CN103251986B - Pdlla-peg-pdlla三嵌段共聚物在制备医用防粘连材料中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药用高分子材料领域，具体涉及一种PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物在制备医用防粘连材料中的用途。本发明所要解决的第一个技术问题是为医用防粘连材料提供一种成本更低、效果更好的新选择。本发明的技术方案是PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物在制备医用防粘连材料中的新用途。本发明还提供了一种医用防粘连材料。本发明还提供了制备医用防粘连材料的方法。本发明为需要使用医用防粘连材料的领域提供了一种新的选择，具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药用高分子材料领域，具体涉及一种PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物在制备医用防粘连材料中的用途。
背景技术
术后粘连是腹部、妇科以及心脏手术后常见的临床问题，是导致肠梗阻、不孕、疼痛等术后并发症的主要原因。如至2004年在美国粘连性肠梗阻已占肠梗阻的60％，特别是盆腔手术如妇产科、阑尾切除术、结肠直肠手术等手术的术后粘连肠梗阻的发生率更高。近年来，在术后容易发生粘连的部位植入隔离材料成为国际上防止术后粘连的一种新的趋势。但是，由于术后粘连是外科手术界长期以来未能解决的难题，至今人们都在寻找各种好的隔离材料预防术后粘连，但目前的技术方案的临床效果都不尽如人意，难以达到理想的临床要求。现在报道使用的防粘连薄膜，防粘连凝胶，防粘连液等材料有各自的优点，但也都有其不足之处。
先已使用的PEG-PCL-PEG因为需要用HDI，IPDI，MDI等有一定毒性的交联剂，因而其使用也受到限制。在申请号为201010133541.3的中国专利申请文件中，公布了MPEG-PLLA水凝胶，但该水凝胶在水中的溶解性不够好，其sol-gel相转变行为不明显，虽然材料合成方法简单，但是在将MPEG-PLLA配制成水凝胶的过程较为复杂，因此其应用前景受到了很大的限制。
本领域急需开发效果更好，安全性高，成本更低，生产制备、保存、运输和使用更方便的医用防粘连材料。最好能开发出与牙膏状态相似，既具有良好的粘附性和抗粘连效果，安全性好，并且使用方便的防粘连材料。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是为医用防粘连材料提供一种成本更低，效果更好的新选择。
本发明的技术方案是PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物在制备医用防粘连材料中的新用途，所述PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物的分子量为2000～7000道尔顿，其中PEG链段的分子量与PDLLA链段的分子量的比值为0.4～0.8，所述PEG链段的分子量范围为600～2000道尔顿，所述PDLLA链段的分子量范围为1200～5000道尔顿。
进一步的，所述PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物为L800-E1000-L800、L1000-E1000-L1000、L1200-E1000-L1200、L1300-E1500-L1300、L1500-E1500-L1500、L1700-E1500-L1700，其中L表示PDLLA链段，E表示PEG链段，下标分别表示相应链段的分子量。
本发明还提供了一种医用防粘连材料，是由PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物溶于水中制成的凝胶，所述PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物的分子量为2000～7000道尔顿，其中PEG链段的分子量与PDLLA链段的分子量的比值为0.4～0.8，所述PEG链段的分子量范围为600～2000道尔顿，所述PDLLA链段的分子量范围为1200～5000道尔顿。
其中，所述PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物为L800-E1000-L800、L1000-E1000-L1000、L1200-E1000-L1200、L1300-E1500-L1300、L1500-E1500-L1500、L1700-E1500-L1700，其中L表示PDLLA链段，E表示PEG链段，下标分别表示相应链段的分子量。
进一步的，所述的医用防粘连材料由将上述PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物溶于水中，配制成浓度为10～50wt％的溶液，再让温度达到相转变温度使溶液形成凝胶。
