CN103044402B

CN103044402B - 埃索美拉唑钠合成生产方法

Info

Publication number: CN103044402B
Application number: CN201210590638.6A
Authority: CN
Inventors: 曾培安; 吴锋; 刘栋华; 张�浩; 吴健民; 张静; 贺莲; 刘娟
Original assignee: Kamp Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Kamp Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2012-12-31
Filing date: 2012-12-31
Publication date: 2015-01-14
Anticipated expiration: 2032-12-31
Also published as: CN103044402A

Abstract

本发明公开了一种埃索美拉唑钠合成生产方法，可分为以下几个步骤：5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑，即前手性硫醚的制备；埃索美拉唑钠粗品的制备；埃索美拉唑钠粗品精制。将制备的前手性硫醚与干燥的甲苯搅拌加入D-(-)酒石酸二乙酯和水，再加入异丙醇钛，搅拌；恒温加入二异丙基胺，搅拌，滴加质量浓度80%过氧化氢异丙苯，反应完毕，经萃取、成盐、浓缩、洗涤、真空干燥等步骤得粗品，粗品精制过程，最终制得精品埃索美拉唑钠。本埃索美拉唑钠合成生产方法成本低，毒性小，污染小，易于操作，反应时间短，产品纯度高，易于工业化生产。

Description

埃索美拉唑钠合成生产方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其是指埃索美拉唑钠合成生产方法。

背景技术

奥美拉唑是由瑞典阿斯特拉制药公司于1988年上市的一种新型质子泵抑制剂类抗溃疡药，奥美拉唑是R型和S型两种光学异构体1:1的混合物，而它的S旋光异构体，即S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]}-1H-苯并咪唑，即是埃索美拉唑。

埃索美拉唑钠的结构式如下：

分子式：C₁₇H₁₈N₃NaO₃S，分子量：367.4。

埃索美拉唑钠是全球首个异构体质子泵抑制剂（PPI），通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，为壁细胞中质子泵的特异性抑制剂。新一代注射用PPI埃索美拉唑钠，因具有独特的药代动力学特点，其抑制酸能力较口服埃索美拉唑及其他注射用PPI更快、更有效。对于临床需要使用PPI却无法口服给药的患者，如急性上消化道出血和应激性溃疡等，注射用埃索美拉唑钠可提供强效抑酸和全面的保护。注射用埃索美拉唑钠与2005年3月31日被FDA批准用作治疗短期胃食管反流疾病的处方药。

现有技术中，埃索美拉唑的合成方法按不同的原料及路线，主要分为不对称氧化法与拆分法两种。不对称氧化法按起始原料不同分为：1、以乙醛为起始原料；2、以2-甲基乙酰乙酸乙酯为原料；3、以1-羟基-2-甲基-1-戊烯-3-酮为原料。拆分法主要是从制备的奥美拉唑中经包结拆分，或经模拟移动床色谱拆分得到埃索美拉唑。在现有的合成路线中，存在原料成本高，且原料毒性较大，操作条件恶劣等缺陷。由于埃索美拉唑稳定性差，长时间放置极易被氧气、光照等催化氧化，故收率低、纯度低，无法达到药用级别的要求，且反应时间长，不易工业放大生产。

发明内容

为了克服现有技术中的缺陷，本发明的目的在于提供一种产品收率高、纯度高、反应时间短且毒性低、节能环保的埃索美拉唑钠合成生产方法。

基于上述目的本发明提供一种埃索美拉唑钠合成生产方法，其反应原理为：

本发明提供的埃索美拉唑钠的合成生产方法，包括如下步骤：

（A）制备5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑；

（B）将所制备的5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑用甲苯溶解，加入D-(-)酒石酸二乙酯、水、异丙醇钛和二异丙基胺，构成手性催化体系；再加入过氧化氢异丙苯进行手性氧化反应；反应结束后加入氢氧化钠，得到埃索美拉唑钠粗品；

（C）对上述过程所得的埃索美拉唑钠粗品进行精制。

进一步，在（B）步骤中，上述手性氧化反应的温度为20-30℃；所加入的过氧化氢异丙苯的质量浓度为80%，反应时间为1小时-5小时。

进一步，在（B）步骤中，手性氧化反应的温度为25±2℃。

进一步，在（B）步骤中，反应时间为2.5小时-3.5小时。

进一步，在（B）步骤中，加过氧化氢异丙苯的量与5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑的摩尔量之比为0.8:1~1:1。

