CN103254140A

CN103254140A - 新型18f标记取代喹唑啉类化合物及其制备方法和肿瘤pet显像应用

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Publication number: CN103254140A
Application number: CN2012100362624A
Authority: CN
Inventors: 齐传民; 李石磊; 王潇; 何勇; 许荆立; 冯曼; 陈玉蓉
Original assignee: Beijing Normal University
Current assignee: Beijing Normal University
Priority date: 2012-02-17
Filing date: 2012-02-17
Publication date: 2013-08-21
Anticipated expiration: 2032-02-17
Also published as: CN103254140B

Abstract

本发明提供了一种新型¹⁸F标记取代喹唑啉类化合物，其特征在于：一端具有¹⁸F取代烷氧基结构；另一端具有6，7-取代的喹唑啉结构，取代基R₁位于喹唑啉母体4位上，为2-、3-、4-的¹⁸F取代烷氧基基团；取代基R₂位于喹唑啉母体的6位上，为甲氧乙氧基、甲氧基、吗啡啉丙氧基。结构如式A。实验表明，此类化合物具有优良的生物活性，血清稳定性好、在肝脏等组织中摄取较低，在肿瘤中有较高的富集和较慢的清除速率，且同时该类化合物的标记前体易于合成，标记率极高，种种优势，显示此类化合物具有成为肿瘤PET显像的巨大潜力。

Description

新型18F标记取代喹唑啉类化合物及其制备方法和肿瘤PET显像应用

技术领域：

本发明涉及一类新型¹⁸F标记取代喹唑啉类化合物及其制备方法和作为肿瘤的正电子发射断层显像(PET)分子探针的应用。

背景技术：

正电子发射断层显像(PET)是当今正快速发展的一种用于研究活体组织内物质代谢、受体结合、生化机理等生物过程的强有力的分子显像技术。如今，PET已经被普遍应用于肿瘤的早期诊断和术后评价，具有极大的研究价值和市场需要。

在PET显像常用的核素中，¹⁸F具有更长的半衰期(t_1/2＝110min)，且对组织具有较低的辐射剂量和较短射程，同时其类氢特性不会引起标记分子的空间结构发生明显改变。因此，对¹⁸F标记的PET显像剂的研究已成为当今PET分子显像研究的重要部分。

目前临床中使用的¹⁸F标记的肿瘤PET显像剂主要有¹⁸F-FDG、¹⁸F-FET、¹⁸F-FLT及¹⁸F-FMISO等，这些显像剂均能对某些肿瘤进行显像，并取得良好的显像效果其中¹⁸F-FDG是目前临床上应用最广的PET肿瘤显像剂，占临床所用PET肿瘤显像剂的95％以上。然而这些临床中已有的显像剂都在某些方面有一定的缺陷，如¹⁸F-FDG会产生假阳性、¹⁸F-FET只对脑肿瘤显像效果较好，等等。因此，开发一些新型肿瘤显像剂来弥补现有肿瘤显像剂的不足成为了一个亟待解决的问题

作为一类重要的杂环化合物，喹唑啉衍生物近年来在新型抗癌药物开发过程中得到了广泛的应用。其中，已有多个喹唑啉衍生物作为EGFR抑制剂(厄洛替尼，吉非替尼)以及JAK₃抑制剂(WHI P131)被应用于临床癌症的治疗。目前，关于标记的喹唑啉类衍生物的研究主要集中在其作为EGFR抑制剂显像方面的应用，这些研究大多取得了较好的结果，而关于标记的喹唑啉类衍生物作为JAK3抑制剂的研究国内外均鲜有报道。

