CN103044396A - 一种甲磺酸伊马替尼α晶型晶体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及晶体晶型的控制技术，更具体而言，涉及甲磺酸伊马替尼α晶型晶体的一种新的制备方法。其制备方法包括：伊马替尼游离碱在C1-C4醇类和选自C3-C7的酮类、环己烷、甲基叔丁基醚任意之一的混合溶剂中悬浮，滴加甲磺酸至悬浮液中，升温反应完毕后自然冷却，得到甲磺酸伊马替尼α晶型的晶体。本发明有操作简单、产品易于干燥、收率高、制备过程中所用溶剂安全性高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及晶体晶型的控制技术，更具体而言，涉及甲磺酸伊马替尼α晶型晶体的一种新制备方法。
技术背景
如中国专利申请ZL93103566.X和ZL98807303.X所述，已知下式所示的甲磺酸伊马替尼(Imatinibemesylate)用于治疗慢性髓性白血病急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者和治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤的成人患者。甲磺酸伊马替尼2001年5月31日获得FDA批准，2001年6月21日获EMEA批准上市，有Novartis公司生产，药品商品名为格列卫(Gleevec)。其化学结构式如下：
甲磺酸伊马替尼有多种晶型，分为α、α2、β、δ、ε、F、G、H、H1、I、K、II等，其中主要是α和β两种晶型用于临床治疗。中国专利ZL98807303.X、美国专利US20060223816、PCT专利WO2005095379和WO2006024863公开了一些制备α晶型晶体的方法，其中ZL98807303.X采用了乙醇和水的混合溶剂体系，US20060223816采用了2-丁酮等酮类溶剂体系并接种了α晶体作为晶种，WO2005095379采用了无水乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂体系并接种了α晶体作为晶种，WO2006024863则采用异丙醇进行结晶。
本发明人在研究甲磺酸伊马替尼的过程中，发现了一种制备其α晶型晶体的新方法，与上述其他方法相比较，本发明有操作简单、产品易于分离、不易吸湿、易于干燥、收率高、制备过程中所用溶剂安全性高等优点。
发明内容
本发明的目的在于提供甲磺酸伊马替尼α晶型晶体的一种新的制备方法。
本发明提供甲磺酸伊马替尼α晶型晶体的新制备方法，该方法包括：伊马替尼游离碱在C1-C4的醇类和选自C3-C7的酮类、环己烷、甲基叔丁基醚任意之一的混合溶剂中悬浮，滴加甲磺酸至悬浮液中，升温反应完毕后自然冷却，得到甲磺酸伊马替尼α晶型的晶体。
本发明中悬浮伊马替尼游离碱所述C1-C4的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇，所述的C3-C7的酮类选自丙酮、2-丁酮、甲乙酮、甲基丙基酮、甲基异丁基酮、环己酮、4-甲基环己酮。
如上所述所用的溶剂的量为伊马替尼游离碱质量的5～50倍(mL/g)，其中C1-C4的醇类溶剂用量为伊马替尼游离碱质量的5～50倍(mL/g)，C3-C7的酮类，环己烷或甲基叔丁基醚用量也均为伊马替尼游离碱质量的5～50倍(mL/g)。
本发明中的加热反应温度是35℃～115℃，优选回流温度。
本发明中冷却析晶时，在-20～30℃析晶，优选在25℃。
本发明中晶体过滤后，在40～100℃温度下真空干燥，优选80℃下干燥。
本发明采用的技术方案具体操作为：伊马替尼游离碱悬浮于5～50倍(mL/g)的C1-C4的醇类和选自C3-C7的酮类、环己烷、甲基叔丁基醚任意之一的混合溶剂中，滴加甲磺酸，滴加完毕，将反应液加热至回流，反应2小时后自然冷却至室温后过滤。滤饼在60℃温度下真空干燥24小时，得到甲磺酸伊马替尼α晶型的晶体。
中国专利ZL98807303.X、美国专利US20060223816、PCT专利WO2005095379和WO2006024863等描述的甲磺酸伊马替尼α晶型晶体的制备方法分别存在析晶时间长或需要接种α晶型晶体，得到的产品在过滤时易吸湿、产品干燥后残留溶剂高等缺点，而本发明中析晶快、无需接种α晶型晶体、产品不易吸湿、易于干燥、收率高等优点更有利于在工业化大生产中缩短时间，节约能源，降低成本。
附图说明
本发明申请中包括的附图是说明书的一个构成部分，附图与说明书和权利要求书一起用于说明本发明的实质内容，以便更好的理解本发明。
附图1根据本发明得到的甲磺酸伊马替尼α晶型晶体的X射线粉末衍射图谱(XRPD)；
附图2根据本发明得到的甲磺酸伊马替尼α晶型晶体的差示扫描量热图(DSC)；
附图3根据本发明得到的为甲磺酸伊马替尼α晶型晶体的红外吸收光谱图(IR)。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。
实施例1
伊马替尼游离碱49.4g(0.1mol)悬浮于250ml乙醇和250ml丙酮所组成的混合溶剂中，滴加9.6(0.1mol)g甲磺酸，滴加完毕，将反应液加热至回流，反应2小时后自然冷却至室温后过滤。滤饼在60℃温度下真空干燥4小时，得到55.1g甲磺酸伊马替尼α晶型的晶体。收率：93.4％。
实施例2
伊马替尼游离碱49.4g(0.1mol)悬浮于250ml甲醇和500ml丙酮所组成的混合溶剂中，滴加9.6(0.1mol)g甲磺酸，滴加完毕，将反应液加热至回流，反应2小时后自然冷却至室温后过滤。滤饼在60℃温度下真空干燥4小时，得到53.2g甲磺酸伊马替尼α晶型的晶体。收率：90.2％。
实施例3
伊马替尼游离碱24.7g(0.05mol)悬浮于750ml异丙醇和500ml甲基异丁基酮所组成的混合溶剂中，滴加4.8(0.05mol)g甲磺酸，滴加完毕，将反应液加热至回流，反应2小时后自然冷却至室温后过滤。滤饼在90℃温度下真空干燥8小时，得到26.7g甲磺酸伊马替尼α晶型的晶体。收率：90.5％。
实施例4
伊马替尼游离碱12.4g(25mmol)悬浮于125ml正丁醇和250ml甲乙酮所组成的混合溶剂中，滴加2.4g(25mmol)甲磺酸，滴加完毕，将反应液加热至回流，反应2小时后自然冷却至室温后过滤。滤饼在90℃温度下真空干燥8小时，得到13.6g甲磺酸伊马替尼α晶型的晶体。收率：91.7％。
实施例5
伊马替尼游离碱9.9g(0.02mol)悬浮于150ml乙醇和300ml环己烷所组成的混合溶剂中，滴加1.92g(0.02mol)甲磺酸，滴加完毕，将反应液加热至60℃，反应2小时后自然冷却至室温后过滤。滤饼在60℃温度下真空干燥4小时，得到10.2g甲磺酸伊马替尼α晶型的晶体。收率：86.4％。
实施例6
伊马替尼游离碱9.9g(0.02mol)悬浮于50ml甲醇和200ml甲基叔丁基醚所组成的混合溶剂中，滴加1.92(0.02mol)g甲磺酸，滴加完毕，将反应液加热至55℃，反应4小时后自然冷却至室温后过滤。滤饼在60℃温度下真空干燥10小时，得到10.4g甲磺酸伊马替尼α晶型的晶体。收率：88.0％。
实施例7
伊马替尼游离碱9.9g(0.02mol)悬浮于400ml异丙醇和200ml甲基叔丁基醚所组成的混合溶剂中，滴加1.92(0.02mol)g甲磺酸，滴加完毕，将反应液加热至55℃，反应4小时后自然冷却至室温后过滤。滤饼在60℃温度下真空干燥10小时，得到10.9g甲磺酸伊马替尼α晶型的晶体。收率：92.2％。
Claims (8)
1.一种甲磺酸伊马替尼α晶型晶体的制备方法，其特征在于该方法包括：伊马替尼游离碱在C1-C4的醇类和选自C3-C7的酮类、环己烷、甲基叔丁基醚任意之一的混合溶剂中悬浮，滴加甲磺酸至悬浮液中，升温反应完毕后自然冷却，得到甲磺酸伊马替尼α晶型的晶体。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述C1-C4的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇，所述的C3-C7的酮类选自丙酮、2-丁酮、甲乙酮、甲基丙基酮、甲基异丁基酮、环己酮、4-甲基环己酮。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于悬浮伊马替尼游离碱所用的溶剂的量为伊马替尼游离碱质量的5～50倍(mL/g)。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于加热反应温度是35℃～115℃。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于加热反应温度为回流温度。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在-20～30℃析晶。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于析晶温度为25℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于晶体过滤后，在40～100℃温度下真空干燥。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20130417 |