进一步，在（C）步骤还包括：将埃索美拉唑钠粗品溶解于无水乙醇中，加入活性炭脱色过滤后，滤液浓缩蒸干，并向该体系加入丙酮或乙酸乙酯搅拌并过滤；再用丙酮或乙酸乙酯淋洗滤饼及粗品，优选用乙酸乙酯淋洗滤饼及粗品，由此得到精制的埃索美拉唑钠。

制备5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑（本文件中又称前手性硫醚或中间体）具体步骤为：

（Ⅰ）将2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐、甲醇（沸点64.7℃）搅拌溶解后，溶液黄色澄清，加入氢氧化钠和水溶液，澄清溶液变浑浊。然后加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑。

（Ⅱ）升温回流后，滴加与步骤（Ⅰ）相同量的氢氧化钠和水溶液（颜色变深）。滴加完毕后，保持回流。

（Ⅲ）降温抽滤，滤液减压蒸馏，去除约部分甲醇，然后用水和二氯甲烷萃取。水层再用二氯甲烷提取一次。合并二氯甲烷层，水洗，再用饱和食盐水洗后，干燥、抽滤，用二氯甲烷洗涤滤饼。

（Ⅳ）减压蒸馏，去除二氯甲烷，得到油状物。油状物用乙腈（沸点81.1℃）加热回流，自然冷却搅拌结晶，抽滤，用乙腈洗涤滤饼或滤渣，干燥，得白色或类白色产品。

制备埃索美拉唑钠粗品的具体步骤为：

（Ⅰ）将5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑与干燥的甲苯搅拌溶解，升温，加入D-(-)酒石酸二乙酯和水，搅拌，再缓慢加入异丙醇钛，继续搅拌；

（Ⅱ）将上述反应液降温至20-30℃，恒温加入二异丙基胺，搅拌，恒温缓慢滴加质量浓度80%过氧化氢异丙苯，滴加完毕后，恒温搅拌1小时-5小时；

（Ⅲ）向上述反应液恒温下加入浓氨水和去离子水，搅拌，萃取氨水层；再用浓氨水和去离子水提取反应液，萃取氨水层，合并氨水层，用甲苯洗涤；将洗涤后的氨水层置于冰浴中，加入二氯甲烷，缓慢滴加冰乙酸，滴加时温度不超过15℃，溶液pH值大于7，最好pH值控制在7-8之间。滴完搅拌，萃取二氯甲烷层，氨水层再加入二氯甲烷，萃取二氯甲烷层，合并二氯甲烷层；

（Ⅳ）向二氯甲烷层加入碳酸氢钠溶液，温度控制为（Ⅱ）中的温度，搅拌，分液，取二氯甲烷层；去离子水水洗二氯甲烷层，加入无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩蒸干得油状物；

（Ⅴ）用甲醇溶解油状物，加入氢氧化钠，室温搅拌，活性炭脱色，过滤，浓缩蒸干，加入40℃热丙酮，搅拌回流，降至室温，过滤，淋洗，真空干燥得粗品。

埃索美拉唑钠粗品精制的具体过程为：

（Ⅰ）粗品溶于无水乙醇中，粗品与无水乙醇质量体积比为1:8，温度30℃-40℃搅拌溶解，加入活性炭，脱色；

（Ⅱ）将上述反应液过滤，温度为45℃-50℃浓缩蒸干；

（Ⅲ）在上步所得物质中加入乙酸乙酯或丙酮，质量体积比为1:8，在40℃-50℃下恒温搅拌；

（Ⅳ）冷却至25℃以下，过滤；用丙酮或乙酸乙酯淋洗滤饼；

（Ⅴ）50℃真空干燥，得精品埃索美拉唑钠。

综上可以看出，本发明提供的埃索美拉唑钠合成生产方法的有益效果为：

1、在制备埃索美拉唑钠粗品过程中，采用二异丙胺代替二异丙基乙基胺，不但有效的降低生产成本；而且大大的降低了反应过程中的毒性，减少对生产环境的污染。

进一步说，本发明还包括的有益效果为：

2、在制备埃索美拉唑钠粗品过程中，确定手性氧化反应（即滴加及滴完80%过氧化氢异丙苯后的反应）温度范围20-30℃，最优选取25±2℃，本反应与现有技术相比，温度容易控制，不需要低温条件（现有技术大多温度控制在10℃，甚至0℃以下），节能降耗。

