2；以及L是直接键；
或其药学上可接受的盐。
4.权利要求3的化合物，其中：
R2是苯基、嘧啶基、三唑基、噻唑基、吡啶基、唑基、嘧啶基、吡唑基或吡嗪基；其各自任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、乙基、甲氧基、氰基或–C(O)NH2；以及L是直接键；
或其药学上可接受的盐。
5.权利要求2的化合物，其选自下组化合物：
7-[(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙酰基]-2-[(1R)-5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]-2-[(1R)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[(1R)-5-(1,3-噻唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
2-[(1R)-5-(5-乙基嘧啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[(1R)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[(1R)-5-(5-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(5-甲基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[(1R)-5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
2-[(1R)-5-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙酰基]-2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
6-(2-{2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}-2-氧代乙基)-2,3-二氢[1,4]二烯并[2,3-b]吡啶；
5-{(1R)-1-[7-(2,3-二氢[1,4]二烯并[2,3-b]吡啶-6-基乙酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]-2,3-二氢-1H-茚-5-基}吡啶-2-甲酰胺；
7-[(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰基]-2-[(1R)-5-(4-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
2-(2-{2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}-2-氧代乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
7-[(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙酰基]-2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
5-甲氧基-2-(2-氧代-2-{2-[(1R)-5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}乙基)苯甲酰胺；
5-甲氧基-2-(2-{2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}-2-氧代乙基)苯甲酰胺；
N-[5-甲氧基-2-(2-氧代-2-{2-[(1R)-5-嘧啶-2-基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}乙基)苯基]乙酰胺；以及
6-(2-{2-[(1R)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}-2-氧代乙基)-2,3-二氢[1,4]二烯并[2,3-b]吡啶；
或其药学上可接受的盐。
6.药物组合物，其包含权利要求1～5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体。
7.权利要求6的组合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以治疗有效量存在。
8.化合物，其为7-[(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)乙酰基]-2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷或其药学上可接受的盐。
9.以下结构的化合物
10.化合物，其为6-(2-{2-[(1R)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}-2-氧代乙基)-2,3-二氢[1,4]二烯并[2,3-b]吡啶或其药学上可接受的盐。
11.化合物，其为7-[(2-甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)乙酰基]-2-[(1R)-5-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷或其药学上可接受的盐。
CN201180014627.7A 2010-03-19 2011-03-11 2,3-二氢-1h-茚-1-基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷衍生物及其作为生长激素释放肽受体的拮抗剂或反向激动剂的用途 Expired - Fee Related CN102939290B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31552210P 2010-03-19 2010-03-19
US61/315,522 2010-03-19
US201161444401P 2011-02-18 2011-02-18
US61/444,401 2011-02-18
PCT/IB2011/051035 WO2011114271A1 (en) 2010-03-19 2011-03-11 2,3 dihydro-1h-inden-1-yl- 2,7-diazaspiro [3.6] nonane derivatives and their use as antagonists or inverse agonists of the ghrelin receptor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102939290A CN102939290A (zh) 2013-02-20
CN102939290B true CN102939290B (zh) 2015-09-16

Family

ID=44647714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180014627.7A Expired - Fee Related CN102939290B (zh) 2010-03-19 2011-03-11 2,3-二氢-1h-茚-1-基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷衍生物及其作为生长激素释放肽受体的拮抗剂或反向激动剂的用途

Country Status (26)