优选的，所述的浓度为15～40wt％。
优选的，所述的水为生理盐水。
进一步的，所述的凝胶还装载有抗炎药物、生长因子、镇痛药物或抗肿瘤药物。
本发明还提供了制备上述的医用防粘连材料的方法，其特征在于：包括下述步骤：
a、将PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物溶于生理盐水中，混合均匀；
b、配制成浓度为10～50wt％的溶液，再让温度达到相转变温度使溶液形成凝胶，该凝胶即可作为医用防粘连材料。
如果要在本发明医用防粘连材料中添加抗炎药物、生长因子、镇痛药物或抗肿瘤药物，则只需在步骤b中将这些药物与PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物共同溶解于生理盐水中，混合均匀即可，过程非常简单。
本发明中提出使用PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物来制备防粘连材料，该材料合成方法简单，从聚乙二醇(PEG)和丙交酯(D，L-LA)出发进行开环聚合反应，一步即可得到PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物，反应产率高，且生物安全性和相容性优异。
本发明创造性地使用具有生物相容性好、能快速生物降解、凝胶强度可控，制备凝胶不需要使用有毒溶剂的PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物作为医用防粘连材料。制备简便、成本低廉、适合于大规模生产应用，有效克服了各种现有技术各自的缺陷，综合性能突出，为需要使用医用防粘连材料的领域提供了一种新的选择，具有广泛的应用前景。
附图说明
图1浓度为35％的L1500-E1500-L1500溶液在不同温度下的表观状态，在37℃为凝胶状态，在室温为溶液状态。
图2浓度为35％的L1000-E1000-L1000溶液在不同温度下的表观状态，在37℃为凝胶状态，在4℃为溶液状态。
图3浓度为20％的L1500-E1500-L1500溶液的相转变行为流变图。
图4浓度为30％的L1000-E1000-L1000溶液的相转变行为流变图。
图5和图6为水凝胶材料的细胞毒性试验，细胞系为HEK293细胞和L929细胞，L1000-E1000-L1000和L1500-E1500-L1500共聚物的实验结果为例。
图7大鼠腹壁-盲肠摩擦实验
A、模型建立；箭头所示为损伤的腹壁和盲肠；
B、应用水凝胶作为防粘连阻隔材料；箭头所示为防粘连阻隔材料；
C、生理盐水组；箭头所示为粘连；
D、应用透明质酸钠作为防粘连阻隔剂；箭头所示为部分粘连；
E、应用L1500-E1500-L1500共聚物的35％水凝胶作为防粘连阻隔材料的水凝胶；箭头所示为愈合的腹壁和盲肠；
F、应用L1000-E1000-L1000共聚物的35％水凝胶作为防粘连阻隔材料的水凝胶；箭头所示为愈合的腹壁和盲肠。
具体实施方式
本发明实施使用的主要试剂和仪器：
D，L-丙交酯(D，L-LA，消旋丙交酯)，(Sigma公司，分析纯)
聚乙二醇(PEG，Mn＝600，1000，1500，2000，Sigma公司，分析纯)
辛酸亚锡(Stannous Octoate，Sigma公司，分析纯)
Varian400型核磁共振仪(美国Varian公司)
200SXV型傅里叶红外光谱仪(Nicolet公司)
HAAKE Rheostress6000流变仪，(Therom scientific公司)
实施例1共聚物的合成和验证
1.PDLLA-PEG-PDLLA共聚物的合成
本发明PDLLA-PEG-PDLLA共聚物的简要合成路线如下所示：
其中，PEG链段的分子量分别为1000道尔顿，1500道尔顿，通过控制PEG与DL-LA的摩尔比例，合成出一系列的PDLLA-PEG-PDLLA共聚物，所得共聚物材料列于表1中。
根据合成路线，在装有搅拌器的两口烧瓶中加入一定量的聚乙二醇(PEG)和丙交酯(PDLLA)，以辛酸亚锡为催化剂，在130～150℃、氮气保护的条件下反应8～18小时后得到产物，冷却至室温，用乙醇溶解并在正戊烷中沉淀，将沉淀用正戊烷洗涤三次，然后在真空烘箱中烘干。
根据上述方法，合成了L800-E1000-L800、L1000-E1000-L1000、L1200-E1000-L1200、L1300-E1500-L1300、L1500-E1500-L1500、L1700-E1500-L1700等系列共聚物(见表1)。
表1本专利所合成的PDLLA-PEG-PDLLA共聚物
a根据投料比计算出来的理论值；
b根据核磁共振氢谱测试结果计算出来的数值；
从表1中数据可以说明，所合成的共聚物的实际分子量与理论分子量很接近。
2.PDLLA-PEG-PDLLA共聚物的验证
