CN103387576A

CN103387576A - 基于嘌呤结构的芳酰胺类Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途

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Publication number: CN103387576A
Application number: CN2013103452788A
Authority: CN
Inventors: 唐伟方; 孙明杰; 杨巍敏; 顾亚洲; 陆涛; 陈亚东; 王霆; 张帆
Original assignee: China Pharmaceutical University; Xiangbei Welman Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: China Pharmaceutical University; Xiangbei Welman Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-08-09
Filing date: 2013-08-09
Publication date: 2013-11-13

Abstract

本发明涉及一类基于嘌呤结构的芳酰胺类新化合物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为Raf激酶抑制剂的用途。该新化合物组合物可单独使用或与用于治疗受蛋白激酶调节的疾病如癌症的至少一种其它药物联用。

Description

基于嘌呤结构的芳酰胺类Raf激酶抑制剂及其制备方法和用途

发明领域

背景技术

随着生活水平、医疗水平的发展，人类攻克了许多疾病，但是癌症仍然是医学上无法完全攻克的难题，其有着不同于其他疾病的显著特点，如易转移和扩散，且治疗后易复发，死亡率极高等。现代生物医学研究往往趋向于解释癌症发生的近因，对癌症的治疗也大多直接将癌细胞本身作为打击目标，如外科手术、放射线治疗及化学治疗为主，但是副作用相当严重，总体治愈率也较低。随着分子生物学的发展，人们从分子水平上认识到正常细胞向恶性肿瘤的转化是原癌基因活化，抑癌基因失活，抗凋亡基因活性增强，促凋亡基因活性减弱等因素综合作用的结果。因此如果能够针对癌症发生的特异性分子为治疗靶点给予强有力的治疗，将会大大提高疗效，并且只杀灭肿瘤细胞而不损伤正常细胞，减少毒副作用，这种特异性治疗方法，即肿瘤的靶向治疗。

Raf激酶是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，在Ras/Raf/MEK/ERK信号转导通路中扮演着非常重要的角色。目前，可以通过两条路径来激活这条通路。一是以GTP依赖的方式被上游Ras激活，活化的Raf使得MEK(MEK1/MEK2)激酶的两个丝氨酸残基磷酸化进而激活MEK，被激活的MEK接着磷酸化激活下游ERK(extracelluar signal-regulated kinase)激酶，导致ERK激酶进入细胞核内，引起细胞生物学反应；二是通过组成该通路蛋白的过度表达或者突变来激活。它一旦该通路发生过度激活，引起的细胞增殖的加速与细胞生存期的延长可导致肿瘤的形成及发展。如果抑制Raf激酶，就会抑制MEK/ERK信号转导通路，从而抑制特异性肿瘤细胞的繁殖，因此Raf激酶已成为临床治疗肿瘤的重要新靶标。

Raf激酶的三种亚型包括Raf-1(C-Raf)、A-Raf和B-Raf，与细胞增殖、分化、生存、附着及血管生成的调节密切相关，相比于A-Raf和C-Raf，B-Raf有着更强的激酶活性，是该家族中最容易被Ras激活的蛋白。这为B-Raf在人类肿瘤中的经常突变激活提供了潜在的理论基础。人们发现在人类肿瘤组织中B-Raf的激活突变率相当高，在黑素瘤中为60％，在甲状腺癌中为40％，结肠癌和卵巢癌中为20％，使得它成为最有吸引力的药物靶点。抑制B-Raf激酶成为靶向治疗癌症的有效途径之一。目前越来越多的针对Raf激酶的治疗药的研制成功并应用于临床，如索拉非尼、威罗非尼等。

发明内容

本发明通过研究Raf蛋白激酶的晶体结构模型，利用计算机辅助药物设计手段搭建了Raf抑制剂的构效关系模型和药物虚拟筛选模型，设计并合成了一系列全新结构的基于嘌呤结构的芳酰胺类化合物，初步药理实验结果表明：本发明的化合物具有良好的Raf激酶抑制活性，从而可以抑制恶性肿瘤的生长。

本发明的化合物通式I如下：

其中R¹选自氢、羟基、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基氨基、C₁-C₆二烷基氨基或氰基中的一种或几种；优选为氢、氟、氯、溴、三氟甲基、异丙基、甲基、甲氧基、二甲氨基、氰基中的一种或几种；

R²选自氢、羟基、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆卤代烷基中的一种或几种；优选为氢、甲基、氟、氯中的一种或几种；

X表示CONH、NHCO或NHCONH等连接子；优选为CONH、NHCO；

Y表示NH、O、S、CO等连接子；优选为NH。

根据本发明，药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式盐，如：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。

通式I的化合物优选以下结构化合物：

N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4-甲基-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-a-1)

N-(3-三氟甲基苯基)-4-氯-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-a-2)

N-(3-异丙基苯基)-4-甲基-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-a-3)

N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4-氯-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-a-4)

N-(3-氰基苯基)-4-甲基-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-a-5)

N-(3-氟苯基)-4-甲基-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-a-6)

N-(3-甲基-4-氯苯基)-4-甲基-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-a-7)

N-(3，4-二氯苯基)-4-氯-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-a-8)

N-(3-三氟甲基苯基)-4-甲基-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-a-9)

N-(3-氯苯基)-4-甲基-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-a-10)

N-(4-氯-3-溴苯基)-4-甲基-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-a-11)

N-(4-三氟甲基苯基)-4-甲基-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-a-12)

N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4-氟-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-a-13)

N-(3-异丙基苯基)-4-氯-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-a-14)

N-[3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]-4-甲基苯基]-3-(二甲基氨基)苯甲酰胺(I-b-1)

N-[3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]-4-甲基苯基]-3-甲氧基苯甲酰胺(I-b-2)

N-[3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]-4-甲基苯基]-3-氯苯甲酰胺(I-b-3)

N-[3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]-4-甲基苯基]-3-三氟甲基苯甲酰胺(I-b-4)

N-[3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]-4-甲基苯基]-4-氯-3-三氟甲基苯甲酰胺(I-b-5)

N-[3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]苯基]-4-氯-3-三氟甲基苯甲酰胺(I-b-6)

N-[3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]-4-甲基苯基]-3-氰基苯甲酰胺(I-b-7)

N-[3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]-4-氟苯基]-4-氯-3-三氟甲基苯甲酰胺(I-b-8)

