CN103044468A - N-(2-吡嗪羰基)-l-苯丙氨酸-l-亮氨酸硼酸的制备方法 - Google Patents
N-(2-吡嗪羰基)-l-苯丙氨酸-l-亮氨酸硼酸的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种硼替佐米即N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸的制备方法，该方法能够提高生产硼替佐米的产率和纯度，减少杂质的产生，操作简便，溶剂用量低，重结晶产品纯度高达99％以上，重现性高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，进一步涉及抗癌药硼替佐米即N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸的制备方法。
背景技术
硼替佐米是是一种癌症治疗药物，是全球第一个合成的蛋白酶体抑制剂(proteasomeinhibitor)，可延缓、停止及治疗多发性骨髓瘤和被套细胞淋巴瘤恶化的情况，属于标靶治疗的新型抗癌药，2003年经FDA批准上市，并于2008年6月被美国FDA批准作为多发性骨髓瘤的一线治疗用药。硼替佐米又名N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，结构式如下：
硼替佐米蒎烷二醇酯(II)是合成(I)的重要中间体。
WO2009004350公开了一种硼替佐米的合成方法，该方法将式III化合物和式IV化合物，在O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)存在下缩合制备化合物II，再在2N盐酸和异丁基硼酸作用下脱哌烷二醇保护基得硼替佐米粗品，采用乙酸乙酯和二异丙醚为溶剂进行重结晶。
上述方法合成化合物II的纯度为84％，产率为87.1％，纯度还有待提高。
中国专利申请CN102351890A、CN102492021中硼替佐米的重结晶使用丙酮和甲苯作为重结晶溶剂，丙酮为国家管制的有机溶剂，为大工业生产带来不便。实验证明，上述重结晶方法在实施时会出现硼替佐米的降解产生杂质，导致硼替佐米纯度下降，收率降低。
发明内容
本发明提供一种硼替佐米即N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸的制备方法，该方法能够提高生产硼替佐米的产率和纯度，减少杂质的产生，操作简便，溶剂用量低，重结晶产品纯度高达99％以上，重现性高，适合工业化生产。
本发明提供的N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸的制备方法包含如下步骤：
1)缩合：式III化合物与式IV化合物，在O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯催化下，以二氯甲烷为溶剂，氮气保护下，先在-10～0℃初始反应温度下反应，后在0～10℃后续反应温度下反应制得硼替佐米蒎烷二醇酯；
2)脱保护基：以甲醇及正己烷为溶剂，-10～0℃下，硼替佐米蒎烷二醇酯在异丁基硼酸及酸作用下脱哌烷二醇保护基得粗品，其中硼替佐米蒎烷二醇酯与异丁基硼酸的摩尔比为1：2～3：
3)重结晶纯化：以乙酸乙酯/有机酸混合溶剂对粗品进行重结晶，所述有机酸选自甲酸、乙酸、草酸、丙酸。
本发明是WO2009004350所公开的方法上进行的改进，原料式III化合物与式IV化合物均可于市场上购得，纯度分别为99.8％和96.4％。步骤1)所述化合物III、溶剂体积为1：30～50，优选1：30；化合物III、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、化合物IV摩尔比为1：1～2：1～2，优选摩尔比1：1.1：1；0℃以下反应，反应物加入温度及初始反应温度为-10℃～0℃，优选-5℃，发明人对步骤1)的后续反应温度对产物化合物II硼替佐米蒎烷二醇酯的影响进行了考察，结果见下表：
| 反应温度 | 化合物II产品纯度 |
| 25℃ | 84.5％ |
| 0℃ | 99.0％ |
| 5℃ | 99.3％ |
| 10℃ | 98.5％ |
从结果发现，步骤1)后续反应温度为0～10℃时，产物即化合物II硼替佐米蒎烷二醇酯的纯度明显比室温反应的产品纯度要高，优选0～5℃。
步骤2)所述酸甲酸、乙酸、丙酸或盐酸，优选盐酸。发明人也对步骤2)的反应温度对产物纯度的影响进行了考察，结果先下表：察，结果先下表：
| 反应温度 | 硼替佐米粗品纯度 |
| 25℃ | 90.5％ |
| 0℃ | 98.1％ |
| -5℃ | 98.5％ |
| -10℃ | 98.4％ |
结果发现，-10℃～0℃反应相比室温下反应的产物纯度有明显提高。
-10℃～0℃下，考察步骤2)中化合物II与异丁基硼酸摩尔比对硼替佐米粗品产率的影响，结果先下表：
| 化合物II与异丁基硼酸摩尔比 | 硼替佐米粗品产率 |
| 1：1 | 71％ |
| 1：1.67 | 78％ |
| 1：2 | 91％ |
| 1：3 | 91％ |
由结果可知，异丁基硼酸过量能够提高步骤2)的产率，WO2009004350中公开的方法中化合物II与异丁基硼酸摩尔比为1：1.67，而我们意外发现化合物II与异丁基硼酸的摩尔比为1：2～3时，收率能达到90％，从节约试剂和便于纯化考虑优选1：2。
硼替佐米的纯化时硼替佐米合成的难点，因为硼替佐米具有多个手性中心，合成过程中产生多个手性杂质，且硼替佐米含有两个酰胺键，纯化过程中容易降解以致产生杂质，降低纯度和收率。现有技术中的纯化方法有色谱柱纯化和重结晶，色谱柱纯化收率低，费时费力，不适合工业化生产，现有技术中的重结晶方法也存在收率低的问题。发明人采用多种溶剂对硼替佐米粗品进行重结晶，结果如下：