因此，尝试对作为JAK3抑制剂的喹唑啉衍生物进行¹⁸F标记，寻找出一条合适的合成和标记路线，或能开发出一种性能优异的新型肿瘤PET显像剂。

发明内容：

第一、本发明提供了一类具有较高肿瘤摄取，和较好肿瘤特异性的新型¹⁸F标记喹唑啉衍生物，具有用作PET肿瘤显像剂的巨大潜力。结构如式A：

作为标准样品的¹⁹F取代标记前体的结构如式B：

其制备过程包括标记前体化合物的合成，¹⁹F取代标记前提化合物的合成和放射化学合成三部分，具体步骤如下：

一、标记前体化合物(式C)的合成部分：

合成路线如下(式D、式E)：

式D合成步骤：

1)3，4-二烷氧基苯甲酸乙酯的合成

在单口圆底烧瓶中，加入150mL无水乙醇，0.3mol 3，4-二烷氧基苯甲酸，冰浴下缓慢滴入20mL浓硫酸，后升温回流8-10h。旋去溶剂，加入200mL蒸馏水，用K₂CO₃调节pH至中性。乙酸乙酯萃取(3×200mL)，旋干得白色固体，产率95-98％。

2)6-硝基-3，4-二烷氧基苯甲酸乙酯的合成

将0.23mol 3，4-二烷氧基苯甲酸乙酯溶于230mL醋酸中，维持体系温度在0-5℃，滴加60mL浓硝酸。30min后将体系升温至室温，继续反应24h。将反应液倒入1000mL水中，乙酸乙酯萃取(5×250mL)，合并有机相，分别用饱和NaHCO₃溶液(3x250mL)和饱和NaCl溶液(3x250mL)洗涤，NaSO₄干燥。活性炭脱色，旋去溶剂得油状物，产率95-98％。

3)6-氨基-3，4-二烷氧基苯甲酸乙酯的合成

0.2mol 6-硝基-3，4-二烷氧基苯甲酸乙酯溶于250mL甲醇中，加入0.5g钯碳(10％)，通入氢气。12h后检测反应完全，抽滤出去钯碳。旋去溶剂，得油状物，直接用于下步反应。

4)6，7-二烷氧基喹唑啉4-酮的合成

0.¹⁸mol 6-氨基-3，4-二烷氧基苯甲酸乙酯溶于50mL甲酰胺中，N₂保护下于165-170℃反应12h。冷却后固体析出，抽滤。所得固体用DMF或乙腈重结晶得白色固体。产率70-75％。

5)4-氯-6，7-二烷氧基喹唑啉的合成

0.1mol 6，7-烷氧基喹唑啉4-酮、200mL甲苯、140mL三氯氧磷分别依次加入单口瓶中，磁子搅拌，加热回流6h。反应结束后，旋去溶剂及三氯氧磷，加入适量碎冰，激烈搅拌。氯仿萃取(3×100mL)，合并有机相，饱和NaHCO₃洗涤(3×100mL)。旋去有机相，所得固体用乙醇重结晶得白色固体。产率80-85％。

式E合成步骤：

1)4-(羟基苯基)-氨基-6烷氧基-7-甲氧基唑啉盐酸盐的合成

将还原所得的N，N-二(2-氯乙基)苯二胺2mmol溶于20mL异丙醇中，加入4-氯-6，7-烷氧基喹唑啉2mmol，加热回流，有固体析出。1-1.5h后TLC检测反应完全。冷却静置反应液，抽滤，得固体产品。产率80-90％

2)4-(羟基苯基)-氨基-6烷氧基-7-甲氧基喹唑啉钾盐的合成

0.5mmol 4-(羟基苯基)-氨基-6烷氧基-7-甲氧基唑啉盐酸盐加于1mL H2O中搅拌，向浑浊液中加入28mg(0.5mmol)KOH，固体溶解。室温继续搅拌1h后旋去溶剂，得灰黄色固体。

二、¹⁹F取代标记前提化合物的合成

合成路线如下(式F)：

式F合成步骤：

将4-(羟基苯基)-氨基-6-烷氧基-7-甲氧基喹唑啉钾盐(0.2mmol)加于1mL重蒸DMSO中，滴加1-溴-2-氟乙烷50mg(0.4mmol)，升温至90℃，反应30min。TLC检测反应完全，加入10mL H2O，激烈搅拌下有固体析出，抽滤，乙酸乙酯中重结晶。