本发明的部分化合物制备方法如下：

方法一：

方法二：

方法三：

6-(2-氟-3-吡啶)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤的合成方法：

本发明化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。

药理测试结果表明，通式I的化合物及其药学上可接受的盐对体外Raf激酶均有不同程度的抑制作用，因此，通式I化合物及其药学上可接受的盐可以用于治疗与Raf激酶抑制剂有关的临床病症。所述与Raf激酶抑制剂有关的疾病可以是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃癌或间皮瘤。

1)、下面是体外激酶药理学试验的材料和方法：

[材料]

仪器伯乐Westemblot电泳仪(美国BIO-RAD公司)

黑壁黑底384孔板(美国Corning公司)

平板摇床(江苏省光明实验仪器厂)

试剂 B-Raf(truncated)(美国Sigma)

Lck(truncated)

MEKl unactive(美国Sigma)

Assay Dilution Bufferl(美国Sigma)

Magnesium/ATP Cocktail(美国Sigma)

Anti-phospho-MEKl(Ser218/222)/MEK2(美国Sigma)

Goat anti-rabbit HRP conjugated lgG(美国Sigma)

DMSO(美国Sigma)

[方法]

1、取EP管(50μL)，加入20μL Magnesium/ATP Cocktail；

2、加入1μL B-Raf；

3、加入待筛药物2μL(1.0×10^-5 mol/mL)；

4、加入0.84μL MEKl unactive，再加入14.16μL Assay Dilution Buffer1；

5、微型离心机离心后，摇床上30℃30min；

6、再加入40μL sample buffer，沸水煮5min；

7、每孔10μL，SDS-PAGE电泳，转膜，三蒸水洗膜两遍；

8、含5％脱脂奶粉的TBST封闭，温室摇床上轻轻摇动30min；

9、孵一抗Anti-phospho-MEKl(Ser218/222)/MEK2，4℃过夜；

10、三蒸水洗膜两遍；

11、孵Goat anti-rabbit HRP conjugated lgG二抗；

12、三蒸水洗膜两遍；

13、用TBS-0.05％Tween-20洗膜3-5min；

14、三蒸水漂洗膜4-5次；

15、Westernblot化学发光检测。

2)、下面是细胞活性测试的材料与方法

[仪器]

超净台：上海上净净化设备有限公司产

电子天平：METTLER TOLEDO ALl04型

离心机：Anke/飞鸽TDL80-2B

倒置显微镜：Leica DMI3000B，使用LAS V3.7软件

CO₂培养箱：Thermo

酶标仪：TECAN GENion

[试剂]

培养基(DMEM、RPMI1640)：Gibco产

胎牛血清：Gibco产，批号为C2027050

胰酶：Amresco产

MTT：Solarbio

DMSO：Amresco

[材料]

细胞株

肝癌细胞株HepG2、乳腺癌细胞株MDA-MB-453、结肠癌细胞株SW480、前列腺癌细胞株PC3、肺癌细胞株H522、乳腺癌细胞株MCF-7

阳性对照药

Sorafenib和Sorafenib盐

[方法]

1、体外培养人肿瘤细胞株，细胞生长至对数生长期后，收集细胞，1000rpm离心5分钟，弃上清，适量培养基悬浮，调整细胞浓度至3.5～4.0×10⁴个/mL；

2、将细胞悬液接种到96孔细胞培养板中，每孔100μL，放置细胞培养箱(37℃，5％CO₂)中培养24h；

3、加入待测药物，阴性对照组加入终浓度为0.5％DMSO，各组均设3个复孔，培养箱中培养72h；

4、每孔加入5mg/mL的MTT20μL，37℃放置4h；

5、每孔加入150μL DMSO，37℃摇床振荡5min，492nm/620nm测吸光度(OD)。

3)、下表是体外B-Raf活性及细胞活性测试的结果：

(表中化合物代号对应于前面的化合物代号)

药理测试结果表明，本发明化合物具有Raf激酶抑制活性，可用于预防或治疗与Raf激酶抑制剂有关的临床疾病，这些疾病可以是：黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃癌或间皮瘤等。

具体实施方式

熔点用b形熔点管测定，介质为甲基硅油，温度计未校正；IR谱用Nicolet Impact410型红外光谱仪测定，KBr压片；¹HNMR用JEOL FX90Q型傅立叶变换核磁共振仪、BRUKER ACF-300型核磁共振仪和BRUKER AM-500型核磁共振仪完成(TMS内标)；MS用Nicolet2000型傅立叶变换质谱仪和MAT-212型质谱仪测定。

实施例1

6-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(P-1)

在100mL茄形瓶中加入6-氯-9H-嘌呤2.0g(13mmol)、3，4-二氢-2H-吡喃3.3g(39mmol)、对甲基苯磺酸50mg(0.3mmol)和无水乙酸乙酯30mL，搅拌，加热回流3小时。冷却，减压蒸馏除去多余的乙酸乙酯，得浅黄色油状物(P-1)3.0g，收率96.7％，文献收率99.3％。产物无需纯化，直接投下一步反应。

实施例2

6-(2-氟-3-吡啶基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(P-2)

在100mL三颈瓶中加入P-13.0g(13mmol)、2-氟-3-吡啶硼酸2.7g(19.5mmol)、NaCO₃5.5g(5lmmol)、PdCl₂(dppf)180mg(0.24mmol)、水5mL和1，4-二氧六环35mL，搅拌下通N₂保护，回流反应14hr。冷却后，将反应液溶于50mL水和50mL乙酸乙酯中，静置，分液，收集有机层，水层用乙酸乙酯萃取3次(50mL×3)，合并有机层并用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过夜，抽滤，浓缩得粗品。经硅胶柱层析(展开剂为乙酸乙酯：石油醚=1：1)分离得浅黄色固体(P-2)2.0g，收率51.5％，mp：：125～127℃。MS(LR-ESI)：300.2[M+H]⁺。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.70～2.23(6H，m，CH₂)，3.82(1H，t，CH₂O，J＝8.2Hz)，4.21(1H，d，CH₂O，J=9.9Hz)，5.87(1H，d，CH(N)O，J=9.9Hz)，7.40(1H，m，ArH)，8.38～8.40(2H，m，ArH)，8.53(1H，t，ArH，J=7.5Hz)，9.10(1H，s，ArH)。