| 重结晶溶剂(体积比) | 产品纯度 | 重结晶收率 |
| 乙酸乙酯 | 97.8％ | 60％ |
| 乙酸乙酯：异丙醚(5：1) | 97.2％ | 68％ |
| 丙酮：甲苯(1：6) | 96.8％ | 58％ |
| 乙酸乙酯：甲酸(1：0.004) | 99.1％ | 80％ |
| 乙酸乙酯：乙酸(1：0.004) | 99.4％ | 85％ |
| 乙酸乙酯：草酸(1：0.004) | 99.0％ | 79％ |
| 乙酸乙酯：丙酸(1：0.004) | 99.1％ | 81％ |
发明人意外发现，重结晶溶剂采用乙酸乙酯并添加少量的有机酸能够防止硼替佐米的降解，大大提高重结晶产品的纯度和收率，所述有机酸为甲酸，乙酸，草酸或丙酸，优选乙酸，硼替佐米粗品与乙酸乙酯的质量体积比为1：8～20，优选1：14。另外，以乙酸为例，考察了有机酸的用量对重结晶效果的影响，结果见下表：
| 乙酸乙酯与乙酸的体积比 | 产品纯度 | 最大单杂含量 |
| 1：0.0005 | 98.5％ | 0.14％ |
| 1：0.001 | 98.9％ | 0.09％ |
| 1：005 | 99.4％ | 0.03％ |
| 1：0.01 | 99.1％ | 0.05％ |
| 1：0.02 | 99.0％ | 0.15％ |
根据上述结果，乙酸乙酯与有机酸的体积比为1：0.001—0.01，优选1：0.005。
本发明提供了一种硼替佐米即N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸的制备方法，该方法以式III化合物与式IV化合物为起始原料，经缩合，脱保护基，重结晶制得纯品，其中，通过对各个反应条件的考察发现，缩合反应降低后续反应温度，脱保护基提高异丁基硼酸的用量并降低反应温度，能够提高产品纯度，特别是采用乙酸乙酯添加少量有机酸作为重结晶溶剂，能够减少精制过程中硼替佐米的降解损失，大幅提高产品纯度和重结晶收率，避免了采用费时费力的柱色谱纯化方法，以及使用丙酮等受管制及危险溶剂，本发明的方法操作简单，节约溶剂，重结晶产品纯度高达99％以上，适合工业化生产。
下面结合具体实施方式的实施例对本发明做进一步说明。
具体实施方式
实施例1硼替佐米蒎烷二醇酯(化合物II)的制备
在洁净的三口瓶中依次加入7.7g化合物(III)和9.3g O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)，300mL二氯甲烷，置于低温反应器中，机械搅拌，氮气保护，并冷却至0℃以下，分批缓慢加入10g将化合物(IV)。维持反应温度2h，调节反应温度至5℃，反应12h。室温下过滤，滤液减压浓缩至干后加入乙酸乙酯500mL溶解，有机层分别用水100mL洗3次，1％磷酸100mL洗3次，2％碳酸钠100mL洗3次，10％氯化钠100mL洗3次，再用水100mL洗3次，分离除去水层后有机层以无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩，得淡黄色油状粘稠液体13g，产率95％，纯度99.3％。
对比实施例1硼替佐米蒎烷二醇酯(化合物II)的制备
在洁净的三口瓶中依次加入7.7g化合物(III)和9.3g O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)，300ml二氯甲烷，置于低温反应器中，机械搅拌，氮气保护，并冷却至0℃以下，分批缓慢加入10g将化合物(IV)。维持反应温度2h，缓慢上升至室温，反应12h。室温下过滤，滤液减压浓缩至干后加入乙酸乙酯500mL溶解，有机层分别用水(100mL洗3次，1％磷酸100mL洗3次，2％碳酸钠100mL洗3次，10％氯化钠100mL洗3次，再用水100mL洗3次，分离除去水层后有机层以无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得淡黄色油状粘稠液体11.2g，产率81％，纯度84.5％。
实施例2硼替佐米粗品的制备
用100ml甲醇和100ml正己烷溶解化合物II，加入至500mL三口烧瓶中，置于低温反应器中，搅拌体系内温度至0℃以下，滴加1N HCl 50mL，滴加完后，加入异丁基硼酸4.2g，-5℃反应12h。反应完毕分液，甲醇层用正己烷100mL洗3次，浓缩甲醇层，用2N氢氧化钠调节pH至11，二氯甲烷100mL洗3次。水层中加入二氯甲烷(100mL)，用1N盐酸调节pH至6，二氯甲烷100mL萃取三次，合并无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩得粗品浓缩得白色固体8g，产率91％，纯度98.5％。
对比实施例2硼替佐米粗品的制备
用100ml甲醇和100ml正己烷溶解化合物II，加入至500mL三口烧瓶中，置于低温反应器中，搅拌体系内温度至0℃以下，滴加1N HCl50mL，滴加完后，加入异丁基硼酸4.2g，常温反应12h。反应完毕分液，甲醇层用正己烷100mL洗3次，浓缩甲醇层，用2N氢氧化钠调节pH至11，二氯甲烷100mL洗3次。水层中加入二氯甲烷100mL，用1N盐酸调节pH至6，二氯甲烷100mL萃取三次，合并无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩得白色固体5.9g，产率66％，纯度90.5％。
实施例3硼替佐米粗品的重结晶
