CN103122009B - 两种用于合成他卡西醇支链的重要中间体化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了两种新化合物，化学名为(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷和(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷。用于合成牛皮癣特效药他卡西醇支链的关键中间体。
Description
技术领域：
本发明涉及药物合成中间体领域，涉及合成他卡西醇支链重要中间体的两种新化合物(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷和(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷。
背景技术：
银屑病(Psoriasis)俗称牛皮癣，是常见的慢性、复发性、炎症性的皮肤病。其特征是出现大小不等的丘疹，红斑，表面覆盖着银白色鳞屑，边界清楚，好发于头皮、四肢伸侧及背部。通常在自然人群中的发病率大约为0.1％一3％。据不完全统计，我国银屑病的患病人数在200万人以上。且每年平均要新增10万人左右的银屑病患者。
他卡西醇(tacalcitol)，是维生素D3活性代谢产物的类似物，主要用于抑制和减轻牛皮癣的发展和症状，在专利WO9936400中介绍了这一类似物的合成方法，其用维生素D2的衍生物苯砜与(S)-1，2-环氧-3-甲基丁烷在正丁基锂存在下反应而来，合成路线如下所示：
其中涉及到一个关键的手性中间体(S)-1，2-环氧-3-甲基丁烷，该中间体成本较高，比较昂贵，反应副产物较多，限制了大规模工业生产。据此我们探索了新的合成方法，本发明用新化合物(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷和(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷代替(S)-1，2-环氧-3-甲基丁烷成功合成了目标产物，为工业生产打下基础。
发明内容：
本发明在于提供两种新的化合物(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷和(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷用于合成他卡西醇侧链化合物。
本发明主要内容涉及两种新化合物，如式2所示的(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷和如式5所示的(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷。式2式5
本发明与现有技术相比，其显著优点在于：(1)(S)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷和(S)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷两种新化合物，应用于维生素D3类衍生物他卡西醇的合成；(2)两个化合物合成路线简单，成本较低；(3)通过以上两个化合物引入他卡西醇手性侧链，副反应较少，提高了产率。
附图说明：
图1是本发明新化合物(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷和(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的结构；
图2为(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷的(1HNMR，500MHz，溶剂：CDCl3)核磁共振谱图；
图3为(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的(1HNMR，500MHz，溶剂：CDCl3)核磁共振谱图。
具体实施方法：
制备实施例一
(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷的合成步骤：
实施例1：(S)-3-甲基-1-对甲苯磺酰氧基-2-丁醇(1)的制备：
(S)-3-甲基-2-羟基丁醇(870mg)，对苯甲磺酰氯(2.07g)，4-二甲氨基吡啶(204mg)溶于二氯甲烷中，低温下滴加三乙胺(1.265g)，反应混合物氮气保护室温下搅拌5小时，反应完成后，加入二氯甲烷。有机层经水洗、无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩，剩余物经柱层析(SiO2，PE∶EA＝10∶1)分离得到620mg无色的油状化合物(1)。1HNMR：7.80(2H，d，J＝8.2Hz)，7.35(2H，d，J＝8.2Hz)，4.11(1H，q)，3.96(1H，q)，3.57(1H，m)，2.45(3H，s)，1.98(1H，br)，1.76(1H，m)，0.92(3H，d，J＝7Hz)，0.88(3H，d，J＝6.9Hz)。
实施例2：(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧基丁烷(2)的制备：
(S)-3-甲基-1-对甲苯磺酰氧基-2-丁醇(516mg)，咪唑(681mg)，叔丁基二甲基氯硅烷(753mg)溶于二氯甲烷，氮气保护室温下搅拌4小时，反应完毕后加入二氯甲烷和水，水层经二氯甲烷萃取，有机层经水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后剩余物经柱层析(SiO2，PE∶EA＝50∶1)分离得到645mg无色油状化合物2。1HNMR：7.80(2H，d，J＝8.2Hz)，7.36(2H，d，J＝8.2Hz)，3.96(1H，q)，3.87(1H，q)，3.65(1H，m)，2.47(3H，s)，1.76(1H，m)，0.87(3H，d，J＝7Hz)，0.86(9H，S)，0.81(3H，d，J＝6.9Hz)，0.03(3H，s)，0.02(3H，s)。
制备实施例二
(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷合成步骤：
实施例三：(s)-3-甲基-2-乙酰氧基-1-溴丁烷(3)的制备：0℃以下，将45％的溴化氢的乙酸溶液(3.9mL)缓慢的滴入到(S)-3-甲基-2-羟基丁醇(1.04g)中，低温下搅拌30分钟，然后将反应体系转移到室温下继续反应2小时，TLC显示反应完成，然向反应体系中加入水，然后用固体碳酸钠调节反应体系的pH值到8，乙醚萃取，有机层经水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后剩余物经柱层析(SiO2，PE∶EA＝50∶1)分离得到1.67g无色油状化合物3。1HNMR：4.82(m，1H)，3.52(dd，1H，J＝10.8Hz，J＝4.2Hz)，3.45(dd，1H，J＝10.8Hz，J＝6.4Hz)，2.10(s，3H)，2.05(m，1H)，0.93(d，3H，J＝6.8Hz)，0.92(d，3H，J＝6.8Hz)。
实施例四：(S)-3-甲基-2-羟基-1-溴丁烷(4)的制备：将55％的氢溴酸滴入(s)-3-甲基-2-乙酰氧基-1-溴丁烷(1.05g)的乙腈溶液至反应体系的pH值到1，然后反应混合物在室温下搅拌四天，乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后剩余物经柱层析(SiO2，PE：EA＝20∶1)分离得到669mg无色油状化合物3。1HNMR：3.4-3.8(m，3H)，1.7-2.0(m，1H)，0.92(d，J＝3Hz，3H)，1.03(d，J＝3Hz，3H)。
实施例五：(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷(5)的制备：(S)-3-甲基-2-羟基-1-溴丁烷(501mg)，咪唑(1.02g)，叔丁基二甲基氯硅烷(1.13g)溶于二氯甲烷，氮气保护室温下搅拌4小时，反应完毕后加入二氯甲烷和水，水层经二氯甲烷萃取，有机层经水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后剩余物经柱层析(SiO2，PE∶EA＝50∶1)分离得到765mg无色油状化合物5。1HNMR：3.64(1H，m)，3.36(2H，m)，2.02(1H，m)，0.91(15H，m)，0.12(3H，s)，0.09(3H，s)。
Claims (4)
1.一种用于合成他卡西醇支链的中间体化合物，其特征在于所述化合物为(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷，结构如下式2所示：
2.一种用于合成他卡西醇支链的中间体化合物，其特征在于所述化合物为(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷，结构如下式5所示：
3.根据权利要求1中所述的中间体化合物，其特征在于其在常温下为无色油状液体。
4.根据权利要求1中所述的中间体化合物，其特征在于可用作合成他卡西醇。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: High tech Industrial Development Zone Jiangsu road 212009 south two city of Zhenjiang Province, No. 18 Applicant after: Jiangsu Jibeier Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: High tech Industrial Development Zone Jiangsu road 212009 south two city of Zhenjiang Province, No. 18 Applicant before: Jiangsu Jibeier Pharm Co., Ltd. |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: JIANGSU JIBEIER PHARMA CO., LTD. TO: JIANGSU JIBEIER PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |