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CN102985438B - 作为hiv成熟抑制剂的经修饰c-3桦木酸衍生物的c-28酰胺 - Google Patents

作为hiv成熟抑制剂的经修饰c-3桦木酸衍生物的c-28酰胺 Download PDF

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CN102985438B CN201180035812.4A CN201180035812A CN102985438B CN 102985438 B CN102985438 B CN 102985438B CN 201180035812 A CN201180035812 A CN 201180035812A CN 102985438 B CN102985438 B CN 102985438B
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Abstract

本发明阐述具有药物和生物作用性质的化合物、其医药组合物和使用方法。具体地说，提供具有独特抗病毒活性的C-3和C-28被修饰桦木酸衍生物作为HIV成熟抑制剂。这些化合物适用于治疗HIV和AIDS。

Description

作为HIV成熟抑制剂的经修饰C-3桦木酸衍生物的C-28酰胺
技术领域
本发明涉及适用于对抗HIV的新颖化合物，且更具体地说，涉及适用作HIV成熟抑制剂的衍生自桦木酸的化合物和结构上相关的其它化合物，和含有其的医药组合物，以及其制备和使用方法。
背景技术
HIV-1(人类免疫缺陷病毒-1)感染仍然是一个主要医学问题，2007年底全世界估计有4500万人感染。HIV和AIDS(后天免疫缺陷综合征)的病例数目快速上升。2005年，报导约500万例新感染，且310万人死于AIDS。用于治疗HIV的现有药物包括核苷逆转录酶(RT)抑制剂或已批准的单一丸剂组合：齐多夫定(zidovudine)(或AZT或Retrovir®)、去羟肌苷(didanosine)(或Videx®)、司他夫定(stavudine)(或Zerit®)、拉米夫定(lamivudine)(或3TC或Epivir®)、扎西他滨(zalcitabine)(或DDC或Hivid®)、阿巴卡韦丁二酸盐(abacavir succinate)(或Ziagen®)、泰诺福韦酯反丁烯二酸盐(Tenofovir disoproxil fumarate salt)(或Viread®)、恩曲他滨(emtricitabine)(或FTC-Emtriva®)、Combivir®(含有-3TC加AZT)、Trizivir®(含有阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定)、Epzicom®(含有阿巴卡韦和拉米夫定)、Truvada®(含有Viread®和Emtriva®)；非核苷逆转录酶抑制剂：奈韦拉平(nevirapine)(或Viramune®)、地拉韦啶(delavirdine)(或Rescriptor®)和依发韦仑(efavirenz)(或Sustiva®)、Atripla®(Truvada®+Sustiva®)，和依曲韦林(etravirine)；和肽模拟蛋白酶抑制剂或已批准制剂：沙奎那韦(saquinavir)、茚地那韦(indinavir)、利托那韦(ritonavir)、奈非那韦(nelfinavir)、安普那韦(amprenavir)、洛匹那韦(lopinavir)、Kaletra®(洛匹那韦和利托那韦)、地瑞那韦(darunavir)、阿扎那韦(atazanavir)(Reyataz®)和替拉那韦(tipranavir)(Aptivus®)；和整合酶抑制剂，诸如雷特格韦(raltegravir)(Isentress®)；和进入抑制剂，诸如恩夫韦地(enfuvirtide)(T-20)(Fuzeon®)和马拉韦罗(maraviroc) (Selzentry®)。
这些药物中的每一个在单独使用时仅能够短暂地限制病毒复制。然而，当组合使用时，这些药物对病毒败血症和疾病进展具有深远影响。实际上，最近已记录AIDS患者的死亡率由于广泛应用组合疗法而显著降低。然而，尽管这些结果令人印象深刻，但组合药物疗法最终可能对30%至50%患者无效。某些细胞类型内的药物效能不足、不顺应性、组织渗透受限制和药物特异性限制(例如大部分核苷类似物在静止细胞中不能磷酸化)可说明敏感病毒未被完全抑制。此外，当存在亚最优选药物浓度时，HIV-1的高复制速率和快速转换与频繁并入的突变组合导致出现抗药性变异体和治疗失败。因此，需要展现特殊抗性模式和有利药物动力学以及安全概况的新颖抗HIV剂以提供更多治疗选择。改良型HIV融合抑制剂和HIV进入辅助受体拮抗剂为许多研究人员正在进一步研究的新类别抗HIV剂的两个实施例。
HIV吸附抑制剂（attachment inhibitors）为结合于HIV表面醣蛋白gp120且干扰表面蛋白gp120与宿主细胞受体CD4的相互作用的另一亚类抗病毒化合物。因而，其在HIV生命周期的初期防止HIV吸附于人类CD4 T细胞且阻断HIV复制。已改良HIV吸附抑制剂的性质以努力获得作为抗病毒剂具有最大效用和效力的化合物。具体地说，US 7,354,924和US 2005/0209246说明HIV吸附抑制剂。
另一类新兴HIV治疗化合物称为HIV成熟抑制剂。成熟是HIV复制或HIV生命周期中多达10个或10个以上步骤的最后一个，在该步骤中HIV因最终导致壳体(CA)蛋白释放的gag蛋白中的由若干HIV蛋白酶介导的裂解事件而变得具有感染性。成熟抑制剂防止HIV壳体适当组装和成熟、防止形成保护性外被、或防止出现于人类细胞中。相反，产生无感染性病毒，从而防止随后的HIV感染周期。
现已显示桦木酸的某些衍生物展现作为HIV成熟抑制剂的有效抗HIV活性。例如，US 7,365,221揭示单酰化桦木醇和二氢桦木醇衍生物和其作为抗HIV剂的用途。如'221参考文献中所论述，用某些被取代的酰基(诸如3',3'-二甲基戊二酰基和3',3'-二甲基丁二酰基)使桦木酸(1)发生酯化可产生具有增强活性的衍生物(Kashiwada, Y.等人，J. Med. Chem. 39:1016-1017 (1996))。美国专利第5,679,828号中也描述作为有效抗HIV剂的酰化桦木酸和二氢桦木酸衍生物。用丁二酸使桦木醇的3碳发生酯化也产生能够抑制HIV-1活性的化合物(Pokrovskii, A. G.等人，Gos. Nauchnyi Tsentr Virusol. Biotekhnol. “Vector”9:485-491 (2001))。
提及用衍生自桦木酸的化合物治疗HIV感染的其它参考文献包括US 2005/0239748和US 2008/0207573。
已在研发中的一种HIV成熟化合物已作为贝韦立马(Bevirimat)或PA-457得到鉴定，其化学式为C36H56O6且IUPAC名为3β-(3-羧基-3-甲基-丁酰氧基)羽扇-20(29)-烯-28-酸(3β-(3-carboxy-3-methyl-butanoyloxy) lup-20(29)-en-28-oic acid)。
本文也参考Bristol-Myers Squibb于2010年6月4日申请的名为“MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS”且指定为U.S.第61/351,338号的临时申请。
本领域中现在需要适用作HIV成熟抑制剂的新颍化合物以及含有这些化合物的新颍医药组合物。
发明概述
本发明提供以下式I、式II和式III的化合物，包括其医药学上可接受的盐、其医药制剂和其在患有或易感染诸如HIV的病毒的患者中的用途。式I至式III的化合物为有效抗病毒剂，尤其作为HIV抑制剂。其适用于治疗HIV和AIDS。
本发明的一个实施方案涉及一种化合物，包括其医药学上可接受的盐，选自以下的组：
式I化合物
式I ，
式II化合物
式II ，
式III化合物
式III ，
其中R1为异丙烯基或异丙基；
J和E为-H或-CH3；
当存在双键时，E不存在；
X为被A取代的苯基或杂芳基环，其中A为至少一个选自 -H、-卤基、-烷基、-烷氧基、-COOR2和-羟基的组的成员，其中R2为-H、-C1-6烷基或被取代的-C1-6烷基；
Y选自以下的组：-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NR2 SO2NR2R2、-SO2NR2R2、-NR2SO2R2、-C1-6环烷基-COOR2、-C1-6烯基-COOR2、-C1-6炔基-COOR2、-C1-6烷基-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-四唑、B(OH)2和-CONHOH，其中n=1至6且其中R3为C1-6烷基；且
Z为-CONR4R5；
R4选自H、C1-6烷基和C1-6烷基-OH的组；
R5选自H、C1-6烷基、被取代的烷基、C1-6烷基-R6、C2-6烷基-R7、SO2R8、SO2NR9R10的组；
R6选自苯基、被取代的苯基、杂芳基、被取代的杂芳基、SO2R11、SO2NR12R13、C1-6环烷基、被取代的C1-6环烷基、SO3H、COOR14、C(O)NR15R16；
R7选自OR17、N+(O-)R18R19、NR20(COR21)和NR22R23；
或R4与R5一起形成选自以下的组的环：
；
R22和R23选自H、C1-6烷基、被取代的烷基、C1-6烷基-R32、C2-6烷基-R33、SO2R8、SO2NR9R10的组；
R32选自苯基、被取代的苯基、杂芳基、被取代的杂芳基、SO2R11、SO2NR12R13、C1-6环烷基、被取代的C1-6环烷基、SO3H、COOR14、C(O)NR15R16；
R33选自OR17、N+(O-)R18R19、NR20(COR21)和NR9R10的组；
或R22与R23一起形成选自以下的组的环：
；
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R27、R29、R30和R31各自独立地选自H、C1-6烷基、被取代的烷基、C1-6环烷基和被取代的C1-6环烷基的组；
R24、R26和R28选自H、烷基、被取代的烷基、COOR29、COONR30R31的组；且
R25选自烷基、被取代的烷基、COOR29、COONR30R31的组。
在另一实施方案中，提供一种治疗感染病毒的哺乳动物的方法，尤其是其中该病毒为HIV，该方法包含向该哺乳动物给予抗病毒有效量的选自以上式I化合物、式II化合物、式III化合物的组的化合物和一或多种医药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。式I化合物、式II化合物和/或式III化合物可任选地与抗病毒有效量的选自由以下组成的组的另一AIDS治疗剂组合给药：(a)AIDS抗病毒剂；(b)抗感染剂；(c)免疫调节剂；和(d)其它HIV进入抑制剂。
本发明的另一实施方案为一种医药组合物，其包含抗病毒有效量的选自式I化合物、式II化合物和式III化合物的组的化合物和一或多种医药学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂；且任选地与抗病毒有效量的选自由以下组成的组的另一AIDS治疗剂组合：(a)AIDS抗病毒剂；(b)抗感染剂；(c)免疫调节剂；和(d)其它HIV进入抑制剂。
在本发明的另一实施方案中，提供一或多种制造式I化合物、式II化合物和式III化合物的方法。
本发明涉及这些以及下文所述的其它重要目标。
实施方案详述
由于本发明化合物可能具有不对称中心且因此以非对映异构体与对映异构体的混合物形式存在，因此除其混合物以外，本发明也包括式I化合物、式II化合物和式III化合物的个别非对映异构形式和对映异构形式。
术语“C-3”和“C-28”是指三萜核心的某些位置，如根据IUPAC规则编的号(下文关于说明性三萜桦木醇描述的位置)：
。
当流程和一般方法描述中提及化合物系列时，维持相同编号。
定义
除非在本申请的别处另外特定阐述，否则一或多个以下术语可用于本文中且应具有以下含义：
“H”是指氢，包括其同位素，诸如氘。
如本文和权利要求书中所使用的术语“C1-6烷基”(除非另外规定)意思是直链或支链烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基和其类似基团。
“C1-C4氟烷基”是指被F取代的C1-C4烷基，其中至少一个H原子被F原子取代，且各H原子可独立地被F原子取代；
“卤素”是指氯、溴、碘或氟。
“芳基”或“Ar”基团是指具有完全共轭的π电子系统的全碳单环或稠环多环(即共享一对相邻碳原子的环)基团。芳基的实施例为但不限于苯基、萘基和蒽基。芳基可被取代或未被取代。取代时，取代基优选为选自以下中的一或多个：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环基氧基、硫羟基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂环基氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、三卤甲基、脲基、氨基和-NRxRy(其中Rx和Ry独立地选自由氢、烷基、环烷基、芳基、羰基、C-羧基、磺酰基、三卤甲基，和组合一起而成的5或6员杂脂环组成的组）。
如本文所使用，“杂芳基”是指环中具有一或多个选自由氮、氧和硫组成的组的原子且另外具有完全共轭的π电子系统的单环或稠环(即共享一对相邻原子的环)基团。除非另外指示，否则杂芳基可在杂芳基内的碳或氮原子处连接。应注意，如本领域中已知的，如果母体杂芳基的N-氧化物在化学上可行，则术语杂芳基意欲涵盖该N-氧化物。杂芳基的实施例为但不限于呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吡喃基、四氢吡喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、咔唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吡嗪基、二嗪基、吡嗪、三嗪基、四嗪基和四唑基。取代时，取代基优选为选自以下中的一或多个：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环基氧基、硫代烷氧基、硫羟基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂环基氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、三卤甲基、脲基、氨基和-NRxRy，其中Rx和Ry如上文所定义。
如本文所使用，“杂脂环”基团是指环中具有一或多个选自由氮、氧和硫组成的组的原子的单环或稠环基团。该环选自提供稳定键排列的环且不意欲涵盖不存在的系统。这些环也可具有一或多个双键。然而，这些环不具有完全共轭的π电子系统。杂脂环基的实施例为但不限于氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啉基、噻唑烷基、3-吡咯烷-1-基、吗啉基、硫代吗啉基和四氢吡喃基。取代时，取代基优选为选自以下中的一或多个：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环基氧基、硫羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂环基氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰氨基、C-硫代酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、三卤甲磺酰氨基、三卤甲磺酰基、硅烷基、脒基（guanyl）、胍基、脲基、膦酰基、氨基和-NRxRy，其中Rx和Ry如上文所定义。
“烷基”是指饱和脂族烃，包括直链和支链基团。烷基优选具有1至20个碳原子(每当本文陈述数值范围(例如“1至20”)时，其意思是该基团(在此情况下为烷基)可含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，至多且包括20个碳原子)。其更优选为具有1至10个碳原子的中等大小烷基。其最优选为具有1至4个碳原子的低碳烷基。烷基可被取代或未被取代。取代时，取代基优选为个别地选自以下的一或多个：三卤烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环基氧基、硫羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂环基氧基、氰基、卤基、硝基、羰基、硫羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰氨基、C-硫代酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、三卤甲磺酰氨基、三卤甲磺酰基，和组合而成的5或6员杂脂环。
“环烷(烃)基（cycloalkyl）”是指其中一或多个环不具有完全共轭的π电子系统的全碳单环或稠环(即共享一对相邻碳原子的环)基团。环烷(烃)基的实施例为但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环庚烷、环庚烯和金刚烷。环烷基可被取代或未被取代。取代时，取代基优选为个别地选自以下的一或多个：烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环基氧基、硫羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂环基氧基、氰基、卤基、硝基、羰基、硫羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰氨基、C-硫代酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、三卤甲磺酰氨基、三卤甲磺酰基、硅烷基、脒基、胍基、脲基、膦酰基、氨基和-NRxRy，其中Rx和Ry如上文所定义。
如本文所定义，“烯基”是指具有至少两个碳原子和至少一个碳碳双键的烃基。
如本文所定义，“炔基”是指具有至少两个碳原子和至少一个碳碳参键的烃基。
“羟基”是指-OH基团。
如本文所定义，“烷氧基”是指上述定义的-O-烷基和-O-环烷基二者。
如本文所定义，“芳氧基”是上述定义的指-O-芳基和-O-杂芳基二者。
“杂芳氧基”是指杂芳基-O-基团，其中杂芳基如本文所定义。
“杂脂环基氧基”是指杂脂环-O-基团，其中杂脂环如本文所定义。
“硫羟基”是指-SH基团。
如本文所定义，“硫代烷氧基”是指上述定义的-S-烷基和-S-环烷基二者。
如本文所定义，“硫代芳氧基”是指上述定义的-S-芳基和-S-杂芳基二者。
“硫代杂芳氧基”是指杂芳基-S-基团，其中杂芳基如本文所定义。
“硫代杂脂环基氧基”是指杂脂环-S-基团，其中杂脂环如本文所定义。
“羰基”是指-C(=O)-R"基团，其中R"选自由氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键结)和杂脂环基(通过环碳键结)组成的组，各自如本文所定义。
“醛”基是指R"为氢的羰基。
“硫代羰基”是指-C(=S)-R"基团，其中R"如本文所定义。
“酮基”是指-CC(=O)C-基团，其中处于C=O任一侧或两侧的碳可能为烷基、环烷基、芳基或者杂芳基或杂脂环基的碳。
“三卤甲烷羰基”是指Z3CC(=O)-基团，其中该Z为卤素。
“C-羧基”是指-C(=O)O-R"基团，其中R"如本文所定义。
“O-羧基”是指R"C(-O)O-基团，其中R"如本文所定义。
“羧酸”基团是指C-羧基，其中R"为氢。
“三卤甲基”是指-CZ3基团，其中Z为如本文所定义的卤素基团。
“三卤甲磺酰基”是指Z3CS(=O)2-基团，其中Z如上文所定义。
“三卤甲磺酰氨基”是指Z3CS(=O)2NRx-基团，其中Z如上文所定义，且Rx为H或(C1-6)烷基。
“亚磺酰基”是指-S(=O)-R"基团，其中R"为(C1-6)烷基。
“磺酰基”是指-S(=O)2R"基团，其中R"为(C1-6)烷基。
“S-磺酰氨基”是指-S(=O)2NRXRY，其中RX和RY独立地为H或(C1-6)烷基。
“N-磺酰氨基”是指R"S(=O)2NRX-基团，其中RX为H或(C1-6)烷基。
“O-氨甲酰基”是指-OC(=O)NRxRy基团，其中RX和RY独立地为H或(C1-6)烷基。
“N-氨甲酰基”是指RxOC(=O)NRy基团，其中Rx和Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“O-硫代氨甲酰基”是指-OC(=S)NRxRy基团，其中Rx和Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“N-硫代氨甲酰基”是指RxOC(=S)NRy-基团，其中Rx和Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“氨基”是指-NH2基团。
“C-酰氨基”是指-C(=O)NRxRy基团，其中Rx和Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“C-硫代酰氨基”是指-C(=S)NRxRy基团，其中Rx和Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“N-酰氨基”是指RxC(=O)NRy-基团，其中Rx和Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“脲基”是指-NRxC(=O)NRyRy2基团，其中Rx、Ry和Ry2独立地为H或(C1-6)烷基。
“胍基”是指-RxNC(=N)NRyRy2基团，其中Rx、Ry和Ry2独立地为H或(C1-6)烷基。
“脒基”是指RxRyNC(=N)-基团，其中Rx和Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“氰基”是指-CN基团。
“硅烷基”是指-Si(R")3，其中R"为(C1-6)烷基或苯基。
“膦酰基”是指P(=O)(ORx)2，其中Rx为(C1-6)烷基。
“肼基”是指-NRxNRyRy2基团，其中Rx、Ry和Ry2独立地为H或(C1-6)烷基。
“4、5或6员环环状N-内酰胺”基团是指、或。
任何两个相邻R基团可组合形成稠合至最初带有这些R基团的环的另外的芳基、环烷基、杂芳基或杂环。
本领域中已知，杂芳基系统中的氮原子可“参与杂芳基环双键”，且此是指包含5员环杂芳基的两个互变异构结构中的双键形式。由此指示氮是否可被取代，如本领域中的化学工作者所充分了解。本发明揭示的内容和权利要求书是基于已知的一般化学键结原理。应了解，权利要求书不涵盖基于文献已知不稳定或不能存在的结构。
本文所揭示的化合物的医药学上可接受的盐和前药处于本发明的范畴内。如本文和权利要求书中所使用的术语 “医药学上可接受的盐”意欲包括无毒碱加成盐。合适盐包括衍生自有机酸和无机酸的盐，诸如但不限于盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、亚磺酸、柠檬酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸和其类似物。如本文所使用的术语 “医药学上可接受的盐”也意欲包括酸性基团(诸如羧酸根)与相对离子诸如铵、碱金属(尤其钠或钾)的盐、碱土金属(尤其钙或镁)盐、和与诸如低碳烷基胺(甲胺、乙胺、环己胺和其类似物)的适合有机碱的盐、或与被取代的低碳烷基胺(例如被羟基取代的烷基胺，诸如二乙醇胺、三乙醇胺或三(羟甲基)氨基甲烷)的盐、或与诸如哌啶或吗啉的碱的盐。
如上所述，本发明化合物也包括“前药”。如本文所使用的术语“前药”涵盖术语“前药酯”和术语“前药醚”。如本文所采用的术语“前药酯”包括采用本领域技术人员已知的程序，经过使式I化合物的一或多个羟基与被烷基、烷氧基或芳基任一种取代的酰化剂或磷酰化剂反应以产生乙酸酯、特戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯、氨基酸酯、磷酸酯、半酸酯(诸如丙二酸酯、丁二酸酯或戊二酸酯)和其类似物而形成的酯和碳酸酯。在某些实施例中，氨基酸酯可能尤其优选。
这些前药酯的实施例包括：
。
术语“前药醚”包括磷酸酯缩醛和O-糖苷。这些前药醚的代表性实施例包括：
。
如上文所述，本发明涉及一种化合物，包括其医药学上可接受的盐，选自以下的组：
式I化合物
式I ，
式II化合物
式II ，
式III化合物
式III ，
其中R1为异丙烯基或异丙基；
J和E为-H或-CH3；
当存在双键时，E不存在；
X为被A取代的苯基或杂芳基环，其中A为至少一个选自 -H、-卤基、-烷基、-烷氧基、-COOR2和-羟基的组的成员，其中R2为-H、-C1-6烷基或被取代的-C1-6烷基；
Y选自-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NR2SO2NR2R2、-SO2NR2R2、-NR2SO2R2、-C1-6环烷基-COOR2、-C1-6烯基-COOR2、-C1-6炔基-COOR2、-C1-6烷基-COOR2、-NHC(O) (CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-四唑、B(OH)2和 -CONHOH的组，其中n=1至6且其中R3为C1-6烷基；且
Z为-CONR4R5；
R4选自H、C1-6烷基和C1-6烷基-OH的组；
R5选自H、C1-6烷基、被取代的烷基、C1-6烷基-R6、C2-6烷基-R7、SO2R8、SO2NR9R10的组；
R6选自苯基、被取代的苯基、杂芳基、被取代的杂芳基、SO2R11、SO2NR12R13、C1-6环烷基、被取代的C1-6环烷基、SO3H、COOR14、C(O)NR15R16；
R7选自OR17、N+(O-)R18R19、NR20(COR21)和NR22R23；
或R4与R5一起形成选自以下的组的环：
；
R22和R23选自H、C1-6烷基、被取代的烷基、C1-6烷基-R32、C2-6烷基-R33、SO2R8、SO2NR9R10的组；
R32选自苯基、被取代的苯基、杂芳基、被取代的杂芳基、SO2R11、SO2NR12R13、C1-6环烷基、被取代的C1-6环烷基、SO3H、COOR14、C(O)NR15R16；
R33选自OR17、N+(O-)R18R19、NR20(COR21)和NR9R10；
或R22与R23一起形成选自以下的组的环：
；
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R27、R29、R30和R31各自独立地选自H、C1-6烷基、被取代的烷基、C1-6环烷基和被取代的C1-6环烷基的组；
R24、R26和R28选自H、烷基、被取代的烷基、-COOR29、-COONR30R31的组；且
R25选自烷基、被取代的烷基、-COOR29、-COONR30R31的组。
更优选化合物包括式I所涵盖的化合物。在这些化合物中，X为苯基环的化合物甚至更优选。X为苯基环且Y处于对位的式I化合物甚至更优选。
A为至少一个选自-H、-OH、-卤基、-C1-3烷基和-C1-3烷氧基的组的成员的式I化合物也优选，其中-卤基选自 -Cl、-F和-Br的组，其中-F更优选。
Y为-COOH的式I化合物也优选。
在另一优选实施方案中，提供一种下式Ia的化合物，其中X为苯基环且Y为处于对位的-COOH：
式Ia。
在此实施方案中，A为至少一个选自-H、-卤基、-OH、-C1-3烷基和-C1-3烷氧基的组的成员也优选。A为至少一个选自 -H、-氟、-氯、-OH、-甲基和-甲氧基的组的成员尤其优选。
优选作为本发明的一部分的式I所涵盖的其它化合物包括：
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和
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在上述化合物中，以下化合物尤其优选：
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X为5或6员杂芳基环的式I化合物作为本发明的一部分也优选。具体地说，X为具有以下结构的5员杂芳基环的式I化合物尤其优选：
其中U、V和W各自选自由C、N、O和S组成的组，其限制条件为U、V和W中的至少一个不为C。在这些化合物中，X选自噻吩、吡唑、异噁唑和噁二唑基的组的化合物尤其优选，其中噻吩甚至更优选。
X为选自吡啶基和嘧啶环的组的6员杂芳基环的式I化合物也优选。
本发明的其它优选化合物包括如上文所述的式II所涵盖的化合物。在这些化合物中，X为苯基且Y为处于对位的 -COOH(且其中A如先前所述)的下述式IIa化合物尤其优选：
式IIa。
式IIa化合物的优选实施例包括以下：
；
；和
。
此外，式III化合物的优选实施例包括以下：
，
和
。
根据所有上述各种实施方案，本发明化合物可以含有本领域技术人员可利用的医药学上可接受的无毒载体、赋形剂和稀释剂的剂量单位制剂的形式经口、非经肠(包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术)、经过吸入喷雾或经直肠和以其它方式给药。也可包括一或多种佐剂。
因而，根据本发明，另外提供一种用于治疗病毒感染(诸如HIV感染和AIDS)的治疗方法和医药组合物。该治疗法包括向需要该治疗的患者给予医药组合物，该医药组合物含有抗病毒有效量的一或多种式I、式II和/或式III化合物以及一或多种医药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。如本文所使用的术语“抗病毒有效量”意思是组合物和方法的各活性组分的总量足以显示有意义的患者效益，即以抑制HIV感染为特征的抑制、改善或治愈急性病状。当该术语应用于单独给予的个别活性成分时，是指单独该成分。当应用于组合时，该术语是指产生治疗效应的活性成分的组合量，无论是组合给药、连续给药或是同时给药。如本文和权利要求书中所使用的术语“治疗”意思是预防、改善或治愈与HIV感染相关的疾病。
本发明的医药组合物可呈可经口给药的悬浮液或片剂形式；以及经鼻喷雾、无菌可注射制剂，例如呈无菌可注射水质或油质悬浮液或栓剂形式。医药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂可用于医药组合物中，且其为医药制备技术中已经使用的。
当以悬浮液形式经口给药时，这些组合物是根据医药制剂领域中通常已知的技术来制备，且可含有用于赋予体积的微晶纤维素、作为悬浮剂的藻酸或藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素和本领域中已知的的甜味剂/调味剂。呈立即释放片剂时，这些组合物可含有微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或本领域中已知的其它赋形剂、粘合剂、扩充剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。
可使用合适的无毒、非经肠可接受的稀释剂或溶剂，诸如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等张氯化钠溶液或合适分散剂或湿润剂和悬浮剂，诸如无菌无刺激性不挥发性油，包括合成性单酸甘油酯或二酸甘油酯，和脂肪酸，包括油酸，根据已知技术来调配可注射溶液或悬浮液。
本文所述的化合物可以每千克体重约1至100毫克的剂量范围以分次给药形式经口给予人类，通常为期较长时段，诸如数天、数周、数月或甚至数年。一个优选剂量范围为每千克体重约1至10毫克，经口分次给药。另一优选剂量范围为每千克体重约1至20毫克，分次给药。然而，应了解，用于任何特定患者的特定剂量和给药频率均可改变，且将视各种因素而定，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、给药模式和时间、排泄速率、药物组合、特定病状的严重程度和经受治疗的主体。
本文也涵盖本文所述的式I、式II和/或式III化合物与一或多种适用于治疗AIDS的其它药剂的组合。例如，不论是在暴露前和/或暴露后的时段，本发明化合物可与有效量的诸如以下非限制性表格中的AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或疫苗组合而有效地给药：
此外，本文所述的本发明化合物可与HIV进入抑制剂组合使用。这些HIV进入抑制剂的实施例论述于以下文献中：DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12)，第1355至1362页；CELL，第9卷，第243至246页，1999年10月29日；和DRUG DISCOVERY TODAY，第5卷，第5期，2000年5月，第183至194页；和Inhibitors of the entry of HIV into host cells. Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F. Current Opinion in Drug Discovery & Development (2003), 6(4), 451-461。具体地说，这些化合物可与吸附抑制剂、融合抑制剂和以CCR5或CXCR4辅助受体为目标的趋化因子受体拮抗剂组合利用。US 7,354,924和US 2005/0209246中也阐述HIV吸附抑制剂。
应了解，本申请的化合物与AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂、HIV进入抑制剂或疫苗的组合的范畴不限于上表中的清单，而是原则上包括与适用于治疗AIDS的任何医药组合物的任何组合。
优选组合为用本发明化合物和HIV蛋白酶抑制剂和/或非核苷HIV逆转录酶抑制剂同时或交替治疗。该组合中任选地存在的第四组分为核苷HIV逆转录酶抑制剂，诸如AZT、3TC、ddC或ddI。优选HIV蛋白酶抑制剂为Reyataz® 　(活性成分阿扎那韦)。通常给予300至600 mg的剂量，每天一次。此抑制剂可与低剂量利托那韦(50至500 mg)一起共同给药。另一优选HIV蛋白酶抑制剂为Kaletra®。另一适用HIV蛋白酶抑制剂为茚地那韦，其为N-(2(R)-羟基-1-(S)-茚满基)-2(R)-苯基甲基-4-(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基-甲基)-2(S)-N'-(叔丁基甲酰氨基)-哌嗪基))-戊烷酰胺乙醇化物（ethanolate）的硫酸盐，且是根据U.S. 5,413,999合成。茚地那韦一般以800 mg的剂量给药，每天三次。其它优选蛋白酶抑制剂为奈非那韦和利托那韦。另一优选HIV蛋白酶抑制剂为沙奎那韦，其是以600或1200 mg的剂量给药，每天三次。优选非核苷HIV逆转录酶抑制剂包括依发韦仑。这些组合可能对限制HIV传播和感染程度具有出乎意料的作用。优选组合包括含有以下的组合：(1)茚地那韦与依发韦仑，和任选地AZT和/或3TC和/或ddI和/或ddC；(2)茚地那韦，和AZT和/或ddI和/或ddC和/或3TC中的任一个，尤其茚地那韦和AZT和3TC；(3)司他夫定和3TC和/或齐多夫定；(4)泰诺福韦酯反丁烯二酸盐和恩曲他滨。
在这些组合中，本发明化合物和其它活性剂可分别或联合给药。此外，给予一种成分可在给予其它药剂之前、同时或之后进行。
一般化学反应(合成方法)
本发明包含式I、式II和式III的化合物、其医药制剂和其在患有或易受HIV感染的患者中的用途。式I、式II和式III的化合物也包括其医药学上可接受的盐。用于构建式I、式II和式III化合物的一般程序和适用于其合成的中间体描述于以下流程中(在缩写之后)。
缩写
在本发明的描述和实施例中可使用一或多个以下缩写，其中大部分为本领域技术人员所熟知的常规缩写：
h = 小时
min = 分钟
rt = 室温
mol = 摩尔
mmol = 毫摩尔
g = 克
mg = 毫克
mL = 毫升
TFA = 三氟乙酸
DCE = 1,2-二氯乙烷
THF = 四氢呋喃
DIEA = N,N-二异丙基乙胺
DMAP = 4-二甲基氨基吡啶
DMF = N,N-二甲基甲酰胺
EDC = 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基二亚胺（diimide）盐酸盐
KHMDS = 六甲基二硅烷氨基钾
TMS = 三甲基甲硅烷基
DCM = 二氯甲烷
MeOH = 甲醇
EtOAc = 乙酸乙酯
DME = 二甲氧基乙烷
TLC = 薄层层析
DMSO = 二甲亚砜
PCC = 氯铬酸吡啶盐
ATM = 大气压
HOAc = 乙酸
SOCl2 = 亚硫酰氯
TBAF = 氟化四丁基铵
TBDPSCl = 叔丁基二苯基氯硅烷
TBTU = 四氟硼酸o-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲
Hex = 己烷
Equiv. = 当量
Rb = 圆底
Prep HPLC = 制备型高效液相层析。
制备式 I 、式 II 和式 III 化合物的一般化学反应流程：
制备式I、式II和式III化合物的一般化学反应流程：
式I、式II和式III化合物可经过以下流程中所述的化学反应由市售(Aldrich、其它)桦木酸和桦木醇制备。
一般反应流程如下所阐述：
可使用流程A至流程E来制备式I化合物：
流程A
以引入适合羧酸保护基开始合成。使用标准氧化试剂氧化C-3醇，得到C-3酮，经过本领域技术人员可利用的方法将C-3酮转化成三氟甲磺酸酯。酮可与硼酸（boronic acid）进行标准铃木偶合(Suzuki couping)；也可使用史帝尔偶合(Stille coupling)(使用锡试剂)。选择性地脱去C-28位置的羧酸保护基，制得相应酰氯，酰氯可与胺反应，得到所需要的酰胺。胺有时可带有保护基，胺脱去保护基可与羧酸脱去保护基依序或同时进行。
或者，可由C-28酸中间体制备C-28酰胺，如流程B中所示：
流程B
流程C
用诸如琼斯试剂(Jones' reagent)的氧化剂氧化桦木醇可得到桦木酮酸，桦木酮酸可进一步转化成相应酰氯。用胺处理，得到相应C-28酰胺。将C-3酮转化成三氟甲磺酸酯，接着如上文所述进行铃木偶合并脱去保护基，得到所需要的化合物。
流程D
流程E
可如流程F至流程G中所示制备式II化合物：
流程F
流程G
或者，可由桦木酸经双键氢化，接着用适合保护基保护羧酸而制备式II化合物。接着，将羟基氧化成酮，并形成三氟甲磺酸酯，接着进行钯促进的交叉偶合，诸如铃木偶合或史帝尔偶合，获得苯甲酸酯中间体。选择性地脱去C-28位置的酯保护基，得到相应羧酸，将羧酸转化成酰氯并与所需要的胺反应，获得C-28酰胺。脱去苯甲酸酯保护基，获得最终化合物。
一些酰胺可如以下流程中所说明而经进一步改质：
流程1
酰胺侧链中的胺可用含有羧酸酯的烷基化试剂或经过与α,β-不饱和羧酸酯进行迈克尔加成(Michal addition)，接着脱去两个羧酸酯的保护基而衍生化。
流程2
含有胺的酰胺可用如上所示的烷基卤化物加以烷基化。脱去羧酸酯的保护基，得到最终化合物。
流程3
含有胺的酰胺也可使用如上所示的迈克尔受体(Michael acceptor)衍生化。脱去羧酸酯的保护基，得到最终化合物。
流程4
具有氨基的化合物可用酰氯或经过在碱存在下用羧酸和适当偶合试剂处理而酰化，获得酰胺。脱去羧酸的保护基得到最终化合物。
流程5
可如上文所示，制备具有侧接（pending）羧酸酰胺的酰胺。可用含有羧酸酯的胺处理C-28酰氯。选择性地脱去此羧酸酯的保护基，接着进行标准酰胺偶合并脱去苯甲酸的保护基，得到最终化合物。
流程6
具有羟基的化合物可用酰氯或经过在碱存在下用羧酸和偶合试剂处理而酰化，获得酯。脱去末端羧酸的保护基得到最终化合物。含有胺的酰胺可在标准氧化条件下转化成相应N-氧化物。
可应用相同合成方法，使用熊果酸(ursolic acid)、齐墩果酸(oleanoic acid)或白痴酸(moronic acid)(在此情况下不必氧化，因为已存在C-3酮)替代桦木酸或桦木醇作为起始物质来制备式III化合物，例如，如以下流程中所示：
流程7
实施例
以下实施例说明如上文大体描述的式I、式II和式III化合物的典型合成。这些实施例仅具说明性且不意欲以任何方式限制本发明。试剂和起始物质容易为本领域普通技术人员所获得。
化学反应
典型程序和所选实施例的表征：
除非另外说明，否则直接使用自商业来源获得的溶剂和试剂，且反应是在氮气氛围下进行。在硅胶60(0.040至0.063粒径；EM Science供应)上进行快速层析。在Bruker DRX-500f上在500 MHz下(或Bruker AV 400 MHz、Bruker DPX-300B或Varian Gemini 300，300 MHz，如所述)记录1H NMR光谱。化学位移以相对于δTMS=0的δ标度(ppm)报导。对于以下溶剂中的残余质子，使用以下内标：CDCl3 (δH 7.26)、CD3OD(δH 3.30)、乙酸-d4(乙酸 d4 )(δH 11.6、2.07)、DMSO混合物或DMSO-D6_CDCl3(δH 2.50和8.25)(比率为75%:25%)，和DMSO-D6(δH 2.50)。采用标准缩写字描述多重性模式：s(单峰)、br. s(宽单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、b(宽)、app(明显)。偶合常数(J)以赫兹表示。所有液相层析(LC)数据均在使用SPD-10AV UV-Vis检测器的Shimadzu LC-10AS液相层析仪上记录，质谱(MS)数据是使用用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式测定。
LC/MS方法
方法1
开始% B=0，最终% B=100，经2分钟梯度
流速=4 mL/Min
溶剂A=95%水/5%甲醇/10 mM乙酸铵
溶剂B=5%水/95%甲醇/10 mM乙酸铵
管柱=PHENOMENEX-LUNA 3.0×50 mm
方法2
开始% B=0，最终% B=100，经2分钟梯度
流速=1 mL/Min
溶剂A=90%水/10%乙腈/0.1% TFA
溶剂B=10%水/90%乙腈/0.1% TFA
管柱=PHENOMENEX-LUNA 2.0×30 mm C18, 3 μ
方法3
开始% B=0，最终% B=100，经2分钟梯度
流速=4 mL/Min
溶剂A=95%水/5%甲醇/10 mM乙酸铵
溶剂B=5%水/95%甲醇/10 mM乙酸铵
管柱=Xbridge 4.6×50 mm 5 μ C18
方法4
开始% B=0，最终% B=100，经2分钟梯度
流速=0.8 mL/Min
溶剂A=95%水/5%甲醇/10 mM乙酸铵
溶剂B=5%水/95%甲醇/10 mM乙酸铵
管柱=Xbridge 2.1×50 mm 3.5 μm C18
方法5
开始% B=15，最终% B=100，经2分钟梯度，在100%保持3分钟
流速=1 mL/Min
溶剂A=95%水/5%乙腈/10 mM乙酸铵
溶剂B=5%水/95%乙腈/10 mM乙酸铵
管柱=PHENOMENEX-LUNA 2.0×30 mm C18, 3 μ。
制备化合物：
制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酸苯甲酯。中间体1。
向桦木酸(12 g，26.3 mmol)和碳酸钾(7.26 g，52.6 mmol)在DMF(150 mL)中的悬浮液中添加苄基溴(3.28 mL，27.6 mmol)。将混合物加热至60℃后维持3.5小时，并冷却至室温。冷却时固体开始沉淀。用200 mL水稀释混合物，且经过过滤收集所形成的固体，获得白色固体状(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酸苯甲酯(13.92 g，25.5 mmol，97%产率)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.39-7.28 (m, 5 H), 5.16-5.06 (m, 2 H), 4.71 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 3.17 (ddd, J=11.44, 5.65, 5.49 Hz, 1 H), 3.01 (td, J=10.99, 4.88 Hz, 1 H), 2.27 (ddd, J=12.36, 3.20, 3.05 Hz, 1 H), 2.21-2.13(m, 1 H), 1.93-1.81 (m, 2 H), 1.67 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 1.71-0.82 (m, 20 H), 0.79 (s, 3 H), 0.75 (s, 3 H), 0.74 (s, 3 H)。
制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8, 8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酸苯甲酯。中间体2。
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酸苯甲酯(7.1 g，12.98 mmol)在二氯甲烷(100 mL)中的溶液中添加PCC(4.20 g，19.48 mmol)。搅拌5分钟后，混合物变成深绛红色。再搅拌混合物5.5小时。通过硅藻土和硅胶的衬垫过滤混合物，且依序用二氯甲烷和乙酸乙酯:己烷的1:1混合物洗涤衬垫。在减压下浓缩滤液，获得白色发泡体状(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR, 13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酸苯甲酯(6.92 g，12.7 mmol，98%产率)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.38-7.28 (m, 5 H), 5.17-5.06 (m, 2 H), 4.72 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 3.01 (td, J=10.99, 4.88 Hz, 1 H), 2.51-2.43 (m, 1 H), 2.42-2.34 (m, 1 H), 2.28 (dt, J=12.59, 3.17 Hz, 1 H), 2.21 (td, J=12.28, 3.51 Hz, 1 H), 1.94-1.82 (m, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.73-0.95 (m, 17 H), 0.94 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H), 0.78 (s, 3 H)。
制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8, 8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-9-(三氟甲基磺酰基氧基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酸苯甲酯。中间体3。
在-78℃下向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酸苯甲酯(6.9 g，12.67 mmol)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(9.05 g，25.3 mmol)在THF(200 mL)中的溶液中缓慢添加KHMDS(50.7 mL，25.3 mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物1小时。TLC指示起始物质耗尽且形成所需要的产物。用盐水淬灭反应混合物，用乙醚萃取。使萃取物经Na2SO4干燥、过滤且在减压下浓缩。将残余物溶解在甲苯中，且经过biotage 2%至10%甲苯/己烷和5%至10%乙酸乙酯/己烷加以纯化，获得白色固体状标题化合物(5.0 g，58%)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) d ppm 0.77 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H), 0.91-1.77 (m, 17 H), 0.94 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.10 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.81-1.96 (m, 2 H), 2.14 (dd, J=17.09, 6.71 Hz, 1 H), 2.22 (td, J=12.21, 3.36 Hz, 1 H), 2.25-2.31 (m, 1 H), 3.02 (td, J=10.99, 4.58 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 4.72 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 5.05-5.12 (m, 1 H), 5.13-5.18 (m, 1 H), 5.54 (dd, J=6.71, 1.53 Hz, 1 H), 7.29-7.41 (m, 5 H)。
铃木偶合程序
制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酸苯甲酯。中间体4。