Country Link
US (2) US8609680B2 (zh)
EP (1) EP2547679B1 (zh)
JP (1) JP5496409B2 (zh)
KR (1) KR101455917B1 (zh)
CN (1) CN102939290B (zh)
AR (1) AR080688A1 (zh)
AU (1) AU2011228699B2 (zh)
BR (1) BR112012023664B1 (zh)
CA (1) CA2792234C (zh)
CY (1) CY1118721T1 (zh)
DK (1) DK2547679T3 (zh)
ES (1) ES2557895T3 (zh)
HR (1) HRP20151232T1 (zh)
HU (1) HUE025774T2 (zh)
IL (1) IL221952A (zh)
ME (1) ME02330B (zh)
MX (1) MX2012010772A (zh)
PH (1) PH12012501800A1 (zh)
PL (1) PL2547679T3 (zh)
PT (1) PT2547679E (zh)
RS (1) RS54383B1 (zh)
RU (1) RU2524341C2 (zh)
SG (1) SG183812A1 (zh)
SI (1) SI2547679T1 (zh)
TW (1) TWI410423B (zh)
WO (1) WO2011114271A1 (zh)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112014029577A2 (pt) * 2012-06-04 2017-06-27 Pfizer uso de agonistas ou antagonistas inversos do receptor de grelina para tratamento de transtornos do sono
WO2013186159A1 (en) 2012-06-13 2013-12-19 F. Hoffmann-La Roche Ag New diazaspirocycloalkane and azaspirocycloalkane
CN104684915B (zh) 2012-09-25 2017-10-31 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型双环衍生物
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
PE20160845A1 (es) 2013-11-26 2016-09-10 Hoffmann La Roche Nuevo octahidro-ciclobuta[1,2-c;3,4-c']dipirrol-2-ilo
DK3119782T3 (en) 2014-03-17 2018-03-12 Remynd Nv Bio Incubator 2,7-diazaspiro [3.5] NONANFORBINDELSER
CN110204550B (zh) 2014-03-26 2022-05-17 豪夫迈·罗氏有限公司 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的二环化合物
EA032357B1 (ru) 2014-03-26 2019-05-31 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Конденсированные [1,4]диазепиновые соединения в качестве ингибиторов продукции аутотаксина (atx) и лизофосфатидиловой кислоты (lpa)
CN104610143A (zh) * 2015-02-12 2015-05-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含硝基喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂及其用途
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
CA2992889A1 (en) 2015-09-04 2017-03-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenoxymethyl derivatives
PE20180451A1 (es) 2015-09-24 2018-03-05 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores de atx
WO2017050791A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as dual atx/ca inhibitors
EP3353181B1 (en) 2015-09-24 2021-08-11 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic compounds as dual atx/ca inhibitors
MX2018002217A (es) 2015-09-24 2018-03-23 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores de autotaxina (atx).
KR20180096406A (ko) 2017-02-21 2018-08-29 엘지전자 주식회사 냉장고
WO2018167113A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as atx inhibitors
JP7157755B2 (ja) 2017-03-16 2022-10-20 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 二重ａｔｘ／ｃａ阻害剤として有用な複素環式化合物
US10919852B2 (en) 2017-07-28 2021-02-16 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
CN108588215A (zh) * 2018-05-03 2018-09-28 成都中创清科医学检验所有限公司 一种用于检测家族性高胆固醇血症易感性相关的snp位点的引物及其检测方法
CN109970631A (zh) * 2019-03-26 2019-07-05 上海吉奉生物科技有限公司 一种5-碘-2-吡啶乙酸的合成方法
TWI848092B (zh) 2019-04-03 2024-07-11 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白調節劑
CN110256349B (zh) * 2019-04-23 2020-09-08 苏州大学 多取代吡唑及其制备方法
CN110172062B (zh) * 2019-06-21 2022-01-07 南京药石科技股份有限公司 一种单氟代螺环化合物的合成方法及其中间体
CN114599657B (zh) * 2019-08-14 2024-10-11 弗特克斯药品有限公司 Cftr调节剂的结晶形式
CA3200245A1 (en) 2020-11-27 2022-06-02 Junjun Wu Benzimidazole derivative and preparation method therefor and medical use thereof
KR20230118123A (ko) 2020-12-10 2023-08-10 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 치료 방법
KR20220001745U (ko) 2021-01-06 2022-07-13 성보라 자동차시트 후면 보호용 보조커버
US12303604B1 (en) 2024-10-16 2025-05-20 Currax Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical formulations comprising naltrexone and/or bupropion

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1898239A (zh) * 2003-10-23 2007-01-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 新的二氮杂螺烷及其在治疗ccr8介导的疾病中的用途
WO2007007069A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Vernalis (R & D) Limited Azacyclic compounds as inhibitors of sensory neurone specific sodium channels
CN101541795A (zh) * 2006-09-15 2009-09-23 先灵公司 用于治疗疼痛、糖尿病和脂类代谢紊乱的螺-稠合氮杂环丁烷衍生物