三、放射化学合成部分

合成路线如下(式G、式H)：

式G合成步骤：

将10mg K222溶于1mL乙腈，3mg K2C03溶解于0.3mL水中，将两溶液混匀，淋洗¹⁸F-被捕获的QMA柱子，收集¹⁸F到反应瓶中，测定活度。

向反应瓶中不断吹入高纯氮，加入无水乙腈1mL，110℃油浴下共沸除去H2O，反复除水三次。将4mg标记前体-1，2-双(对甲苯磺酰氧基)乙烷溶于乙腈，迅速转移至反应瓶中90℃反应15min。

式H合成步骤：

将D步所得反应中间体的乙腈溶液蒸干后，将10mg标记前体溶于0.5mL DMSO中，升温至110℃，反应15min。TLC检测标记率。反应液冷却后，加入10mL水中稀释，通过Sep-Par C-18柱。再用10mLH2O洗剂柱子，氮气吹干Sep-Par C-18柱。待Sep-Par C-18被吹干后，用2mL乙腈洗剂C18柱，收集产品滤液到西林瓶中，滤液经半制备HPLC分离得到目标产物。

第二、本发明上述新型¹⁸F标记喹唑啉衍生物作为PET肿瘤显像剂的应用

本发明的优势：

1)本发明中用于放射性标记的前体合成步骤产率较高，易于制得。

2)本发明中放射化学合成开创性地采用两部法进行标记合成，中间不需纯化，标记条件温和，标记率高、标记时间短，目标化合物易于制备。

3)本发明中¹⁸F取代的目标化合物具有良好的生物活性，生物分布数据显示，此化合物具有较高的肿瘤摄取和较高的靶/非靶比值，适宜于肿瘤显像。

下表为当取代基R1＝对位¹⁸F标记，R2＝甲氧基([¹⁸F]-FEWHIP131)生物分布数据(表1)：

表1：

注：数据是每克湿脏器的每只小鼠的注射剂量的百分数的平均值(平行4只小鼠)±标准偏差。

由表中数据我们发现，[¹⁸F]-FEWHI P131在消化道内有较高的摄取值。生物分布数据显示，注射后15min，30min，60min及120min[¹⁸F]-FEWHI P131在胃中的摄取值分别为1034±1.97％ID/g，4.08±1.31％ID/g，4.37±0.78％ID/g以及2.44±0.34％ID/g。总体上是随着时间的延长而降低。另外，[¹⁸F]-FEWHI P131在大肠中的最高摄取值也出现在注射后15min出现在注射后15min(分别达到了6.66±0.76％ID/g及11.9±5.61％ID/g)，同时，[¹⁸F]-FEWHI P131在肝肾中的摄取值较低。因此我们推测，该化合物有可能是通过消化道进行代谢的。

表中数据显示，[¹⁸F]-FEWHI P131在H22肿瘤中有很高的净吸收值：在注射15min，30min，60min及120min后，[¹⁸F]-FEWHI P131在H22肿瘤中的摄取值分别为5.84±0.57％ID/g，4.63±1.12％ID/g，6.16±0.45％ID/g以及5.44±0.63％ID/g。

从表中数据可以看到，[¹⁸F]-FEWHI P131在血液及肌肉中的清除并不理想。注射后15min，30min，60min及120min[¹⁸F]-FEWHI P131在血液中的摄取值分别为4.56±0.46％ID/g，3.16±0.85％ID/g，3.56±0.64％ID/g以及3.07±0.42％ID/g。在肌肉组织中的摄取值则分别为3.61±0.57％ID/g，2.94±0.83％ID/g，3.2±0.75％ID/g以及3.49±0.73％ID/g。显示出该类化合物有进一步改进开发的研究空间。

从以上数据还可以看到，[¹⁸F]-FEWHI P131在骨中有较高的摄取值，且随着时间的延长而不断升高。在注射后15min，30min，60min及120min，该化合物在骨中的摄取值分别达到了4.81±0.65％ID/g，4.83±1.66％ID/g，10.¹⁸±2.26％ID/g以及12.8±1.15％ID/g，显示出该类化合物在骨显像中有进一步研究的价值。