向含有(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13bR)-5a,5b,8, 8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-9-(三氟甲基磺酰基氧基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酸苯甲酯(6.21 g，9.18 mmol)在二噁烷(25 mL)中的溶液的圆底烧瓶中添加2-丙醇(25 mL)和水(15 mL)，接着添加单水合碳酸钠(3.42 g，27.5 mmol)、4-甲氧基羰基苯基硼酸(2.478 g，13.77 mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.318 g，0.275 mmol)。将烧瓶连接至回流冷凝器，用N2冲洗，并加热至回流过夜。将混合物加热14.5小时后，使其冷却至室温并用水(75 mL)稀释。用乙酸乙酯(3×75 mL)萃取混合物并用盐水洗涤。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。使残余物吸附至硅胶，且经过Biotage快速层析法使用0至20%乙酸乙酯/己烷梯度加以纯化。合并含有预期产物的级分并在减压下浓缩，获得白色发泡体状预期产物(1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a, 8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酸苯甲酯(4.16 g，6.28 mmol，68.4%产率)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.40-7.29 (m, 5 H), 7.19 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.28 (dd, J=6.10, 1.83 Hz, 1 H), 5.19-5.07 (m, 2 H), 4.73 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.04 (td, J=10.91, 4.73 Hz, 1 H), 2.20-2.32 (m, 2 H), 2.09 (dd, J=17.24, 6.26 Hz, 1 H), 1.95-1.82 (m, 2 H), 1.69 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 1.75-0.87 (m, 17 H), 0.82 (s, 3 H)。
(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酸叔丁基二甲基硅烷酯。中间体5。
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酸苯甲酯(3.82 g，5.76 mmol)在二氯乙烷(100 mL)中的溶液中添加三乙胺(1.285 mL，9.22 mmol)、叔丁基二甲基硅烷(1.912 mL，11.52 mmol)和乙酸钯(II)(0.647 g，2.88 mmol)。用N2冲洗混合物并加热至60℃。2小时后，使反应物冷却至室温，通过硅藻土和硅胶的衬垫过滤以移除固体，用25% EtOAc/己烷洗涤固体。在减压下浓缩滤液，且用20 mL乙酸、10 mL THF和3 mL水处理。搅拌1小时后，经过过滤收集所形成的固体，并用水洗涤，获得白色固体状(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR, 13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12, 13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酸叔丁基二甲基硅烷酯(3.62 g，5.27 mmol，91%产率)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.94 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 5.30 (dd, J=6.15, 1.63 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 3.92 (s, 4 H), 3.08 (td, J=10.92, 4.27 Hz, 1 H), 2.35-2.22 (m, 2 H), 2.17-2.06 (m, 1 H), 2.02-1.84 (m, 2 H), 1.71 (s, 3 H), 1.01 (s, 6 H), 0.99 (br. s., 3 H), 0.98 (s, 9 H), 0.94 (s, 6 H), 1.78-0.90 (m, 16 H), 0.32-0.28 (m, 6 H)。
制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酸。中间体6。
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酸叔丁基二甲基硅烷酯(3.12 g，4.54 mmol)在二噁烷(25 mL)中的溶液中添加TBAF(75重量%，在水中)(2.375 g，6.81 mmol)。在室温下搅拌混合物4小时，接着用1 N HCl(25 mL)和水(5 mL)稀释，并用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下部分浓缩至约10 mL体积。向经部分浓缩的混合物中添加1 N HCl(50 mL)。经过过滤收集所形成的固体且用水洗涤。分离得到呈白色固体状的预期产物(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酸(2.58 g，4.50 mmol，99%产率)。LCMS: m/e 571.47 (M-H)-, 3.60 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 9.80 (br. s., 1 H), 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.32-5.26 (m, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.62 (br. s., 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.07-2.99 (m, 1 H), 2.33-2.21 (m, 2 H), 2.10 (dd, J=17.09, 6.10 Hz, 1 H), 2.06-1.94 (m, 2 H), 1.70 (s, 3 H), 1.01 (br. s., 3 H), 1.00 (br. s., 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.91 (s, 6 H), 1.79-0.89 (m, 17 H)。
C-28酰胺形成的一般程序
步骤1：
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氯羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯。中间体7。
向含有(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酸(0.1至4.2 mmol范围)的烧瓶中添加乙二酰氯(2 M，在二氯甲烷中)(10至50当量)。在室温下搅拌溶液2至5小时并除去溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷中并再浓缩两次，接着不再经纯化即用于下一步骤中。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.92 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 7.19 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.26-5.30 (m, 1 H), 4.73 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 4.62-4.64 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 2.81 (td, J=11.14, 4.58 Hz, 1 H), 2.47 (ddd, J=13.58, 3.20, 3.05 Hz, 1 H), 2.19-2.28 (m, 2 H), 2.10 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 1.85-1.99 (m, 1 H), 1.68 (s, 3 H), 1.00 (s, 6 H), 0.98 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.84-1.83 (m, 17 H)。13C NMR (126 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 177.49, 167.35, 149.46, 148.81, 146.39, 130.17 (s, 2 C), 128.61 (s, 2 C), 128.03, 124.12, 110.40, 68.00, 52.99, 52.11, 49.78, 49.67, 46.11, 42.54, 41.86, 40.70, 38.00, 37.60, 36.39, 36.31, 33.64, 32.3, 29.98, 29.72, 29.54, 25.60, 21.37, 21.13, 19.86, 19.48, 16.59, 15.71, 14.89。
步骤2：
向酰氯在二氯乙烷或二氯甲烷(0.02至0.15 M)中的溶液中添加休尼格氏碱(Hunig's Base)(3至5当量)、胺(1.1至2.6当量)和DMAP(0.03至0.1当量)。在室温下搅拌混合物2至72小时。反应混合物用1 N HCl或水稀释且用二氯甲烷萃取。用Na2SO4干燥有机层，经过过滤移除干燥剂，并在减压下浓缩滤液。经过Biotage快速层析法纯化残余物，或不再经纯化即直接用于下一步骤中。
注意：在不存在DMAP的情况下，可使用相同反应条件成功地形成相应酰胺。
使用NaOH或LiOH∙H2O水解苯甲酸酯的一般程序
将以上所形成的C-28酰胺溶解于1,4-二噁烷中，且向混合物中添加1 N或10 N NaOH水溶液并将其加热至50℃至85℃。加热2至24小时后，使混合物冷却至室温。经过制备型HPLC纯化粗产物混合物，或经过逐滴添加1 N HCL使其呈酸性，且使最终产物自二噁烷/水或二噁烷/甲醇/水中结晶。
或者，可如下脱去保护基：将以上所形成的C-28酰胺溶解于1,4-二噁烷中。依序向溶液中添加水(4:1二噁烷:水或5:1二噁烷:水)和LiOH∙H2O(5至12当量)。将混合物加热至50℃至85℃。加热2至24小时后，使混合物冷却至室温。经过制备型HPLC纯化粗产物混合物，或经过逐滴添加1 N HCL使其呈酸性，且使最终产物自二噁烷/水或二噁烷/甲醇/水中结晶。
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氯羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)-2-氟苯甲酸甲酯。中间体7a。
按照上述铃木偶合程序(如关于中间体4所述，但使用3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸作为反应物)、脱去C-28酸的保护基的程序(如关于中间体5和中间体6所述)和转化成酰氯的程序(如关于中间体7所述)，由(1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-9-(三氟甲基磺酰基氧基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8, 11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酸苯甲酯(中间体3)制备标题化合物。粗物质不经进一步纯化即进行下一步骤。LCMS: m/e 605.39 (M-Cl+OMe+H)+, 4.12 min(方法1)。
实施例1
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(2-(吡啶-2-基)乙基氨甲酰基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用2-(2-氨基乙基)吡啶作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(13 mg，14%)。LCMS: m/e 661.7 (M-H)-, 2.16 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 8.59-8.50 (m, 1 H), 8.02-7.95 (m, 2 H), 7.69-7.64 (m, 1 H), 7.24-7.17 (m, 3 H), 6.77-6.71 (m, 1 H), 5.28 (d, J=6.10 Hz, 1 H), 4.73 (br. s., 1 H), 4.58 (br. s., 1 H), 3.73-3.66 (m, 2 H), 3.12-3.03 (m, 3 H), 2.42 (t, J=12.21 Hz, 1 H), 2.08 (dd, J=16.94, 5.65 Hz, 1 H), 1.97 (d, J=13.73 Hz, 1 H), 1.89-1.78 (m, 1 H), 1.67 (s, 3 H), 1.73-0.95 (m, 19 H), 0.95 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.92 (br. s., 6 H), 0.89 (s, 3 H)。
实施例2
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(吡啶-2-基甲基氨甲酰基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用2-(氨基甲基)吡啶作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈灰白色固体状的产物(38 mg，41%)。LCMS: m/e 647.6 (M-H)-, 2.13 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 8.54 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.69 (td, J=7.63, 1.53 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.24-7.20 (m, 3 H), 7.09-7.03 (m, 1 H), 5.29 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 4.62-4.54 (m, 2 H), 4.54-4.47 (m, 1 H), 3.16 (td, J=10.99, 4.58 Hz, 1 H), 2.49-2.42 (m, 1 H), 2.13-2.05 (m, 2 H), 2.00-1.80 (m, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 1.75-0.95 (m, 16 H), 0.94 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.82 (s, 3 H)。
实施例3
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(2-(吡啶-3-基)乙基氨甲酰基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用3-(2-氨基乙基)吡啶作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈灰白色固体状的产物(70 mg，74%)。LCMS: m/e 661.7 (M-H)-, 2.12 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.45 (br. s., 1 H), 8.41 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.80 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J=7.48, 5.04 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.33-5.29 (m, 1 H), 4.72 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 4.60 (br. s., 1 H), 3.57-3.40 (m, 2 H), 3.10-3.02 (m, 1 H), 2.94-2.84 (m, 2 H), 2.68-2.58 (m, 1 H), 2.17 (dd, J=17.24, 6.56 Hz, 1 H), 2.06 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 1.70 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.80-0.95 (m, 19 H), 1.03 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H)。
实施例4
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-甲氧基苯乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用2-(4-甲氧基苯基)乙胺作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(36 mg，49%)。LCMS: m/e 690.7 (M-H)-, 2.19 min(方法1)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 8.01 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.15 (d, J=8.78 Hz, 2 H), 6.89-6.84 (m, 2 H), 5.58 (t, J=5.65 Hz, 1 H), 5.34-5.29 (m, 1 H), 4.75 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.63-3.42 (m, 2 H), 3.07 (td, J=11.04, 3.51 Hz, 1 H), 2.85-2.71 (m, 2 H), 2.46 (td, J=12.17, 3.26 Hz, 1 H), 2.17-2.08 (m, 1 H), 2.01-1.82 (m, 2 H), 1.70 (s, 3 H), 1.75-0.98 (m, 18 H), 0.99 (s, 6 H), 0.98 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H)。
实施例5
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a, 13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用1-(吡啶-2-基)环丙胺∙2HCl作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色膜状的产物(10 mg，12%)。LCMS: m/e 673.7 (M-H)-, 2.11 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 8.47 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.66-7.59 (m, 1 H), 7.43 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.11 (dd, J=7.32, 4.88 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 5.28 (br. s., 1 H), 4.71 (s, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 3.16 (td, J=10.83, 3.97 Hz, 1 H), 2.49 (t, J=12.05 Hz, 1 H), 2.13-1.98 (m, 2 H), 1.97-1.85 (m, 1 H), 1.82 (dd, J=11.75, 7.78 Hz, 1 H), 1.67 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.74-0.87 (m, 21 H), 0.95 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H)。
实施例6
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用环丙烷磺酰胺作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(25 mg，21%)。LCMS: m/e 660.6 (M-H)-, 2.04 min(方法1)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.99 (d, J=7.53 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 7.01 (br. s., 1 H), 5.31 (s, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 3.18-3.00 (m, 2 H), 2.51 (t, J=10.92 Hz, 1 H), 2.18-2.06 (m, 2 H), 2.04-1.82 (m, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.94 (s, 6 H), 1.80-0.87 (m, 20 H)。
实施例7
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(N,N-二甲基磺酰基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a, 13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用N,N-二甲基磺酰胺作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(12 mg，10%)。LCMS: m/e 663.5 (M-H)-, 2.08 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.99 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 5.30 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 3.05 (td, J=10.99, 4.27 Hz, 1 H), 2.98 (s, 6 H), 2.48 (td, J=12.13, 3.20 Hz, 1 H), 2.11 (dd, J=17.24, 6.26 Hz, 1 H), 2.00-1.90 (m, 2 H), 1.84 (dd, J=12.21, 7.63 Hz, 1 H), 1.68 (s, 3 H), 1.76-0.95 (m, 18 H), 1.03 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.93 (s, 6 H)。
实施例8
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(甲基磺酰基氨甲酰基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用甲磺酰胺作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(22 mg，19%)。LCMS: m/e 634.4 (M-H)-, 2.01 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.97 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 5.31-5.27 (m, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 3.32 (s, 3 H), 3.07 (td, J=10.99, 4.58 Hz, 1 H), 2.45 (td, J=12.44, 3.20 Hz, 1 H), 1.99-1.87 (m, 2 H), 1.83 (dd, J=12.51, 7.63 Hz, 1 H), 1.68 (s, 3 H), 1.75-0.95 (m, 18 H), 1.01 (s, 6 H), 0.97 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H)。
实施例9
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((R)- 2-(羟甲基)吡咯烷-1-羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用D(-)脯胺醇作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(22 mg，27%)。LCMS: m/e 640.6 (M-H)-, 2.18 min(方法1)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.99 (d, J=8.53 Hz, 2 H),7.24 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 5.34-5.30 (m, 1 H), 4.75 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 4.40-4.33 (m, 1 H), 3.89-3.81 (m, 1 H), 3.69-3.63 (m, 1 H), 3.60-3.54 (m, 1 H), 3.35 (ddd, J=10.73, 8.34, 6.27 Hz, 1 H), 3.06-2.93 (m, 2 H), 1.71 (s, 3 H), 2.14-0.95 (m, 25 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 6 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H)。
实施例10
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用1-甲基哌嗪作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色膜状的产物(8 mg，10%)。LCMS: m/e 639.7 (M-H)-, 2.22 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.98 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.29 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 4.52 (br. s., 4 H), 3.68-3.58 (m, 2 H), 3.38 (br. s., 4 H), 2.99-2.90 (m, 1 H), 2.85 (s, 3 H), 2.86-2.78 (m, 1 H), 2.73-2.57 (m, 2 H), 2.11 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 1.98 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 1.69 (s, 3 H), 1.88-0.95 (m, 15 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 6 H), 0.93 (s, 3 H), 0.92 (br. s., 3 H)。注意：哌嗪峰扩展至基线中。
实施例11
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二乙基氨甲酰基)哌啶-1-羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用N,N-二乙基哌啶甲酰胺作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(42 mg，46%)。LCMS: m/e 723.7 (M-H)-, 2.21 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 8.01-7.95 (m, 2 H), 7.24-7.24 (m, 2 H), 5.30 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 4.76-4.71 (m, 1 H), 1.72-1.66 (m, 3 H), 3.59-0.95 (m, 42 H), 1.02-0.99 (m, 3 H), 0.99-0.95 (m, 6 H), 0.95-0.90 (m, 6 H)。
实施例12
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(N-吗啉基)乙基氨甲酰基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用N-(2-氨基乙基)吗啉作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(13.7 mg，16%)。LCMS: m/e 669.7 (M-H)-, 2.14 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 12.70 (br. s., 1 H), 7.97 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.24-7.18 (m, 3 H), 5.29 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 3.99 (br. s., 4 H), 3.80-3.72 (m, 1 H), 3.70-3.61 (m, 1 H), 3.56 (t, J=11.44 Hz, 2 H), 3.23 (t, J=5.19 Hz, 2 H), 3.08 (td, J=10.76, 4.12 Hz, 1 H), 2.96-2.87 (m, 2 H), 2.48-2.39 (m, 1 H), 2.09 (dd, J=17.24, 6.26 Hz, 1 H), 2.01 (d, J=13.73 Hz, 1 H), 0.98 (s, 3 H), 1.68 (s, 3 H), 1.89-0.95 (m, 19 H), 0.95 (s, 6 H), 0.92 (s, 6 H)。
实施例13
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸·TFA。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用1-(2-羟乙基)哌嗪作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色膜状的产物(2.6 mg，2.6%)。LCMS: m/e 669.6 (M-H)-, 2.13 min(方法1)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.93 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.23 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 5.31 (d, J=6.27 Hz, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 3.92-3.87 (m, 1 H), 3.52-3.10 (m, 10 H), 3.01-2.83 (m, 2 H), 2.23-2.11 (m, 1 H), 2.07-1.97 (m, 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.91-0.95 (m, 20 H), 1.03 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H)。
实施例14
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-甲氧基苯基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用对甲氧基苯胺作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈棕褐色固体状的产物(40 mg，47%)。LCMS: m/e 662.6 (M-H)-, 2.15 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.98 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 7.40-7.34 (m, 2 H), 7.22 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 6.90-6.84 (m, 2 H), 5.31-5.28 (m, 1 H), 4.76 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.21 (td, J=11.06, 4.43 Hz, 1 H), 2.67-2.58 (m, 1 H), 2.16-1.97 (m, 3 H), 1.89 (dd, 1 H), 1.76 (d, J=10.99 Hz, 1 H), 1.71 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.72-0.95 (m, 16 H), 0.97 (s, 3 H), 0.92 (s, 6 H)。
实施例15
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-甲氧基苯甲基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用4-氨基甲基-苯甲醚作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈灰白色固体状的产物(31 mg，36%)。LCMS: m/e 676.6 (M-H)-, 2.16 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.99 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.24-7.19 (m, 4 H), 6.86 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 5.80 (t, J=5.65 Hz, 1 H), 5.30 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 4.44 (dd, J=14.34, 5.80 Hz, 1 H), 4.30 (dd, J=14.34, 5.49 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.20 (td, J=10.99, 4.27 Hz, 1 H), 2.59-2.51 (m, 1 H), 2.11 (dd, J=17.24, 6.26 Hz, 1 H), 2.04-1.94 (m, 1 H), 1.90 (d, J=13.12 Hz, 1 H), 1.78-1.72 (m, 2 H), 1.69 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.71-0.95 (m, 16 H), 0.98 (s, 6 H), 0.94 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H)。
实施例16
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解的一般程序所述的方法，使用N,N-二甲基乙二胺作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(200 mg，66%)。LCMS: m/e 627.6 (M-H)-, 2.20 min(方法1)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 12.52 (br. s., 1 H), 8.00 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 7.40 (t, J=4.64 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 5.31 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 3.79-3.61 (m, 2 H), 3.30-3.20 (m, 2 H), 3.12 (td, J=10.79, 4.02 Hz, 1 H), 2.88 (s, 6 H), 2.51-2.42 (m, 1 H), 2.16-2.03 (m, 2 H), 1.00 (s, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.95-0.95 (m, 19 H), 0.98 (s, 3 H), 0.94 (s, 6 H)。
实施例17
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-羟乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用乙醇胺作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(12 mg，16%)。LCMS: m/e 600.6 (M-H)-, 2.06 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.99 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 6.07 (t, J=5.65 Hz, 1 H), 5.33-5.25 (m, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 3.74 (t, J=4.88 Hz, 2 H), 3.55-3.46 (m, 1 H), 3.43-3.35 (m, 1 H), 3.12 (td, J=10.99, 3.97 Hz, 1 H), 2.52-2.45 (m, 1 H), 2.10 (dd, J=17.24, 6.26 Hz, 1 H), 2.03-1.92 (m, 2 H), 1.69 (s, 3 H), 1.00 (s, 6 H), 1.82-0.95 (m, 18 H), 0.97 (s, 3 H), 0.92 (s, 6 H)。
实施例18
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(苯甲基(甲基)氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用N-甲基苯甲胺作为反应物胺来制备标题化合物。分离呈白色膜状的产物(15 mg，18%)。LCMS: m/e 660.6 (M-H)-, 2.28 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.99 (d, J=8.55 Hz, 2 H)。7.33 (t, J=7.32 Hz, 2 H), 7.29-7.20 (m, 5 H), 5.32-5.28 (m, 1 H), 4.76 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 4.72 (d, J=14.34 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 4.47 (br. s., 1 H), 3.09 (td, J=11.06, 3.51 Hz, 1 H), 3.05-2.88 (m, 3 H), 2.32-2.18 (m, 1 H), 2.16-2.03 (m, 2 H), 1.71 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 0.99 (s, 6 H), 1.82-0.95 (m, 19 H), 0.94 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H)。
实施例19
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(哌啶-1-羰基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用哌啶作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(23 mg，29%)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.99 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 5.32 (d, J=3.01 Hz, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 3.66-3.46 (m, 4 H), 3.09-2.93 (m, 2 H), 1.71 (s, 3 H), 2.20-0.95 (m, 27 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H)。
实施例20
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(2-(吡啶-2-基)乙基氨甲酰基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯。
按照上文关于C-28酰胺形成所述的一般程序，使用2-(2-氨基乙基)吡啶作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(44 mg，25%)。LCMS: m/e 677.63 (M+H)+, 2.71 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 8.52 (d, J=3.97 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.62 (td, J=7.63, 1.83 Hz, 1 H), 7.21-7.12 (m, 5 H), 6.73 (t, J=5.34 Hz, 1 H), 5.26 (dd, J=6.26, 1.68 Hz, 1 H), 4.73 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.67 (q, J=6.00 Hz, 2 H), 3.10 (td, J=11.14, 3.97 Hz, 1 H), 3.03-2.97 (m, 2 H), 2.41 (td, J=12.21, 3.36 Hz, 1 H), 2.07 (dd, J=17.40, 6.41 Hz, 1 H), 2.00-1.94 (m, 1 H), 1.94-1.84 (m, 1 H), 1.67 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 1.74-0.92 (m, 17 H), 0.92 (s, 3 H), 0.89 (s, 6 H), 0.88 (s, 3 H)。
实施例21
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-羟基哌啶-1-羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用4-羟基哌啶作为反应物胺来制备标题化合物。LCMS: m/e 656.6 (M+H)+, 3.10 min(方法2)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.92 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 7.19 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 5.28 (dd, J=6.26, 1.68 Hz, 1 H), 4.73 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.19-3.88 (m, 2 H), 3.22-3.01 (m, 2 H), 3.01 (td, J=10.99, 3.36 Hz, 1 H), 2.97-2.90 (m, 1 H), 2.15-2.06 (m, 2 H), 1.69 (s, 3 H), 2.01-0.95 (m, 25 H), 0.99 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H)。
实施例22
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-羟基哌啶-1-羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用4-羟基哌啶作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(7.7 mg，9.4%)。LCMS: m/e 642.6 (M+H)+, 2.46 min(方法2)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 8.00 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 5.32 (d, J=4.77 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 4.21-3.89 (m, 3 H), 3.25-2.90 (m, 4 H), 1.71 (s, 3 H), 2.17-0.95 (m, 26 H), 1.02 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H)。
实施例23
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2- 羟乙基)(甲基)氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用2-甲基氨基乙醇作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色膜状的产物(6.1 mg，7.8%)。LCMS: m/e 616.6 (M+H)+, 2.50 min(方法2)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.98 (d, J=7.63 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 5.31-5.27 (m, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 3.81 (t, J=4.73 Hz, 2 H), 3.58-3.53 (m, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 3.01-2.93 (m, 1 H), 2.88 (t, J=10.83 Hz, 1 H), 2.29 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 2.16-2.03 (m, 3 H), 1.94-1.81 (m, 1 H), 1.69 (s, 3 H), 1.78-0.95 (m, 16 H), 1.00 (s, 6 H), 0.97 (s, 3 H), 0.92 (s, 6 H)。
实施例24
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(甲基(2-(吡啶-2-基)乙基)氨甲酰基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用2-(2-甲基氨基乙基)吡啶作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(22 mg，25%)。LCMS: m/e 675.7 (M-H)-, 2.23 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.49 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.71 (td, J=7.63, 1.53 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J=7.02, 5.19 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 5.23 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 3.69-3.60 (m, 1 H), 3.02-2.84 (m, 7 H), 2.19 (d, J=12.82 Hz, 1 H), 2.07 (dd, J=17.55, 6.56 Hz, 1 H), 2.01-1.93 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.72-0.95 (m, 19 H), 0.95 (s, 6 H), 0.92 (s, 3 H), 0.88 (s, 6 H)。
实施例25
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2- 羧基乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢- 1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用β-丙胺酸乙酯盐酸盐作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(102 mg，73%)。LCMS: m/e 628.6 (M-H)-, 1.96 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.97 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 6.27 (t, J=6.10 Hz, 1 H), 5.24 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 3.63-3.47 (m, 2 H), 3.08 (td, 1 H), 2.71-2.59 (m, 2 H), 2.39 (td, J=12.21, 3.36 Hz, 1 H), 2.06-1.90 (m, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 1.79-0.95 (m, 18 H), 0.95 (s, 3 H), 0.88 (br. s., 9 H)。
实施例26
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(甲基氨甲酰基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用甲胺(2 M，在THF中，使用10当量)作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(92 mg，77%)。LCMS: m/e 570.6 (M-H)-, 2.22 min(方法3)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.88 (br. s., 1 H), 7.86 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.49 (q, J=4.27 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.24 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.67 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 3.04 (td, J=10.76, 4.43 Hz, 1 H), 2.66-2.59 (m, 1 H), 2.56 (d, J=4.58 Hz, 3 H), 2.13-2.04 (m, 2 H), 1.64 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 1.80-0.93 (m, 19 H), 0.91 (s, 3 H), 0.88 (s, 6 H)。
实施例27
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(二甲基氨基)丙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用3-(二甲基氨基)丙胺作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(65 mg，51%)。LCMS: m/e 641.7 (M-H)-, 2.22 min(方法3)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.86 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.80 (t, J=5.80 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 5.24 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.67 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.56 (s, 1 H), 3.14-3.07 (m, 2 H), 3.03 (td, J=10.76, 4.43 Hz, 1 H), 2.95 (t, J=7.48 Hz, 2 H), 2.72 (s, 6 H), 2.66-2.57 (m, 1 H), 2.13 (d, J=13.12 Hz, 1 H), 2.07 (dd, J=17.55, 6.56 Hz, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.83-0.95 (m, 21 H), 0.96 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.88 (s, 6 H)。
实施例28
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(吡啶-4-基甲基氨甲酰基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用4-氨基甲基吡啶作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(14 mg，11%)。LCMS: m/e 647.7 (M-H)-, 2.21 min(方法3)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.49 (d, J=5.80 Hz, 2 H),8.30 (t, J=5.95 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.23 (d, J=5.80 Hz, 2 H), 7.17 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 5.23 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.66 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 4.31-4.25 (m, 1 H), 4.23-4.18 (m, 1 H), 3.01 (td, J=10.99, 4.58 Hz, 1 H), 2.60-2.53 (m, 1 H), 2.22 (d, J=13.73 Hz, 1 H), 2.06 (dd, J=17.24, 6.26 Hz, 1 H), 1.87 (dd, J=12.05, 7.78 Hz, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.77-0.95 (m, 18 H), 0.96 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.88 (s, 6 H), 0.83 (s, 3 H)。
实施例29
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(吡啶-3-基甲基氨甲酰基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用3-(氨基甲基)吡啶作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈灰白色固体状的产物(25 mg，18%)。LCMS: m/e 647.6 (M-H)-, 2.21 min(方法3)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.48 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J=4.58, 1.53 Hz, 1 H), 8.26 (t, J=5.95 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.64 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J=7.78, 4.73 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.23 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.67 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 4.31 (dd, J=15.11, 5.95 Hz, 1 H), 4.18 (dd, J=14.95, 5.80 Hz, 1 H), 3.03 (td, J=10.91, 4.12 Hz, 1 H), 2.60-2.53 (m, 1 H), 2.18 (d, J=13.43 Hz, 1 H), 2.06 (dd, J=17.24, 6.56 Hz, 1 H), 1.81 (dd, J=11.90, 7.63 Hz, 1 H), 1.64 (s, 3 H), 1.74-0.95 (m, 18 H), 0.95 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.88 (s, 6 H), 0.79 (s, 3 H)。
实施例30
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-乙酰氨基乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用N-乙酰基乙二胺作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(43 mg，34%)。LCMS: m/e 641.7 (M-H)-, 2.19 min(方法3)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.84 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.60 (br. s., 1 H), 7.19 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.23 (d, J=5.19 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.54 (s, 1 H), 3.16-2.97 (m, 5 H), 2.65-2.55 (m, 1 H), 2.13-2.03 (m, 2 H), 1.79 (s, 3 H), 1.64 (s, 3 H), 1.82-0.95 (m, 19 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 0.88 (s, 6 H)。
实施例31
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2- (二甲基氨基)乙基)(甲基)氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12, 13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用N,N,N'-三甲基乙二胺作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(58 mg，48%)。LCMS: m/e 641.7 (M-H)-, 2.31 min(方法3)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.86 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 5.24 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.67 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.56 (s, 1 H), 3.68-3.45 (m, 2 H), 2.94-2.81 (m, 2 H), 3.08 (br. s., 5 H), 2.73 (br. s., 6 H), 2.23 (br. s., 1 H), 2.13-1.98 (m, 2 H), 1.66 (s, 3 H), 1.73-0.95 (m, 18 H), 0.97 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.88 (s, 6 H)。
实施例32
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(3-(N-吗啉基)丙基氨甲酰基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用N-(3-氨基丙基)吗啉作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(94 mg，93%)。LCMS: m/e 683.8 (M-H)-, 2.25 min(方法3)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.86 (br. s., 1 H), 7.86 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.79 (br. s., 1 H), 7.22 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.24 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.67 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 4.05-3.92 (m, 2 H), 3.78-3.67 (m, 2 H), 3.62 (br. s., 1 H), 3.17-2.95 (m, 6 H), 2.68-2.58 (m, 1 H), 2.31 (br. s., 1 H), 2.19-2.02 (m, 2 H), 1.65 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 1.86-0.95 (m, 22 H), 0.92 (s, 3 H), 0.89 (s, 6 H)。
实施例33
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(哌啶-1-基)乙基氨甲酰基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用N-(2-氨基乙基)哌啶作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(100 mg，75%)。LCMS: m/e 667.7 (M-H)-, 2.29 min(方法3)。1H NMR (500 MHz, Pyr) δ ppm 8.47 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.81 (br. s., 1 H), 7.41 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.40 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.98 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 4.81 (br. s., 1 H), 3.73-3.56 (m, 3 H), 3.13-3.05 (m, 1 H), 2.58 (t, J=6.26 Hz, 2 H), 2.48-2.35 (m, 4 H), 2.25 (t, J=8.39 Hz, 1 H), 2.17-2.06 (m, 2 H), 2.03-1.95 (m, 1 H), 1.82 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H), 1.85-0.95 (m, 23 H), 1.10 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例34
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-氨基-2-氧代乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用甘胺酰胺盐酸盐作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(29 mg，33%)。LCMS: m/e 613.6 (M-H)-, 2.16 min(方法3)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.97 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 6.31 (t, J=5.34 Hz, 1 H), 6.11 (br. s., 1 H), 5.64 (br. s., 1 H), 5.31-5.27 (m, 1 H), 4.75 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 4.00 (dd, J=16.17, 5.19 Hz, 1 H), 3.89 (dd, J=16.17, 5.19 Hz, 1 H), 3.11 (td, J=11.06, 4.73 Hz, 1 H), 2.46 (td, J=12.13, 3.51 Hz, 1 H), 2.10 (dd, J=17.24, 6.56 Hz, 1 H), 2.04-1.87 (m, 2 H), 1.81 (dd, J=12.05, 7.78 Hz, 1 H), 1.69 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.76-0.95 (m, 17 H), 0.97 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H)。
实施例35
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用(2-氨基-1-(3-吡啶基)乙基)二甲胺作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(80 mg，78%)。LCMS: m/e 704.7 (M-H)-, 2.23 min(方法3)。
实施例36
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨甲酰基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙胺作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(56 mg，56%)。LCMS: m/e 682.7 (M-H)-, 2.25 min(方法3)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.88 (br. s., 1 H), 7.86 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 5.24 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.68 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 4.56 (s, 1 H), 4.02-2.32 (m, 17 H), 2.15 (d, J=12.51 Hz, 1 H), 2.08 (dd, J=17.09, 6.10 Hz, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 1.88-0.94 (m, 19 H), 0.92 (s, 3 H), 0.89 (s, 6 H)。
实施例37
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8, 8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用4-N-(2-氨基乙基)-1-N-Boc-哌嗪作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(69 mg，56%)。LCMS: m/e 768.8 (M-H)-, 2.32 min(方法3)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.86 (br. s., 1 H), 7.96 (br. s., 1 H), 7.86 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.24 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.56 (s, 1 H), 4.00 (br. s., 2 H), 3.53-3.40 (m, 4 H), 3.32-2.96 (m, 6 H), 2.67-2.53 (m, 1 H), 2.18-2.03 (m, 2 H), 1.65 (s, 3 H), 1.42 (s, 9 H), 0.96 (s, 3 H), 1.84-0.95 (m, 20 H), 0.95 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.88 (s, 6 H)。
实施例38
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-氨基-2-甲基丙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用1,2-二氨基-2-甲基丙烷作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(66 mg，68%)。LCMS: m/e 627.7 (M-H)-, 2.19 min(方法3)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.76 (t, J=6.41 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.66 (dd, J=14.95, 6.10 Hz, 1 H), 3.58 (dd, J=14.65, 5.49 Hz, 1 H), 3.15 (td, J=10.91, 4.12 Hz, 1 H), 2.63 (td, J=12.36, 3.36 Hz, 1 H), 2.29 (d, J=13.73 Hz, 1 H), 1.74 (s, 3 H), 1.44 (s, 3 H), 1.42 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 2.23-0.95 (m, 20 H), 1.07 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例39
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12, 13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用1-乙基-2-氨基亚甲基吡咯烷作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(35 mg，34%)。LCMS: m/e 667.7 (M-H)-, 2.27 min(方法3)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.18 (br. s., 1 H), 8.06 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.33 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.40 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.81 (s, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 4.06-3.67 (m, 4 H), 3.58-3.43 (m, 1 H), 3.26-3.12 (m, 3 H), 2.65-2.55 (m, 1 H), 2.41 (d, J=13.12 Hz, 1 H), 1.77 (s, 3 H), 1.12 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 2.34-0.95 (m, 27 H), 1.03 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H)。
实施例40
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((1H- 苯并[d]咪唑-2-基)甲基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解的一般程序所述的方法，使用2-氨基甲基苯并咪唑盐酸盐作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈棕褐色固体状的产物(32 mg，46%)。LCMS: m/e 686.7 (M-H)-, 2.27 min(方法3)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.83 (br. s., 1 H), 8.49 (t, J=4.52 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.72-7.65 (m, 2 H), 7.42-7.35 (m, 2 H), 7.22 (ddd, 2 H), 5.24 (d, J=4.77 Hz, 1 H), 4.65 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 4.55 (br. s., 2 H), 4.53 (s, 1 H), 3.00 (td, J=10.79, 4.27 Hz, 1 H), 2.51-2.43 (m, 1 H), 2.26 (d, J=12.80 Hz, 1 H), 2.06 (dd, J=16.81, 6.27 Hz, 1 H), 1.95 (dd, J=11.42, 7.91 Hz, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 1.81-0.83 (m, 18 H), 0.68 (s, 3 H)。
实施例41
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(噻唑-2-基甲基氨甲酰基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用2-氨基甲基噻唑盐酸盐作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(55 mg，85%)。LCMS: m/e 653.6 (M-H)-, 2.23 min(方法3)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.53 (t, J=5.90 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.71 (d, J=3.26 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=3.26 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 5.26 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 4.70 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 4.63-4.45(m, 3 H), 3.00-3.09 (m, 1 H), 2.70-2.59 (m, 1 H), 2.21 (d, J=12.80 Hz, 1 H), 2.09 (dd, J=17.44, 6.15 Hz, 1 H), 1.67 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 1.94-0.95 (m, 20 H), 0.96 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.90 (s, 6 H)。
实施例42
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(噻吩-2-基甲基氨甲酰基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用2-噻吩甲胺作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(44 mg，66%)。LCMS: m/e 652.7 (M-H)-, 2.24 min(方法3)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.81 (br. s., 1 H), 8.25 (t, J=5.90 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.37 (dd, J=4.39, 1.88 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 6.97-6.92 (m, 2 H), 5.26 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 4.69 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 4.57 (s, 1 H), 4.48 (dd, J=15.31, 5.77 Hz, 1 H), 4.37 (dd, J=15.06, 6.02 Hz, 1 H), 3.11-3.01 (m, 1 H), 2.71-2.61 (m, 1 H), 2.16 (d, J=12.80 Hz, 1 H), 2.09 (dd, J=17.19, 6.15 Hz, 1 H), 1.67 (s, 3 H), 1.88-0.94 (m, 19 H), 0.97 (s, 6 H), 0.91 (s, 3 H), 0.90 (s, 6 H)。
实施例43
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((1H-咪唑-2-基)甲基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用2-氨基甲基-1H-咪唑二盐酸盐作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(35 mg，52%)。LCMS: m/e 636.7 (M-H)-, 2.23 min(方法3)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.33 (t, J=5.14 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.37 (s, 2 H), 7.23 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 5.25 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 4.67 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 4.57 (s, 1 H), 4.41-4.30 (m, 2 H), 3.01 (td, J=10.98, 5.14 Hz, 1 H), 2.54-2.44 (m, 1 H), 2.23-2.16 (m, 1 H), 2.08 (dd, J=17.94, 6.65 Hz, 1 H), 1.91-1.83 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.77-0.95 (m, 19 H), 0.96 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.90 (s, 6 H), 0.77 (s, 3 H)。
实施例44
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(1-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基氨甲酰基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a, 11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用1-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙胺二盐酸盐作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(24 mg，35%)。LCMS: m/e 665.7 (M-H)-, 2.20 min(方法3)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.29 (br. s., 1 H), 12.85 (br. s., 1 H), 7.86 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.63 (br. s., 1 H), 7.22 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.24 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.98 (br. s., 1 H), 4.66 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 4.54 (s, 1 H), 3.00 (td, J=10.83, 4.58 Hz, 1 H), 2.67-2.67 (m, 1 H), 2.34-2.20 (m, 4 H), 2.08 (dd, J=17.24, 6.26 Hz, 1 H), 1.91 (dd, J=11.29, 7.93 Hz, 1 H), 1.64 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 1.80-0.93 (m, 21 H), 0.93 (s, 3 H), 0.89 (s, 6 H)。
实施例45
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(苯并[d]噻唑-2-基甲基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用1,3-苯并噻唑-2-基甲胺盐酸盐作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(55 mg，85%)。LCMS: m/e 703.7 (M-H)-, 2.28 min(方法3)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.83 (br. s., 1 H), 8.64 (t, J=5.90 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.54-7.49 (m, 1 H), 7.46-7.40 (m, 1 H), 7.23 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 5.26 (d, J=4.77 Hz, 1 H), 4.69 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 4.66 (d, J=6.02 Hz, 2 H), 4.57 (s, 1 H), 3.04 (td, J=10.98, 4.14 Hz, 1 H), 2.69-2.59 (m, 1 H), 2.30-2.22 (m, 1 H), 2.09 (dd, J=17.19, 6.40 Hz, 1 H), 2.00-1.91 (m, 1 H), 1.91-1.78 (m, 1 H), 1.68 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.74-0.95 (m, 17 H), 0.94 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.90 (s, 6 H)。
实施例46
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用1-(2-氨基乙基)吡咯烷-2-酮作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(52 mg，45%)。LCMS: m/e 667.5 (M-H)-, 2.19 min(方法3)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.98 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 6.30-6.26 (m, 1 H), 5.29 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.74 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 3.54-3.41 (m, 6 H), 3.14 (td, J=11.06, 4.12 Hz, 1 H), 2.51-2.43 (m, 1 H), 2.41 (t, J=8.09 Hz, 2 H), 2.02-2.14 (m, 3 H), 1.99-1.85 (m, 2 H), 1.68 (s, 3 H), 1.77-0.95 (m, 18 H), 0.98 (s, 6 H), 0.96 (s, 3 H), 0.92 (s, 6 H)。
实施例47
制备2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酰氨基)-5-甲基噻唑-4-甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用2-氨基-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(14 mg，16%)。LCMS: m/e 697.4 (M-H)-, 2.41 min(方法4)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 3.11-3.19 (m, 1 H), 2.78-2.86 (m, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 2.41 (d, J=13.73 Hz, 1 H), 1.77 (s, 3 H), 1.11 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.86-2.28 (m, 20 H)。
实施例48
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(5-甲基噻唑-2-基氨甲酰基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用2-氨基-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯作为反应物胺来制备标题化合物。噻唑甲酸酯水解时，脱去羧基产生少量副产物。分离得到呈白色固体状的产物(4.3 mg，4.7%)。LCMS: m/e 653.4 (M-H)-, 2.68 min(方法4)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷-d) δ ppm 7.99 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 6.52 (s, 1 H), 5.30 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 3.10-3.18 (m, 1 H), 2.58-2.69 (m, 1 H), 2.45 (d, J=13.73 Hz, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 1.71 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H), 0.80-2.17 (m, 20 H)。
制备3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酰氨基)丙酸。中间体8。
按照上文关于C-28酰胺形成的一般程序所述的方法，使用β-丙胺酸乙酯盐酸盐作为反应物胺来制备标题化合物。使用4当量1 N NaOH和1,4-二噁烷作为溶剂在室温下水解所得乙酯。1.5小时后，该混合物用1 N HCl酸化并用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。经过Biotage快速层析(0至50%乙酸乙酯/己烷，添加有0.1%乙酸)纯化残余物，获得白色固体状标题产物(330 mg，61%)。LCMS: m/e 642.4 (M-H)-, 2.89 min(方法4)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷-d) δ ppm 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 6.18 (t, J=5.80 Hz, 1 H), 5.26-5.29 (m, 1 H), 4.74 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.53-3.61 (m, 1 H), 3.44-3.52 (m, 1 H), 3.11 (td, J=11.06, 4.12 Hz, 1 H), 2.64 (t, J=5.49 Hz, 2 H), 2.43-2.50 (m, 1 H), 2.09 (dd, J=17.40, 6.10 Hz, 1 H), 1.88-1.98 (m, 2 H), 1.69 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.97-1.77 (m, 18 H), 0.96 (s, 3 H), 0.91 (s, 6 H)。
实施例49
制备1-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4- 羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酰氨基)丙酰基)哌啶-4-甲酸。
向3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酰氨基)丙酸(0.06 g，0.093 mmol)于DCE(2 mL)中的溶液中添加DIEA(0.049 mL，0.280 mmol)、四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲(0.048 g，0.149 mmol)和六氢异烟酸甲酯(0.019 mL，0.140 mmol)。在室温下搅拌混合物15.75小时，接着用7 mL水稀释并用二氯甲烷(3×7 mL)萃取。用Na2SO4干燥所合并的有机层，经过过滤移除干燥剂，并在减压下浓缩滤液。经过Biotage快速层析法，使用0至75%乙酸乙酯/己烷梯度纯化残余物。合并含有预期产物的级分并在减压下浓缩。分离得到呈白色发泡体状的预期产物1-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酰氨基)丙酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(0.058 g，0.075 mmol，81%产率)。LCMS: m/e 767.5 (M-H)-, 3.46 min(方法4)。
向1-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4- (甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酰氨基)丙酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(0.058 g，0.075 mmol)在1,4-二噁烷(2 mL)中的溶液中添加NaOH(1 N)(0.377 mL，0.377 mmol)。将混合物加热至85℃后维持15小时，接着冷却至室温。混合物用5 mL 1 N HCl稀释并用二氯甲烷(4×5 mL)萃取。用Na2SO4干燥所合并的有机层，经过过滤移除干燥剂，并在减压下浓缩滤液。经过Biotage快速层析法，使用0至10% MeOH/二氯甲烷梯度(该混合物中添加有0.1% HOAc)纯化残余物。经过制备型HPLC进一步纯化化合物。合并含有预期产物的级分并在减压下浓缩，获得白色固体状标题化合物(41.5 mg，0.056 mmol，74.3%产率)。LCMS: m/e 739.4 (M-H)-, 2.37 min(方法4)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=6.10 Hz, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 4.43-4.53 (m, 1 H), 3.95-4.02 (m, 1 H), 3.46-3.70 (m, 2 H), 3.18-3.27 (m, 1 H), 3.13 (qd, J=11.04, 4.12 Hz, 1 H), 2.65-2.97 (m, 4 H), 2.47-2.57 (m, 1 H), 1.74 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.03-2.24 (m, 25 H), 1.00 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例50
制备2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酰氨基)噻唑-5-甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用2-氨基噻唑-5-甲酸甲酯作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(14 mg，10.7%)。LCMS: m/e 683.3 (M-H)-, 2.36 min(方法4)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 )δppm 8.18 (s, 1 H), 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 4.69 (s, 1 H), 3.16 (td, J=10.99, 4.58 Hz, 1 H), 2.79-2.86 (m, 1 H), 2.39-2.45 (m, 1 H), 1.77 (s, 3 H), 1.11 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.02-2.25 (m, 20 H), 1.00 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H)。