实施例3

4-甲基-3-硝基苯甲酰氯(I-1)

在100mL茄形瓶中加入4-甲基-3-硝基苯甲酸725mg(4mmol)、氯化亚砜15mL和2滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌下回流反应5hr。冷却，减压蒸除氯化亚砜得到浅黄色油状物(I-1)790mg，收率91.6％。

实施例4

4-氯-3-硝基苯甲酰氯(I-2)

4-氯-3-硝基苯甲酸800mg(4mmol)、氯化亚砜15mL和2滴DMF，制备方法同I-1，得到产物(I-2)820mg，收率93.6％。

实施例5

4-氟-3-硝基苯甲酰氯(I-3)

4-氟-3-硝基苯甲酸740mg(4mmol)、氯化亚砜15mL和2滴DMF，制备方法同I-1，得到产物(I-3)800mg，收率91.1％。

实施例6

N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺(I-4)

在100mL茄形瓶中加入4-氯-3-三氟甲基苯胺790mg(4mmol)、无水三乙胺1.0g(10mmol)和二氯甲烷40mL，搅拌使之溶解，然后在冰浴条件下缓慢滴加4-甲基-3-硝基苯甲酰氯(I-1)的10mL二氯甲烷溶液，室温反应1hr。用饱和Na₂CO₃调节pH值至8-9，静置，分液，收集有机层，水层用二氯甲烷萃取3次(50mL×3)，合并有机层并用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过夜，抽滤，浓缩得(I-4)1.1g，收率76.9％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例7

N-(3-三氟甲基苯基)-4-氯-3-硝基苯甲酰胺(I-5)

3-三氟甲基苯胺644mg(4mmol)、4-氯-3-硝基苯甲酰氯(I-2)820mg、无水三乙胺1.0g(10mmol)和二氯甲烷40mL，制备方法同(I-4)，得到黄色固体(I-5)1.1g，收率79.7％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例8

N-(3-异丙基苯基)-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺(I-6)

3-异丙基苯胺540mg(4mmol)、4-甲基-3-硝基苯甲酰氯(I-1)790mg、无水三乙胺1.0g(10mmol)和二氯甲烷40mL，制备方法同(I-4)，得到黄色固体(I-6)0.89g，收率74.8％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例9

N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4-氯-3-硝基苯甲酰胺(I-7)

4-氯-3-三氟甲基苯胺780mg(4mmol)、4-氯-3-硝基苯甲酰氯(I-2)820mg、无水三乙胺1.0g(10mmol)和二氯甲烷40mL，制备方法同(I-4)，得到黄色固体(I-7)1.3g，收率86.1％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例10

N-(3-氰基苯基)-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺(I-8)

3-氰基苯胺470mg(4mmol)、4-甲基-3-硝基苯甲酰氯(I-1)790mg、无水三乙胺1.0g(10mmol)和二氯甲烷40mL，制备方法同(I-4)，得到黄色固体(I-8)0.93g，收率83.0％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例11

N-(3-氟苯基)-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺(I-9)

3-氟苯胺440mg(4mmol)、4-甲基-3-硝基苯甲酰氯(I-1)800mg(4mmol)、无水三乙胺1.0g(10mmol)和二氯甲烷40mL，制备方法同(I-4)，得到黄色固体(I-9)0.83g，收率75.5％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例12

N-(3-甲基-4-氯苯基)-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺(I-10)

3-甲基-4-氯苯胺565mg(4mmol)、3-硝基-4-甲基苯甲酰氯(I-1)790mg、无水三乙胺1.0g(10mmol)和二氯甲烷40mL，制备方法同(I-4)，得到黄色固体(I-10)0.91g，收率74.6％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例13

N-(3，4-二氯苯基)-4-氯-3-硝基苯甲酰胺(I-11)

3，4-二氯苯胺644mg(4mmol)、4-氯-3-硝基苯甲酰氯(I-2)820mg、无水三乙胺1.0g(10mmol)和二氯甲烷40mL，制备方法同(I-4)，得到黄色固体(I-11)1.12g，收率81.2％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例14

N-(3-三氟甲基苯基)-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺(I-12)

3-三氟甲基苯胺644mg(4mmol)、4-甲基-3-硝基苯甲酰氯(I-1)790mg、无水三乙胺1.0g(10mmol)和二氯甲烷40mL，制备方法同(I-4)，得到黄色固体(I-12)0.98g，收率75.4％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例15

N-(3-氯苯基)-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺(I-13)

3-氯苯胺508mg(4mmol)、4-甲基-3-硝基苯甲酰氯(I-1)790mg、无水三乙胺1.0g(10mmol)和二氯甲烷40mL，制备方法同(I-4)，得到黄色固体(I-13)0.90g，收率77.6％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例16

N-(4-氯-3-溴苯基)-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺(I-14)

4-氯-3-溴苯胺820mg(4mmol)、4-甲基-3-硝基苯甲酰氯(I-1)790mg、无水三乙胺1.0g(10mmol)和二氯甲烷40mL，制备方法同(I-4)，得到黄色固体(I-14)1.23g，收率83.7％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例17

N-(4-三氟甲基苯基)-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺(I-15)

4-三氟甲基苯胺644mg(4mmol)、4-甲基-3-硝基苯甲酰氯(I-1)790mg、无水三乙胺1.0g(10mmol)和二氯甲烷40mL，制备方法同(I-4)，得到黄色固体(I-15)1.02g，收率78.5％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例18

N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4-氟-3-硝基苯甲酰胺(I-16)

4-氯-3-三氟甲基苯胺780mg(4mmol)、4-氟-3-硝基苯甲酰氯(I-3)800mg、无水三乙胺1.0g(10mmol)和二氯甲烷40mL，制备方法同(I-4)，得到黄色固体(I-16)1.06g，收率73.1％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例19

N-(3-异丙基苯基)-4-氯-3-硝基苯甲酰胺(I-43)

在100mL的茄形瓶中加入4-氯-3-硝基苯甲酸800mg(4mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)1.15g(6mmol)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)50mg(0.4mmol)、三乙胺1.2g(12mmol)和无水二氯甲烷40mL。搅拌10min后慢慢加入3-异丙基苯胺540mg(4mmol)，室温反应，过夜。在反应液中加40mL水破坏剩下的EDCI，二氯甲烷萃取3次(40mL×3)，合并有机层并用40mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过夜，抽滤，浓缩得到黄色固体(I-43)1.1g，产率86.6％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例20

N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4-甲基-3-氨基苯甲酰胺(I-17)

在250mL三颈瓶中加入I-41.43g(4mmol)、铁粉0.9g(16mmol)、NH₄Cl0.64g(12mmol)和75％乙醇(100mL)，回流反应5hr。趁热抽滤，滤饼用少量的乙醇洗涤。减压蒸除滤液中的大部分溶剂，乙酸乙酯萃取3次(40mL×3)，合并有机层并用40mL饱和食盐水洗涤一次，减压蒸除溶剂得到黄色油状物，粗品经柱层析(展开剂为乙酸乙酯：石油醚=1：4)分离得类白色固体产品(I-17)0.87g，收率为66.3％，mp：161～162℃。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.24(3H，s，ArCH₃)，3.80(2H，brs，ArNH₂)，7.13(2H，m，ArH)，7.21(1H，s，ArH)，7.48(1H，d，ArH，J=8.8Hz)，7.88(1H，d，ArH，J=8.8Hz)，7.94(1H，s，ArH)，7.95(1H，s，CONH).

实施例21

N-(3-三氟甲基苯基)-4-氯-3-氨基苯甲酰胺(I-18)

I-51.38g(4mmol)、铁粉0.9g(16mmol)、NH₄C10.64g(12mmol)和75％乙醇(100mL)，制备方法同(I-17)，得类白色固体产品(I-18)1.02g，收率为81.0％，mp：124～126℃。 ¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ4.15(2H，brs，ArNH₂，+D₂Odisappear)，7.1l(1H，d，ArH，J=4.9Hz)， 7.33(1H，s，ArH)，7.37(1H，d，ArH，J5.0Hz)，7.42(1H，d，ArH，J＝4.6Hz)，7.51(1H，t，ArH，J＝4.8Hz)，7.8l(1H，brs，CONH，+D₂Odisappear)，7.86(1H，d，ArH，J＝4.7Hz)，7.92(1H，s，ArH).

实施例22

N-(3-异丙基苯基)-4-甲基-3-氨基苯甲酰胺(I-19)

I-61.19g(4mmol)、铁粉0.9g(16mmol)、NH₄Cl0.64g(12mmol)和75％乙醇(100mL)，制备方法同(I-17)，得类白色固体产品(I-19)0.71g，收率为66.2％，mp：152～154℃。 ¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.25(6H，s，(CH₃)₂CH)，2.20(3H，s，ArCH₃)，2.90(1H，m，(CH₃)₂CH，J＝6.8Hz)，3.77(2H，brs，ArNH₂，+D20disappear)，7.00(1H，d，ArH，J=7.7Hz)，7.11(2H，t，ArH，J=8.2Hz)，7.22～7.29(2H，m，ArH)，7.45(1H，d，ArH，J=8.0Hz)，7.50(1H，s，ArH)，7.82(1H，brs，CONH).

实施例23

N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4-氯-3-氨基苯甲酰胺(I-20)

I-71.51g(4mmol)、铁粉0.9g(16mmol)、NH₄Cl0.64g(12mmol)和75％乙醇(100mL)，制备方法同(I-17)，得类白色固体产品(I-20)1.0g，收率为71.8％，mp：136～138℃。 ¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ5.64(2H，s，ArNH₂)，7.12(1H，d，ArH，J＝8.2Hz)，7.34～7.37(2H，m，ArH)，7.70(1H，t，ArH，J=8.8Hz)，8.09(1H，d，ArH，J=8.8Hz)，8.33(1H，s，ArH)，10.54(1H，brs，CONH).

实施例24

N-(3-氰基苯基)-4-甲基-3-氨基苯甲酰胺(I-21)

I-81.12g(4mmol)、铁粉0.9g(16mmol)、NH₄Cl0.64g(12mmol)和75％乙醇(100mL)，制备方法同(I-17)，得类白色固体产品(I-21)0.76g，收率为75.7％，mp：l80～182℃。 ¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.12(3H，s，ArCH₃)，5.10(2H，s，ArNH₂)，7.08(2H，m，ArH)，7.17(1H，s，ArH)，7.51～7.58(2H，m，ArH)，8.02～8.06(1H，m，ArH)，8.24(1H，s，ArH)，10.3l(1H，s，CONH).

实施例25

N-(3-氟苯基)-4-甲基-3-氨基苯甲酰胺(I-22)

I-91.10g(4mmol)、铁粉0.9g(16mmol)、NH₄Cl0.64g(12mmol)和75％乙醇(100mL)，制备方法同(I-17)，得类白色固体产品(I-22)0.64g，收率为71.4％，mp：142～144℃。 ¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.12(3H，s，ArCH₃)，5.08(2H，s，ArNH₂)，6.85～6.92(1H，m，ArH)，7.06(2H，s，ArH)，7.16(1H，s，ArH)，7.35(1H，q，ArH，J＝8.2Hz)，7.55(1H，d，ArH，J＝9.2Hz)，7.71～7.77(1H，m，ArH)，10.18(1H，s，CONH).

实施例26

N-(3-甲基-4-氯苯基)-4-甲基-3-氨基苯甲酰胺(I-23)

I-101.22g(4mmol)、铁粉0.9g(16mmol)、NH₄Cl0.64g(12mmol)和75％乙醇(100mL)，制备方法同(I-17)，得类白色固体产品(I-23)0.76g，收率为69.3％，mp：156～157℃。 ¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.25(3H，s，ArCH₃)，2.39(3H，s，ArCH₃)，7.14(2H，s，ArH)，7.29～7.32(2H，m，ArH)，7.40(1H，dd，ArH，J＝8.8Hz)，7.57(1H，s，ArH)，7.80(1H，brs，CONH).

实施例27

N-(3，4-二氯苯基)-4-氯-3-氨基苯甲酰胺(I-24)

I-111.38g(4mmol)、铁粉0.9g(16mmol)、NH₄Cl0.64g(12mmol)和75％乙醇(100mL)，制备方法同(I-17)，得类白色固体产品(I-24)0.92g，收率为73.2％，mp：181～182℃。 ¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ5.63(2H，s，ArNH₂)，7.10(1H，dd，ArH，J=8.2Hz)，7.32～7.37(2H，m，ArH)，7.60(1H，d，ArH，J＝8.8Hz)，7.73(1H，dd，ArH，J＝9.0Hz)，8.13(1H，d，ArH，J＝2.4Hz)，10.40(1H，s，CONH).

