CN103288671B - 一种(3s)-3-氨基-n-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种抗丙肝新药特拉匹韦中间体(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法，以廉价的山梨酸叔丁酯为原料，通过(S)-N-苄基-1-苯乙胺加成和樟脑磺哑嗪氧化得到手性胺，然后脱叔丁基保护，与环丙胺缩合得到酰胺，最后通过加氢还原去苄基保护并成盐酸盐得到(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐，具有反应步骤少，合成周期较短，应用性强的优点。
Description
技术领域
本发明属于化学药物领域，具体地说，是关于一种抗丙肝新药特拉匹韦中间体(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法。
背景技术
(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐是抗丙肝新药特拉匹韦的关键中间体，由于其分子结构具有一定的复杂性并且带有手性，合成方法一般都比较复杂。
WO0218369A2、WO2007022459A2、US20070237818、US20100063252等报道了(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺及其盐酸盐的制备方法，其合成路线分别如图1～图4所示。方法一，以Boc保护的L-正缬氨酸为起始原料，经过7步反应合成如式（2）所示的(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺（图1）。方法二，以中间体Cbz保护的L-正缬氨酸为起始原料，经过5步反应合成如式（2）所示的(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺（图2）。方法三，以Boc代替Cbz保护，直接以式（5）所示的中间体和环丙基异氰反应，经过脱乙酰基和Boc保护得到如式（1）所示的(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐（图3）。方法四，以反式己烯酸为起始原料，经过缩合、氧化、叠氮开环、加氢还原，最后拆分并成盐得到如式（1’）所示的(3S)-3-氨基-N-环丙基-(2S)-羟基己酰胺盐酸盐，其中，2-羟基的手性不影响抗丙肝新药特拉匹韦的合成（图4）。
以上方法各有优点，然而都存在合成步骤多、经济成本高的缺陷，因此有必要探索新型的、步骤少、成本低的(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成路线。
发明内容
本申请的发明人提供了一种新型的制备(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的手性合成方法，以廉价的山梨酸叔丁酯为原料，通过(S)-N-苄基-1-苯乙胺加成和樟脑磺哑嗪氧化得到手性胺，然后脱叔丁基保护，与环丙胺缩合得到酰胺，最后通过加氢还原去苄基保护并成盐酸盐得到(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐，具有反应步骤少，合成周期较短，应用性强的优点。
因此，本发明的目的在于提供一种(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法。
为了达到上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
一种(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法，合成路线图如图5所示，包括以下步骤：
（A）、以山梨酸叔丁酯为原料，先和(S)-N-苄基-1-苯乙胺锂盐进行加成反应，然后经樟脑磺哑嗪氧化得到(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-2-羟基-4-己烯酸叔丁酯；
（B）、经甲酸脱叔丁基保护得到(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-2-羟基-4-己烯酸；
（C）、在N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐缩合剂的作用下，和环丙胺缩合得到(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-N-环丙基-2-羟基-4-己烯酰胺；
（D）、经加氢还原去苄基保护并成盐酸盐得到(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐。
根据本发明，所述步骤（A）还包括(S)-N-苄基-1-苯乙胺和正丁基锂反应生成(S)-N-苄基-1-苯乙胺锂盐。
根据本发明，所述步骤（A）在温度为-50～-78°C的条件下进行。
根据本发明，所述步骤（B）在温度为20～30°C的条件下进行。
根据本发明的优选实施例，所述步骤（B）中所述甲酸为98%甲酸。
根据本发明，所述步骤（C）在温度为20～30°C的条件下进行。
根据本发明的优选实施例，所述步骤（D）中所述加氢还原在10%Pd/C催化剂下，氢气压力2MPa，温度为40～50°C的条件下进行。
一种化合物，具有如式（24）所示的结构式：
一种化合物，具有如式（25）所示的结构式：
一种化合物，具有如式（26）所示的结构式：
本发明的有益效果：提供了一种新型的抗丙肝新药特拉匹韦中间体(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法，反应步骤少，合成周期短，原料易得，成本低，操作简单，具有大规模工业应用的广阔前景。
附图说明
图1为一现有的(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的合成路线图。
图2为另一现有的(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的合成路线图。
图3为另一现有的(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成路线图。
图4为另一现有的(3S)-3-氨基-N-环丙基-(2S)-羟基己酰胺盐酸盐的合成路线图。
图5为本发明的(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成路线图。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限制本发明的范围。
实施例1、(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-2-羟基-4-己烯酸叔丁酯的合成
将正丁基锂（68.7mL×1.6M，0.11mol）滴入(S)-N-苄基-1-苯乙胺（23.2g，0.11mol）的四氢呋喃（300mL）溶液，控制外温在-50～-78°C。然后向反应液中加入山梨酸叔丁酯（16.8g，0.1mol）的四氢呋喃（100mL）溶液，并在-50～-78°C反应两小时，然后分批加入樟脑磺哑嗪（25.2g，0.11mol），并在-50～-78°C反应一小时，自然升温至室温25°C左右过夜，加饱和氯化铵（300mL）淬灭反应，用甲基叔丁基醚（500mL）提取，并用饱和食盐水（300mL）洗涤，有机相减压浓缩至干得(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-2-羟基-4-己烯酸叔丁酯（24.1g），收率61%。
实施例2、(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-2-羟基-4-己烯酸的合成
将(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-2-羟基-4-己烯酸叔丁酯（24.1g，61mmol）加入98%甲酸（60mL）中，20～30°C搅拌12小时，反应液减压浓缩至干，加入甲基叔丁基醚（100mL），析出产品过滤得到(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-2-羟基-4-己烯酸（19.7g），收率96%。
实施例3、(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-N-环丙基-2-羟基-4-己烯酰胺的合成
将(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-2-羟基-4-己烯酸（19.7g，58mmol），N-羟基琥珀酰亚胺（13.3g，116mmol）加入二甲基甲酰胺（100mL）中，20～30°C搅拌0.5小时，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDC.HCl）缩合剂（22.2g，116mmol），20～30°C搅拌1小时，加入环丙胺（6.6g，116mmol），20～30°C搅拌12小时，加入水（200mL）和乙酸乙酯（300mL），有机层用饱和碳酸氢钠（200mL）洗一次，浓缩干后加入甲基叔丁基醚（100mL），析出产品过滤得到(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-N-环丙基-2-羟基-4-己烯酰胺（18.9g），收率86%。
实施例4、(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成
将(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-N-环丙基-2-羟基-4-己烯酰胺（18.9g，50mmol）溶于甲醇（200mL)，加入36%HCl（10mL），加入10%Pd/C（3.8g，50%含水），氢气置换，加压至2MPa，40～50°C反应12小时，冷却，过滤，浓缩至干，加入异丙醇（50mL），析出固体过滤得到(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐（9.2g），收率83%。
实施例5、(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成
(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-N-环丙基-2-羟基-4-己烯酰胺（3.8g，10mmol）溶于甲醇（40mL），加入36%HCl（1.5mL），加入10%Pd/C（0.8g，50%含水），氢气置换，加压至2MPa，40～50°C反应12小时，冷却，过滤，浓缩至干，加入异丙醇（10mL），析出固体过滤得到(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐（1.8g），收率81%。产物核磁鉴定结果：1HNMR(500MHz,d6-DMSO):8.05(brs,3H),4.20(d,J=3.2,1H),3.42-3.34(m,1H),2.71-2.65(m,1H),1.51-1.20(m,4H),1.17(d,J=6.5Hz,1H),0.83(t,J=7.6Hz,3H),0.64-0.60(m,2H),0.54-0.49(m,2H)。
Claims (10)
1.一种(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(A)、以山梨酸叔丁酯为原料，先和(S)-N-苄基-1-苯乙胺锂盐进行加成反应，然后经樟脑磺哑嗪氧化得到如式(24)所示的(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-2-羟基-4-己烯酸叔丁酯：
(B)、经甲酸脱叔丁基保护得到如式(25)所示的(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-2-羟基-4-己烯酸：
(C)、在N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐缩合剂的作用下，和环丙胺缩合得到如式(26)所示的(3S)-3-(苄基((S)-1-苯乙基)氨基)-N-环丙基-2-羟基-4-己烯酰胺：
(D)、经加氢还原去苄基保护并成盐酸盐得到如式(1)所示的(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐：
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(A)还包括(S)-N-苄基-1-苯乙胺和正丁基锂反应生成(S)-N-苄基-1-苯乙胺锂盐的步骤。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(A)的所有反应在温度为-50～-78℃的条件下进行。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(B)在温度为20～30℃的条件下进行。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(B)中所述甲酸为98％甲酸。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(C)在温度为20～30℃的条件下进行。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(D)中所述加氢还原在10％Pd/C催化剂下，氢气压力2MPa，温度为40～50℃的条件下进行。
8.一种化合物，其特征在于，具有如式(24)所示的结构式：
9.一种化合物，其特征在于，具有如式(25)所示的结构式：
10.一种化合物，其特征在于，具有如式(26)所示的结构式：
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