实施例51
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(1,3,4- 噻二唑-2-基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯作为反应物胺来制备标题化合物。噻二唑甲酸酯水解时，脱去羧基产生少量副产物。分离得到呈白色固体状的产物(9 mg，9.9%)。LCMS: m/e 640.3 (M-H)-, 2.53 min(方法4)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷-d) δ ppm 11.84 (br. s., 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.00 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 5.30 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 3.07-3.15 (m, 1 H), 2.57-2.65 (m, 1 H), 2.46 (d, J=13.73 Hz, 1 H), 2.07-2.16 (m, 2 H), 1.72 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.95-1.93 (m, 18 H), 0.94 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H)。
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)丙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯。中间体9。
向含有(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酸(0.1 g，0.175 mmol)的烧瓶中添加乙二酰氯(2 M，在DCM中)(3 mL，6.00 mmol)。混合物剧烈鼓泡数分钟，接着鼓泡停止，并在室温下搅拌澄清溶液3小时。在减压下浓缩混合物。将残余物溶解于二氯甲烷中且再浓缩两次。用DCE(2 mL)稀释粗产物，且向该混合物中添加休尼格氏碱(0.152 mL，0.873 mmol)和N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(0.061 g，0.324 mmol)。在室温下搅拌混合物19小时后，混合物用10 mL水稀释并用二氯甲烷(3×10 mL)萃取。用Na2SO4干燥所合并的有机层。经过过滤移除干燥剂且在减压下浓缩滤液。经过Biotage快速层析法使用0至5% MeOH/DCM梯度纯化残余物。合并含有预期产物的级分且在减压下浓缩，获得白色发泡体状4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)- 3a-(3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)丙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯(122 mg，0.164 mmol，94%产率)。LCMS: m/e 741.6 (M-H)-, 3.41 min(方法3)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.90 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.17 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 6.89 (br. s., 1 H), 5.26 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.74 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.57 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.40-3.04 (m, 5 H), 2.81 (s, 3 H), 2.51 (t, J=10.83 Hz, 1 H), 2.19-2.04 (m, 2 H), 1.99-1.87 (m, 1 H), 1.68 (s, 3 H), 1.45 (s, 9 H), 0.98 (s, 3 H), 1.52-0.95 (m, 20 H), 0.97 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.90 (s, 6 H)。
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(3-(甲基氨基)丙基氨甲酰基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯。中间体10。
用HCl(4 M，在二噁烷中)(3 mL，12.00 mmol)稀释含在小瓶中的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a- (3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)丙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯(122 mg，0.164 mmol)。在室温下搅拌混合物。在室温下搅拌1.5小时后，LC/MS指示反应完毕。在减压下浓缩混合物。粗产物不再经纯化即被送至下一步骤。LCMS: m/e 641.5 (M-H)-, 2.73 min(方法3)。
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(3-(N-甲基乙酰氨基)丙基氨甲酰基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯。中间体11。
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(3-(甲基氨基)丙基氨甲酰基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(111 mg，0.164 mmol)在二氯甲烷(2 mL)中的溶液中添加休尼格氏碱(0.058 mL，0.330 mmol)和乙酸酐(0.023 mL，0.247 mmol)。混合物在室温下搅拌3小时，接着用7 mL水稀释并用二氯甲烷(3×7 mL)萃取。用Na2SO4干燥所合并的有机层。经过过滤移除干燥剂并在减压下浓缩滤液，获得淡黄色发泡体状粗产物。粗产物不再经纯化即用于下一步骤。LCMS: m/e 683.5 (M-H)-, 2.87 min(方法3)。
实施例52
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(3-(N-甲基乙酰氨基)丙基氨甲酰基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于水解苯甲酸酯的一般程序所述的方法使用NaOH来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(62 mg，56%)。LCMS: m/e 669.4 (M-H)-, 2.24 min(方法3)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.98 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 6.93 (t, J=6.26 Hz, 1 H), 5.29 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.74 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 3.64-3.56 (m, 1 H), 3.36-3.25 (m, 2 H), 3.20 (td, J=11.06, 4.43 Hz, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 3.05-2.96 (m, 1 H), 2.58-2.50 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 2.16-0.95 (m, 23 H), 0.96 (s, 3 H), 0.92 (s, 6 H)。
制备N-(3-氨基丙基)乙酰胺三氟乙酸盐
向3-氨基丙基氨基甲酸叔丁酯(0.1 g，0.574 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液中添加乙酸酐(0.060 mL，0.631 mmol)。在室温下搅拌混合物1.5小时，并在减压下浓缩，获得透明无色膜状酰化产物。将该膜溶解于二氯甲烷(5 mL)中并添加TFA(0.2 mL，2.60 mmol)。在室温下搅拌混合物2小时并再添加0.5 mL TFA。搅拌混合物3小时，接着在减压下浓缩，获得标题产物(0.132 g，100%)。粗产物不再经纯化即用于下一步骤。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 3.29 (t, J=6.71 Hz, 2 H), 2.96 (t, J=7.17 Hz, 2 H), 1.99 (s, 3 H), 1.85 (quin, 2 H)。
实施例53
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-乙酰氨基丙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用N-(3-氨基丙基)乙酰胺三氟乙酸盐作为反应物胺(使用4.08当量胺，使用8.2当量休尼格氏碱)来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(77 mg，90%)。LCMS: m/e 655.6 (M-H)-, 2.24 min(方法3)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.98 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 6.30 (t, J=6.26 Hz, 1 H), 6.24 (t, J=6.41 Hz, 1 H), 5.29 (d, J=5.80 Hz, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 3.44-3.33 (m, 2 H), 3.25-3.10 (m, 3 H), 2.58-2.50 (m, 1 H), 2.11 (dd, J=17.40, 6.41 Hz, 1 H), 2.04 (s, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 2.06-0.95 (m, 22 H), 0.97 (s, 3 H), 0.92 (s, 6 H)。
制备(1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-异丙基-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酸。中间体12。
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酸苯甲酯(0.2 g，0.302 mmol)在乙醇(5 mL)、1,4-二噁烷(7 mL)和乙酸(0.5 mL，8.73 mmol)中的溶液中添加Pd/C(10重量%)(0.1 g，0.094 mmol)。混合物用N2冲洗并置于在30 psi H2下的Parr振荡器上。2小时后经过1H NMR检查反应。已移除苯甲基，但烯烃仍保留。再用N2冲洗混合物。再添加50 mg 10% Pd/C且将混合物加压至40 psi H2。搅拌混合物过夜后，自Parr振荡器上移除反应物且经过过滤移除钯催化剂。在减压下浓缩滤液，获得白色固体状预期产物(1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-异丙基-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酸(0.174 g，100%产率)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.91 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 2.39 (dd, J=13.12, 3.05 Hz, 1 H), 2.19-2.29 (m, 3 H), 2.01-2.13 (m, 1 H), 0.99 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 0.86 (d, J=6.71 Hz, 3 H), 0.79-1.92 (m, 22 H), 0.76 (d, J=6.71 Hz, 3 H), 0.75 (s, 3 H), 0.68 (s, 3 H)。
制备4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氯羰基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯。中间体13。
向含有(1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-异丙基-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酸(0.154 g，0.267 mmol)的烧瓶中添加乙二酰氯(2 M，在二氯甲烷中)(5 mL，10.00 mmol)。在室温下搅拌溶液3小时。在减压下浓缩混合物并将其溶解于二氯甲烷中，且再浓缩两次。粗产物不再经纯化即用于下一步骤。
制备4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(吡啶-2-基)乙基氨甲酰基)二十氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯。中间体14。
向含有4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氯羰基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯(77 mg，0.13 mmol)在DCE(2 mL)中的烧瓶中添加休尼格氏碱(0.068 mL，0.390 mmol)、DMAP(1 mg，8.19 µmol)和2-(2-氨基乙基)吡啶(0.031 mL，0.260 mmol)。在室温下搅拌混合物2.5小时。反应物用5 mL水稀释且用二氯甲烷萃取(3×5 mL)。用Na2SO4干燥所合并的有机层。经过过滤移除干燥剂且在减压下浓缩滤液。经过Biotage快速层析法使用0至75%乙酸乙酯/己烷梯度纯化残余物。合并含有预期产物的级分并浓缩。分离得到呈白色发泡体状的预期产物4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS, 9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(吡啶-2-基)乙基氨甲酰基)二十氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯(0.062 g，0.091 mmol，70.0%产率)。LCMS: m/e 679.7 (M-H)-, 3.09 min(方法3)。
实施例54
制备4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(吡啶-2-基)乙基氨甲酰基)二十氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于苯甲酸水解的一般程序所述的方法，使用氢氧化钠来制备标题化合物。分离得到淡黄色产物(48 mg，73%)。LCMS: m/e 667.6 (M-H)-, 2.32 min(方法3)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.77 (br. s., 1 H), 8.78 (br. s., 1 H), 8.33 (br. s., 1 H), 7.82 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.66-7.81 (m, 3 H), 7.31 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 3.47-3.56 (m, 2 H), 3.05-3.20 (m, 2 H), 2.37-2.46 (m, 1 H), 1.98-2.23 (m, 3 H), 1.64-1.79 (m, 2 H), 0.57-1.63 (m, 42 H)。
制备4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)乙基氨甲酰基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯。中间体15。
向含有4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氯羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯(77 mg，0.13 mmol)在DCE(2 mL)中的烧瓶中添加休尼格氏碱(0.068 mL，0.390 mmol)、DMAP(1 mg，8.19 µmol)和N,N-二甲基乙二胺(0.029 mL，0.260 mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。反应物用5 mL水淬灭并用二氯甲烷(3×5 mL)萃取。用Na2SO4干燥所合并的有机层。经过过滤移除干燥剂，并在减压下浓缩滤液，且经过Biotage快速层析法使用0至10% MeOH/二氯甲烷梯度加以纯化。合并含有预期产物的级分并在减压下浓缩，获得白色发泡体状4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)乙基氨甲酰基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯(37 mg，44%产率)。LCMS: m/e 647.7 (M+H)+, 3.09 min(方法3)。
实施例55
制备4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)乙基氨甲酰基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于苯甲酸酯水解的一般程序所述的方法，使用氢氧化钠来制备标题化合物。分离得到呈白色膜状的产物(3 mg，8%)。LCMS: m/e 631.7 (M-H)-, 2.31 min(方法3)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.94 (d, J=7.94 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.02 (br. s., 1 H), 3.40-3.62 (m, 2 H), 2.73-2.85 (m, 2 H), 2.54 (s, 6 H), 0.65-2.73 (m, 48 H)。
实施例56
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((S)- 羧基(苯基)甲基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用(S)-2-氨基-2-苯基乙酸甲酯作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(23 mg，40%)。LCMS: m/e 692.60 (M+H)+, 2.06 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.78 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.59 (d, J=5.19 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=7.32 Hz, 2 H), 7.20 (t, J=7.48 Hz, 2 H), 7.15-7.04 (m, 3 H), 5.19 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.63 (d, J=5.19 Hz, 1 H), 4.54 (s, 1 H), 3.13-3.02 (m, 1 H), 2.31 (d, J=12.82 Hz, 1 H), 2.18-1.98 (m, 2 H), 1.64 (s, 3 H), 1.86-1.01 (m, 19 H), 0.95 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H), 0.87 (s, 6 H), 0.66 (s, 3 H)。
实施例57
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((S)- 1-羧基乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用(S)-2-氨基丙酸甲酯作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(33 mg，55%)。LCMS: m/e 630.50 (M+H)+, 2.01 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.82 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.45 (d, J=6.10 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.22 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.67 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 3.80-3.76 (m, 1 H), 3.08-2.94 (m, 1 H), 2.59-2.49 (m, 1 H), 2.19-1.99 (m, 2 H), 1.65 (s, 3 H), 1.18 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 1.81-0.96 (m, 19 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H), 0.88 (s, 6 H。
实施例58
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((S)-1-羧基-2-苯乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用(S)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(28 mg，46%)。LCMS: m/e 706.60 (M+H)+, 2.13 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.82 (d, J=8.24 Hz, 2 H),7.28-7.08 (m, 8 H), 5.22 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.64 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 4.52 (s, 1 H), 4.21-4.08 (m, 2 H), 3.09 (dd, J=13.12, 4.88 Hz, 1 H), 2.98 (dd, J=13.12, 7.02 Hz, 1 H), 2.57-2.52 (m, 1 H), 2.13-1.97 (m, 2 H), 1.61 (s, 3 H), 1.72-0.96 (m, 19 H), 0.93 (s, 6 H), 0.88 (s, 3 H), 0.88 (s, 6 H)。
实施例59
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((S)- 1-羧基-3-甲基丁基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用(S)-2-氨基-4-甲基戊酸甲酯作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(24 mg，40%)。LCMS: m/e 672.58 (M+H)+, 2.08 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.82 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.23 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.67 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 4.19-4.04 (m, 1 H), 3.03-2.96 (m, 1 H), 2.63-2.53 (m, 1 H), 2.23 (d, J=12.82 Hz, 1 H), 2.06 (dd, J=17.40, 6.71 Hz, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.86-0.96 (m, 22 H), 0.95 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H), 0.88 (s, 6 H), 0.86 (d, J=6.41 Hz, 3 H), 0.84 (d, J=6.41 Hz, 3 H)。
实施例60
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(4-氯苯甲基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用(4-氯苯基)甲胺作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(44 mg，71%)。LCMS: m/e 682.53 (M+H)+, 2.22 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.22 (t, J=6.26 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.42-7.33 (m, 2 H), 7.27 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 5.24 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.67 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 4.32-4.23 (m, 1 H), 4.21-4.13 (m, 1 H), 3.03 (td, J=10.99, 3.97 Hz, 1 H), 2.56 (d, J=19.84 Hz, 1 H), 2.24-2.15 (m, 1 H), 2.07 (dd, J=17.85, 6.87 Hz, 1 H), 1.64 (s, 3 H), 1.88-0.97 (m, 19 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.89 (s, 6 H), 0.83 (s, 3 H)。
实施例61
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((S)- 1-羧基-2-甲基丙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解的一般程序所述的方法，使用(S)-2-氨基-3-甲基丁酸甲酯作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(30 mg，50%)。LCMS: m/e 658.56 (M+H)+, 2.04 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.85 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.41 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.24 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.66 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 4.54 (s, 1 H), 4.06 (t, J=7.17 Hz, 1 H), 3.06-2.94 (m, 1 H), 2.69-2.56 (m, 1 H), 2.27 (br. s., 1 H), 2.17-2.02 (m, 2 H), 1.98-1.89 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.77-1.59 (m, 3 H), 1.50 (t, J=11.14 Hz, 10 H), 1.30-0.97 (m, 5 H), 0.96 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.92-0.85 (m, 15 H)。
实施例62
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(羧基甲基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用2-氨基乙酸甲酯作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(10 mg，17%)。LCMS: m/e 616.48 (M+H)+, 2.01 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.78 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.17 (br. s., 1 H), 7.08 (d, J=7.32 Hz, 2 H), 5.21 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 3.49-3.40 (m, 2 H), 3.05 (t, J=10.38 Hz, 1 H), 2.58-2.53 (m, 1 H), 2.16-1.98 (m, 2 H), 1.64 (s, 3 H), 1.84-0.97 (m, 19 H), 0.96 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 0.88 (d, J=2.75 Hz, 6 H)。
实施例63
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((S)- 1-羧基-3-(甲硫基)丙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用(S)-2-氨基-4-(甲硫基)丁酸甲酯作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(33 mg，54%)。LCMS: m/e 690.56 (M+H)+, 2.04 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.82 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.33 (d, J=5.80 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.22 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.67 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 3.92 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 3.11-2.98 (m, 1 H), 2.61-2.53 (m, 1 H), 2.42 (t, J=7.78 Hz, 2 H), 2.13-2.04 (m, 2 H), 2.01 (s, 3 H), 1.65 (s, 3 H), 2.00-0.98 (m, 21 H), 0.96 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.88 (s, 6 H)。
实施例64
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-氨基-2-羟基丙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用1,3-二氨基丙-2-醇作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(31 mg，50%)。LCMS: m/e 631.56 (M+H)+, 2.11 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.72 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=5.19 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=7.94 Hz, 2 H), 5.18 (d, J=5.19 Hz, 1 H), 4.67 (br. s., 1 H), 4.55 (br. s., 1 H), 3.44-3.38 (m, 1 H), 3.21-2.88 (m, 4 H), 2.69-2.58 (m, 1 H), 2.45-2.35 (m, 1 H), 2.14 (d, J=13.73 Hz, 1 H), 2.05 (dd, J=16.48, 6.10 Hz, 1 H), 1.64 (s, 3 H), 1.85-0.98 (m, 19 H), 0.95 (s, 6 H), 0.92 (d, J=4.88 Hz, 3 H), 0.88 (s, 3 H), 0.87 (s, 3 H)。
实施例65
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((S)- 1-羧基-2-(二甲基氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用(S)-2-氨基-3-(二甲基氨基)丙酸作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(15 mg，24%)。LCMS: m/e 673.60 (M+H)+, 2.04 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.83 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.41-7.28 (m, 1 H), 7.18 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.23 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 4.21-4.11 (m, 1 H), 3.10-2.99 (m, 1 H), 2.89-2.69 (m, 2 H), 2.55-2.52 (m, 1 H), 2.44 (s, 6 H), 2.15-2.03 (m, 2 H), 1.65 (s, 3 H), 1.90-1.02 (m, 19 H), 0.96 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.88 (s, 6 H)。
实施例66
制备5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)噻吩-2-甲酸的程序。
制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酰胺。中间体16。
向N1,N1-二甲基乙-1,2-二胺(74.5 mg，0.845 mmol)、休尼格氏碱(0.369 mL，2.114 mmol)和DMAP(5.16 mg，0.042 mmol)在二氯甲烷(2 mL)中的混合物中添加(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酰氯(200 mg，0.423 mmol)。搅拌反应混合物16小时。LCMS指示形成所需要的产物。在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶解于甲醇中并经过制备型HPLC纯化透明溶液，获得无色油状标题化合物(150 mg，68%)。LCMS: m/e 525.56 (M+H)+, 2.27 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 6.89 (t, J=5.04 Hz, 1 H), 4.72 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 3.59-3.34 (m, 2 H), 3.12 (td, J=11.06, 4.12 Hz, 1 H), 2.67 (t, J=5.80 Hz, 2 H), 2.53-2.43 (m, 2 H), 2.41 (s, 6 H), 2.40-2.32 (m, 1 H), 2.07-2.03 (m, 1 H), 1.97-1.84 (m, 2 H), 1.78 (dd, J=11.60, 7.93 Hz, 1 H), 1.71 (dd, J=13.12, 2.44 Hz, 1 H), 1.67 (s, 3 H), 1.62-1.22 (m, 14 H), 1.21-1.11 (m, 1 H), 1.06 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.04-0.97 (m, 1 H), 0.97 (s, 6 H), 0.91 (s, 3 H)。
制备5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)噻吩-2-甲酸甲酯。中间体17。
在-78℃向含在THF(5 mL)中的(1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aR,13aR,13bR)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酰胺(150 mg，0.286 mmol)中添加KHMDS(1.143 mL，0.572 mmol)，在-78℃下搅拌反应混合物15分钟，接着在-78℃下经20分钟缓慢添加含在THF(15 ml)和甲苯(5 ml)中的1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(112 mg，0.314 mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物2小时。TLC指示形成所需要的产物。反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取，合并萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得100 mg浅红色油状粗三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基酯。
在90℃下将三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,13aR, 13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,1 1b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基酯(100 mg，0.152 mmol)、5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基硼酸(36 mg，0.228 mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(5.2 mg，0.0045 mmol)和碳酸钠(48 mg，0.456 mmol)在水(1 mL)和DME(1 mL)中的混合物加热2小时。反应混合物用蒸馏水淬灭，用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取，合并萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得棕色油状所需要的产物(60 mg，32%)。LCMS: m/e 647.63 (M-H)-, 2.67 min(方法1)。
制备5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)噻吩-2-甲酸。
在70℃下将5-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)- 3a-(2-(二甲基氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)噻吩-2-甲酸甲酯(60 mg，0.092 mmol)和氢氧化钠(0.028 mL，0.277 mmol)在二噁烷(2 mL)中的混合物加热3小时。LCMS指示形成所需要的产物。过滤反应混合物并经过制备型HPLC纯化，获得白色固体状标题化合物(6.4 mg，10%)。LCMS: m/e 635.35 (M+H)+, 2.18 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.49 (t, J=5.65 Hz, 1 H), 7.37 (br. s., 1 H), 6.86 (d, J=3.66 Hz, 1 H), 5.72 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.67 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 4.55 (s, 1 H), 3.21 (td, J=13.20, 6.56 Hz, 1 H), 3.08-2.98 (m, 2 H), 2.61-2.53 (m, 1 H), 2.26 (td, J=6.79, 2.29 Hz, 2 H), 2.15 (s, 6 H), 2.15-2.06 (m, 2 H), 1.64 (s, 3 H), 1.82-1.04 (m, 19 H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 0.87 (s, 3 H)。
制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)二十氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酰胺。中间体18。
按照上文关于(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)- N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酰胺所述的方法，使用N1,N1-二异丙基乙-1,2-二胺作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(150 mg，64%)。LCMS: m/e 559.25 (M+H)+, 2.25 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 8.51 (d, J=3.97 Hz, 1 H), 7.62 (td, J=7.63, 1.83 Hz, 1 H), 7.22-7.10 (m, 2 H), 6.71 (t, J=5.34 Hz, 1 H), 4.72 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 3.80-3.58 (m, 2 H), 3.08 (td, J=11.14, 3.97 Hz, 1 H), 3.03-2.92 (m, 2 H), 2.58-2.29 (m, 4 H), 1.96 (dt, J=13.35, 3.09 Hz, 1 H), 1.92-1.82 (m, 2 H), 1.70-1.65 (m, 2 H), 1.66 (s, 3H), 1.56 (t, J=11.44 Hz, 1 H), 1.50-1.14 (m, 13 H), 1.05 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.04-0.95 (m, 1 H), 0.93 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H), 0.86 (s, 3 H)。
实施例67
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二异丙基氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用N1,N1-二异丙基乙-1,2-二胺作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(19 mg，31%)。LCMS: m/e 685.39 (M+H)+, 2.22 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.95 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.63 (br. s., 1 H), 7.16 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.28 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 3.65-3.43 (m, 2 H), 3.43-3.32 (m, 2 H), 3.21-3.08 (m, 1 H), 3.01-2.78 (m, 2 H), 2.48 (td, J=12.13, 3.51 Hz, 1 H), 1.25 (t, J=5.95 Hz, 12 H), 2.30-0.99 (m, 21 H), 0.98 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.91 (s, 6 H)。
实施例68
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((S)-1-(二甲基氨基)丙-2-基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用(S)-N1,N1-二甲基丙-1,2-二胺作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(39 mg，76%)。LCMS: m/e 643.58 (M+H)+, 2.25 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.93 (d, J=7.94 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.29 (d, J=5.19 Hz, 1 H), 4.72 (d, J=10.07 Hz, 1 H), 4.56 (br. s., 1 H), 4.38-4.04 (m, 1 H), 3.30-3.02 (m, 1 H), 2.77-2.30 (m,, 8 H), 1.65 (s, 3 H), 2.23-1.03 (m, 25 H), 0.99 (d, J=3.97 Hz, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.94 (d, J=3.97 Hz 3 H), 0.92 (s, 6 H)。
实施例69
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-甲氧基乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用2-甲氧基乙胺作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(31 mg，50%)。LCMS: m/e 616.47 (M+H)+, 2.18 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.98 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.98 (t, J=5.49 Hz, 1 H), 5.29 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 3.57-3.37 (m, 4 H), 3.36 (s, 3 H), 3.14 (td, J=11.06, 4.12 Hz, 1 H), 2.56-2.41 (m, 1 H), 2.10 (dd, J=17.24, 6.56 Hz, 1 H), 1.96 (d, J=10.38 Hz, 1 H), 1.68 (s, 3 H), 1.82-1.01 (m, 19 H), 1.00 (s, 6 H), 0.97 (s, 3 H), 0.92 (d, J=1.83 Hz, 6 H)。
实施例70
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二乙基氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用N1,N1-二乙基乙-1,2-二胺作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(30 mg，49%)。LCMS: m/e 657.51 (M+H)+, 2.27 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.93 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.48 (br. s., 1 H), 7.15 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.29 (d, J=5.19 Hz, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 3.69-3.48 (m, 2 H), 3.19-3.08 (m, 1 H), 3.02-2.89 (m, 6 H), 2.52-2.40 (m, 1 H), 1.67 (s, 3 H), 1.28-1.22 (m, 6 H), 2.18-0.99 (m, 21 H), 0.97 (s, 3 H), 0.95 (s, 6 H), 0.91 (s, 6 H)。
实施例71
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2,3- 二羟基丙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用3-氨基丙-1,2-二醇作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(33 mg，55%)。LCMS: m/e 632.44 (M+H)+, 2.08 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.97 (d, J=7.94 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 6.03 (t, J=5.95 Hz, 1 H), 5.29 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 3.81-3.73 (m, 1 H), 3.62-3.51 (m, 2 H), 3.52-3.35 (m, 2 H), 3.19-3.03 (m, 1 H), 2.58-2.40 (m, 1 H), 2.11 (dd, J=17.09, 6.71 Hz, 1 H), 2.02-1.89 (m, 1 H), 1.69 (s, 3 H), 1.82-1.02 (m, 19 H), 1.01 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.92 (s, 6 H)。
实施例72
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(乙基(2-羟乙基)氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用2-((2-氨基乙基)(乙基)氨基)乙醇作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(37 mg，72%)。LCMS: m/e 673.56 (M+H)+, 2.15 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.06 (t, J=5.04 Hz, 2 H), 3.88-3.64 (m, 2 H), 3.55-3.35 (m, 6 H), 3.14 (t, J=11.29 Hz, 1 H), 2.62-2.47 (m, 1 H), 2.29-2.14 (m, 2 H), 1.39 (t, J=7.17 Hz, 3 H), 2.13-1.09 (m, 19 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例73
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((2-羟乙基)(甲基)氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用2-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)乙醇作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(30 mg，56%)。LCMS: m/e 659.48 (M+H)+, 2.15 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 4.78 (d, J=1.22 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.05 (t, J=5.04 Hz, 2 H), 3.89-3.68 (m, 2 H), 3.60-3.38 (m, 4 H), 3.22-3.10 (m, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 2.54 (td, J=12.21, 3.36 Hz, 1 H), 2.28-2.20 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 2.11-1.09 (m, 19 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例74
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-羟乙基氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用2-(2-氨基乙基氨基)乙醇作为反应物胺制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(32 mg，56%)。LCMS: m/e 645.54 (M+H)+, 2.13 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.54 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.10-3.92 (m, 2 H), 3.84-3.60 (m, 2 H), 3.46-3.28 (m, 4 H), 3.24-2.95 (m, 1 H), 2.56 (td, J=12.13, 3.20 Hz, 1 H), 1.74 (s, 3 H), 2.28-1.19 (m, 21 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例75
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(N-甲基乙酰氨基)乙基氨甲酰基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸的程序。
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯。中间体19。
向2-氨基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(17.68 mg，0.101 mmol)、休尼格氏碱(0.053 mL，0.304 mmol)和DMAP(1.240 mg，10.15 µmol)在DCM(1 mL)中的混合物中添加含在DCM(1 mL)中的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS, 11bR,13aR,13bR)-3a-(氯羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯(60 mg，0.101 mmol)。搅拌反应混合物1小时。LCMS指示形成所需要的产物。反应混合物用蒸馏水淬灭，用DCM(3×3 mL)萃取。合并所有萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得白色固体状所需要的产物(65 mg，88%)。LCMS: m/e 729.61 (M+H)+, 2.72 min (方法1)。
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(甲基氨基)乙基氨甲酰基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯。中间体20。
在室温下将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8, 11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯(65 mg，0.089 mmol)和4 N HCl(0.111 mL，0.446 mmol)在DCM(1 mL)中的混合物搅拌16小时。LCMS指示形成所需要的产物。在减压下浓缩反应混合物，获得白色固体状所需要的产物(45 mg，80%)。LCMS: m/e 629.52 (M+H)+, 2.65 min(方法1)。
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(N-甲基乙酰氨基)乙基氨甲酰基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8, 8,11a-五甲基-3a-(2-(甲基氨基)乙基氨甲酰基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯作为反应物胺且使用乙酰氯作为反应物酰氯来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(35 mg，75%)。LCMS: m/e 657.53 (M+H)+, 2.13 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.64 (br. s., 1 H), 3.72-3.41 (m, 4 H), 3.20-3.15 (m, 1 H), 3.14 (s, 3 H), 2.68-2.48 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.73 (s, 3 H), 2.26-1.17 (m, 21 H), 1.07 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例76
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(双(2-羟乙基)氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用2,2'-(2-氨基乙基氮二基)二乙醇作为反应物胺制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(14 mg，28%)。LCMS: m/e 689.56 (M+H)+, 2.11 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.50-5.29 (m, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.11 (t, J=4.58 Hz, 4 H), 3.95-3.72 (m, 2 H), 3.62 (d, J=4.58 Hz, 6 H), 3.25-3.06 (m, 1 H), 2.54 (td, J=12.59, 2.90 Hz, 1 H), 1.74 (s, 3 H), 2.34-1.21 (m, 21 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例77
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2- (二甲基氨基)乙基)(2-羟乙基)氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸的程序。
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(二甲基氨基)乙基)(2-羟乙基)氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸2-羟基乙酯。中间体21。
在氮气氛围下向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯(30 mg，0.047 mmol)在DMF(1 mL)中的混合物中添加60%氢化钠(3.73 mg，0.093 mmol)。在室温下搅拌反应混合物20分钟。在室温下在氮气氛围下添加(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(13.39 mg，0.056 mmol)。在78℃下加热反应混合物18小时。反应混合物用水淬灭，用DCM(3×4 mL)萃取，合并萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得无色油状所需要的中间体。向含有此中间体的DCM(1 mL)中添加TBAF(16.46 mg，0.047 mmol)。搅拌反应混合物20分钟。LCMS指示形成所需要的产物。在减压下浓缩反应混合物，获得白色固体状标题化合物(6 mg，33%)。LCMS: m/e 717.64 (M+H)+, 2.27 min(方法1)。
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2- (二甲基氨基)乙基)(2-羟乙基)氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
在78℃下将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)- 3a-((2-(二甲基氨基)乙基)(2-羟乙基)氨甲酰基)-5a,5b,8, 8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8, 11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸2-羟基乙酯(6 mg，8.37 µmol)和氢氧化钠(0.042 mL，0.042 mmol)在二噁烷(1 mL)中的混合物加热3小时。用水稀释溶液并过滤。经过制备型HPLC纯化透明溶液，获得白色固体状标题化合物(5 mg，84%)。LCMS: m/e 673.58 (M+H)+, 2.08 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 5.43-5.31 (m, 1 H), 4.78 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.26-4.13 (m, 2 H), 3.90-3.78 (m, 2 H), 3.75-3.63 (m, 4 H), 3.30 (s, 6 H), 3.20-3.07 (m, 1 H), 2.60-2.45 (m, 1 H), 1.74 (s, 3 H), 2.26-1.22 (m, 21 H), 1.08 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例78
制备4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)乙基氨甲酰基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸的程序。
制备4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)乙基氨甲酰基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯。中间体22。
在Parr振荡器中使4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR, 13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8, 8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8, 11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯(27 mg，0.042 mmol)和Pd/C(14.30 mg，0.013 mmol)在乙酸(4 mL)和MeOH(4 mL)中的混合物在40 psi下反应18小时。通过硅藻土过滤反应混合物以移除Pd/C。在减压下浓缩滤液。将残余物溶解于甲醇中，接着经过制备型HPLC加以纯化，获得白色固体状标题化合物(6 mg，22%)。LCMS: m/e 645.62 (M+H)+, 2.87 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 7.98 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.27 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3H), 3.74 (t, J=5.95 Hz, 2 H), 3.43-3.32 (m, 2 H), 2.95 (s, 6 H), 2.59-2.48 (m, 1 H), 2.42-2.31 (m, 1 H), 2.28-1.10 (m, 22 H), 1.07 (d, J=3.97 Hz, 6 H), 1.05 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.91 (d, J=6.71 Hz, 3 H), 0.82 (d, J=6.71 Hz, 3 H)。
制备4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)乙基氨甲酰基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
在78℃下将4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)- 3a-(2-(二甲基氨基)乙基氨甲酰基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯(6 mg，9.30 µmol)和氢氧化钠(0.037 mL，0.037 mmol)在二噁烷(1 mL)中的混合物加热3小时。过滤反应混合物并经过制备型HPLC纯化，获得白色固体状标题化合物(2.2 mg，36%)。LCMS: m/e 631.59 (M+H)+, 2.29 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.38 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 3.74 (t, J=6.10 Hz, 2 H), 3.46-3.33 (m, 2 H), 2.96 (s, 6 H), 2.63-2.47 (m, 1 H), 2.44-2.27 (m, 1 H), 2.25-1.15 (m, 22 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.91 (d, J=6.71 Hz, 3 H), 0.82 (d, J=6.71 Hz, 3 H)。
实施例79
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-羧基-2-羟乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用3-氨基-2-羟基丙酸甲酯作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(22 mg，40%)。LCMS: m/e 646.34 (M+H)+, 2.04 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 4.55-4.45 (m, 1 H), 3.81-3.68 (m, 2 H), 3.22-3.06 (m, 1 H), 2.71-2.53 (m, 1 H), 2.26-2.13 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 2.03-1.18 (m, 19 H), 1.07 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例80
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((羧基甲基)(甲基)氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用2-((2-氨基乙基)(甲基)氨基)乙酸乙酯作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(40 mg，83%)。LCMS: m/e 673.38 (M+H)+, 2.08 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.03 (s, 2 H), 3.88-3.65 (m, 2 H), 3.49 (t, J=5.80 Hz, 2 H), 3.19-3.12 (m, 1 H), 3.11 (s, 3 H), 2.63-2.48 (m, 1 H), 1.74 (s, 3 H), 2.29-1.18 (m, 21 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例81
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(羧基甲基氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用2-(2-氨基乙基氨基)乙酸甲酯作为反应物胺制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(26 mg，64%)。LCMS: m/e 659.38 (M+H)+, 2.08 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.98 (d, J=2.75 Hz, 2 H), 3.84-3.72 (m, 1 H), 3.66 (ddd, J=14.80, 5.49, 5.34 Hz, 1 H), 3.40 (t, J=5.65 Hz, 2 H), 3.13 (td, J=10.99, 3.97 Hz, 1 H), 2.70-2.47 (m, 1 H), 2.25-2.13 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 2.02-1.17 (m, 19 H), 1.09 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例82
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(2-磺酸根基乙基氨甲酰基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸钠。
向2-氨基乙磺酸(19.05 mg，0.152 mmol)和三乙胺(0.141 mL，1.015 mmol)在水(1 mL)中的溶液中添加含有4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氯羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯(80492-081)(30 mg，0.051 mmol)和三乙胺(0.141 mL，1.015 mmol)的二噁烷(1 mL)。在室温下搅拌反应混合物1小时。LCMS指示形成所需要的中间体。接着向反应混合物中添加1 N氢氧化钠(0.099 mL，0.099 mmol)并在78℃下加热3小时，直至LCMS指示起始物质耗尽。过滤反应混合物并经过制备型HPLC纯化透明溶液，获得白色固体状标题化合物(15 mg，49%)。LCMS: m/e 666.32 (M+H)+, 2.04 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.90 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.69 (t, J=5.34 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.30 (d, J=5.19 Hz, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 3.79-3.55 (m, 2 H), 3.19-3.08 (m, 1 H), 3.05-2.91 (m, 2 H), 2.59 (t, J=13.73 Hz, 1 H), 2.22-2.09 (m, 2 H), 1.72 (s, 3 H), 1.96-1.15 (m, 19 H), 1.06 (s, 6 H), 1.05 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H)。
实施例83
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((羧基甲基)(乙基)氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸的程序。
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-甲氧基-2-氧代乙基氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8，8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯。中间体23。
向2-(2-氨基乙基氨基)乙酸甲酯(33.5 mg，0.254 mmol)、休尼格氏碱(0.089 mL，0.507 mmol)和DMAP(20.66 mg，0.169 mmol)在DCM(1.5 mL)中的溶液中添加含在DCM(1.5 mL)中的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS, 11bR,13aR,13bR)-3a-(氯羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯(100 mg，0.169 mmol)。在20℃下搅拌反应混合物3小时。LCMS指示形成所需要的产物。反应混合物用蒸馏水淬灭，用DCM(3×4mL)萃取。合并所有萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得白色固体状标题化合物(90 mg，76%)。LCMS: m/e 713.45 (M-H)-, 2.75 min(方法1)。
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((羧基甲基)(乙基)氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-甲氧基-2-氧代乙基氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯(50 mg，0.071 mmol)、碘乙烷(0.047 mL，0.571 mmol)和碳酸钾(19.72 mg，0.143 mmol)在乙腈(2.0 mL)和二噁烷(2.0 mL)中的混合物加热8小时。LCMS指示形成所需要的产物且耗尽起始物质。反应混合物用蒸馏水淬灭，用DCM(3×3 mL)萃取。合并所有萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得粗中间体4-((1R,3aS,5aR, 5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(乙基(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯。向含有此中间体的二噁烷(1 mL)中添加1 N氢氧化钠(0.224 mL，0.224 mmol)。在78℃下加热反应混合物3小时直至LCMS指示起始物质已耗尽。过滤反应混合物并经过制备型HPLC纯化透明溶液，获得白色固体状标题化合物(29 mg，59%)。LCMS: m/e 687.40 (M+H)+, 2.11 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.02 (s, 2 H), 3.85-3.63 (m, 2 H), 3.58-3.37 (m, 4 H), 3.22-3.01 (m, 1 H), 2.69-2.43 (m, 1 H), 1.73 (s, 3 H), 2.30-1.20 (m, 24 H), 1.08 (s, 3 H), 1.07 (s., 3 H), 1.06 (s., 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例84
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(乙烯基氨甲酰基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用氯化2-氯乙铵作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(9 mg，58%)。LCMS: m/e 584.30 (M+H)+, 2.37 min(方法1)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.98 (br. s., 2 H), 7.26-7.20 (m, 2 H), 5.31 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 4.78 (br. s., 1 H), 4.62 (br. s., 1 H), 4.18 (t, J=10.67 Hz, 1 H), 3.91 (t, J=9.16 Hz, 2 H), 3.18-2.98 (m, 1 H), 2.61-1.10 (m, 25 H), 1.01 (s., 3 H), 1.00 (s., 3 H), 0.98 (s., 3 H), 0.94 (s., 6 H)。
实施例85
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3- (1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)丙基)氨甲酰基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用4-(3-氨基丙基)硫代吗啉1,1-二氧化物作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(27 mg，65%)。LCMS: m/e 733.44 (M+H)+, 2.11 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.85 (br. s., 4 H), 3.60 (br. s., 4 H), 3.49-3.33 (m, 2 H), 3.33-3.25 (m, 2 H), 3.15 (td, J=11.06, 4.73 Hz, 1 H), 2.66-2.54 (m, 1 H), 2.26-2.13 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 2.03-1.09 (m, 21 H), 1.08 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例86
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(7 mg，23%)。LCMS: m/e 666.39 (M+H)+, 2.15 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 9.05-8.94 (m, 1 H), 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.59 (d, J=14.65 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.36 (t, J=6.87 Hz, 2 H), 3.47-3.31 (m, 2 H), 3.17 (td, J=11.06, 4.12 Hz, 1 H), 2.69-2.54 (m, 1 H), 2.30-2.13 (m, 4 H), 1.75 (s, 3 H), 2.03-1.07 (m, 19 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例87
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基氨甲酰基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b, 12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮作为反应物胺制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(17 mg，47%)。LCMS: m/e 683.42 (M+H)+, 2.18 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 3.62-3.42 (m, 3 H), 3.42-3.29 (m, 2 H), 3.27-3.13 (m, 2 H), 2.66-2.58 (m, 1 H), 2.56 (t, J=8.09 Hz, 2 H), 2.26-2.15 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 2.15-1.09 (m, 23 H), 1.09 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例88
制备2,2'-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酰氨基)乙基氮二基)二乙酸的程序。
制备2,2'-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酰氨基)乙基氮二基)二乙酸二甲酯。中间体24。
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-氨基乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯(20 mg，0.033 mmol)在乙腈(1 mL)和二噁烷(1 mL)中的溶液中添加2-溴乙酸甲酯(14.93 mg，0.098 mmol)和碳酸钾(22.48 mg，0.163 mmol)。在78℃下加热反应混合物3小时。LCMS指示形成所需要的产物且耗尽起始物质。反应混合物用蒸馏水淬灭，用DCM(3×3 mL)萃取。合并所有萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得白色固体状所需要的产物(17 mg，69%)。LCMS: m/e 759.7 (M+H)+, 2.88 min(方法1)。
制备2,2'-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酰氨基)乙基氮二基)二乙酸。
在78℃下将2,2'-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR, 13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酰氨基)乙基氮二基)二乙酸二甲酯(17 mg，0.022 mmol)和1 N氢氧化钠(0.112 mL，0.112 mmol)在二噁烷(0.5 mL)中的混合物加热3小时。LCMS指示形成所需要的产物。过滤反应混合物并经过制备型HPLC纯化透明溶液，获得白色固体状标题化合物(10 mg，59%)。LCMS: m/e 717.35 (M+H)+, 1.97 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 4.35-4.14 (m, 4 H), 3.94-3.81 (m, 1 H), 3.71-3.61 (m, 1 H), 3.60-3.49 (m, 2 H), 3.18-3.06 (m, 1 H), 2.53 (td, J=12.13, 3.51 Hz, 1 H), 2.24-2.13 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 2.10-1.09 (m, 19 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例89
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((2-羧基乙基)(乙基)氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸的程序。
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(3-甲氧基-3-氧代丙基氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯。中间体25。
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-氨基乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯(60 mg，0.098 mmol)在甲醇(1 mL)中的溶液中添加丙烯酸甲酯(25.2 mg，0.293 mmol)，在20℃下搅拌反应混合物3小时。LCMS指示形成所需要的产物。反应混合物用蒸馏水淬灭，用DCM(3×3 mL)萃取。合并所有萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得白色固体状所需要的产物(60 mg，88%)。LCMS: m/e 701.46 (M+H)+, 2.58 min(方法1)。
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(乙基(3-甲氧基-3-氧代丙基)氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯。中间体26。
使4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(3-甲氧基-3-氧代丙基氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯(20 mg，0.029 mmol)、碘乙烷(0.019 mL，0.228 mmol)和碳酸钾(7.89 mg，0.057 mmol)在乙腈(2 mL)和二噁烷(2 mL)中的混合物回流8小时。LCMS指示形成所需要的产物且耗尽起始物质。反应混合物用蒸馏水淬灭，用DCM(3×3 mL)萃取。合并所有萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得白色固体状标题化合物(16 mg，77%)。LCMS: m/e 729.45 (M+H)+, 2.76 min(方法1)。
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((2-羧基乙基)(乙基)氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于2,2'-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR, 13aR,13bR)-9-(4-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酰氨基)乙基氮二基)二乙酸(实施例88)所述的方法来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(8.7 mg，54%)。LCMS: m/e 701.41 (M+H)+, 2.06 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (d, J=1.22 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.90-3.69 (m, 2 H), 3.53 (t, J=7.02 Hz, 2 H), 3.49-3.31 (m, 4 H), 3.13 (td, J=10.76, 4.43 Hz, 1 H), 2.96 (t, J=6.87 Hz, 2 H), 2.64-2.48 (m, 1 H), 2.24-2.14 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.40 (t, J=7.17 Hz, 3 H), 2.05-1.09 (m, 19 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例90
制备3,3'-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酰氨基)乙基氮二基)二丙酸的程序。
制备3,3'-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酰氨基)乙基氮二基)二丙酸二甲酯。中间体27。
在20℃下将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)- 3a-(2-氨基乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯(20 mg，0.033 mmol)和丙烯酸甲酯(8.40 mg，0.098 mmol)在甲醇(1 mL)中的混合物搅拌3小时。LCMS指示单取代。再向反应混合物中添加丙烯酸甲酯(8.40 mg，0.098 mmol)。搅拌反应混合物16小时。反应混合物用蒸馏水淬灭，用DCM(3×3 mL)萃取。合并所有萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得白色固体状标题化合物(25 mg，98%)。LCMS: m/e 787.48 (M+H)+, 2.67 min(方法1)。
制备3,3'-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酰氨基)乙基氮二基)二丙酸。
按照上文关于2,2'-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR, 13aR,13bR)-9-(4-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酰氨基)乙基氮二基)二乙酸(实施例88)所述的方法来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(16 mg，64%)。LCMS: m/e 745.39 (M+H)+, 1.97 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.89-3.75 (m, 2 H), 3.59 (t, J=6.56 Hz, 4 H), 3.54-3.41 (m, 2 H), 3.19-3.07 (m, 1 H), 3.00 (t, J=6.56 Hz, 4 H), 2.62-2.49 (m, 1 H), 2.24-2.14 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 2.03-1.09 (m, 19 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例91
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-羧基乙基氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于2,2'-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR, 13aR,13bR)-9-(4-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酰氨基)乙基氮二基)二乙酸(实施例88)所述的方法来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(5.5 mg，54%)。LCMS: m/e 673.38 (M+H)+, 2.08 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.83-3.59 (m, 2 H), 3.44 (t, J=6.41 Hz, 2 H), 3.37 (t, J=5.80 Hz, 2 H), 3.14 (td, J=10.83, 4.27 Hz, 1 H), 2.93 (t, J=6.41 Hz, 2 H), 2.56 (td, J=12.51, 2.75 Hz, 1 H), 2.26-2.14 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 2.06-1.09 (m, 19 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例92
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(2-(2-磺酸基乙基氨基)乙基氨甲酰基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于2,2'-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR, 13aR,13bR)-9-(4-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酰氨基)乙基氮二基)二乙酸(实施例88)所述的方法，使用2-溴乙磺酸作为烷基化试剂来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(3 mg，39%)。LCMS: m/e 709.37 (M+H)+, 2.04 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.54 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=6.10 Hz, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 3.93-3.75 (m, 2 H), 3.74-3.62 (m, 2 H), 3.50-3.44 (m, 2 H), 3.42 (t, J=5.80 Hz, 2 H), 3.20-3.06 (m, 1 H), 2.66-2.47 (m, 1 H), 1.75 (s, 3 H), 2.31-1.10 (m, 21 H), 1.09 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例93