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3595B (en) 1993-01-21 1995-12-27 Schering Corp Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
IL157253A0 (en) 2001-02-28 2004-02-19 Merck & Co Inc Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
AU2002336609B2 (en) 2001-09-21 2006-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors
DE60301491T2 (de) 2002-02-27 2006-05-18 Pfizer Products Inc., Groton Acc-hemmer
DK1753748T3 (da) 2004-05-12 2009-10-05 Pfizer Prod Inc Prolinderivater og deres anvendelse som dipeptidyl-peptidase-IV-inhibitorer
CA2568056A1 (en) 2004-05-25 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Tetraazabenzo[e]azulene derivatives and analogs thereof
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
ES2407115T3 (es) 2005-11-18 2013-06-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo
AU2006331770A1 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and H3 receptor antagonist/inverse agonist
NL2000581C2 (nl) 2006-04-20 2008-01-03 Pfizer Prod Inc Aangecondenseerde fenylamidoheterocyclische verbindingen.
WO2008033465A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Azetidinone derivatives and methods of use thereof
WO2008065508A1 (en) 2006-11-29 2008-06-05 Pfizer Products Inc. Spiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors
US20090036425A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc Substituted bicyclolactam compounds
EP2297164A1 (en) 2008-05-28 2011-03-23 Pfizer Inc. Pyrazolospiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors
US8318762B2 (en) 2008-05-28 2012-11-27 Pfizer Inc. Pyrazolospiroketone acetyl-CoA carboxylase inhibitors
US20110071129A1 (en) * 2008-06-19 2011-03-24 Makoto Ando Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative
WO2010013161A1 (en) 2008-07-29 2010-02-04 Pfizer Inc. Fluorinated heteroaryls
EA018492B1 (ru) 2008-08-28 2013-08-30 Пфайзер Инк. Диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триольные производные
WO2010086820A1 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Pfizer Inc. 4-amino-5-oxo-7, 8-dihydropyrimido [5,4-f] [1,4] oxazepin-6 (5h) -yl) phenyl derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
BRPI1013246B1 (pt) 2009-03-11 2019-10-01 Pfizer, Inc. Derivados de benzofuranila, suas composições farmacêuticas e seus usos
WO2010103438A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Pfizer Inc. Substituted indazole amides and their use as glucokinase activators
CA2754523A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicyclo[3.3.1]nonanes
TW201038572A (en) * 2009-03-25 2010-11-01 Gruenenthal Gmbh Substituted spiro-amide compounds
EP2427448A1 (en) 2009-05-08 2012-03-14 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
EP2427450A1 (en) 2009-05-08 2012-03-14 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
WO2010141817A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase
CA2764021C (en) 2009-06-05 2014-04-22 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
WO2011005611A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Neuromedin u receptor agonists and uses thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1898239A (zh) * 2003-10-23 2007-01-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 新的二氮杂螺烷及其在治疗ccr8介导的疾病中的用途
WO2007007069A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Vernalis (R & D) Limited Azacyclic compounds as inhibitors of sensory neurone specific sodium channels
CN101541795A (zh) * 2006-09-15 2009-09-23 先灵公司 用于治疗疼痛、糖尿病和脂类代谢紊乱的螺-稠合氮杂环丁烷衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
BR112012023664A2 (pt) 2016-08-16
HK1182094A1 (zh) 2013-11-22
RU2012137489A (ru) 2014-04-27
JP5496409B2 (ja) 2014-05-21
CA2792234A1 (en) 2011-09-22
EP2547679A1 (en) 2013-01-23
JP2013522354A (ja) 2013-06-13
US20140080756A1 (en) 2014-03-20
ME02330B (me) 2016-06-20
CY1118721T1 (el) 2017-07-12
EP2547679B1 (en) 2015-11-04
MX2012010772A (es) 2012-11-06
DK2547679T3 (en) 2016-01-11
PT2547679E (pt) 2016-01-27
WO2011114271A8 (en) 2012-11-08
KR101455917B1 (ko) 2014-11-03
RU2524341C2 (ru) 2014-07-27
BR112012023664B1 (pt) 2020-01-28
PL2547679T3 (pl) 2016-02-29
AR080688A1 (es) 2012-05-02
US8609680B2 (en) 2013-12-17
US20110230461A1 (en) 2011-09-22
WO2011114271A1 (en) 2011-09-22
PH12012501800A1 (en) 2012-12-10
HUE025774T2 (en) 2016-05-30
ES2557895T3 (es) 2016-01-29
KR20130001276A (ko) 2013-01-03
AU2011228699A1 (en) 2012-09-20
TWI410423B (zh) 2013-10-01
SI2547679T1 (sl) 2015-12-31
HRP20151232T1 (hr) 2015-12-18
RS54383B1 (en) 2016-04-28
TW201144312A (en) 2011-12-16
SG183812A1 (en) 2012-10-30
CN102939290A (zh) 2013-02-20
AU2011228699B2 (en) 2016-05-19
CA2792234C (en) 2014-05-27
IL221952A (en) 2016-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102939290B (zh) 2,3-二氢-1h-茚-1-基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷衍生物及其作为生长激素释放肽受体的拮抗剂或反向激动剂的用途
CN103189377B (zh) N1/n2-内酰胺乙酰辅酶a羧化酶抑制剂
US9296745B2 (en) Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors
TWI464171B (zh) 經取代之乙醯輔酶ａ羧化酶抑制劑類
CN114901277A (zh) 用于egfr降解的异吲哚啉酮和吲唑化合物
WO2021233236A1 (zh) 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
CN109928971B (zh) 芳基取代的氨基四氢吡喃类化合物及其用途
HK1182094B (zh) 2，3-二氫-1h-茚-1-基-2，7-二氮雜螺[3．5]壬烷衍生物及其作為生長激素釋放肽受體的拮抗劑或反向激動劑的用途
JP7573009B2 (ja) メラノコルチン４受容体アンタゴニストとしてのスピロ化合物およびそれらの使用
US20240238425A1 (en) HSD17B13 Inhibitors and/or Degraders
HK1229322A1 (zh) 用作乙酰辅酶a羧化酶抑制制剂类的吡唑并螺酮衍生物
HK1190154A (zh) 用作乙酰輔酶a羧化酶抑制劑類的吡唑並螺酮衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1182094

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1182094

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150916

Termination date: 20210311

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee