CN103387547B - 一种制备嘧螨胺的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种制备嘧螨胺的方法：先将嘧啶酚在碱性条件下成盐，然后与氯苄反应制得产品。本发明的制备方法避免了副产品N-烷基化异构体的生成，通过此方法制得的产品收率高、纯度高，降低了生产成本，适合工业化生产。

Description

一种制备嘧螨胺的方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种制备嘧螨胺的方法。

背景技术

中国专利申请CN101906075A公开了具有杀螨活性的嘧螨胺（化合物I），结构式如下：

该化合物生物活性优异，不仅对成螨，而且对若满、螨卵均有良好的生物活性，具有广阔的市场前景。上述专利申请同时公开了该化合物的制备方法（结构式1未标注），化合物Ⅱ（以下简称嘧啶酚）与化合物Ⅲ（以下简称苄氯）反应制得嘧螨胺（Ⅰ）：

但是文献中报道的合成方法存在明显的缺点：反应收率低、产品纯度低、反应时间长，反应中极容易生成N-烷基化异构体且产品提纯困难，因而不适合工业化生产。

发明内容

为了满足工业化生产的需要，本发明致力于开发一种收率和纯度较高、且成本又较低的制备嘧螨胺的方法。

发明人经过详尽的研究，在制备过程中首先将嘧啶酚制成盐、即采用成盐法制备目的产物，以解决现有技术存在的反应收率低、产品纯度低、反应时间长，反应中极容易生成N-烷基化异构体，产品提纯困难，不适合工业化生产的缺点。

本发明的技术方案如下：

一种制备嘧螨胺的方法，反应式如下：

反应包括以下反应步骤：

1）向嘧啶酚中加入反应溶剂A和碱，于20℃～140℃范围内保温反应1～10小时，制备嘧啶酚的盐；反应完毕，脱除反应溶剂A；

2）向反应体系中加入反应溶剂B、苄氯和催化剂，控制反应温度为40℃～回流温度，保温反应2～20小时，制备嘧螨胺粗品；

反应完毕，脱除反应溶剂B，嘧螨胺粗品经重结晶，得产品嘧螨胺。

本发明的具体操作为：

第1）步反应步骤中所述的反应溶剂A选自甲醇、乙醇、丙醇等醇类溶剂，甲苯、氯苯、苯、二甲苯等芳香烃类溶剂或者1,4-二氧六环等极性杂环反应溶剂；所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属羟基盐，碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐或者甲醇钠、乙醇钠等碱金属烷氧基盐；嘧啶酚与碱的加料摩尔比为1∶1；反应温度选自60℃～回流温度。

进一步优选的反应溶剂A选自甲醇、甲苯或1,4-二氧六环等；进一步优选的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或甲醇钠等。

第1）反应步骤中，当使用非水溶性反应溶剂时，可以在反应进行过程中同时将生成的水脱出，以加快反应进行的速度；而使用醇类等水溶性反应溶剂时，虽然无法分出反应生成的水，但反应速度已经很快。

第2）步反应步骤中所述的反应溶剂B选自N，N二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜等；所述的催化剂选自4-二甲氨基吡啶、三乙烯二胺或聚乙二醇（PEG）系列等，催化剂的加入量通常为苄氯重量的0.1%-10%；嘧啶酚的盐与苄氯的加料摩尔比为1～2∶1；保温反应温度为60～140℃，反应时间为6～10小时。

进一步优选的反应溶剂B选自N，N-二甲基甲酰胺；所述的催化剂选自4-二甲氨基吡啶、三乙烯二胺、PEG-200，PEG-300或PEG-600等，催化剂的加入量通常为苄氯重量的0.5%-5%；嘧啶酚与苄氯的加料摩尔比为1.0～1.2∶1。

两步反应所用的反应溶剂A和反应溶剂B的加入量没有严格的限定，对于本领域的技术人员来说，加入适宜量的溶剂即可。这就意味着溶剂加入量可以在较大范围内调整而不会影响反应的顺利进行。但是为了提高设备的生产能力且减少脱除溶剂所耗费的能量，应尽量控制溶剂的加入量、只要能够保证反应顺利进行即可，这一点是本领域的普通技术人员所熟悉的。

反应后粗品提纯的方法是：反应后脱除第2）步中反应溶剂B，加入甲苯和水，搅拌0.5～1小时，静置分层，嘧螨胺溶于甲苯中。甲苯层用水洗涤两次后，脱除甲苯，得到嘧螨胺粗品，向其中加入甲醇重结晶，得产品嘧螨胺。产品精制过程中甲苯、水以及重结晶溶剂甲醇的用量是本领域技术人员所熟知的。

上述反应所用的原料嘧啶酚、苄氯按专利CN101906075A、US4723034和US5554578中所述方法制备，其它反应所用原料及试剂均有市售。

本发明提供的制备方法，操作简便，反应收率高，产品纯度高，条件温和，而且反应过程中不易生成N-烷基化异构体，适宜工业化推广应用。

具体实施方式

实施例1、

将34克嘧啶酚（0.1mol,95%）加入到500ml反应瓶中（带有搅拌和冷凝管），加入3.2克甲醇钠，200ml甲醇，升温回流反应2小时，脱除甲醇。降温至50℃，加入24克苄氯(0.1mol,99%)，150mlN，N-二甲基甲酰胺，升温至100℃保温反应6～10小时，HPLC分析，氯苄含量＜2%，反应完毕。减压脱除N，N-二甲基甲酰胺。然后加入270ml的甲苯、120ml水，45℃下搅拌30分钟，静置分层。甲苯层用60ml×2水洗涤。蒸馏脱除甲苯，加入200ml甲醇重结晶得产品。得49.5克产品，收率92%，含量98.1%。

实施例2、

将34克嘧啶酚（0.1mol,95%）加入到500ml反应瓶中（带有搅拌和冷凝管），加入5.3克碳酸钠，200ml1,4-二氧六环，升温回流反应4小时，脱除1,4-二氧六环。降温至50℃，加入24克苄氯(0.1mol,99%)，150mlN-甲基吡咯烷酮，升温至100℃保温反应6～10小时，HPLC分析，氯苄含量＜2%，反应完毕。减压脱除N-甲基吡咯烷酮。然后加入270ml的甲苯、120ml水，45℃下搅拌30分钟，静置分层。甲苯层用60ml×2水洗涤。蒸馏脱除甲苯，加入200ml甲醇重结晶得产品。得49.0克产品，收率91.1%，含量98.1%。

实施例3、

将34克嘧啶酚（0.1mol,95%）加入到500ml反应瓶中（带有搅拌、分水装置和冷凝管），加入4.0克氢氧化钠，200ml甲苯，升温回流脱水反应6小时，至水分不再脱除为止。脱除甲苯。降温至50℃，加入24克苄氯(0.1mol,99%)，150mlN，N-二甲基甲酰胺，0.8克三乙烯二胺，升温至100℃保温反应6～10小时，HPLC分析，氯苄含量＜2%，反应完毕。减压脱除N，N-二甲基甲酰胺。然后加入270ml的甲苯、120ml水，45℃下搅拌30分钟，静置分层。甲苯层用60ml×2水洗涤。蒸馏脱除甲苯，加入200ml甲醇重结晶得产品。得49.8克产品，收率93%，含量98.5%。

实施例4、

将34克嘧啶酚（0.1mol,95%）加入到500ml反应瓶中（带有搅拌、分水装置和冷凝管），加入4.0克氢氧化钠，200ml甲苯，升温回流脱水反应6小时，至水分不再脱除为止。脱除甲苯。降温至50℃，加入24克苄氯(0.1mol,99%)，150ml二甲亚砜，升温至100℃保温反应6～10小时，HPLC分析，氯苄含量＜2%，反应完毕。将反应液倒入1000ml的水中。然后加入270ml的甲苯，45℃下搅拌30分钟，静置分层。甲苯层用60ml×2水洗涤。蒸馏脱除甲苯，加入200ml甲醇重结晶得产品。得49.3克产品，收率91.8%，含量98.2%。

Claims (5)

1.一种制备嘧螨胺的方法，反应式如下：

反应包括以下步骤：1)向嘧啶酚中加入反应溶剂A和碱，于20℃～140℃范围内保温反应1～10小时，制备嘧啶酚的盐；反应完毕，脱除反应溶剂A；2)向反应体系中加入反应溶剂B、苄氯和催化剂，控制反应温度为40℃～140℃，保温反应2～20小时，制备嘧螨胺粗品，催化剂选自4-二甲氨基吡啶、三乙烯二胺或聚乙二醇系列，催化剂的加入量为苄氯重量的0.1％-10％；反应完毕，脱除反应溶剂B，嘧螨胺粗品经重结晶，得产品嘧螨胺。

2.根据权利要求1所述的制备嘧螨胺的方法，其特征在于：第1)步骤中所述的反应溶剂A选自甲醇、乙醇、丙醇、甲苯、氯苯、苯、二甲苯或1,4-二氧六环；所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠或乙醇钠；嘧啶酚与碱的摩尔比为1:1，反应温度选自60℃～140℃。

3.根据权利要求2所述的制备嘧螨胺的方法，其特征在于：第1)步骤中所述的反应溶剂选自甲醇、甲苯或1,4-二氧六环；所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或甲醇钠。

4.根据权利要求1所述的制备嘧螨胺的方法，其特征在于：第2)步骤中所述的反应溶剂B选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜；嘧啶酚与苄氯的加料摩尔比为1～2：1；反应温度为60～140℃，反应时间为6～10小时。

5.根据权利要求4所述的制备嘧螨胺的方法，其特征在于：第2)步骤中所述的反应溶剂B选自N,N-二甲基甲酰胺；所述的催化剂选自4-二甲氨基吡啶、三乙烯二胺、PEG-200、PEG-300或PEG-600，催化剂的加入量为苄氯重量的0.5％-5％；嘧啶酚的盐与苄氯的加料摩尔比为1.0～1.2：1。