将乙酸乙酯140ml加入至圆底烧瓶中，再加入甲酸0.6mL，加热至70℃，分批加入10g81％，纯度99.1％。
实施例4硼替佐米粗品的重结晶
将乙酸乙酯140ml加入至圆底烧瓶中，再加入草酸0.6mL，加热至70℃，分批加入10g硼替佐米粗品，完全溶解，室温冷却，冷藏至完全析出晶体抽滤，得到白色固体8g，产率80％，纯度99.0％。
实施例5硼替佐米粗品的重结晶
将乙酸乙酯140ml加入至圆底烧瓶中，再加入乙酸0.6mL，加热至70℃，分批加入10g硼替佐米粗品，完全溶解，室温冷却，冷藏至完全析出晶体抽滤，得到白色固体8.5g，产率85％，纯度99.4％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.20(s，1H)，8.66(s，1H)，8.42(s，1H)，8.33(s，1H)，7.18-7.24(m，5H)，7.04(s，1H)，4.94-4.98(m，1H)，3.14-3.21(m，2H)，2.14(s，1H)，1.41(d，J＝6.4Hz，1H)，1.25(d，J＝6.4Hz，1H)，0.79(s，6H)。
Claims (10)
1.N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
1)缩合：式III化合物与式IV化合物，在O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯催化下，以二氯甲烷为溶剂，氮气保护下，先在-10～0℃初始反应温度下反应，后在0～10℃后续反应温度下反应制得硼替佐米蒎烷二醇酯；
2)脱保护基：以甲醇及正己烷为溶剂，-10～0℃下，硼替佐米蒎烷二醇酯在异丁基硼酸及酸作用下脱哌烷二醇保护基得粗品，其中硼替佐米蒎烷二醇酯与异丁基硼酸的摩尔比为1：2～3；
3)重结晶纯化：以乙酸乙酯/有机酸混合溶剂对粗品进行重结晶，所述有机酸选自甲酸、乙酸、草酸、丙酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述式III化合物、溶剂体积比为1：30～50，化合物III、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、化合物IV摩尔比为1：1～2：1～2。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述初始反应温度为-5℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述后续反应温度为0～5℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述酸选自甲酸、乙酸、丙酸或盐酸。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述酸为盐酸。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)所述有机酸为乙酸。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)粗品与与乙酸乙酯的质量体积比为1：8～20。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)乙酸乙酯与有机酸的体积比为1：0.001～0.01。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)乙酸乙酯与有机酸的体积比为1：0.005。
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103497233A (zh) * | 2013-09-30 | 2014-01-08 | 哈药集团技术中心 | 一种硼替佐米的制备方法 |
| CN108570064A (zh) * | 2018-08-21 | 2018-09-25 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种硼替佐米的纯化方法 |
| CN110312727A (zh) * | 2017-02-17 | 2019-10-08 | 费森尤斯卡比肿瘤学有限公司 | 一种改进的制备硼酸酯的方法 |
| CN111187336A (zh) * | 2018-11-14 | 2020-05-22 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 硼替佐米的精制方法 |
| EP3324936B1 (de) | 2015-07-22 | 2022-09-28 | STADA Arzneimittel AG | Verfahren zur herstellung einer bortezomibester-lösung |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009004350A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-08 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Methods for preparing bortezomib and intermediates used in its manufacture |
| WO2009036281A2 (en) * | 2007-09-12 | 2009-03-19 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Bortezomib and process for producing same |
| CN102351890A (zh) * | 2011-09-30 | 2012-02-15 | 重庆泰濠制药有限公司 | 一种硼替佐米的合成方法 |
| CN102492021A (zh) * | 2011-12-13 | 2012-06-13 | 重庆泰濠制药有限公司 | 硼替佐米的制备工艺 |
| US20120289699A1 (en) * | 2011-05-12 | 2012-11-15 | Scino Pharm Taiwan, Ltd. | Process for Preparing and Purifying Bortezomib |
-
2012
- 2012-11-28 CN CN201210495350.0A patent/CN103044468B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009004350A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-08 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Methods for preparing bortezomib and intermediates used in its manufacture |
| WO2009036281A2 (en) * | 2007-09-12 | 2009-03-19 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Bortezomib and process for producing same |
| US20120289699A1 (en) * | 2011-05-12 | 2012-11-15 | Scino Pharm Taiwan, Ltd. | Process for Preparing and Purifying Bortezomib |
| CN102351890A (zh) * | 2011-09-30 | 2012-02-15 | 重庆泰濠制药有限公司 | 一种硼替佐米的合成方法 |
| CN102492021A (zh) * | 2011-12-13 | 2012-06-13 | 重庆泰濠制药有限公司 | 硼替佐米的制备工艺 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ANDREY S.IVANOV等: "A convergent approach to synthesis of bortezomib:the use of TBTUsuppresses racemization in the fragment condensation", 《TETRAHEDRON》, vol. 65, no. 34, 22 August 2009 (2009-08-22), pages 7105 - 7108 * |
| MELISSA A. BEENEN等: "Asymmetric Copper-Catalyzed Synthesis of α-Amino Boronate Esters from N-tert-Butanesulfinyl Aldimines", 《J.AM.CHEM.SOC.》, vol. 130, no. 22, 8 May 2008 (2008-05-08), pages 6910 - 6911 * |
| 李忠 等: "硼替佐米合成路线图解", 《中国医药工业杂志》, vol. 43, no. 5, 29 October 2012 (2012-10-29), pages 393 - 395 * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103497233A (zh) * | 2013-09-30 | 2014-01-08 | 哈药集团技术中心 | 一种硼替佐米的制备方法 |
| CN103497233B (zh) * | 2013-09-30 | 2015-04-08 | 哈药集团技术中心 | 一种硼替佐米的制备方法 |
| EP3324936B1 (de) | 2015-07-22 | 2022-09-28 | STADA Arzneimittel AG | Verfahren zur herstellung einer bortezomibester-lösung |
| CN110312727A (zh) * | 2017-02-17 | 2019-10-08 | 费森尤斯卡比肿瘤学有限公司 | 一种改进的制备硼酸酯的方法 |
| CN108570064A (zh) * | 2018-08-21 | 2018-09-25 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种硼替佐米的纯化方法 |
| CN111187336A (zh) * | 2018-11-14 | 2020-05-22 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 硼替佐米的精制方法 |
| CN111187336B (zh) * | 2018-11-14 | 2022-05-20 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 硼替佐米的精制方法 |
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