3、确定手性氧化反应时间1小时-5小时，优选取2.5小时-3.5小时，缩短了反应时间。

4、手性氧化一步反应所得产物对映体纯度值较高，最高可达97%；且反应收率高，手性氧化反应一步收率达80%以上。

5、通过用乙酸乙酯淋洗滤饼，能满足同等质量标准要求的前提下，使产品的收率更高。

6、简化精制过程操作步骤，不需重结晶过程。

7、精制得到产品收率高，可达85%以上；精制后成品质量高，含量98%以上，对映体纯度值99.5%以上，纯度99.5%以上。

附图说明

图1为本发明实施例一滴加完毕后保持回流2小时后TLC分析图。

图中：1 2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑

2 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐

3 反应液4混合液（1+2+3）

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进一步详细说明。

实施例1

3080g2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐、25L甲醇（沸点64.7）搅拌溶解后（黄色澄清），加入575g氢氧化钠和2250ml水的溶液，澄清溶液变浑浊。然后加入2500g2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑。升温65℃回流后，15min内再滴加相同量的氢氧化钠溶液（575g氢氧化钠+2250ml水）（颜色变深）。滴加完毕后保持回流2小时后TLC分析（展开剂：二氯甲烷:乙酸乙酯=25:1）。

降至25℃抽滤，滤液（红棕色）45℃减压蒸除约1/2甲醇（有固体析出），然后用12L水和12L二氯甲烷（沸点39.8）萃取。水层再用8L二氯甲烷提取一次。合并二氯甲烷层5L水洗，5L饱和食盐水洗后，用2000g无水硫酸钠干燥2小时、抽滤，二氯甲烷洗涤滤饼。减压蒸除二氯甲烷得到油状物。油状物用10L乙腈（沸点81.1℃）85℃加热回流30min，自然冷却搅拌结晶（过夜，至少3.5小时）后抽滤（离心过滤），2L乙腈洗涤滤饼（滤渣），30℃下真空（鼓风）干燥（4小时以上）得产品前手性硫醚（白色或类白色，熔点：118~119℃）3882.8g，收率85%（产品收率=实际值/理论值*100%）。

先加入上述过程制备的前手性硫醚3880g，再用15L甲苯（沸点110.6，用无水硫酸钠干燥，或检测水分合格）缓慢搅拌溶解，升温至50℃（以温度计为准50-55℃）后加入1500g D-(-)酒石酸二乙酯，再加入30ml水搅拌0.5小时，缓慢加入1010g异丙醇钛，继续搅拌50min。

然后降温至25±2℃，加入二异丙基胺500g搅拌5min，然后滴加2050g质量浓度80%过氧化氢异丙苯（滴加时温度控制在25±2℃，滴加速度要慢，1.5小时左右滴完。滴加过氧化氢异丙苯真实量为中间体即5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑摩尔量的0.9倍）。滴毕后25±2℃搅拌反应3小时，每小时TLC检测一次。

25℃下向反应液中加入4L浓氨水和4L去离子水，搅拌30min，然后萃取分层（下层为氨水层）。再用8L浓氨水和8L去离子水提取反应液2次。合并氨水层，15L甲苯洗涤一次。取氨水层置于冰浴中，然后加入15L二氯甲烷，缓慢滴加冰乙酸（约9L），滴加时温度不要超过15℃。pH调节到7.0-8.0。滴完搅拌30min，萃取二氯甲烷层，氨水层用10L二氯甲烷再萃取一次。

取二氯甲烷层加入25L 5%碳酸氢钠溶液，25℃搅拌2小时，分液（如密度接近不分层可加水，目的洗涤二氯甲烷层），20L×4去离子水水洗4次（至两层不粘连），二氯甲烷层无水硫酸钠（2kg）干燥2小时，过滤，滤液浓缩蒸干得油状物。

取油状物用20L甲醇溶解，然后加入氢氧化钠380g，室温搅拌2小时，活性炭100g脱色，过滤，浓缩蒸干，加入20L热丙酮（40℃）搅拌回流30min，降至室温搅拌2小时，过滤，淋洗，50℃真空干燥得到埃索美拉唑钠粗品2167.5g，收率50%。

将上述过程制备埃索美拉唑钠粗品2160g，溶于无水乙醇15L（质量体积比约1:8），35℃搅拌溶解，75g活性炭35℃脱色1小时；过滤，45-50℃浓缩蒸干；加入17L乙酸乙酯（质量体积比约1:8）45℃保温搅拌30min；冷却至25℃过滤，3L乙酸乙酯淋洗滤饼；50℃真空干燥得白色固体（熔点：247~249℃），实际得到埃索美拉唑钠精品1728g，产品收率为80%。

以下各实施例中，相关步骤省略，参照实施例1中具体相关步骤实施。

实施例2

向20L反应釜中加入1568g埃索美拉唑中间体（5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑），再用6.4L甲苯缓慢搅拌溶解，升温至50℃-55℃后加入600g D-(-)酒石酸二乙酯，再加入40ml纯化水搅拌0.5小时，后加入410g异丙醇钛，继续搅拌50min。降温至25±2℃，加入二异丙基胺190g搅拌5min，滴加820g质量浓度80%过氧化氢异丙苯（滴加时温度控制在25±2℃）。滴毕后25±2℃搅拌反应3小时，每小时TLC检测一次。反应完毕，向反应液中加入3L浓氨水和3L纯化水，搅拌30 min，然后萃取氨水层。再用3L浓氨水和3L纯化子水萃取反应液1次。合并氨水层，用7L甲苯洗涤一次，向氨水层加入10L二氯甲烷，搅拌降温至10℃以下，缓慢滴加冰乙酸调节pH至7.0-8.0，滴加时温度不要超过15℃。滴完搅拌30min，萃取二氯甲烷层，加入10L 5%碳酸氢钠溶液，25±5℃搅拌2小时，取二氯甲烷层，10L×4纯化水水洗4次，二氯甲烷层无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤液35±5℃浓缩蒸干得油状物。取油状物用10L甲醇溶解，然后加入氢氧化钠150g，25℃-30℃搅拌2小时，加入活性炭50g脱色30min，过滤，滤液45±5℃浓缩蒸干，加入10L热丙酮（40℃）50℃搅拌回流30min，降温至25±5℃搅拌2小时，过滤，1L丙酮淋洗滤饼，50℃真空干燥得粗品1497.8g，收率84.9%，对映体纯度98.4%。

实施例3

向20L反应釜中加入1568g埃索美拉唑中间体（5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑），再用6.4L甲苯缓慢搅拌溶解，升温至50℃-55℃后加入600g D-(-)酒石酸二乙酯，再加入40ml纯化水搅拌0.5小时，后加入410g异丙醇钛，继续搅拌50min。降温至20℃，加入二异丙基胺190g搅拌5min，滴加820g质量浓度80%过氧化氢异丙苯（滴加时温度控制在20±2℃）。滴毕后20±2℃搅拌反应5小时。反应完毕，经萃取、成盐、浓缩、洗涤、真空干燥等步骤得粗品1362.3g，收率77.2%，对映体纯度为99.3%。

实施例4

向20L反应釜中加入1568g埃索美拉唑中间体（5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑），再用6.4L甲苯缓慢搅拌溶解，升温至50℃-55℃后加入600g D-(-)酒石酸二乙酯，再加入40ml纯化水搅拌0.5小时，后加入410g异丙醇钛，继续搅拌50min。降温至30℃，加入二异丙基胺190g搅拌5min，滴加820g质量浓度80%过氧化氢异丙苯（滴加时温度控制在30±2℃）。滴毕后，温度控制在30±2℃搅拌反应1小时。反应完毕，经过萃取、成盐、浓缩、洗涤、真空干燥等步骤制得粗品902.8g，收率51.2%，对映体纯度为95.6%。

实施例5

埃索美拉唑钠粗品700g（对映体纯度98.4%），溶于6L无水乙醇，35±5℃搅拌溶解，35g活性炭35±5℃脱色1小时；过滤，45-50℃浓缩蒸干；加入6L乙酸乙酯45±5℃保温搅拌30min；冷却至25℃以下过滤，1L乙酸乙酯淋洗滤饼；50℃真空干燥得白色或类白色固体606.8g，收率86.7%，对映体纯度99.8%，含量98.7%。