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((2-羧基乙基)(丙基)氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR, 13aR,13bR)-3a-(2-((2-羧基乙基)(乙基)氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸(实施例89)所述的方法，使用1-碘丙烷作为烷基化试剂来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(10 mg，49%)。LCMS: m/e 715.50 (M+H)+, 2.08 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.88-3.72 (m, 2 H), 3.55 (t, J=7.02 Hz, 2 H), 3.44 (q, J=6.51 Hz, 2 H), 3.32-3.21 (m, 2 H), 3.13 (td, J=11.22, 3.51 Hz, 1 H), 2.97 (t, J=6.71 Hz, 2 H), 2.55 (td, J=12.13, 3.81 Hz, 1 H), 2.25-2.13 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 2.04-1.10 (m, 21 H), 1.08 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.03 (t, J=5 Hz, 2 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例94
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((羧基甲基)(丙基)氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸的程序。
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((2-甲氧基-2-氧代乙基)(丙基)氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯。中间体28。
将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-甲氧基-2-氧代乙基氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯(28 mg，0.041 mmol)、1-碘丙烷(55.4 mg，0.326 mmol)和碳酸钾(11.27 mg，0.082 mmol)在乙腈(2 mL)和二噁烷(2.000 mL)中的混合物加热8小时。LCMS指示形成所需要的产物且耗尽起始物质。反应混合物用蒸馏水淬灭，用DCM(3×3 mL)萃取。合并所有萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得白色固体状所需要的产物(20 mg，67%)。LCMS: m/e 729.47 (M+H)+, 2.96 min(方法1)。
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((羧基甲基)(丙基)氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于2,2'-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR, 13aR,13bR)-9-(4-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酰氨基)乙基氮二基)二乙酸(实施例88)所述的方法来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(14 mg，68%)。LCMS: m/e 701.50 (M+H)+, 2.08 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.04 (s, 2 H), 3.86-3.64 (m, 2 H), 3.58-3.46 (m, 2 H), 3.34 (dd, J=10.68, 6.71 Hz, 2 H), 3.22-3.04 (m, 1 H), 2.67-2.45 (m, 1 H), 2.26-2.13 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 2.03-1.11 (m, 21 H), 1.08 (s,3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.04 (t, J=5 Hz, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例95
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((羧基甲基)(异丙基)氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR, 13aR,13bR)-3a-(2-((羧基甲基)(丙基)氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6, 7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸(实施例94)所述的方法，使用2-碘丙烷作为烷基化试剂来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(16 mg，65%)。LCMS: m/e 701.63 (M+H)+, 2.06 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.06-3.85 (m, 3 H), 3.82-3.62 (m, 2 H), 3.56-3.33 (m, 2 H), 3.13 (td, J=10.91, 4.12 Hz, 1 H), 2.66-2.48 (m, 1 H), 2.25-2.13 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 1.41 (d, J=6.41 Hz, 6 H), 2.04-1.10 (m, 19 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例96
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((2-羧基乙基)(异丙基)氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR, 13aR,13bR)-3a-(2-((2-羧基乙基)(乙基)氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸(实施例89)所述的方法，使用2-碘丙烷作为烷基化试剂来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(12 mg，66%)。LCMS: m/e 715.62 (M+H)+, 2.08 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.00-3.85 (m, 1 H), 3.85-3.65 (m, 2 H), 3.55-3.32 (m, 4 H), 3.23-3.08 (m, 1 H), 3.01-2.87 (m, 2 H), 2.64-2.47 (m, 1 H), 2.27-2.14 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 1.41 (d, J=4.88 Hz, 6 H), 2.04-1.10 (m, 19 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例97
制备2-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-羧基苯基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酰氨基)-N,N-二甲基乙胺氧化物的程序。
制备(1S,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酸。中间体29。
在室温下将(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR, 13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酸(4 g，8.76 mmol)和10% Pd/C(1.398 g，1.314 mmol)在乙酸乙酯(80 mL)和MeOH(30 mL)中的混合物连接至Parr振荡器并在45 psi下振荡18小时。LCMS指示形成所需要的产物。通过硅藻土过滤反应混合物并在减压下浓缩滤液，获得白色固体状标题化合物(3 g，75%)。LCMS: m/e 457.27 (M-H)-, 2.40 min(方法1)。
制备(1S,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酸苯甲酯。中间体30。
向(1S,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酸(3 g，6.54 mmol)和碳酸钾(1.808 g，13.08 mmol)在DMF(60 mL)中的溶液中添加(溴甲基)苯(0.816 mL，6.87 mmol)。将反应混合物加热至60℃后维持3小时。LCMS指示起始物质已耗尽。用60 ml水淬灭反应混合物，观察到白色沉淀物。经过过滤收集白色固体并用蒸馏水洗涤。风干固体，获得白色固体状标题化合物(3.3 g，92%)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.42-7.28 (m, 5 H), 5.27-5.01 (m, 2 H), 3.18 (dt, J=11.22, 5.53 Hz, 1 H), 2.40-2.09 (m, 3 H), 1.91-1.73 (m, 2 H), 1.72-0.78 (m, 21 H), 0.95 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 0.84 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 0.80 (s, 3 H), 0.75 (s, 3 H), 0.73 (s, 3 H), 0.73 (d, J=6.71 Hz, 3 H)。
制备(1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代二十氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酸苯甲酯。中间体31。
向(1S,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酸苯甲酯(3.3 g，6.01 mmol)在DCM(50 mL)中的溶液中添加PCC(3.89 g，18.04 mmol)。搅拌反应混合物4小时。TLC指示起始物质已耗尽且形成所需要的产物。在减压下浓缩反应混合物。经过biotage，用0至10%乙酸乙酯/己烷纯化残余物，获得白色固体状标题化合物(3.05，93%)。LCMS: m/e 547.25 (M+H)+, 2.77 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.41-7.28 (m, 5 H), 5.10 (q, J=12.41 Hz, 2 H), 2.57-2.34 (m, 2 H), 2.31-2.16 (m, 3 H), 1.98-1.86 (m, 1 H), 1.85-1.73 (m, 2 H), 1.73-1.61 (m, 1 H), 1.54-1.07 (m, 17 H), 1.06 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H), 0.84 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 0.76 (s, 3 H), 0.73 (d, 3 H)。
制备(1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,13aR,13bR)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-(三氟甲基磺酰基氧基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酸苯甲酯。中间体32。
在-78℃，向含在THF(100 mL)中的(1S,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aR,13aR,13bR)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代二十氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酸苯甲酯(3.05 g，5.58 mmol)中添加KHMDS(22.31 mL，11.16 mmol)，在-78℃下搅拌反应混合物15分钟，接着在-78℃下经20分钟缓慢添加含在THF(15 ml)和甲苯(5 ml)中的1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(2.192 g，6.14 mmol)。在该温度下搅拌反应混合物2小时。TLC指示形成所需要的产物。反应混合物用水(100 mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。使萃取物经硫酸钠干燥、过滤且在减压下浓缩。经过biotage，用0至6%乙酸乙酯/己烷纯化残余物，获得白色固体状标题化合物(3.5 g，92%)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.42-7.28 (m, 5 H), 5.55 (dd, J=6.71, 2.14 Hz, 1 H), 5.19-5.03 (m, 2 H), 2.32-2.11 (m, 4 H), 1.87-1.62 (m, 4 H), 1.11 (s, 3 H), 1.53-1.06 (m, 16 H), 1.00 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.88 (s, 3 H), 0.84 (d, J=6.71 Hz, 3 H), 0.75 (s, 3 H), 0.74 (d, J=6.71 Hz, 3 H)。
制备(1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-异丙基-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4, 5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酸苯甲酯。中间体33。
在90℃下，将(1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)- 1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-(三氟甲基磺酰基氧基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酸苯甲酯(3.5 g，5.16 mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(1.206 g，6.70 mmol)、Pd(Ph3P)4(0.179 g，0.155 mmol)和碳酸钠(1.639 g，15.47 mmol)在二噁烷(20 mL)和水(20 mL)中的混合物加热2小时。TLC指示起始物质已耗尽且存在新斑点。经过biotage，用0至10%乙酸乙酯/己烷纯化反应混合物，获得白色固体状标题化合物(3.05 g，89%)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.92 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.48-7.28 (m, 5 H), 7.19 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 5.28 (dd, J=6.26, 1.68 Hz, 1 H), 5.19-5.00 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 2.38-2.20 (m, 3 H), 2.11 (dd, J=17.09, 6.41 Hz, 1 H), 1.89-1.75 (m, 2 H), 1.72-1.61 (m, 2 H), 1.53-1.07 (m, 16 H), 0.95 (s, 6 H), 0.92 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H), 0.85 (d, J=6.71 Hz, 3 H), 0.80 (s, 3 H), 0.75 (d, 3 H)。
制备(1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-异丙基-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4, 5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酸。中间体34。
在60℃下将(1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-异丙基-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酸苯甲酯(220 mg，0.331 mmol)、叔丁基二甲基硅烷(77 mg，0.662 mmol)、TEA(0.074 mL，0.529 mmol)和乙酸钯(II)(18.57 mg，0.083 mmol)在DCM(2 mL)中的混合物加热3小时，TLC指示起始物质已耗尽。通过硅藻土衬垫过滤反应混合物。在减压下浓缩滤液，获得中间体。向含有此中间体的二噁烷(2 mL)中添加TBAF(346 mg，0.993 mmol)，在室温下搅拌反应混合物2小时。LCMS指示形成所需要的产物。反应混合物用蒸馏水(5 mL)淬灭，用DCM(3×8 mL)萃取。合并所有萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得浅黄色固体状所需要的产物(150 mg，79%)。LCMS: m/e 575.35 (M+H)+, 2.84 min (方法1)。
制备4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)乙基氨甲酰基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯。中间体35。
在室温下将(1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-异丙基-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酸(150 mg，0.261 mmol)和乙二酰二氯(0.783 mL，1.566 mmol)在DCM(4 mL)中的混合物搅拌2小时。LCMS指示形成所需要的产物。在减压下浓缩反应混合物，获得黄色固体状中间体酰氯。向N1,N1-二甲基乙-1,2-二胺(46.0 mg，0.522 mmol)和休尼格氏碱(0.228 mL，1.305 mmol)在DCM(4 mL)中的混合物中添加含在DCM(4 mL)中的酰氯，在20℃下搅拌反应混合物2小时。LCMS指示形成所需要的产物。反应混合物用蒸馏水(3 mL)淬灭，用DCM(3×3 mL)萃取。合并所有萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得浅黄色固体状标题化合物(140 mg，83%)。LCMS: m/e 645.51 (M+H)+, 3.00 min(方法1)。
制备2-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-羧基苯基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酰氨基)-N,N-二甲基乙胺氧化物。中间体36。
在-78℃下，向4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)- 3a-(2-(二甲基氨基)乙基氨甲酰基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯(20 mg，0.031 mmol)在DCM(2 mL)中的混合物中添加3-氯过氧苯甲酸(13.90 mg，0.062 mmol)。搅拌反应混合物3小时。LCMS指示形成所需要的产物且耗尽起始物质。反应混合物用蒸馏水淬灭，用DCM(3×2 mL)萃取。合并所有萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得黄色油状标题化合物(10 mg，49%)。LCMS: m/e 661.49 (M+H)+, 2.79 min(方法1)。
制备2-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-羧基苯基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酰氨基)-N,N-二甲基乙胺氧化物。
按照上文关于2,2'-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR, 13aR,13bR)-9-(4-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酰氨基)乙基氮二基)二乙酸(实施例88)所述的方法来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(7 mg，68%)。LCMS: m/e 647.45 (M+H)+, 2.22 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.38 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.08-3.83 (m, 4 H), 3.59 (s, 6 H), 2.61-2.47 (m, 1 H), 2.41-2.30 (m, 1 H), 2.27-2.16 (m, 2 H), 1.90-1.67 (m, 4 H), 1.67-1.38 (m, 12 H), 1.36-1.17 (m, 4 H), 1.08 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.91 (d, J=6.71 Hz, 3 H), 0.82 (d, J=6.71 Hz, 3 H)。
实施例98
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-氨基丙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用丙-1,3-二胺作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(1.2 mg，15%)。LCMS: m/e 615.42 (M+H)+, 2.15 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.79 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.58-3.33 (m, 2 H), 3.25-3.03 (m, 3 H), 2.72-2.50 (m, 1 H), 2.25-2.13 (m, 2 H), 1.75 (s, 3 H), 2.04-1.09 (m, 21 H), 1.08 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例99
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-((2-羧基乙基)(乙基)氨基)丙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR, 13aR,13bR)-3a-(2-((2-羧基乙基)(乙基)氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸(实施例89)所述的方法，使用4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(3-甲氧基-3-氧代丙基氨基)丙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯作为胺且使用碘乙烷作为烷基化试剂来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(3 mg，30%)。LCMS: m/e 715.49 (M+H)+, 2.11 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=5.19 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.50 (t, J=7.17 Hz, 2 H), 3.46-3.40 (m, 2 H), 3.39-3.31 (m, 2 H), 3.27 (t, J=7.63 Hz, 2 H), 3.21-3.08 (m, 1 H), 2.97 (t, J=7.02 Hz, 2 H), 2.67-2.54 (m, 1 H), 2.25-2.17 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 1.39 (t, J=7.17 Hz, 3 H), 2.05-1.10 (m, 21 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 6 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例100
制备3,3'-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酰氨基)丙基氮二基)二丙酸。
按照上文关于3,3'-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR, 13aR,13bR)-9-(4-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酰氨基)乙基氮二基)二丙酸(实施例90)所述的方法，使用4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS, 11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(3-甲氧基-3-氧代丙基氨基)丙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯作为胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(4 mg，40%)。LCMS: m/e 759.62 (M+H)+, 2.01 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.31-5.43 (m, 1 H), 4.78 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.55 (t, J=6.71 Hz, 4 H), 3.48-3.39 (m, 2 H), 3.34 (t, J=7.93 Hz, 2 H), 3.15 (td, J=10.83, 4.58 Hz, 1 H), 3.00 (t, J=6.71 Hz, 4 H), 2.59 (td, J=11.90, 3.66 Hz, 1 H), 1.74 (s, 3 H), 2.23-1.09 (m, 23 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 6 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例101
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-((3-羧基丙基)(乙基)氨基)丙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸的程序。
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(4-甲氧基-4-氧代丁基氨基)丙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯。中间体37。
在78℃下将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)- 3a-(3-氨基丙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯(30 mg，0.048 mmol)、4-溴丁酸甲酯(25.9 mg，0.143 mmol)和碳酸钾(19.78 mg，0.143 mmol)在二噁烷(1 mL)和乙腈(1 mL)中的混合物加热3小时。LCMS指示形成所需要的产物，过滤反应混合物，并经过制备型HPLC纯化透明溶液，获得白色固体状标题化合物(10 mg，29%)。LCMS: m/e 729.48 (M+H)+, 2.62 min(方法1)。
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(乙基(4-甲氧基-4-氧代丁基)氨基)丙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯。中间体38。
在78℃下将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(4-甲氧基-4-氧代丁基氨基)丙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6, 7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯(10 mg，0.014 mmol)和碳酸钾(5.69 mg，0.041 mmol)在二噁烷(1 mL)和乙腈(1.000 mL)中的混合物加热3小时，LCMS指示形成所需要的产物。反应混合物用蒸馏水(2 mL)淬灭，用DCM(3×2 mL)萃取。合并所有萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得无色油状标题化合物(10 mg，96%)。LCMS: m/e 757.50 (M+H)+, 2.73 min(方法1)。
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-((3-羧基丙基)(乙基)氨基)丙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于2,2'-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR, 13aR,13bR)-9-(4-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酰氨基)乙基氮二基)二乙酸(实施例88)所述的方法来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(3 mg，30%)。LCMS: m/e 730.31 (M+H)+, 2.08 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=7.93 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.56-3.37 (m, 4 H), 3.36-3.31 (m, 1 H), 3.29-3.21 (m, 2 H), 3.20-3.07 (m, 2 H), 2.74-2.48 (m, 3 H), 1.74 (s, 3 H), 2.33-1.10 (m, 28 H), 1.09 (s, 3 H), 1.06 (s, 6 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例102
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-((羧基甲基)(乙基)氨基)丙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR, 13aR,13bR)-3a-(2-((羧基甲基)(丙基)氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b, 6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸(实施例94)所述的方法，使用4-((1R,3aS,5aR, 5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基氨基)丙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯作为起始物质来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(11 mg，39%)。LCMS: m/e 701.04 (M+H)+, 2.04 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.78 (br. s., 1 H), 4.65 (br. s., 1 H), 4.05-3.92 (m, 2 H), 3.45 (s, 2 H), 3.42-3.35 (m, 2 H), 3.35-3.21 (m, 2 H), 3.16 (td, J=10.99, 3.97 Hz, 1 H), 2.67-2.55 (m, 1 H), 2.25-2.13 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 1.39 (t, J=7.32 Hz, 3 H), 2.05-1.13 (m, 22 H), 1.08 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例103
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((3-羧基丙基)(乙基)氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR, 13bR)-3a-(3-((3-羧基丙基)(乙基)氨基)丙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸(实施例101)所述的方法，使用4-((1R,3aS,5aR,5bR, 7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-氨基乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6, 7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯作为胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(3 mg，25%)。LCMS: m/e 715.45 (M+H)+, 2.06 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.88-3.68 (m, 2 H), 3.49-3.34 (m, 4 H), 3.34-3.27 (m, 2 H), 3.19-3.06 (m, 1 H), 2.67-2.49 (m, 3 H), 2.23-2.15 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 1.38 (t, J=7.17 Hz, 3 H), 2.04-1.09 (m, 21 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例104
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)-2-氟苯甲酸。
按照上文关于铃木偶合(但现使用3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸作为硼酸)、C-28酰胺形成和水解(但现使用N1,N1-二甲基乙-1,2-二胺作为反应物胺)所述的一般程序来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(30 mg，71%)。LCMS: m/e 647.54 (M+H)+, 2.26 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 7.96 (t, J=7.93 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=11.90 Hz, 1 H), 5.42 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.78 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.75 (t, J=5.95 Hz, 2 H), 3.44-3.33 (m, 2 H), 3.14 (td, J=10.91, 4.12 Hz, 1 H), 2.95 (s, 6 H), 2.54 (td, J=12.28, 2.90 Hz, 1 H), 2.25-2.15 (m, 2 H), 1.73 (s, 3 H), 2.01-1.09 (m, 19 H), 1.08 (s, 3 H), 1.04 (s, 6 H), 1.02 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H)。
实施例105
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3- (1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)丙基)氨甲酰基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)-2-氟苯甲酸。
按照上文关于铃木偶合(但现使用3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸作为硼酸)、C-28酰胺形成和水解(但现使用4-(3-氨基丙基)硫代吗啉1,1-二氧化物作为反应物胺)所述的一般程序来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(15 mg，36%)。LCMS: m/e 751.46 (M+H)+, 2.27 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 7.96 (t, J=7.93 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=8.09, 1.37 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=11.60 Hz, 1 H), 5.42 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.85 (br. s., 4 H), 3.59 (br. s., 4 H), 3.50-3.32 (m, 2 H), 3.32-3.24 (m, 2 H), 3.15 (td, J=10.99, 3.97 Hz, 1 H), 2.60 (td, J=12.21, 3.05 Hz, 1 H), 2.25-2.12 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 2.05-1.10 (m, 21 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H)。
实施例106
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2- (1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)氨甲酰基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用N-(2-氨基乙基)硫代吗啉1,1-二氧化物作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(39 mg，69%)。LCMS: m/e 720.18 (M+H)+, 2.15 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.83 (br. s., 4 H), 3.81-3.67 (m, 2 H), 3.56 (br. s., 4 H), 3.46-3.31 (m, 2 H), 3.14 (td, J=10.91, 4.12 Hz, 1 H), 2.60-2.48 (m, 1 H), 2.26-2.11 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 2.03-1.09 (m, 19 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例107
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(苯甲基(羧基甲基)氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸的程序。
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(苯甲基(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯。中间体39。
在78℃下将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)- 3a-(2-(苯甲基氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13, 13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯(50 mg，0.071 mmol)、2-溴乙酸甲酯(32.5 mg，0.213 mmol)和碳酸钾(29.4 mg，0.213 mmol)在二噁烷(1 mL)和乙腈(1 mL)中的混合物加热3小时。LCMS指示形成所需要的产物。反应混合物用蒸馏水淬灭，用DCM(3×4 mL)萃取。合并所有萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得白色固体状标题化合物(45 mg，82%)。LCMS: m/e 777.48 (M+H)+, 3.12 min(方法1)。
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(苯甲基(羧基甲基)氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于2,2'-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR, 13aR,13bR)-9-(4-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酰氨基)乙基氮二基)二乙酸(实施例88)所述的方法来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(23 mg，50%)。LCMS: m/e 749.44 (M+H)+, 2.13 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.69-7.61 (m, 2 H), 7.56-7.47 (m, 3 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.79 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.64-4.54 (m, 2 H), 4.03 (s, 2 H), 3.90-3.79 (m, 1 H), 3.71 (ddd, J=14.42, 6.03, 5.80 Hz, 1 H), 3.59-3.40 (m, 2 H), 3.11 (td, J=10.91, 4.12 Hz, 1 H), 2.61-2.47 (m, 1 H), 2.25-2.12 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 2.03-1.08 (m, 19 H), 1.07 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例108
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基氨甲酰基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12, 13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用4-(2-氨基乙基)哌嗪-2-酮作为反应物胺制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(18 mg，44%)。LCMS: m/e 684.54 (M+H)+, 2.13 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.78 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.06 (s, 2 H), 3.87-3.76 (m, 2 H), 3.73 (d, J=5.19 Hz, 2 H), 3.62 (d, J=4.88 Hz, 2 H), 3.46 (d, J=5.19 Hz, 2 H), 3.14 (td, J=10.91, 4.12 Hz, 1 H), 2.69-2.41 (m, 1 H), 2.28-2.12 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 2.03-1.10 (m, 19 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例109
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3- (1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)丙基)氨甲酰基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)-3-氟苯甲酸。
按照上文关于铃木偶合(但现使用2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸作为硼酸)、C-28酰胺形成和水解(但现使用4-(3-氨基丙基)硫代吗啉1,1-二氧化物作为反应物胺)所述的一般程序来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(12 mg，33%)。LCMS: m/e 751.39 (M+H)+, 2.08 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 7.85 (dd, J=7.93, 1.22 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=9.61, 1.37 Hz, 1 H), 7.28 (t, J=7.63 Hz, 1 H), 5.43 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.85 (br. s., 4 H), 3.59 (br. s., 4 H), 3.50-3.40 (m, 1 H), 3.40-3.32 (m, 1 H), 3.29 (ddd, J=12.21, 3.51, 3.20 Hz, 2 H), 3.15 (td, J=10.91, 4.12 Hz, 1 H), 2.69-2.54 (m, 1 H), 2.25-2.13 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 2.04-1.10 (m, 21 H), 1.08 (s, 6 H), 1.06 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H)。
实施例110