实施例28

N-(3-三氟甲基苯基)-4-甲基-3-氨基苯甲酰胺(I-25)

I-121.30g(4mmol)、铁粉0.9g(16mmol)、NH₄Cl0.64g(12mmol)和75％乙醇(100mL)，制备方法同(I-17)，得类白色固体产品(I-25)0.79g，收率为67.2％，mp：119～121℃。 ¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.12(3H，s，ArCH₃)，5.09(2H，s，ArNH₂)，7.05～7.12(2H，m，ArH)，7.18(1H，s，ArH)，7.41(1H，d，ArH，J＝7.7Hz)，7.57(1H，t，ArH，J＝7.7Hz)，8.04(1H，d，ArH，J＝8.8Hz)，8.24(1H，s，ArH)，10.30(1H，s，CONH).

实施例29

N-(3-氯苯基)-4-甲基-3-氨基苯甲酰胺(I-26)

I-131.16g(4mmol)、铁粉0.9g(16mmol)、NH₄Cl0.64g(12mmol)和75％乙醇(100mL)，制备方法同(I-17)，得类白色固体产品(I-26)0.77g，收率为74.0％，mp：136～138℃。 ¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.12(3H，s，ArCH₃)，5.08(2H，s，ArNH₂)，7.06～7.16(4H，m，ArH)， 7.35(1H，t，ArH，J=8.0Hz)，7.69(1H，d，ArH，J=8.2Hz)，7.96(1H，s，ArH)，10.15(1H，s，CONH).

实施例30

N-(4-氯-3-溴苯基)-4-甲基-3-氨基苯甲酰胺(I-27)

I-141.47g(4mmol)、铁粉0.9g(16mmol)、NH₄Cl0.64g(12mmol)和75％乙醇(100mL)，制备方法同(I-17)，得类白色固体产品(I-27)1.02g，收率为75.4％，mp：188～190℃。 ¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.12(3H，s，ArCH₃)，5.10(2H，brs，ArNH₂)，7.06(2H，s，ArH)，7.15(1H，s，ArH)，7.58(1H，d，ArH，J=8.8Hz)，7.79(1H，dd，ArH，J=8.8Hz)，8.28(1H，s，ArH)，10.23(1H，s，CONH).

实施例31

N=(4-三氟甲基苯基)-4-甲基-3-氨基苯甲酰胺(I-28)

I-151.30g(4mmol)、铁粉0.9g(16mmol)、NH₄Cl0.64g(12mmol)和75％乙醇(100mL)，制备方法同(I-17)，得类白色固体产品(I-28)0.89g，收率为74.2％，mp：125～127℃。 ¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.12(3H，s，ArCH₃)，5.10(2H，s，ArNH₂)，7.05～7.11(2H，m，ArH)，7.18(1H，s，ArH)，7.69(2H，d，ArH，J＝8.6Hz)，8.00(2H，d，ArH，J＝8.6Hz)，10.34(1H，s，CONH)。

实施例32

N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4-氟-3-氨基苯甲酰胺(I-29)

I-161.45g(4mmol)、铁粉0.9g(16mmol)、NH₄C10.64g(12mmol)和75％乙醇(100mL)，制备方法同(I-17)，得类白色固体产品(I-29)0.94g，收率为72.3％，mp：130～132℃。 ¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ5.67(2H，s，ArNH₂)，7.18(1H，d，ArH，J=8.1Hz)，7.36～7.40(2H，m，ArH)，7.69(1H，t，ArH，J=8.8Hz)，8.12(1H，d，ArH，J=8.8Hz)，8.34(1H，s，ArH)，10.68(1H，brs，CONH)。

实施例33

N-(3-异丙基苯基)-4-氯-3-氨基苯甲酰胺(I-44)

I-431.27g(4mmol)、铁粉0.9g(16mmol)、NH₄Cl0.64g(12mmol)和75％乙醇(100mL)，制备方法同(I-17)，得类白色固体产品(I-44)0.78g，收率为67.7％，mp：147～148℃。MS(LR-ESI)：287.1[M-H]⁺。

实施例34 N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4-甲基-3-[3-[9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-30)

在100mL三颈瓶中加入I-17720mg(2.2mmol)、P-2600mg(2mmol)和无水四氢呋喃(40mL)，搅拌，通N₂保护，10min后，在冰浴下滴加LiHMDS(1mol/L THF)10mL，室温反应2hr。将反应液溶于40mL乙酸乙酯和40mL NaHCO₃(10％)溶液中，静置，分液，收集有机层，水层用乙酸乙酯萃取3次(40mL×3)，合并有机层并用40mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过夜，抽滤，浓缩得(I-30)0.58g，收率为47.9％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例35

N-(3-三氟甲基苯基)-4-氯-3-[3-[9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-31)

I-18690mg(2.2mmol)、P-2600mg(2mmol)、无水四氢呋喃(40mL)和LiHMDS(1mol/L THF)10mL，制备方法同(I-30)，得(I-31)0.6g，收率为50.4％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例36

N-(3-异丙基苯基)-4-甲基-3-[3-[9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-32)

I-19590mg(2.2mmol)、P-2600mg(2mmol)、无水四氢呋喃(40mL)和LiHMDS(1mol/LTHF)10mL，制备方法同(I-30)，得(I-32)0.43g，收率为39.4％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例37

N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4-氯-3-[3-[9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-33)

I-20760mg(2.2mmol)、P-2600mg(2mmol)、无水四氢呋喃(40mL)和LiHMDS(1mol/LTHF)10mL，制备方法同(I-30)，得(I-33)0.5lg，收率为40.8％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例38

N-(3-氰基苯基)-4-甲基-3-[3-[9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-34)

I-21550mg(2.2mmol)、P-2600mg(2mmol)、无水四氢呋喃(40mL)和LiHMDS(1mol/L THF) 10mL，制备方法同(I-30)，得(I-34)0.50g，收率为47.2％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例39

N-(3-氟苯基)-4-甲基-3-[3-[9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-35)

I-22540mg(2.2mmol)、P-2600mg(2mmol)、无水四氢呋喃(40mL)和LiHMDS(1mol/L THF)10mL，制备方法同(I-30)，得(I-35)0.48g，收率为45.7％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例40

N-(3-甲基-4-氯苯基)-4-甲基-3-[3-[9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-36)

I-23600mg(2.2mmol)、P-2600mg(2mmol)、无水四氢呋喃(40mL)和LiHMDS(1mol/L THF)10mL，制备方法同(I-30)，得(I-36)0.56g，收率为50.5％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例41

N-(3，4-二氯苯基)-4-氯-3-[3-[9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-37)

I-24690mg(2.2mmol)、P-2600mg(2mmol)、无水四氢呋喃(40mL)和LiHMDS(1mol/L THF)10mL，制备方法同(I-30)，得(I-37)0.54g，收率为45.4％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例42

N-3-三氟甲基苯基)-4-甲基-3-[3-[9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-38)

I-25650mg(2.2mmol)、P-2600mg(2mmol)、无水四氢呋喃(40mL)和LiHMDS(1mol/L THF)10mL，制备方法同(I-30)，得(I-38)0.5lg，收率为44.3％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例43

N-(3-氯苯基)-4-甲基-3-[3-[9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-39)

I-26570mg(2.2mmol)、P-2600mg(2mmol)、无水四氢呋喃(40mL)和LiHMDS(1mol/L THF)10mL，制备方法同(I-30)，得(I-39)0.49g，收率为49.1％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例44

N-(4-氯-3-溴苯基)-4-甲基-3-[3-[9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-2-吡啶氨基]苯甲酰胺 (I-40)

I-27740mg(2.2mmol)、P-2600mg(2mmol)、无水四氢呋喃(40mL)和LiHMDS(1mol/L THF)10mL，制备方法同(I-30)，得(I-40)0.58g，收率为47.2％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例45

N-(4-三氟甲基苯基)-4-甲基-3-[3-[9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-41)

I-28650mg(2.2mmol)、P-2600mg(2mmol)、无水四氢呋喃(40mL)和LiHMDS(1mol/L THF)10mL，制备方法同(I-30)，得(I-41)0.52g，收率为45.2％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例46

N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4-氟-3-[3-[9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-42)

I-29732mg(2.2mmol)、P-2600mg(2mmol)、无水四氢呋喃(40mL)和LiHMDS(1mol/L THF)10mL，制备方法同(I-30)，得(I-42)0.55g，收率为47.0％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例47

N-(3-异丙基苯基)-4-氯-3-[3-[9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-45)

I-44630mg(2.2mmol)、P-2600mg(2mmol)、无水四氢呋喃(40mL)和LiHMDS(1mol/L THF)10mL，制备方法同(I-30)，得(I-45)0.46g，收率为40.7％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例48

在100mL茄形瓶中加入I-30300mg(0.5mmol)和甲醇30mL，室温搅拌下缓慢滴加浓盐酸2mL(36mmol)，室温反应3h。用饱和Na₂CO₃调节pH值至8-9，静置，分液，收集有机层，水层用乙酸乙酯萃取3次(40mL×3)，合并有机层并用40mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得粗品，粗品经柱层析(展开剂为乙酸乙酯：石油醚=1：1)分离得浅黄色固体产品I-a-1 160mg，收率为61.2％，m.p.＞300℃。MS(LR-ESI)：522.0[M-H]⁺。¹H-NMR[300MHz，DMSO-d₆]：δ2.54(3H，s，ArCH₃)，7.05～8.40(7H，m，ArH)，8.73(1H，s，ArH)，8.95(1H，s，ArH)，9.10(1H，s，purine-2-H)，9.83(1H，s，purine-8-H)，10.56(1H，s，NH，+D₂Odisappear)，12.45(1H，s，CONH，+D₂Odisappear)，13.86(1H，s，purine-9-H，+D₂Odisappear).IR(KBr，cm^-1)：3186，3092， 2989，2837，1674，1593，1541，1381，924，761.

实施例49

I-31298mg(0.5mmol)、甲醇30mL和浓盐酸2mL(36mmol)，制备方法同(I-a-1)，得浅黄色固体(I-a-2)150mg，收率为58.9％，m.p.＞300℃。MS(LR-ESI)：508.1[M-H]⁺。¹H-NMR[300MHz，DMSO-d₆]：δ7.16～8.48(8H，m，ArH)，8.74(1H，s，ArH)，9.14(1H，s，ArH)，9.38(1H，s，purine-2-H)，9.85(1H，s，purine-8-H)，10.61(1H，s，NH，+D₂Odisappear)，13.18(1H，s，CONH，+D₂Odisappear)，13.89(1H，s，purine-9-H，+D₂Odisappear).IR(KBr，cm^-1)：3090，2988，2922，2847，1666，1607，1564，1526，1332，924，793.

实施例50

I-32272mg(0.5mmol)、甲醇30mL和浓盐酸2mL(36mmol)，制备方法同(I-a-1)，得浅黄色固体(I-a-3)130mg，收率为56.2％，m.p.＞300℃。MS(LR-ESI)：462.2[M-H]⁺。¹H-NMR[300MHz，DMSO-d₆]：δ1.22(6H，d，(CH₃)₂CH，J=7.0Hz)，2.53(3H，s，ArCH₃)，2.87(1H，m，(CH₃)₂CH，J=6.6Hz)，6.96～7.68(7H，m，ArH)，8.37(1H，d，ArH，J=4.6Hz)，8.72(1H，s，ArH)，8.88(1H，s，ArH)，9.10(1H，s，purine-2-H)，9.82(1H，s，purine-8-H)，10.07(1H，s，NH，)，12.40(1H，s，CONH)，13.85(1H，s，purine-9-H).IR(KBr，cm^-1)：3082，2959，2918，2849，1626，1587，1568，1530，926，768.

实施例51

I-33313mg(0.5mmol)、甲醇30mL和浓盐酸2mL(36mmol)，制备方法同(I-a-1)，得浅黄色固体(I-a-4)160mg，收率为58.9％，m.p.＞300℃。MS(LR-ESI)：544.1[M+H]⁺。¹H-NMR[300MHz，DMSO-d₆]：δ7.17～8.48(7H，m，ArH)，8.74(1H，s，ArH)，9.14(1H，s，ArH)，9.38(1H，s，purine-2-H)，9.86(1H，d，purine-8-H，J=7.3Hz)，10.69(1H，s，NH，)，13.19(1H，s，CONH)，13.89(1H，s，purine-9-H).IR(KBr，cm^-1)：3192，3102，2992，2839，1674，1593，1570，1522，858，768.

实施例52

I-34265mg(0.5mmol)、甲醇30mL和浓盐酸2mL(36mmol)，制备方法同(I-a-1)，得浅黄色固体(I-a-5)120mg，收率为53.8％，m.p.＞300℃。MS(LR-ESI)：445.1[M-H]⁺。¹H-NMR[300MHz，DMSO-d₆]：δ2.49(3H，s，ArCH3)，7.05-8.38(8H，m，ArH)，8.73(1H，s，ArH)，8.94(1H，s，ArH)，9.10(1H，s，purine-2-H)，9.84(1H，d，purine-8-H，J＝6.8Hz)，10.47(1H，s，NH)，12.46(1H，s，CONH)，13.86(1H，s，purine-9-H).IR(KBr，cm^-1)：3431，3084，2986，2822，1699，1578，1483，858，791，762.

实施例53

I-35263mg(0.5mmol)、甲醇30mL和浓盐酸2mL(36mmol)，制备方法同(I-a-1)，得浅黄色固体(I-a-6)110mg，收率为50.1％，m.p.＞300℃。MS(LR-ESI)：440.2[M+H]⁺。¹H-NMR[300MHz，DMSO-d₆]：δ2.54(3H，s，ArCH₃)，6.89～8.39(8H，m，ArH)，8.73(1H，s，ArH)，8.91(1H，s，ArH)，9.10(1H，s，purine-2-H)，9.83(1H，s，purine-8-H)，10.35(1H，s，NH，)，12.43(1H，s，CONH)，13.85(1H，s，purine-9-H).IR(KBr，cm^-1)：3433，3098，2990，2847，1674，1599，1570，1530，860，760.

实施例54

I-36278mg(0.5mmol)、甲醇30mL和浓盐酸2mL(36mmol)，制备方法同(I-a-1)，得浅黄色固体(I-a-7)130mg，收率为55.4％，m.p.＞300℃。MS(LR-ESI)：468.3[M-H]⁺。¹H-NMR[300MHz，DMSO-d₆]：δ2.33(3H，s，ArCH₃)，2.53(3H，s，ArCH₃)，7.04～8.38(7H，m，ArH)，8.73(1H，s，ArH)，8.90(1H，s，ArH)，9.10(1H，s，purine-2-H)，9.82(1H，s，purine-8-H)，10.20(1H，s，NH，)，12.42(1H，s，CONH)，13.86(1H，s，purine-9-H).IR(KBr，cm^-1)：3431，3341，3092，2972，2824，1657，1572，1535，827，764。

实施例55

I-37298mg(0.5mmol)、甲醇30mL和浓盐酸2mL(36mmol)，制备方法同(I-a-1)，得浅黄色固体(I-a-8)150mg，收率为58.9％，m.p.＞300℃。MS(LR-ESI)：508.2[M-H]⁺。¹H-NMR[300MHz，DMSO-d₆]：δ7.16～8.47(7H，m，ArH)，8.75(1H，s，ArH)，9.13(1H，s，ArH)，9.36(1H，s，purine-2-H)，9.85(1H，s，purine-8-H)，10.56(1H，s，NH，)，12.18(1H，s，CONH)，13.89(1H，s，purine-9-H).IR(KBr，cm^-1)：3335，3092，2986，2824，1659，1578，1522，827，762.

实施例56

I-38289mg(0.5mmol)、甲醇30mL和浓盐酸2mL(36mmol)，制备方法同(I-a-1)，得浅黄色固体(I-a-9)140mg，收率为57.3％，m.p.＞300℃。MS(LR-ESI)：490.2[M+H]⁺。¹H-NMR[300MHz，DMSO-d₆]：δ2.54(3H，s，ArCH₃)，7.05～8.39(8H，m，ArH)，8.73(1H，s，ArH)，8.94(1H，s，ArH)，9.11(1H，s，purine-2-H)，9.82(1H，s，purine-8-H)，10.47(1H，s，NH，)，12.44(1H，s，CONH)，13.85(1H，s，purine-9-H).IR(KBr，cm^-1)：3428，3088，2988，2826，1670，1576，1483，799，758，706.

实施例57

I-39270mg(0.5mmol)、甲醇30mL和浓盐酸2mL(36mmol)，制备方法同(I-a-1)，得浅黄色固体(I-a-10)130mg，收率为57.1％，m.p.＞300℃。MS(LR-ESI)：456.1[M+H]⁺¹H-NMR[300MHz，DMSO-d₆]：δ2.53(3H，s，ArCH₃)，7.05～8.38(8H，m，ArH)，8.73(1H，s，ArH)，8.91(1H，s，ArH)，9.10(1H，s，purine-2-H)，9.83(1H，s，purine-8-H)，10.32(1H，s，NH，)，12.43(1H，s，CONH)，13.85(1H，s，purine-9-H)。IR(KBr，cm^-1)：3430，3088，2988，2834，1667，1595，1526，858，768.

实施例58

I-40308mg(0.5mmol)、甲醇30mL和浓盐酸2mL(36mmol)，制备方法同(I-a-1)，得浅黄色固体(I-a-11)160mg，收率为60.0％，m.p.＞300℃。MS(LR-ESI)：532.0[M-H]⁺。¹H-NMR[300MHz，DMSO-d₆]：δ2.53(3H，s，ArCH₃)，7.05～8.38(10H，m，ArH)，8.73(1H，s，ArH)，8.92(1H，s，ArH)，9.10(1H，s，purine-2-H)，9.83(1H，s，purine-8-H)，10.40(1H，s，NH)，12.44(1H，s，CONH)，13.85(1H，s，purine-9-H).IR(KBr，cm^-1)：3343，3088，2969，2828，1659，1580，1528，866，800，762.