本发明PDLLA-PEG-PDLLA共聚物的表征方法：用傅里叶红外光谱仪(FTIR)(200SXV，Nicolet)，采用KBr压片法对合成的共聚物进行红外光谱分析。1H-NMR用核磁共振仪(Varian400，Varian)测量，在400MHZ下，溶剂为CDCl3，以四甲基硅烷为内标。各种PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物的分子量和PDLLA与PEG的嵌段比例根据核磁共振氢谱检测来确定。根据上述试验结果可以表明本实施例已经成功地合成了理论值为L800-E1000-L800、L1000-E1000-L1000、L1200-E1000-L1200、L1300-E1500-L1300、L1500-E1500-L1500、L1700-E1500-L1700等系列共聚物。
实施例2聚合物水溶液的制备方法
由于各PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物制成水凝胶的方法原理相同，条件非常近似，故以下述共聚物为例。将共聚物溶于生理盐水中即得到共聚物水溶液，浓度为10～50wt％，优选浓度为15～40wt％，再让温度达到相转变温度使溶液形成凝胶，即得到医用防粘连材料。
L1300-E1500-L1300、L1500-E1500-L1500、L1700-E1500-L1700共聚物：将称量好的共聚物置于一定体积的生理盐水中，在室温下搅拌4～5小时，从而形成透明的澄清溶液，待用。
L800-E1000-L800、L1000-E1000-L1000、L1200-E1000-L1200共聚物：将称量好的共聚物置于一定体积的生理盐水中，于4℃放置8～10小时，从而形成透明的澄清溶液，待用。
PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物的水溶液具有对温度敏感的特性，即在低于其相转变温度时为溶胶状态，在高于其相转变温度时呈凝胶状态，不同系列的PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物水溶液的相转变温度不尽相同，在9～33℃，其相转变温度大致可以分为低于25℃和高于25℃(但低于35℃)两类，其使用方法亦可以分为两种：
方法一、将防粘连水溶胶注入创面周围，从而使得PDLLA-PEG-PDLLA水溶胶通过温度升高而转变成水凝胶；
方法二、将防粘连水溶胶在高于其相转变温度的条件下放置约30分钟，使其通过温度的升高而形成水凝胶，应用时，直接将水凝胶涂抹在腹腔创面上。
另外，考虑到聚合物溶液保存的方便和稳定性，本发明选择采用-20℃保存，材料呈固体状态，在此温度下保存易于放置，且降解速度较慢。使用时先于4℃解冻，使之成为溶液状态，再根据实际应用的需要而选择不同的使用方法。
实施例3共聚物水溶液的温敏性表征
(1)聚合物水溶液在不同温度下的表观状态见图1和图2，图1为L1500-E1500-L1500(35％)，可看出聚合物水溶液在37℃为无色透明凝胶状态，在25℃为为溶液状态；图2为L1000-E1000-L1000(35％)，可看出聚合物水溶液在37℃为白色凝胶状态，在4℃为溶液状态。
这两种材料的差别主要是显示在保存和使用方法上面。L1000-E1000-1000是在室温下呈凝胶态；而1500-E1500-L1500在室温下仍然呈溶胶状态。在工业生产中使用L1500-E1500-L1500将会更加方便。
(2)共聚物不同浓度的相转变温度
为了解共聚物的相转变温度，发明人选择了L800-E1000-L800、L1000-E1000-L1000、L1200-E1000-L1200、L1300-E1500-L1300、L1500-E1500-L1500、L1700-E1500-L1700为例进行了研究，结果见表2和表3。
表2PDLLA-PEG1000-PDLLA系列共聚物不同浓度的相转变温度
表3PDLLA-PEG1500-PDLLA系列共聚物不同浓度的相转变温度
注：T1为聚合物溶液的溶胶向凝胶转变温度，T2为凝胶破坏，发生相分离的温度。
(3)流变测试聚合物溶液的相转变行为见图3和图4。
PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物水溶液的温度依赖性相转变通过流变法测定。仪器型号为HAAKE Rheostress6000流变仪(Thermo Scientific公司)，夹具直径为40毫米，夹具与样品台距为31微米。在保持恒定应力(4.0dyn/cm2)和恒定频率下(1.0rad/s)，1℃/min的速度恒速升温，采集数据。
以L1500-E1500-L1500、L1000-E1000-L1000共聚物水溶液以温度为函数的流变学的结果为例，如图3(L1500-E1500-L1500，浓度为20％)，图4(L1000-E1000-L1000，浓度为30％)所示。从图中可以看出，随着温度的变化，PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物水溶液的储能模量(G’)和耗散模量(G”)有着显著的变化。在凝胶阶段，G’＞G”，而在溶胶阶段G”＞G’。
上述(1)～(3)的测试结果比较一致的表征了不同PDLLA-PEG-PDLLA共聚物水溶液的在不同温度下的sol-gel及gel-sol相转变行为。不同系列共聚物水溶液的相转变温度大致可以分为低于25℃和高于25℃(但低于35℃)两类。相转变温度低于25℃的(如L1000-E1000-L1000、L1200-E1000-L1200)，低温时呈溶胶状态，室温时呈凝胶状态；相转变温度高于25℃的(如L800-E1000-L800L1500-E1500-L1500)，室温时呈溶胶状态，在37℃时呈凝胶状态。应用中可根据实际的需要选择不同状态的聚合物水溶液。
实施例4本发明医用防粘连材料生物相容性试验
生物相容性主要考察了细胞毒性、溶血试验和急毒试验三个方面的内容，同时也取了应用水凝胶材料的相关部位进行了切片，免疫组化试验，观察其对周围组织的病理影响。
本发明用肾上皮细胞HEK293和成纤维细胞L929对PDLLA-PEG-PDLLA共聚物材料的毒性进行了评价，实验用不同浓度的共聚物的生理盐水溶液跟细胞作用，以L1000-E1000-L1000和L1500-E1500-L1500共聚物为例，结果表示本聚合物材料几乎无细胞毒性。结果见图5、图6。
实施例5防粘连效果实验
将PDLLA-PEG-PDLLA共聚物水凝胶作为一种防粘连阻隔剂进行应用，以L1000-E1000-L1000和L1500-E1500-L1500共聚物的35％水溶液为例。
腹壁-盲肠摩擦损伤模型：将动物麻醉，开腹，将盲肠用干纱布摩擦，将表面浆膜层损伤，同时将相邻腹壁用解剖刀将浆膜层剥离(小鼠：1×1cm；大鼠：2×2cm)。然后在损伤面应用PDLLA-PEG-PDLLA水凝胶(以L1000-E1000-L1000和L1500-E1500-L1500共聚物的35％水凝胶为例)(小鼠：0.2mL；大鼠：1mL)涂抹均匀，关腹腔。模型图见图7(A、B)。
大鼠腹壁-盲肠摩擦实验结果见图7：术后七天，对照组C(生理盐水组)大鼠盲肠与腹壁间发生粘连。对照组D(应用透明质酸钠作为防粘连阻隔剂)，大鼠盲肠与腹壁间发生部分粘连，同时水凝胶已经完全被降解吸收。治疗组E(应用L1500-E1500-L1500共聚物的35％水凝胶作为防粘连阻隔剂的水凝胶)，盲肠与腹壁已经修复完好，没有粘连发生，同时水凝胶已经完全被降解吸收。治疗组F(应用L1000-E1000-L1000共聚物的35％水凝胶作为防粘连阻隔剂的水凝胶)，盲肠与腹壁已经修复完好，没有粘连发生，同时水凝胶已经完全被降解吸收。
同时，对本发明其他凝胶材料的同类实验也表明具有接近的防粘连效果，结果表明其防粘连效果良好，未见水凝胶有任何毒副作用，不会影响创伤愈合。其抗粘连效果优于生理盐水对照组和透明质酸钠对照组。本领域技术人员可以根据手术创面大小、手术创面愈合时间及手术所需凝胶强度高低等实际需求进行防粘连材料的选择。
上述实验结果综合表明，本发明PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物溶于生理盐水中制得的医用防粘连材料无毒无害，是一种防粘连效果好、生物相容性好的医用防粘连材料。
Claims (4)
1.PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物水凝胶在制备防腹腔创面粘连阻隔剂中的用途，其特征在于：所述PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物水凝胶为L800-E1000-L800、L1000-E1000-L1000、L1200-E1000-L1200、L1300-E1500-L1300、L1500-E1500-L1500或L1700-E1500-L1700的15～40wt%水溶液形成的凝胶，其中L表示PDLLA链段，E表示PEG链段，下标分别表示相应链段的分子量。
2.一种防腹腔创面粘连阻隔剂，其特征在于：是由PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物溶于水中制成的凝胶，所述PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物为 L800-E1000-L800、L1000-E1000-L1000、L1200-E1000-L1200、L1300-E1500-L1300、L1500-E1500-L1500或L1700-E1500-L1700，其中L表示PDLLA链段，E表示PEG链段，下标分别表示相应链段的分子量；所述的医用防粘连材料由将所述PDLLA-PEG-PDLLA三嵌段共聚物溶于水中，配制成浓度为15～40wt%的溶液，再让温度达到相转变温度使溶液形成凝胶。
3.根据权利要求2所述的防腹腔创面粘连阻隔剂，其特征在于：所述的水为生理盐水。
4.根据权利要求2或3任一项所述的防腹腔创面粘连阻隔剂，其特征在于：所述的凝胶还装载有抗炎药物、生长因子、镇痛药物或抗肿瘤药物。
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