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(2-(苯基氨基)乙基氨甲酰基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用N1-苯基乙-1,2-二胺作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(1.1 mg，11%)。LCMS: m/e 677.5 (M+H)+, 2.43 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.45 (t, J=7.93 Hz, 2 H), 7.34 (d, J=7.63 Hz, 2 H), 7.32-7.24 (m, 3 H), 5.36 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 3.75-3.65 (m, 2 H), 3.57 (t, J=5.49 Hz, 2 H), 3.23-3.10 (m, 1 H), 2.56 (td, J=11.90, 3.66 Hz, 1 H), 2.24-2.13 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 2.09-1.09 (m, 19 H), 1.07 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H)。
实施例111
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((羧基甲基)(苯基)氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(苯甲基(羧基甲基)氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6, 7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸(实施例89)所述的方法，使用N1-苯基乙-1,2-二胺作为胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(0.9 mg，9%)。LCMS: m/e 735.5 (M+H)+, 1.80 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.26-7.19 (m, 2 H), 6.86-6.70 (m, 3 H), 5.37 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 4.63 (s, 1 H), 4.22 (s, 2 H), 3.82-3.43 (m, 4 H), 3.21-3.07 (m, 1 H), 2.69-2.53 (m, 1 H), 2.23-2.13 (m, 2 H), 1.73 (s, 3 H), 2.05-1.07 (m, 19 H), 1.06 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例112
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3- (1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)丙基)氨甲酰基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)邻苯二甲酸。
按照上文关于铃木偶合(但现使用3,4-双(甲氧基羰基)苯基硼酸作为硼酸)、C-28酰胺形成和水解(但现使用4-(3-氨基丙基)硫代吗啉1,1-二氧化物作为反应物胺)所述的一般程序来制备标题化合物。分离得到白色固体状产物(13 mg，52%)。LCMS: m/e 777.43 (M+H)+, 2.34 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 7.83 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=7.78, 1.68 Hz, 1 H), 5.48-5.35 (m, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.87 (br. s., 4 H), 3.62 (br. s., 4 H), 3.52-3.43 (m, 2 H), 3.31 (d, J=3.97 Hz, 2 H), 3.15 (td, J=10.68, 4.88 Hz, 1 H), 2.70-2.49 (m, 1 H), 2.23-2.13 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 2.03-1.10 (m, 21 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H)。
实施例113
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)邻苯二甲酸。
按照上文关于铃木偶合(但现使用3,4-双(甲氧基羰基)苯基硼酸作为硼酸)、随后C-28酰胺形成和水解(但现使用N1,N1-二甲基乙-1,2-二胺作为反应物胺)所述的一般程序来制备标题化合物。分离得到白色固体状产物(2.6 mg，8%)。LCMS: m/e 673.37 (M+H)+, 2.39 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 7.84 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=1.22 Hz, 1 H), 7.49-7.39 (m, 1 H), 5.42 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.75 (t, J=5.80 Hz, 2 H), 3.49-3.33 (m, 2 H), 3.22-3.07 (m, 1 H), 2.96 (s, 6 H), 2.64-2.45 (m, 1 H), 2.29-2.13 (m, 2 H), 1.73 (s, 3 H), 2.03-1.10 (m, 19 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H)。
实施例114
制备4-(2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酰氨基)乙基氨基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用4-(2-氨基乙基氨基)苯甲酸乙酯作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(3.6 mg，45%)。LCMS: m/e 721.42 (M+H)+, 2.37 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.90 (d, J=8.85 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 6.68 (d, J=8.85 Hz, 2 H), 5.35 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 3.71 (dt, J=13.73, 6.10 Hz, 1 H), 3.57-3.46 (m, 1 H), 3.44-3.35 (m, 2 H), 3.16 (td, J=10.91, 4.12 Hz, 1 H), 2.63-2.50 (m, 1 H), 2.24-2.13 (m, 2 H), 1.72 (s, 3 H), 2.05-1.05 (m, 19 H), 1.04 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.90 (s, 3 H)。
实施例115
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((2-(3-羧基丙酰基氧基)乙基)(甲基)氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸的程序。
制备丁二酸2-((2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR, 13bR)-9-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12, 13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酰氨基)乙基)(甲基)氨基)乙酯叔丁酯。中间体40。
在20℃下将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)- 3a-(2-((2-羟乙基)(甲基)氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸叔丁酯(40 mg，0.056 mmol)、丁二酸叔丁酯甲酯(21.06 mg，0.112 mmol)、休尼格氏碱(0.049 mL，0.280 mmol)和EDC(21.45 mg，0.112 mmol)在二氯甲烷(1 mL)中的混合物搅拌12小时。LCMS指示形成所需要的产物。反应混合物用蒸馏水淬灭，用DCM(3×4 mL)萃取。合并所有萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得包括标题化合物的白色固体状粗产物(40 mg，82%)。LCMS: m/e 871.43 (M+H)+, 3.93 min(方法1)。
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((2-(3-羧基丙酰基氧基)乙基)(甲基)氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
向丁二酸2-((2-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)- 9-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酰氨基)乙基)(甲基)氨基)乙酯叔丁酯(40 mg，0.046 mmol)在二噁烷(1 mL)中的溶液中添加4 N HCl(0.115 mL，0.459 mmol)。在20℃下搅拌反应混合物3小时。LCMS指示形成所需要的产物。用1 N NaOH中和反应混合物，接着过滤。经过制备型HPLC纯化透明溶液，获得无色油状所需要的产物(7.2 mg，20%)。LCMS: m/e 759.34 (M+H)+, 2.37 min(方法1)。1H NMR (400 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 7.99 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.26 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 5.33 (d, J=4.77 Hz, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 4.56-4.44 (m, 2 H), 3.90-3.65 (m, 2 H), 3.62-3.52 (m, 2 H), 3.50-3.38 (m, 2 H), 3.19-3.05 (m, 1 H), 3.01 (s, 3 H), 2.72 (s, 4 H), 2.58-2.42 (m, 1 H), 2.26-2.11 (m, 2 H), 1.69 (s, 3 H), 1.96-1.07 (m, 19 H), 1.04 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H)。
实施例116
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2- (1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)氨甲酰基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)-2-氟苯甲酸。
按照上文关于铃木偶合(但现使用3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸作为硼酸)、C-28酰胺形成和水解(但现使用N-(2-氨基乙基)硫代吗啉1,1-二氧化物作为反应物胺)所述的一般程序来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(23 mg，56%)。LCMS: m/e 737.36 (M+H)+, 2.37 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 7.96 (t, J=7.93 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=8.09, 1.37 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=11.90 Hz, 1 H), 5.42 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.83 (br. s., 4 H), 3.80-3.67 (m, 2 H), 3.57 (br. s., 4 H), 3.43-3.34 (m, 2 H), 3.14 (td, J=10.76, 4.43 Hz, 1 H), 2.62-2.46 (m, 1 H), 2.26-2.12 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 2.02-1.09 (m, 19 H), 1.08 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H)。
实施例117
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)-2-氟苯甲酸。
按照上文关于铃木偶合(但现使用3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸作为硼酸)、随后C-28酰胺形成和水解(但现使用2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺作为反应物胺)所述的一般程序来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(10 mg，24%)。LCMS: m/e 723.39 (M+H)+, 2.46 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 7.96 (t, J=7.78 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=8.09, 1.37 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=11.60 Hz, 1 H), 5.50-5.32 (m, 1 H), 4.77 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.90-3.69 (m, 2 H), 3.55 (br. s., 4 H), 3.47-3.36 (m, 2 H), 3.13 (td, J=10.91, 4.12 Hz, 1 H), 2.59-2.48 (m, 1 H), 2.42 (br. s., 4 H), 2.25-2.13 (m, 2 H), 1.73 (s, 3 H), 2.05-1.08 (m, 19 H), 1.07 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.02 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H)。
实施例118
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(40 mg，78%)。LCMS: m/e 705.42 (M+H)+, 2.53 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.43-5.30 (m, 1 H), 4.77 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.78 (dt, J=16.17, 6.26 Hz, 2 H), 3.55 (br. s., 4 H), 3.47-3.35 (m, 2 H), 3.13 (td, J=10.76, 4.12 Hz, 1 H), 2.61-2.48 (m, 1 H), 2.42 (br. s., 4 H), 2.26-2.12 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 2.00-1.09 (m, 19 H), 1.08 (s, 3 H), 1.06 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例119
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12, 13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)-3-氟苯甲酸。
按照上文关于铃木偶合(但现使用2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸作为硼酸)、C-28酰胺形成(但现使用2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺作为反应物胺)和水解所述的一般程序来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(21 mg，51%)。LCMS: m/e 723.43 (M+H)+, 2.48 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 7.85 (dd, J=7.93, 1.53 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=9.77, 1.53 Hz, 1 H), 7.28 (t, J=7.48 Hz, 1 H), 5.43 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.91-3.68 (m, 2 H), 3.54 (br. s., 4 H), 3.48-3.35 (m, 2 H), 3.14 (td, J=10.91, 4.12 Hz, 1 H), 2.53 (td, J=12.21, 3.05 Hz, 1 H), 2.48-2.35 (m, 4 H), 2.24-2.12 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 2.01-1.10 (m, 19 H), 1.08 (s, 6 H), 1.04 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H)。
实施例120
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2- (1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)氨甲酰基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)-3-氟苯甲酸。
按照上文关于铃木偶合(但现使用2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸作为硼酸)、C-28酰胺形成(但现使用N-(2-氨基乙基)硫代吗啉1,1-二氧化物作为反应物胺)和水解所述的一般程序来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(22 mg，47%)。LCMS: m/e 737.34 (M+H)+, 2.37 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 7.85 (dd, J=7.78, 1.37 Hz, 1 H), 7.80-7.73 (m, 1 H), 7.28 (t, J=7.48 Hz, 1 H), 5.43 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.83 (br. s., 4 H), 3.80-3.66 (m, 2 H), 3.56 (br. s., 4 H), 3.47-3.33 (m, 2 H), 3.14 (td, J=10.83, 4.27 Hz, 1 H), 2.63-2.48 (m, 1 H), 2.30-2.13 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 2.03-1.11 (m, 19 H), 1.08 (s, 6 H), 1.04 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H)。
实施例121
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2- (1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)乙基)氨甲酰基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)-2,6-二氟苯甲酸。
按照上文关于铃木偶合(但现使用3,5-二氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸作为硼酸)、C-28酰胺形成(但现使用N-(2-氨基乙基)硫代吗啉1,1-二氧化物作为反应物胺)和水解所述的一般程序来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(22 mg，53%)。LCMS: m/e 755.40 (M+H)+, 2.32 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 6.87 (d, J=9.16 Hz, 2 H), 5.57-5.35 (m, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.84 (br. s., 4 H), 3.80-3.65 (m, 2 H), 3.57 (br. s., 4 H), 3.46-3.33 (m, 2 H), 3.22-3.04 (m, 1 H), 2.54 (td, J=12.36, 3.36 Hz, 1 H), 2.25-2.11 (m, 2 H), 1.73 (s, 3 H), 2.00-1.10 (m, 19 H), 1.07 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H)。
实施例122
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(二甲基氨基)乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)-2,6-二氟苯甲酸。
按照上文关于铃木偶合(但现使用3,5-二氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸作为硼酸)、C-28酰胺形成(但现使用N1,N1-二甲基乙-1,2-二胺作为反应物胺)和水解所述的一般程序来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(6 mg，17%)。LCMS: m/e 665.42 (M+H)+, 2.39 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 6.87 (d, J=9.46 Hz, 2 H), 5.45 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 3.82-3.69 (m, 2 H), 3.50-3.34 (m, 2 H), 3.22-3.08 (m, 1 H), 2.96 (s, 6 H), 2.54 (td, J=12.21, 3.36 Hz, 1 H), 2.26-2.15 (m, 2 H), 1.73 (s, 3 H), 2.02-1.09 (m, 19 H), 1.07 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H)。
实施例123
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((3- (1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)丙基)氨甲酰基)-1-异丙烯基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)-2,6-二氟苯甲酸。
按照上文关于铃木偶合(但现使用3,5-二氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸作为硼酸)、C-28酰胺形成(但现使用4-(3-氨基丙基)硫代吗啉1,1-二氧化物作为反应物胺)和水解所述的一般程序来制备标题化合物。分离得到白色固体状产物(13 mg，31%)。LCMS: m/e 769.46 (M+H)+, 2.34 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 6.87 (d, J=9.46 Hz, 2 H), 5.45 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.85 (br. s., 4 H), 3.57 (br. s., 4 H), 3.50-3.33 (m, 2 H), 3.29 (dd, J=9.00, 4.12 Hz, 2 H), 3.15 (td, J=10.99, 4.27 Hz, 1 H), 2.60 (td, J=12.28, 3.20 Hz, 1 H), 2.29-2.12 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 2.04-1.09 (m, 21 H), 1.07 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H)。
实施例124
制备4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-羧基乙基氨甲酰基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(3-氧代-3-(2-(三甲基硅烷基)乙氧基)丙基氨甲酰基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸2-(三甲基硅烷基)乙酯。中间体41。
使4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-羧基乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸(35 mg，0.056 mmol)和(Z)-N,N'-二异丙基甲脒（carbamimidate）2-(三甲基硅烷基)乙酯(27.2 mg，0.111 mmol)的混合物在THF(1 mL)中回流4小时。接着将混合物在室温下置放16小时。TLC显示不存在起始物质且存在新的极性较弱的产物，在10%AcOEt/Hex中Rf=0.4。真空移除溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷中，且在硅胶中(0至10% AcOEt/Hex)加以纯化，得到白色固体状4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a- 五甲基-3a-(3-氧代-3-(2-(三甲基硅烷基)乙氧基)丙基氨甲酰基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(43 mg，0.049 mmol，89%产率)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.93 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 6.24 (t, J=6.02 Hz, 1 H), 5.30 (d, J=4.77 Hz, 1 H), 4.76 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 4.49-4.37 (m, 2 H), 4.28-4.17 (m, 2 H), 3.65-3.52 (m, 1 H), 3.52-3.39 (m, 1 H), 3.15 (td, J=10.85, 3.64 Hz, 1 H), 2.63-2.43 (m, 3 H), 2.11 (dd, J=17.19, 6.40 Hz, 1 H), 2.02-1.90 (m, 2 H), 1.80-1.04 (m, 22 H), 1.70 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.93 (s, 6 H), 0.10 (s, 9 H), 0.06 (s, 9 H)。
制备4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(3-氧代-3-(2-(三甲基硅烷基)乙氧基)丙基氨甲酰基)二十氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸2-(三甲基硅烷基)乙酯。中间体42。
将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a- 五甲基-3a-(3-氧代-3-(2-(三甲基硅烷基)乙氧基)丙基氨甲酰基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(15 mg，0.018 mmol)溶解于乙酸乙酯和甲醇的混合物(2 ml，1:1)中，且用钯(10%，在碳中，1 mg，9.40 µmol)和含氢气的气球处理。在室温下搅拌混合物3小时。真空移除溶剂，且将残余物溶解于二氯甲烷中并通过精细硅藻土衬垫过滤。真空移除溶剂，且在硅胶中纯化粗产物，得到透明油状4-((1S,3aS, 5aR,5bR,7aS,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-异丙基-5a,5b,8,8, 11a-五甲基-3a-(3-氧代-3-(2-(三甲基硅烷基)乙氧基)丙基氨甲酰基)二十氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(12 mg，80%)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.92 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.23 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 6.22 (t, J=6.15 Hz, 1 H), 4.50-4.36 (m, 2 H), 4.24-4.16 (m, 2 H), 3.51 (td, J=11.48, 6.40 Hz, 2 H), 2.59-2.49 (m, 2 H), 2.40 (dd, J=12.92, 2.89 Hz, 2 H), 2.35-2.24 (m, 1 H), 2.18-2.04 (m, 1 H), 2.03-1.95 (m, 1 H), 1.89-0.91 (m, 26 H), 0.99 (s, 3 H), 0.96 (s, 6 H), 0.88 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 0.77 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 0.76 (s, 3 H), 0.70 (s, 3 H), 0.09 (s, 9 H), 0.06 (s, 9 H)。
制备4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,9S,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-羧基乙基氨甲酰基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
将4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(3-氧代-3-(2-(三甲基硅烷基)乙氧基)丙基氨甲酰基)二十氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸2-(三甲基硅烷基)乙酯(14 mg，0.017 mmol)溶解于THF(体积：0.5 mL)中并用TBAF(0.5 mL，0.500 mmol)处理。在室温下搅拌混合物1小时。真空移除溶剂，且将残余物溶解于DMF中并使用逆相制备型HPLC加以纯化，得到白色固体状4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aS,11aS,11bR,13aR, 13bR)-3a-(2-羧基乙基氨甲酰基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基二十氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸(6 mg，8.99 µmol，53.6%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.82 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.56 (t, J=5.52 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 3.37-3.11 (m, 2 H), 2.65-2.56 (m, 1 H), 2.47-2.39 (m, 1 H), 2.39-2.31 (m, 2 H), 2.28-2.18 (m, 1 H), 2.18-2.08 (m, 2 H), 1.84-0.97 (m, 22 H), 0.94 (s, 6 H), 0.91 (s, 3 H), 0.83 (d, J=6.78 Hz, 3 H), 0.74 (d, J=6.78 Hz, 3 H), 0.72 (s, 3 H), 0.67 (s, 3 H)。
实施例125
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-氨基乙基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解所述的一般程序，使用乙-1,2-二胺作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(40 mg，63%)。LCMS: m/e 601.41 (M+H)+, 2.18 min(方法1)。1H NMR (500 MHz, 乙酸 -d4 ) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.47-5.29 (m, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 3.80-3.54 (m, 2 H), 3.27 (td, J=5.87, 2.29 Hz, 2 H), 3.21-3.10 (m, 1 H), 2.70-2.51 (m, 1 H), 2.27-2.15 (m, 2 H), 1.74 (s, 3 H), 2.12-1.09 (m, 19 H), 1.08 (s, 3 H), 1.07 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例126
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(呋喃-3-基甲基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解的一般程序所述的方法，使用呋喃-3-基甲胺作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈棕褐色固体状的产物(38 mg，67%)。LCMS: m/e 636.5 (M-H)-, 2.52 min(方法4)。1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.98 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.37-7.39 (m, 2 H), 7.22 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 6.36 (s, 1 H), 5.76 (t, J=5.65 Hz, 1 H), 5.29 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 4.35 (dd, J=14.95, 5.80 Hz, 1 H), 4.20 (dd, J=14.80, 5.34 Hz, 1 H), 3.17 (td, J=11.06, 4.43 Hz, 1 H), 2.49-2.56 (m, 1 H), 1.69 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.95-2.14 (m, 21 H), 0.93 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H)。
实施例127
制备1-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酰氨基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酸。
向3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酰氨基)丙酸(中间体8)(0.06 g，0.093 mmol)在DCE(2 mL)中的溶液中添加DIEA(0.049 mL，0.280 mmol)、四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲(0.045 g，0.140 mmol)和吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.014 g，0.112 mmol)。在室温下搅拌混合物15.5小时，接着用7 mL水稀释并用二氯甲烷(3×7 mL)萃取。用Na2SO4干燥所合并的有机层。经过过滤移除干燥剂且在减压下浓缩滤液。经过Biotage快速层析法使用0至75% EtOAc/己烷梯度纯化残余物。合并含有预期产物的级分并在减压下浓缩，获得白色发泡体状1-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a, 11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酰氨基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(63 mg，0.083 mmol，90%产率)。LCMS: m/e 753.5 (M-H)-, 3.09 min(方法4)。
向1-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酰氨基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(63 mg，0.083 mmol)在二噁烷(2 mL)中的溶液中添加NaOH(1 N)(0.417 mL，0.417 mmol)。将混合物加热至85℃后维持15小时，接着冷却至室温并用5 mL 1 N HCl稀释，且用二氯甲烷(4×5 mL)萃取。用Na2SO4干燥所合并的有机层，经过过滤移除干燥剂，并在减压下浓缩滤液。经过Biotage快速层析法，使用0至10% MeOH/DCM梯度(含0.1% HOAc)纯化残余物，接着经过制备型HPLC加以纯化。合并含有预期产物的级分并在减压下浓缩，获得白色固体状1-(3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)- 9-(4-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酰氨基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酸(27.3 mg，0.038 mmol，45.0%产率)。LCMS: m/e 726.4 (M-H)-, 2.36 min(方法4)。1H NMR (500 MHz, 乙酸) δ ppm 8.03 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 4.57 (dd, J=8.70, 3.51 Hz, 1 H), 3.52-3.75 (m, 4 H), 3.09-3.20 (m, J=18.43, 11.08, 11.08, 4.27 Hz, 1 H), 2.68-2.82 (m, 2 H), 2.58 (td, J=12.36, 3.05 Hz, 1 H), 1.73 (s, 3 H), 1.07 (s, 6 H), 1.05 (s, 3 H), 1.03-2.53 (m, 25 H), 1.01 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H)。
实施例128
制备1-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-羰基)吡咯烷-2-甲酸。
按照上文关于C-28酰胺形成和水解的一般程序所述的方法，使用吡咯烷-2-甲酸甲酯作为反应物胺来制备标题化合物。分离得到呈白色固体状的产物(19 mg，23%)。LCMS: m/e 654.4 (M-H)-, 2.47 min(方法4)。
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(异戊基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯。中间体43。
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酸(358.0 mg，0.625 mmol)在THF(10 mL)中的溶液中添加N,N-二异丙胺(0.327 mL，1.875 mmol)、异戊胺(0.110 mL，0.937 mmol)和HATU(356 mg，0.937 mmol)。在25℃下搅拌反应混合物。16小时后，反应混合物用EtOAc(50 mL)稀释，用1 N HCl(5 mL)、5% NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩成发泡体状产物。使残余物吸附于4 g硅胶上，装载至硅胶管柱(40 g滤筒)上，且依序用0% B至50% B(240 mL)和然后50% B(溶剂：A=己烷，B=5:1 hex:EtOAc)洗脱，得到白色固体状标题化合物(229 mg，0.342 mmol，54.8%产率)。LCMS: m/e 642.6 (M-H)+, 3.24 min(方法5)；1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 7.9 (2 H, m, J=8.2 Hz), 7.2 (2 H, m, J=8.5 Hz), 5.6 (1 H, t, J=5.6 Hz), 5.3 (1 H, dd, J=6.3, 2.0 Hz), 4.8 (1 H, d, J=2.1 Hz), 4.6-4.6 (1 H, m), 3.9 (3 H, s), 3.3-3.4 (1 H, m), 3.2-3.3 (2 H, m), 2.5-2.6 (1 H, m), 2.1 (1 H, dd, J=17.1, 6.4 Hz), 2.0-2.1 (1 H, m), 1.9-2.0 (1 H, m), 1.8 (2 H, dd, J=11.7, 7.5 Hz), 1.7 (3 H, s), 1.6-1.7 (2 H, m), 1.6 (1 H, s), 1.6 (1 H, dd, J=13.3, 2.6 Hz), 1.4-1.5 (11 H, m), 1.2-1.3 (2 H, m), 1.1 (1 H, dd, J=12.5, 4.6 Hz), 1.0 (6 H, s), 1.0 (3 H, s), 1.0 (3 H, s), 0.9 (3 H, s), 0.9 (6 H, d, J=2.4 Hz)；13C NMR (三氯甲烷-d) δ ppm 14.4, 15.6, 16.2, 19.3, 19.5, 20.7, 21.1, 22.2, 22.3, 25.5, 25.7, 29.2, 30.6, 33.4, 33.6, 36.0, 37.2, 37.7, 38.2, 38.5, 40.3, 41.5, 42.2, 46.5, 49.3, 49.9, 51.7, 52.6, 55.4, 65.6, 109.0, 123.9, 127.6, 128.2, 129.8, 145.9, 148.5, 150.8, 167.0, 175.6。
实施例129
制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(异戊基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸。
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(异戊基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸甲酯(0.204 g，0.318 mmol)在THF(5 mL)中的溶液中添加单水合氢氧化锂(0.040 g，0.953 mmol)在H2O(1.000 mL)中的溶液。所得白色浆液在室温下搅拌过夜。15小时后，TLC显示剩余起始物质显著，因而将反应物加热至75℃后维持3小时。用1 N HCl(1 mL)处理反应物并浓缩至干燥。使物质吸附于硅胶上，装载于硅胶管柱(12 g滤筒)上且用0% B至100% B洗脱(180 mL)，并保持100% B(600 mL)(溶剂：A=100% DCM，B=90:10 DCM:MeOH)。获得白色固体状4-((1R,3aS,5aR, 5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(异戊基氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6, 7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯甲酸(182 mg，0.281 mmol，88%产率)。LCMS: m/e 628.6 (M-H)+, 2.45 min(方法5)；1H NMR (500 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 8.0 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.3 (2 H, d, J=8.5 Hz), 5.6 (1 H, t, J=5.6 Hz), 5.3 (1 H, dd, J=6.1, 1.8 Hz), 4.8 (1 H, d, J=2.1 Hz), 4.6-4.6 (1 H, m), 3.3-3.4 (1 H, m), 3.2-3.3 (2 H, m), 2.5-2.6 (1 H, m), 2.1 (1 H, dd, J=17.4, 6.4 Hz), 1.9-2.1 (2 H, m), 1.7-1.8 (2 H, m), 1.7 (3 H, s), 1.6-1.7 (3 H, m), 1.3-1.6 (11 H, m), 1.2-1.3 (2 H, m), 1.0 (6 H, s), 1.0 (3 H, s), 1.0 (6 H, s), 0.9-1.0 (6 H, m)；13C NMR (三氯甲烷-d) δ ppm 14.4, 15.6, 16.2, 19.3, 19.5, 20.8, 21.1, 22.2, 22.3, 25.5, 25.7, 29.2, 30.7, 33.4, 33.6, 36.0, 37.2, 37.7, 38.2, 38.5, 40.4, 41.5, 42.2, 46.5, 49.3, 49.9, 52.6, 55.4, 77.3, 109.0, 124.0, 126.7, 128.9, 129.9, 145.9, 149.4, 150.8, 171.1, 175.7。
实施例130
制备(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2- (1,1-二氧化硫代N-吗啉基)乙基)氨甲酰基)-5a,5b,8, 8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯基)硼酸三氟乙酸盐。
步骤1：向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b- 十八氢-1H-环戊并[a]屈-3a-甲酸苯甲酯(3.0 g，4.43 mmol)在THF(100 mL)中的溶液中添加1,4-苯二硼酸(1.469 g，8.86 mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.259 g，0.222 mmol)。用N2吹扫,所得黄色混合物。接着，添加碳酸钠(2.82 g，26.6 mmol)在H2O(25.00 mL)中的溶液并在90℃下将反应混合物加热至回流。6小时后，使反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50 mL)稀释且用H2O(50 mL)洗涤。用EtOAc(2×50 mL)萃取水层。合并的有机层通过硅藻土衬垫过滤，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到淡棕色固体。使粗物质吸附于硅胶(20 g)上，装载至硅胶管柱上，且用3:1己烷；EtOAc洗脱，获得白色固体状(4-((1R,3aS,5aR, 5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((苯甲基氧基)羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b, 6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯基)硼酸(983 mg，34.2%)。1H NMR (500MHz, 三氯甲烷 -d) δ 8.18-8.14 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 4H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 5.37-5.34 (m, 1H), 5.17 (t, J=1.0 Hz, 2H), 4.77 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.08 (td, J=10.8, 4.7 Hz, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.15 (dd, J=17.1, 6.1 Hz, 1H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.69 (d, J=3.7 Hz, 1H), 1.67-1.64 (m, 1H), 1.56-1.37 (m, 10H), 1.37-1.23 (m, 3H), 1.19 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.07 (dd, J=13.1, 4.3 Hz, 1H), 1.02 (s, 6H), 0.99 (br. s., 3H), 0.99 (br. s., 3H), 0.96-0.93 (m, 1H), 0.87 (s, 3H)。13C NMR (126MHz, 三氯甲烷 -d) δ 175.8, 150.6, 148.41-148.39 (m, 1C), 148.3, 146.8, 136.5, 134.6, 129.7, 128.5, 128.2, 128.1, 123.7, 109.6, 65.7, 56.6, 52.9, 49.6, 49.4, 46.9, 42.4, 41.8, 40.5, 38.4, 37.5, 37.0, 36.3, 33.6, 32.1, 30.6, 29.6, 29.5, 25.7, 21.3, 21.1, 19.8, 19.4, 16.5, 15.6, 14.7。
步骤2：用N2(气体)吹扫(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS, 11bR,13aR,13bR)-3a-((苯甲基氧基)羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b, 12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯基)硼酸(0.200 g，0.308 mmol)在DCM(3 mL)中的-78℃溶液。逐滴添加三溴化硼(在DCM中的1 M溶液)(1.079 mL，1.079 mmol)。所得黄色反应混合物在-78℃下搅拌1小时。移除冷却浴且添加H2O(5 mL)以淬灭反应。过滤所得白色糊状物，且用H2O洗涤。将粗物质溶解于THF和DCM中，装载至硅胶管柱上，且用1:1己烷；EtOAc洗脱，获得93 mg粗物质，经过逆相HPLC进一步纯化，获得白色固体状(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-二羟硼基苯基（boronophenyl）)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酸(45.2 mg，24.15%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 12.09 (br. s., 1H), 7.97 (br. s., 2H), 7.68 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.18 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.12 (d, J=6.4 Hz, 1H), 2.05 (dd, J=17.2, 6.3 Hz, 1H), 1.80 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.69-1.66 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.56 (t, J=11.3 Hz, 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.45-1.36 (m, 8H), 1.33-1.28 (m, 1H), 1.23 (br. s., 1H), 1.21-1.12 (m, 3H), 1.02-0.98 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 0.93 (s, 6H), 0.87 (s, 3H), 0.86 (s, 3H)。
步骤3：向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-二羟硼基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈（chrysene）-3a-甲酸(104 mg，0.186 mmol)在THF(3 mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.162 mL，0.931 mmol)、4-(2-氨基乙基)硫代吗啉1,1-二氧化物(46.5 mg，0.261 mmol)和六氟磷酸(V)2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲(106 mg，0.279 mmol)。在室温下搅拌所得奶油色混合物。两周后，浓缩反应物并经过逆相HPLC加以纯化，获得(4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR, 11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1,1-二氧化硫代N-吗啉基)乙基)氨甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]屈-9-基)苯基)硼酸三氟乙酸盐(33 mg，19.15%)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6 ) δ 7.74 (br. s., 1H), 7.68 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.18 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.55 (br. s., 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.39-3.23 (m, 9H), 3.02 (td, J=10.5, 4.4 Hz, 1H), 2.88 (br. s., 2H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.76 (dt, J=6.8, 3.2 Hz, 3H), 1.67 (br. s., 1H), 1.64 (s, 3H), 1.52-1.43 (m, 3H), 1.42-1.33 (m, 6H), 1.33-1.15 (m, 5H), 1.09 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.04 (s, 1H), 0.95 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.87 (br. s., 3H), 0.86 (br. s., 3H)。
制备式III化合物。
如先前所述，可如关于式I和式II化合物所述，使用熊果酸、齐墩果酸和白痴酸替代桦木酸作为起始物质来制备式III化合物，以获得相应E环经修饰的最终产物。以下流程为用于上述制备式III化合物的流程7的更特定型式。
制备中间体A1和B1。
(1S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aR,12bR,14bS)-10-羟基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢（picene）-4a-甲酸苯甲酯。中间体A1。
使用熊果酸（ursolic acid）作为起始物质，按照关于制备中间体1所述的程序来制备标题化合物(白色固体，98%)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 0.79 (s, 3 H), 0.86 (d, J=6.53 Hz, 3 H), 0.90 (s, 3 H), 0.93-0.96 (m, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.23-1.42 (m, 7 H), 1.42-1.53 (m, 4 H), 1.59-1.92 (m, 10 H), 1.96-2.08 (m, 1 H), 2.23-2.31 (m, 1 H), 3.22 (dt, J=11.04, 5.52 Hz, 1 H), 4.96-5.14 (m, 2 H), 5.25 (t, J=3.64 Hz, 1 H), 7.35 (s, 5 H)。
(4aS,6aS,6bR,8aR,10S,12aR,12bR,14bS)-10-羟基-2,2,6a,6b, 9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢-4a-甲酸苯甲酯。中间体B1。
按照上文关于中间体1所述的程序，使用齐墩果酸（oleanoic acid）作为起始物质来获得标题化合物(白色固体，94%)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 0.62 (s, 3 H), 0.70-0.74 (m, 1 H), 0.78 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.02-1.08 (m, 1 H), 1.13 (s, 3 H), 1.16-1.30 (m, 4 H), 1.30-1.37 (m, 2 H), 1.37-1.48 (m, 2 H), 1.51-1.53 (m, 1 H), 1.60-1.63 (m, 2 H), 1.64-1.66 (m, 1 H), 1.67-1.71 (m, 1 H), 1.71-1.77 (m, 1 H), 1.86 (dd, J=8.78, 3.51 Hz, 2 H), 1.92-2.05 (m, 1 H), 2.86-2.97 (m, 1 H), 3.16-3.28 (m, 1 H), 5.01-5.16 (m, 2 H), 5.30 (t, J=3.51 Hz, 1 H), 7.35 (s, 5 H)。
制备中间体A2和B2。斯文氧化(Swern oxidation)。
(1S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,12aR,12bR,14bS)-1,2,6a,6b,9,9,12a- 七甲基-10-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢-4a-甲酸苯甲酯。中间体A2。
在-78℃下，在氮气下向乙二酰氯(2.57 mL，5.14 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液中逐滴添加DMSO(0.46 mL，6.4 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液。使混合物升温至 -50℃。向此混合物中添加(1S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,10S, 12aR,12bR,14bS)-10-羟基-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢-4a-甲酸苯甲酯(中间体A1)(2.34 gm，4.28 mmol)在二氯甲烷(15 mL)中的溶液，形成白色乳状悬浮液。添加后在-50℃下再搅拌混合物15分钟，接着用三乙胺(1.79 mL，12.84 mmol)处理，并使反应混合物缓慢升温至室温。用二氯甲烷(100 mL)稀释，依序用水(2×100 mL)和盐水(50 mL)洗涤。分离出有机相，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩成糊浆。此粗物质在硅胶管柱上分配，用9:1己烷；乙酸乙酯溶剂洗脱，获得浅色固体状标题化合物(2.22 g，95%)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 0.69 (s, 3 H), 0.87 (d, J=6.53 Hz, 3 H), 0.93-0.97 (m, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.09 (s, 6 H), 1.26-1.40 (m, 4 H), 1.40-1.54 (m, 5 H), 1.59 (d, J=9.03 Hz, 2 H), 1.70 (br. s., 2 H), 1.93 (dd, J=9.54, 3.26 Hz, 4 H), 1.97-2.08 (m, 2 H), 2.29 (d, J=11.04 Hz, 1 H), 2.38 (ddd, J=15.94, 6.90, 3.76 Hz, 1 H), 2.49-2.61 (m, 1 H), 4.97-5.03 (m, 1 H), 5.10-5.15 (m, 1 H), 5.27 (t, J=3.51 Hz, 1 H), 7.31-7.39 (m, 5 H)。
(4aS,6aS,6bR,8aR,12aR,12bR,14bS)-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢-4a-甲酸苯甲酯。中间体B2。
使用中间体A1作为起始物质，通过如上文所述的斯文氧化反应获得标题化合物(浅色固体，94%)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 0.66 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H), 1.05 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.17-1.24 (m, 2 H), 1.25-1.50 (m, 8 H), 1.57-1.78 (m, 6 H), 1.84-1.94 (m, 3 H), 1.95-2.05 (m, 1 H), 2.37 (ddd, J=15.81, 6.78, 3.76 Hz, 1 H), 2.50-2.60 (m, 1 H), 2.93 (dd, J=13.93, 3.89 Hz, 1 H), 5.04-5.09 (m, 1 H), 5.09-5.14 (m, 1 H), 5.32 (t, J=3.64 Hz, 1 H), 7.35-7.37 (m, 5 H)。
制备中间体A3和B3。
(1S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,12aR,12bR,14bS)-1,2,6a,6b,9,9,12a- 七甲基-10-(三氟甲基磺酰基氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-十八氢-4a-甲酸苯甲酯。中间体A3。
使用先前关于制备中间体3所述的程序，使用酮中间体A2作为起始物质来制备标题化合物(45%)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 0.67 (s, 3 H), 0.87 (d, J=6.53 Hz, 3 H), 0.93-0.97 (m, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 1.14 (s, 3 H), 1.17-1.21 (m, 1 H), 1.21-1.47 (m, 5 H), 1.50 (dd, J=13.05, 3.26 Hz, 2 H), 1.56 (s, 3 H), 1.58-1.78 (m, 3 H), 1.78-1.97 (m, 3 H), 1.97-2.07 (m, 2 H), 2.15 (dd, J=17.07, 6.78 Hz, 1 H), 2.30 (d, J=11.54 Hz, 1 H), 4.97-5.02 (m, 1 H), 5.10-5.15 (m, 1 H), 5.27 (t, J=3.51 Hz, 1 H), 5.59 (dd, J=6.78, 2.01 Hz, 1 H), 7.35 (s, 5 H)；19F NMR (376.46 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm -74.83。
(4aS,6aS,6bR,8aR,12aR,12bR,14bS)-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10-(三氟甲基磺酰基氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9, 12,12a,12b,13,14b-十八氢-4a-甲酸苯甲酯。中间体B3。
使用先前关于制备中间体3所述的程序，使用酮中间体B2作为起始物质来制备标题化合物(29%)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 0.65 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 1.04 (s, 3 H), 1.05-1.12 (m, 1 H), 1.14 (s, 6 H), 1.16-1.28 (m, 3 H), 1.28-1.42 (m, 2 H), 1.42-1.54 (m, 2 H), 1.57-1.65 (m, 2 H), 1.68 (d, J=14.56 Hz, 2 H), 1.73 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 1.78-1.84 (m, 2 H), 1.86 (dd, J=5.90, 4.14 Hz, 1 H), 1.90-1.97 (m, 1 H), 1.98-2.04 (m, 1 H), 2.12 (dd, J=17.07, 6.78 Hz, 1 H), 2.93 (dd, J=13.93, 4.14 Hz, 1 H), 5.03-5.14 (m, 3 H), 5.33 (t, J=3.51 Hz, 1 H), 5.58 (dd, J=6.78, 2.01 Hz, 1 H), 7.34-7.38 (m, 5 H)；19F NMR (376.46 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm -74.84。
制备中间体A4和B4。
(1S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-10-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8, 8a,9,12,12a,12b,13,14b-十八氢-4a-甲酸苯甲酯。中间体A4。
使用先前关于制备中间体4所述的铃木偶合程序，通过三氟甲磺酸酯中间体A3来制备标题化合物(68%)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 0.73 (s, 3 H), 0.88 (d, J=6.53 Hz, 3 H), 0.93-0.97 (m, 9 H), 1.06 (s, 3 H), 1.12 (s, 3 H), 1.14-1.19 (m, 1 H), 1.25 (d, J=12.30 Hz, 2 H), 1.31-1.45 (m, 4 H), 1.45-1.54 (m, 2 H), 1.57-1.62 (m, 1 H), 1.65 (dd, J=13.05, 4.02 Hz, 1 H), 1.68-1.79 (m, 3 H), 1.80-1.87 (m, 1 H), 1.91-1.98 (m, 2 H), 2.02 (dd, J=12.92, 4.64 Hz, 1 H), 2.10 (dd, J=17.07, 6.27 Hz, 1 H), 2.31 (d, J=11.04 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 4.98-5.03 (m, 1 H), 5.11-5.15 (m, 1 H), 5.29-5.34 (m, 2 H), 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.31-7.39 (m, 5 H), 7.94 (d, J=8.28 Hz, 2 H)。
(4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-10-(4-(甲氧基羰基)苯基)-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-十八氢-4a-甲酸苯甲酯。中间体B4。
使用先前关于制备中间体4所述的铃木偶合程序，通过三氟甲磺酸酯中间体B3来制备标题化合物(65%)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 0.70 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H), 1.04 (s, 3 H), 1.08-1.15 (m, 1 H), 1.17 (s, 3 H), 1.19-1.25 (m, 2 H), 1.27 (br. s., 2 H), 1.30-1.38 (m, 2 H), 1.40 (dd, J=8.03, 3.51 Hz, 1 H), 1.43-1.54 (m, 2 H), 1.58-1.68 (m, 3 H), 1.68-1.78 (m, 3 H), 1.90 (dd, J=6.15, 3.89 Hz, 1 H), 1.92-2.03 (m, 2 H), 2.07 (dd, J=17.07, 6.27 Hz, 1 H), 2.95 (dd, J=13.80, 4.02 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 5.04-5.15 (m, 2 H), 5.31 (dd, J=6.15, 1.88 Hz, 1 H), 5.36 (t, J=3.39 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.33-7.38 (m, 5 H), 7.94 (d, J=8.28 Hz, 2 H)。
制备中间体A5和B5。
(1S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-10-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-十八氢-4a-甲酸叔丁基二甲基硅烷酯。中间体A5。
如制备中间体5时所述，对苯甲酯中间体A4进行钯催化的氢化硅烷化得到标题化合物(57%)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 0.24 (s, 3 H), 0.25 (s, 3 H), 0.87-0.90 (m, 6 H), 0.93-0.98 (m, 18 H), 1.09 (s, 3 H), 1.12 (s, 3 H), 1.16-1.51 (m, 6 H), 1.52-1.59 (m, 7 H), 1.59-1.88 (m, 4 H), 1.88-2.07 (m, 3 H), 2.11 (dd, J=17.07, 6.27 Hz, 1 H), 2.22 (d, J=10.29 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 5.30-5.34 (m, 2 H), 7.22 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.94 (d, J=8.28 Hz, 2 H)；
(4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-10-(4-(甲氧基羰基)苯基)-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-十八氢-4a-甲酸叔丁基二甲基硅烷酯。中间体17 B5。
如制备中间体5时所述，对苯甲酯中间体B4进行钯催化的氢化硅烷化得到标题化合物(54%)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 0.25 (s, 3 H), 0.26 (s, 3 H), 0.87 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 0.93-0.97 (m, 18 H), 1.07 (s, 3 H), 1.12-1.17 (m, 2 H), 1.18 (s, 4 H), 1.21-1.30 (m, 3 H), 1.30-1.53 (m, 5 H), 1.62-1.80 (m, 5 H), 1.82-1.95 (m, 1 H), 1.95-2.03 (m, 2 H), 2.07 (dd, J=17.07, 6.27 Hz, 1 H), 2.88 (dd, J=13.93, 4.64 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 5.31 (dd, J=6.27, 1.76 Hz, 1 H), 5.35 (t, J=3.51 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.94 (d, J=8.28 Hz, 2 H)。
制备中间体A6和B6。
(1S,2R,4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-10-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-十八氢-4a-甲酸。中间体A6。
按照关于制备中间体6所述的程序，使用中间体A5作为起始物质来制备标题化合物(98%)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 0.87 (s, 3 H), 0.89 (d, J=6.53 Hz, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.96 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 1.03 (t, J=7.28 Hz, 2 H), 1.08-1.11 (m, 3 H), 1.13 (s, 3 H), 1.19 (s, 2 H), 1.22-1.82 (m, 10 H), 1.84-2.06 (m, 2 H), 2.06-2.15 (m, 1 H), 2.23 (d, J=11.04 Hz, 1 H), 3.32-3.51 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 5.32 (dd, J=5.90, 1.63 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.94 (d, J=8.28 Hz, 2 H)。
(4aS,6aS,6bR,8aR,12aS,12bR,14bS)-10-(4-(甲氧基羰基)苯基)-2,2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a, 9,12,12a,12b,13,14b-十八氢-4a-甲酸。中间体B6。
按照关于制备中间体6所述的程序，使用中间体B5作为起始物质来制备标题化合物(95%)。1H NMR (400 MHz, 三氯甲烷 -d) δ ppm 0.85 (s, 3 H), 0.91-0.97 (m, 12 H), 1.03 (t, J=7.28 Hz, 2 H), 1.08 (s, 3 H), 1.12-1.16 (m, 1 H), 1.18 (s, 3 H), 1.21 (d, J=4.52 Hz, 2 H), 1.26 (br. s., 2 H), 1.28 (br. s., 1 H), 1.32-1.43 (m, 2 H), 1.43-1.53 (m, 2 H), 1.53-1.61 (m, 2 H), 1.63 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 1.71 (d, J=6.02 Hz, 1 H), 1.74-1.82 (m, 2 H), 1.82-1.96 (m, 2 H), 2.01 (dd, J=7.91, 3.64 Hz, 1 H), 2.03-2.13 (m, 1 H), 2.87 (dd, J=13.68, 3.89 Hz, 1 H), 3.33-3.46 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 5.31 (dd, J=6.15, 1.63 Hz, 1 H), 5.36 (t, J=3.39 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.94 (d, J=8.53 Hz, 2 H)。
制备实施例A1至A2和实施例B1至B2。
根据先前关于C-28酰胺形成所述的一般程序，使用中间体A6和B6中的任一个作为起始物质，随后执行苯甲酸水解的一般程序(使用NaOH)来制备实施例A1至A2和实施例B1至B2。
实施例A1
制备4-((4aR,6aR,6bS,8aS,11R,12S,12aS,14aR,14bS)-8a-(2-(二甲基氨基)乙基氨甲酰基)-4,4,6a,6b,11,12,14b-七甲基-1,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-十八氢-3-基)苯甲酸。
如上文所述，使用中间体A6作为起始物质且使用N1,N1-二甲基乙-1,2-二胺作为反应物胺来制备标题化合物。1H NMR (400 MHz, 甲醇 -d4 ) δ ppm 0.90 (s, 3 H), 0.94 (d, J=6.53 Hz, 3 H), 0.96-1.01 (m, 10 H), 1.13 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.32 (dd, J=11.42, 1.88 Hz, 1 H), 1.35-1.47 (m, 2 H), 1.47-1.66 (m, 6 H), 1.66-1.75 (m, 3 H), 1.75-1.89 (m, 2 H), 1.94-2.09 (m, 2 H), 2.09-2.25 (m, 3 H), 2.94 (s, 6 H), 3.17-3.24 (m, 2 H), 3.39-3.50 (m, 1 H), 3.50-3.65 (m, 1 H), 5.33 (dd, J=6.27, 1.76 Hz, 1 H), 5.40 (t, J=3.39 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.72 (t, J=5.65 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.53 Hz, 2 H)。
实施例B1
制备4-((4aR,6aR,6bS,8aS,12aS,14aR,14bS)-8a-(2-(二甲基氨基)乙基氨甲酰基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-1,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-十八氢-3-基)苯甲酸。
如上文所述，使用中间体B6作为起始物质且使用N1,N1-二甲基乙-1,2-二胺作为反应物胺来制备标题化合物。1H NMR (400 MHz, 甲醇 -d4 ) δ ppm 0.88 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.97 (br. s., 3 H), 0.98 (s, 6 H), 1.12 (s, 4 H), 1.23 (s, 4 H), 1.33 (d, J=11.04 Hz, 1 H), 1.36-1.49 (m, 2 H), 1.49-1.58 (m, 2 H), 1.58-1.67 (m, 4 H), 1.68 (d, J=4.02 Hz, 1 H), 1.70-1.78 (m, 2 H), 1.78-1.90 (m, 2 H), 1.90-2.27 (m, 4 H), 2.84 (dd, J=13.30, 3.51 Hz, 1 H), 2.95 (s, 6 H), 3.22 (t, J=6.27 Hz, 2 H), 3.39-3.66 (m, 2 H), 5.33 (dd, J=6.15, 1.63 Hz, 1 H), 5.41 (t, J=3.39 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.81 (t, J=5.40 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.28 Hz, 2 H)。
实施例A2
制备4-((4aR,6aR,6bS,8aS,11R,12S,12aS,14aR,14bS)-8a-((3-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)丙基)氨甲酰基)-4,4,6a, 6b,11,12,14b-七甲基-1,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-十八氢-3-基)苯甲酸。
如上文所述，使用中间体A6作为起始物质且使用4-(3-氨基丙基)硫代吗啉1,1-二氧化物作为反应物胺来制备标题化合物。1H NMR (400 MHz, 甲醇 -d4 ) δ ppm 0.87-0.90 (m, 3 H), 0.95 (d, J=5.02 Hz, 3 H), 0.97-1.01 (m, 6 H), 1.11-1.15 (m, 3 H), 1.19 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H), 1.27-1.47 (m, 4 H), 1.47-1.86 (m, 10 H), 1.86-1.97 (m, 3 H), 1.97-2.24 (m, 5 H), 2.76-2.91 (m, 1 H), 3.00-3.16 (m, 2 H), 3.16-3.26 (m, 1 H), 3.48 (d, J=5.02 Hz, 4 H), 3.64 (d, J=2.01 Hz, 4 H), 5.33 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 5.37-5.50 (m, 1 H), 7.24 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 7.93 (d, J=8.28 Hz, 2 H)。
实施例B2
制备4-((4aR,6aR,6bS,8aS,12aS,14aR,14bS)-8a-((3-(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)丙基)氨甲酰基)-4,4,6a,6b,11,11,14b-七甲基-1,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-十八氢-3-基)苯甲酸。
如上文所述，使用中间体B6作为起始物质且使用4-(3-氨基丙基)硫代吗啉1,1-二氧化物作为反应物胺来制备标题化合物。1H NMR (400 MHz, 甲醇 -d4 ) δ ppm 0.88 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H), 0.98 (s, 9 H), 1.12 (s, 3 H), 1.15-1.22 (m, 2 H), 1.23 (s, 4 H), 1.32 (d, J=11.04 Hz, 1 H), 1.36-1.36 (m, 1 H), 1.36-1.52 (m, 3 H), 1.52-1.70 (m, 7 H), 1.70-1.86 (m, 3 H), 1.86-2.20 (m, 7 H), 2.84 (dd, J=12.92, 3.14 Hz, 1 H), 3.05-3.17 (m, 2 H), 3.17-3.28 (m, 1 H), 3.48 (d, J=4.27 Hz, 4 H), 3.64 (br. s., 4 H), 5.33 (dd, J=6.15, 1.63 Hz, 1 H), 5.43 (t, J=3.39 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.93 (d, J=8.28 Hz, 2 H)。
实施例的生物学数据
●“μM”意思是微摩尔浓度；
●“mL”意思是毫升；
●“μl”意思是微升；
●“mg”意思是毫克；
●“μg”意思是微克。
下文描述用于获得表1至表2中所报导的结果的物质和实验程序。
HIV 细胞培养检测法：MT-2细胞和293T细胞获自NIH AIDS研究和参考试剂计划(NIH AIDS Research and Reference Reagent Program)。将MT-2细胞在补充10%热失活胎牛血清、100 μg/ml青霉素G(penicillin G)和至多100个单位/毫升链霉素(streptomycin)的RPMI 1640培养基中繁殖。将293T细胞在补充10%热失活胎牛血清(FBS)、100个单位/毫升青霉素G和100 μg/ml链霉素的DMEM培养基中繁殖。NL4-3的原病毒DNA纯系获自NIH AIDS研究和参考试剂计划。使用重组NL4-3病毒(其中来自NL4-3的nef基因区段被海肾荧光素酶(Renilla luciferase)基因置换)作为参考病毒。此外，将残基Gag P373转化成P373S。简单说，重组病毒经过转染NL4-3的已改变原病毒纯系而制备。根据制造商说明书，使用得自Invitrogen(Carlsbad, CA)的LipofectAMINE PLUS在293T细胞中进行转染。使用荧光素酶活性作为标记来滴定MT-2细胞中的病毒。经过修改制造商方案，使用得自Promega(Madison, WI)的双荧光素酶试剂盒(Dual Luciferase kit)定量荧光素酶。将经稀释的被动溶解溶液与再悬浮的荧光素酶检测试剂和再悬浮的Stop & Glo底物预混合(比率为2:1:1)。将50 μL混合物添加至检测板上的各吸出孔中，且立即在Wallac TriLux(Perkin-Elmer)上量测荧光素酶活性。经过在抑制剂的连续稀释液存在下，测量经NLRluc重组体感染4至5天的细胞中的荧光素酶活性，来定量抑制剂对重组病毒的抗病毒活性。化合物的EC50数据示于表2中。表1为表2中的数据的检索表。
结果
表1. EC50的生物数据检索表
EC50 >0.1 μM的化合物 EC50 < 0.1 μM的化合物
“B”组 “A”组
表2
化合物 结构 组
实施例1 A
实施例2 A
实施例3 A
实施例4 A
实施例5 A
实施例6 A
实施例7 A
实施例8 A
实施例9 A
实施例10 A
实施例11 61 nM
实施例12 A
实施例13 A
实施例14 0.11 μM
实施例15 A
实施例16 A
实施例17 A
实施例18 B
实施例19 0.37 μM
实施例20 B
实施例21 B
实施例22 A
实施例23 A
实施例24 48 nM
实施例25 A
实施例26 A
实施例27 A
实施例28 A
实施例29 A
实施例30 A
实施例31 A
实施例32 A
实施例33 A
实施例34 A
实施例35 A
实施例36 A
实施例37 A
实施例38 A
实施例39 A
实施例40 A
实施例41 A
实施例42 0.12 μM
实施例43 A
实施例44 A
实施例45 A
实施例46 A
实施例47 8.7 nM
实施例48 A
实施例49 A
实施例50 A
实施例51 A
实施例52 A
实施例53 A
实施例54 A
实施例55 A
实施例56 A
实施例57 0.70 μM
实施例58 A
实施例59 A
实施例60 48 nM
实施例61 A
实施例62 B
实施例63 B
实施例64 A
实施例65 A
实施例66 A
实施例67 3.8 nM
实施例68 A
实施例69 A
实施例70 A
实施例71 A
实施例72 A
实施例73 A
实施例74 A
实施例75 A
实施例76 A
实施例77 B
实施例78 A
实施例79 A
实施例80 A
实施例81 A
实施例82 1.23 μM
实施例83 A
实施例84 A
实施例85 A
实施例86 A
实施例87 A
实施例88 B
实施例89 A
实施例90 B
实施例91 A
实施例92 A
实施例93 A
实施例94 A
实施例95 A
实施例96 A
实施例97 2.6 nM
实施例98 A
实施例99 A
实施例100 B
实施例101 A
实施例102 10.5 nM
实施例103 A
实施例104 A
实施例105 A
实施例106 A
实施例107 A
实施例108 A
实施例109 A
实施例110 A
实施例111 A
实施例112 A
实施例113 B
实施例114 17.6 nM
实施例115 A
实施例116 A
实施例117 A
实施例118 A
实施例119 A
实施例120 A
实施例121 A
实施例122 A
实施例123 A
实施例124 A
实施例125 A
实施例126 A
实施例127 A
实施例128 A
实施例129 A
实施例130 13.4 nM
实施例A1 A
实施例B1 A
实施例A2 A
实施例B2 A
以上描述仅具说明性且应了解其不以任何方式限制本发明的范畴或基本原理。实际上，除本文中所示和所述的内容外，本领域技术人员根据以下实施例和以上描述将显而易见地知晓本发明的各种修饰。意味着这些修饰也属于所附权利要求书的范畴内。

Claims (23)

1.化合物，包括其医药学上可接受的盐，选自以下的组：
式I化合物
式I ，
式II化合物
式II ，
式III化合物
式III ，
其中R1为异丙烯基或异丙基；
J和E为-H或-CH3；
当存在双键时，E不存在；
X为被A取代的苯基或杂芳基环，其中A为至少一个选自-H、-卤素和-COOR2的组的成员，其中R2为-H；
Y选自以下的组：-COOR2；且
Z为-CONR4R5；
R4选自H、C1-6烷基和C1-6烷基-OH的组；
R5选自H、C1-6烷基、C1-6烷基-R6、C2-6烷基-R7、SO2R8、和SO2NR9R10的组；
R6选自苯基、被取代的苯基、杂芳基、被取代的杂芳基、SO3H、COOR14、C(O)NR15R16；
R7选自OR17、NR20(COR21)和NR22R23；
或R4与R5一起形成选自以下的组的环：
；
R22和R23选自H、C1-6烷基、被取代的烷基、C1-6烷基-R32、和C2-6烷基-R33的组；
R32选自苯基、被取代的苯基、SO3H、和COOR14；
R33选自OR17、N+(O-)R18R19和NR9R10；
或R22与R23一起形成选自以下的组的环：
；
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R27、R29、R30和R31各自独立地选自H、C1-6烷基、和被取代的烷基的组；
R24、R26和R28选自H、烷基、被取代的烷基、COOR29、和COONR30R31的组；且
R25选自烷基、被取代的烷基和COOR29的组；
其中所述杂芳基是指环中具有一或多个选自由氮、氧和硫组成的组的原子且另外具有完全共轭的π电子系统的单环或稠环基团；
取代的苯基是指被选自以下的一或多个取代基取代的苯基：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环基氧基、巯基、芳基硫基、杂芳基硫基、杂脂环基硫基、氰基、卤素、硝基、羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、三卤甲基、脲基、氨基和-NRxRy，其中Rx和Ry独立地选自由氢、烷基、环烷基、芳基、羰基、C-羧基、磺酰基、三卤甲基，和组合一起而成的5或6员杂脂环组成的组；
取代的杂芳基是指被选自以下的一或多个取代基取代的杂芳基：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环基氧基、烷基硫基、巯基、芳基硫基、杂芳基硫基、杂脂环基硫基、氰基、卤素、硝基、羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、三卤甲基、脲基、氨基和-NRxRy，其中Rx和Ry如上文所定义；
取代的烷基是指被选自以下的一或多个取代基取代的烷基：三卤烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环基氧基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、杂脂环基硫基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰氨基、C-硫代酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、三卤甲磺酰氨基、三卤甲磺酰基，和组合而成的5或6员杂脂环。
2.如权利要求1的化合物，其中该化合物具有式I。
3.如权利要求1的化合物，其中该化合物具有式II。
4.如权利要求2的化合物，其中X为苯基环且Y处于对位。
5.如权利要求2的化合物，其中X为被取代的苯基环。
6.如权利要求5的化合物，其中该苯基环被A取代，且A为至少一个选自-H、和-F的组的成员。
7.如权利要求6的化合物，其中Y为-COOH。
8.如权利要求4的化合物，其中根据式Ia，X为苯基环且Y为处于对位的-COOH：
式Ia。
9.如权利要求8的化合物，其中A为至少一个选自-H、和 -F的组的成员。
10.化合物，包括其医药学上可接受的盐，选自由以下组成的组：
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
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，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
和
。
11.如权利要求10的化合物，选自由以下组成的组：
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，
，和
。
12.化合物，包括其医药学上可接受的盐，选自由以下组成的组：
；
；和
。
13.如权利要求2的化合物，其中X为以下结构中的5员杂芳基环：
其中U、V和W各自选自由C、N、O和S组成的组，其限制条件为U、V和W中的至少一个不为C。
14.如权利要求13的化合物，其中X选自噻吩、吡唑、异噁唑和噁二唑基的组。
15.如权利要求14的化合物，其中X为噻吩。
16.如权利要求3的化合物，其中根据下式IIa，X为苯基且Y为处于对位的-COOH：
式IIa，
其中A为至少一个选自-H、和-卤素的组的成员，且其中-卤素选自-氟和-氯的组。
17.如权利要求1的化合物，其中该化合物具有式III。
18.化合物，包括其医药学上可接受的盐，选自由以下组成的组：
，
，
和
。
19.医药组合物，其包含抗病毒有效量的一或多种如权利要求1的化合物以及一或多种医药学上可接受的载体或赋形剂。
20.如权利要求19的医药组合物，其中所述赋形剂为稀释剂。
21.如权利要求19或20的医药组合物，其适用于治疗HIV感染，该医药组合物另外包含抗病毒有效量的选自由以下组成的组的AIDS治疗剂：
(a)AIDS抗病毒剂；
(b)抗感染剂；
(c)免疫调节剂；和
(d)另一HIV进入抑制剂。
22.如权利要求1的化合物在制造治疗感染HIV病毒的哺乳动物的药物中的用途。
23.中间化合物，其选自以下的组：
，
，
，和
其中A、R4和R5如权利要求1所定义，且P'为羧酸保护基。
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