综上所述，通过对上述药物生物活性数据的分析，可以看出该类化合物有应用于PET显像的潜力和进一步研究的价值。

具体实施方式：

以下通过具体实施方式可以使本发明得到更清楚的说明，但本发明并不局限于以下实施例。

实施例式G：式A中R1处于对位，R2＝甲氧基([¹⁸F]-FEWHIP131)

一、按照以下步骤制备的是式A中R1处于对位，R2＝甲氧基的化合物([¹⁸F]-FEWHIP131)，包括其标记前体(式B中R1’处于对位，R2＝甲氧基)的合成以及该标记前体的¹⁹F取代物的合成和放射化学合成三个部分

1、标记前体的合成

按照以下步骤制备的是式C中R1”处于对位，R2＝甲氧基的化合物

1.1 3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯的合成

将3，4-二甲氧基苯甲酸(10g，0.055mol)、乙醇(100mL)加入250mL反应瓶中，并在搅拌状态滴入浓H2SO4(8mL)，加热回流，TLC跟踪监测，反应完毕，减压旋去乙醇，乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠洗至中性，收集有机层，旋去溶剂，得淡黄色油状物，产率92％。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：7.65-7.67(dd，1H，Ar-H)，7.58-7.59(d，1H，Ar-H)，6.09-6.91(d，1H，Ar-H)，4.32-4.34(q，2H，CH2)，3.75(s，6H，2OCH3)，1.36-1.39(m，3H，OCH2CH3).

1.2 4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸乙酯的合成

于0℃以下向加有65％浓硝酸(10mL)的100mL反应瓶中滴加化合物2(10g，0.048mol)的冰醋酸溶液35mL，缓慢滴加保持反应液的温度在5℃以下，滴加完毕，0～5℃搅拌2h后，于室温搅拌24h，倾入适量冰水中。有大量淡黄色固体析出，抽滤，冰水洗涤，得淡黄色固体，产率89.7％。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：7.46(s，1H，H6)；7.08(s，1H，H3)；4.39(q，2H，CH2)；3.98(s，6H，OCH3)；1.35(t，3H，CH3)

1.3 4，5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸乙酯

化合物4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸乙酯(10g，0.039mol)加入甲醇80mL中，加入10％Pd/C(1.5g)，通入H2，室温搅拌24h，过滤，减压旋去大部分溶剂，冷却结晶，抽滤得白色晶状固体，产率85.5％。1HNMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：7.28(s，1H，H6)；6.14(s，1H，H3)；5.57(br，2H，NH2)；4.32(q，2H，CH2)；3.85(s，6H，OCH3)；1.38(t，3H，CH3)

1.4 6，7-二甲氧基喹唑啉4-酮的合成

将化合物4，5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸乙酯(8g，0.035mol)和甲酰胺30mL加入到100mL反应瓶中，通氮气保护，加热至160℃，搅拌反应约10h，冷却至0℃以下，析出固体，抽滤，甲醇洗涤滤饼，红外干燥，得灰白色固体，产率65％。1H NMR(DMSO，500MHz)δ(ppm)：10.03(s，1H，NH)；7.99(s，1H，H2)；7.42(s，1H，H5)；7.11(s，1H，H8)；3.88(s，3H，-OCH3)；3.85(s，3H，OCH3).

1.5 4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉的合成

0.1mol 6，7-二甲氧基喹唑啉4-酮、200mL甲苯、140mL三氯氧磷分别依次加入单口瓶中，磁子搅拌，加热回流3h。反应结束后，旋去溶剂及三氯氧磷，加入适量碎冰，激烈搅拌至冰全融，得黄色悬浊液，抽滤，所得固体用乙醇重结晶得白色固体。产率86.5％。m.p.259-263℃，¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：3.89(s，3H，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，7.25(s，1H，HAr)，7.53(s，1H，HAr)，8.75(s，1H，HAr)。

1.6 4-(4’-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐的合成

向单口圆底烧瓶中加入2.235g(0.01mol)4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉，1.36g(0.0125mol)对羟基苯胺，60mL异丙醇，加热回流。3h后TLC检测反应完全。冷却静置反应液，抽滤，得黄色固体产品。产率84％，m.p.)270℃。

1.7 4-(4’-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉钾盐的合成

149mg(0.5mmol)4-(4’-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐加于1mL H2O中搅拌，向浑浊液中加入28mg(0.5mmol)KOH，固体溶解。室温继续搅拌1h后旋去溶剂，得灰黄色固体。

2、¹⁹F取代标记前体的合成

按照以下步骤制备的是式B中R1’处于对位，R2＝甲氧基，R3＝甲氧基的化合物

N-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-氨的合成

将77mg 4-(4’-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉钾盐(0.2mmol)加于1mL重蒸DMSO中，滴加1-溴-2-氟乙烷50mg(0.4mmol)，升温至90℃，反应30min。TLC检测反应完全，加入10mL H2O，激烈搅拌下有固体析出，抽滤。乙酸乙酯中重结晶得白色产物50mg。产率72％，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H，ArH)，7.53(d，J＝8.3Hz，2H，ArH)，7.26(s，1H，ArH)，7.05(s，1H，-NH)，6.97(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，4.77(d，J＝47.6Hz，2H，FCH2-)，4.23(d，J＝27.8Hz，2H，-OCH2-)，4.01(s，3H，-OCH3)，3.99(s，3H，-OCH3).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ156.83，155.66，154.70，153.80，149.41，147.40，131.96，124.50，115.24，108.82，107.87，99.43，81.92(d，JCF＝167.8Hz，1C)，67.63，56.31.MS(ESI+)m/z：344.4(M+H+).IR(KBrpellet，cm-1)：3244，2955，2918，2348，1624，1580，1514，1424，1241.

3、放射化学合成

按照以下步骤制备的是式A中R1处于对位，R2＝甲氧基，R3＝甲氧基的化合物

3.1 1-¹⁸F-2-对甲苯磺酰氧基乙烷的合成

将10mg K₂₂₂溶于1mL乙腈，3mg K₂CO₃溶解于0.3mL水中，将两溶液混匀，淋洗¹⁸F-被捕获的QMA柱子，收集¹⁸F到反应瓶中，测定活度。

向反应瓶中不断吹入高纯氮，加入无水乙腈1mL，110℃油浴下共沸除去H₂O，反复除水三次。将4mg标记前体-1，2-双(对甲苯磺酰氧基)乙烷溶于乙腈，迅速转移至反应瓶中90℃反应15min。

3.2 ¹⁸F代目标化合物的放化合成

上步所得反应中间体1-¹⁸F-2-对甲苯磺酰氧基乙烷的乙腈溶液蒸干后，将10mg标记前体溶于0.5mLDMSO中，升温至110℃，反应15min。TLC检测标记率。反应液冷却后，加入10mL水中稀释，通过Sep-Par C-18柱。再用10mL H2O洗剂柱子，氮气吹干Sep-Par C-18柱。待Sep-Par C-18被吹干后，用2mL乙腈洗剂C18柱，收集产品滤液到西林瓶中，滤液经半制备HPLC分离得到目标产物。

标记物放化纯大于99％。

二、脂水分配系数测定实施例：

移液枪吸取放射性活度约为8-10μCi，经HPLC分离纯化至放射化学纯度＞99％的¹⁸F标记产物的0.1ml水溶液，2ml正辛醇和1.9ml pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液，加入离心试管中。充分振荡后离心分层5min，分别取有机相和水相各0.1ml于干净试管中，测定其放射性计数N，计算分配系数P，重复本操作3次后取平均值，对P取对数logP，即为该¹⁸F标记产物的脂水分配系数。此实施例化合物的脂水分配系数logP＝1.31。

三、体外稳定性测试实施过程：

断颈处死数只昆明小鼠(¹⁸-20g)，迅速收集血液至离心试管后离心，用移液管分出上层清液待用。将500μL放射性活度为200μL的¹⁸F标记产物水溶液加入1mL血清中，混匀，在37℃下恒温，平行两份。分别于1h、2h取出一份血清样品，通过Sep-Pak C-18柱，收集滤出液。再用2mL水洗涤Sep-Pak C-18柱，合并滤液。最后用2mL乙腈洗涤Sep-Pak C-18柱，合并滤液。将滤液经滤膜过滤后，进行HPLC测试。体外稳定性测试表明此实施例化合物显示出良好的血清稳定性。

四、异常毒性检查：

按中华人民共和国药典2005年版所述方法进行。将10只正常昆明小鼠(¹⁸-20g)尾静脉注入0.5mL(37MBq)¹⁸F标记产物(相当于数百倍于人体用量)，观察48h。小鼠生长正常，无死亡及不良现象发生，解剖后观察，未见任何器官损伤。异常毒性检查符合放射性药物质量要求。

Claims

1.一种新型¹⁸F标记取代喹唑啉类化合物，应用于PET(正电子发射断层显像)其特征在于：一端具有¹⁸F取代烷氧基结构；另一端具有6，7-取代的喹唑啉结构，取代基R₁位于喹唑啉母体4位上，为2-、3-、4-的¹⁸F取代烷氧基基团；取代基R₂位于喹唑啉母体的6位上，为甲氧乙氧基、甲氧基、吗啡啉丙氧基。结构如式A。

2.权利要求1所述的¹⁸F标记取代喹唑啉类前体化合物的19F取代结构，其特征在于：一端具有¹⁹F取代烷氧基结构；另一端具有6，7-取代的喹唑啉结构，取代基R₁位于喹唑啉母体4位上，为2-、3-、4-的¹⁹F取代烷氧基；取代基R₂位于喹唑啉母体的6位上，为甲氧乙氧基、甲氧基、吗啡啉丙氧基。结构如式B。

3.权利要求1所述的¹⁸F标记取代喹唑啉类前体化合物，其特征在于：一端具有酚羟基的钾盐结构；另一端具有6，7-取代的喹唑啉结构，取代基R₁位于喹唑啉母体4位上，为2-、3-、4-的酚羟基钾盐；取代基R₂位于喹唑啉母体的6位上，为甲氧乙氧基、甲氧基、吗啡啉丙氧基。结构如式C。

4.权力要求1所述的制备方法，其特征在于包括下列步骤：将10mg K₂₂₂溶于1mL乙腈，3mg K₂CO₃溶解于0.3mL水中，将两溶液混匀，淋洗¹⁸F-被捕获的QMA柱子，收集¹⁸F到反应瓶中，测定活度，向反应瓶中不断吹入高纯氮，加入无水乙腈1mL，110℃油浴下共沸除去H₂O，反复除水三次。将4mg标记前体1，2-双(对甲苯磺酰氧基)乙烷溶于乙腈，迅速转移至反应瓶中90℃反应15min；将以上反应所得反应中间体的乙腈溶液蒸干后，将10mg标记前体溶于0.5mL DMSO中，升温至110℃，反应15min。TLC检测标记率。反应液冷却后，加入10mL水中稀释，通过Sep-Par C-18柱。再用10mL H2O洗剂柱子，氮气吹干Sep-Par C-18柱。待Sep-Par C-18被吹干后，用2mL乙腈洗剂C18柱，收集产品滤液到西林瓶中，滤液经半制备HPLC分离得到目标产物，标记放化纯大于99％。

5.权力要求3所述¹⁸F标记方法，其特征在于：采用了两步法对该类化合物进行¹⁸F标记，且中间不需要纯化，标记产率高。

6.权力要求3所述¹⁸F标记方法，其特征在于：两步标记法中的第一步反应。取用10mg K₂₂₂和3mg K₂CO₃溶于乙腈1mL和水0.3mL的混合液作为洗脱液获得放射性¹⁸F离子，并用无水乙腈共沸除水。

7.权利要求3所述¹⁸F标记方法，其特征在于：两步法标记反应的第二步，最佳标记反应温度110℃，最佳反应时间15分钟。

8.权利要求3所述¹⁸F标记方法，其特征在于：两步法标记反应的第二步，使用DMSO作为反应溶剂。

9.权利要求1所述的¹⁸F标记喹唑啉类衍生物在正电子发射断层显像分子探针中的应用。

10.权利要求1所述的¹⁸F标记喹唑啉类衍生物在肿瘤的正电子发射断层显像分子探针中的应用。