实施例6

埃索美拉唑钠粗品700g（对映体纯度98.4%），溶于7L无水乙醇，35±5℃搅拌溶解，35g活性炭35±5℃脱色1小时；过滤，45-50℃浓缩蒸干；加入7L丙酮45±5℃保温搅拌30min；冷却至25℃以下过滤，1L丙酮洗滤饼；50℃真空干燥得白色或类白色固体509.7g，收率72.8%，对映体纯度为99.9%，含量99.4%。

所属领域的普通技术人员应当理解：以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种埃索美拉唑钠合成生产方法，包括如下步骤：

(A)制备5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑；

(B)将所制备的5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑用甲苯溶解，加入D-(-)酒石酸二乙酯、水、异丙醇钛和二异丙基胺，构成手性催化体系；再加入过氧化氢异丙苯进行手性氧化反应；反应结束后加入氢氧化钠，得到埃索美拉唑钠粗品；

(C)对上述过程所得的埃索美拉唑钠粗品进行精制；

其中，所述(B)步骤具体包含以下步骤：

(Ⅰ)将5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑与干燥的甲苯搅拌溶解，升温，加入D-(-)酒石酸二乙酯和水，搅拌，再缓慢加入异丙醇钛，继续搅拌；

(Ⅱ)将上述反应液降温至25±2℃，恒温加入二异丙基胺，搅拌，恒温缓慢滴加质量浓度80％过氧化氢异丙苯，滴加完毕后，恒温搅拌1小时-5小时；

(Ⅲ)向上述反应液恒温下加入浓氨水和去离子水，搅拌，萃取氨水层；再用浓氨水和去离子水提取反应液，萃取氨水层，合并氨水层，用甲苯洗涤；将洗涤后的氨水层置于冰浴中，加入二氯甲烷，缓慢滴加冰乙酸，滴加时温度不超过15℃，溶液pH值大于7，滴完搅拌，萃取二氯甲烷层，氨水层再加入二氯甲烷，萃取二氯甲烷层，合并二氯甲烷层；

(Ⅳ)向二氯甲烷层加入碳酸氢钠溶液，温度控制为(Ⅱ)中的温度，搅拌，分液，取二氯甲烷层；去离子水水洗二氯甲烷层，加入无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩蒸干得油状物；

(Ⅴ)用甲醇溶解油状物，加入氢氧化钠，室温搅拌，活性炭脱色，过滤，浓缩蒸干，加入40℃热丙酮，搅拌回流，降至室温，过滤，淋洗，真空干燥得粗品。

2.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠合成生产方法，其特征在于，在(B)步骤中，反应时间为2.5小时-3.5小时。

3.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠合成生产方法，其特征在于，在(B)步骤中，加过氧化氢异丙苯的量与5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑的摩尔量之比为0.8:1～1:1。

4.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠合成生产方法，其特征在于，(C)步骤还包括：将埃索美拉唑钠粗品溶解于无水乙醇中，加入活性炭脱色过滤后，滤液浓缩蒸干，向所得物质中加入丙酮或乙酸乙酯搅拌并过滤；再用丙酮或乙酸乙酯淋洗滤饼，由此得到精制的埃索美拉唑钠。

5.根据权利要求4所述的埃索美拉唑钠合成生产方法，其特征在于，用乙酸乙酯洗涤滤饼。

6.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠合成生产方法，其特征在于，所述(Ⅲ)步骤中，溶液pH值为7～8。

7.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠合成生产方法，其特征在于，所述(C)步骤具体包含以下步骤：

(Ⅰ)粗品溶于无水乙醇中，粗品与无水乙醇质量体积比为1:8，温度30℃-40℃搅拌溶解，加入活性炭，脱色；

(Ⅱ)将上述反应液过滤，温度为45℃-50℃浓缩蒸干；

(Ⅲ)在上步所得物质中加入丙酮或乙酸乙酯，质量体积比为1:8，在40℃-50℃下恒温搅拌；

(Ⅳ)冷却至25℃以下，过滤；用乙酸乙酯或丙酮淋洗滤饼；

(Ⅴ)50℃真空干燥，得精品埃索美拉唑钠。