实施例59

I-41289mg(0.5mmol)、甲醇30mL和浓盐酸2mL(36mmol)，制备方法同(I-a-1)，得浅黄色固体(I-a-12)140mg，收率为57.3％，m.p.＞300℃。MS(LR-ESI)：490.2[M+H]⁺。¹H-NMR[300MHz，DMSO-d₆]：δ2.54(3H，s，ArCH₃)，7.05～8.39(8H，m，ArH)，8.73(1H，s，ArH)，8.94(1H，s，ArH)，9.11(1H，s，purine-2-H)，9.83(1H，s，purine-8-H)，10.50(1H，s，NH，)，12.45(1H，s，CONH)，13.86(1H，s，purine-9-H).IR(KBr，cm^-1)：3437，3111，2992，2839，1595，1570，1528，845，766.

实施例60

I-42306mg(0.5mmol)、甲醇30mL和浓盐酸2mL(36mmol)，制备方法同(I-a-1)，得浅黄色固体(I-a-13)157mg，收率为59.5％，m.p.＞300℃。MS(LR-ESI)：527.1[M+H]⁺。¹H-NMR[300MHz，DMSO-d₆]：δ7.24～8.53(7H，m，ArH)，8.80(1H，s，ArH)，9.19(1H，s，ArH)，9.43(1H，s，purine-2-H)，9.90(1H，d，purine-8-H，J=7.2Hz)，10.72(1H，s，NH)，13.34(1H，s，CONH)，13.89(1H，s，purine-9-H).IR(KBr，cm^-1)：3192，3102，2992，2839，1674，1593，1570，1522，858，768.

实施例61

I-45283mg(0.5mmol)、甲醇30mL和浓盐酸2mL(36mmol)，制备方法同(I-a-1)，得浅黄色固体(I-a-14)140mg，收率为58.0％，m.p.＞300℃。MS(LR-ESI)：484.1[M+H]⁺。¹H-NMR[300MHz，DMSO-d₆]：δ1.22(6H，d，(CH₃)₂CH，J=7.0Hz)，2.88(1H，m，(CH₃)₂CH，J=6.8Hz)，6.98～8.48(8H，m，ArH)，8.75(1H，s，ArH)，9.14(1H，s，ArH)，9.32(1H，s，purine-2-H)，9.86(1H，d，purine-8-H，J=7.5Hz)，10.23(1H，s，NH)，13.15(1H，s，CONH)，13.89(1H，s，purine-9-H)。IR(KBr，cm^-1)：3192，3088，2963，2868，2835，1653，1603，1576，1526，762，702.

实施例62

3-(二甲基氨基)苯甲酰氯(I-46)

在100mL茄形瓶中加入3-(二甲基氨基)苯甲酸661mg(4mmol)、氯化亚砜15mL和2滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌下回流反应5hr。制备方法同I-1。冷却，减压蒸除氯化亚砜得到浅黄色油状物(I-46)680mg，收率92.6％。

实施例63

3-甲氧基苯甲酰氯(I-47)

3-甲氧基苯甲酸605mg(4mmol)、氯化亚砜15mL和2滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，制备方法同I-1，得到浅黄色油状物(I-47)585mg，收率89.7％。

实施例64

3-氯苯甲酰氯(I-48)

3-氯苯甲酸626mg(4mmol)、氯化亚砜15mL和2滴N，N-甲基甲酰胺(DMF)，制备方法同I-1，得到浅黄色油状物(I-48)610mg，收率87.1％。

实施例65

3-三氟甲基苯甲酰氯(I-49)

3-三氟甲基苯甲酸760mg(4mmol)、氯化亚砜15mL和2滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，制备方法同I-1，得到浅黄色油状物(I-49)735mg，收率88.2％。

实施例66

4-氯-3-三氟甲基苯甲酰氯(I-50)

4-氯-3-三氟甲基苯甲酸898mg(4mmol)、氯化亚砜15mL和2滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，制备方法同I-1，得到浅黄色油状物(I-50)810mg，收率97.1％。

实施例67

3-氰基苯甲酰氯(I-51)

3-氰基苯甲酸589mg(4mmol)、氯化亚砜15mL和2滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，制备方法同I-1，得到浅黄色油状物(I-51)588mg，收率94.5％。

实施例68

3-(二甲基氨基)-N-(4-甲基-3-硝基苯基)苯甲酰胺(I-52)

4-甲基-3-硝基苯胺608mg(4mmol)、3-(二甲基氨基)苯甲酰氯(I-46)680mg、无水三乙胺1.0g(10mmol)和二氯甲烷40mL，制备方法同(I-3)，得到黄色固体(I-52)0.96g，收率80.7％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例69

3-甲氧基-N-(4-甲基-3-硝基苯基)苯甲酰胺(I-53)

4-甲基-3-硝基苯胺608mg(4mmol)、3-甲氧基苯甲酰氯(I-47)585mg、无水三乙胺 1.0g(10mmol)和二氯甲烷40mL，制备方法同(I-3)，得到黄色固体(I-53)0.94g，收率82.6％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例70

3-氯-N-(4-甲基-3-硝基苯基)苯甲酰胺(I-54)

4-甲基-3-硝基苯胺608mg(4mmol)、3-氯苯甲酰氯(I-48)610mg、无水三乙胺1.0g(10mmol)和二氯甲烷40mL，制备方法同(I-3)，得到黄色固体(I-54)0.95g，收率81.6％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例71

3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-硝基苯基)苯甲酰胺(I-55)

4-甲基-3-硝基苯胺608mg(4mmol)、3-三氟甲基苯甲酰氯(I-49)735mg、无水三乙胺1.0g(10mmol)和二氯甲烷40mL，制备方法同(I-3)，得到黄色固体(I-55)1.07g，收率82.6％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例72

4-氯-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-硝基苯基)苯甲酰胺(I-56)

4-甲基-3-硝基苯胺608mg(4mmol)、4-氯-3-三氟甲基苯甲酰氯(I-50)810mg、无水三乙胺1.0g(10mmol)和二氯甲烷40mL，制备方法同(I-3)，得到黄色固体(I-56)1.24g，收率86.7％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例73

4-氯-3-三氟甲基-N-(3-硝基苯基)苯甲酰胺(I-57)

3-硝基苯胺553mg(4mmol)、4-氯-3-三氟甲基苯甲酰氯(I-50)810mg、无水三乙胺1.0g(10mmol)和二氯甲烷40mL，制备方法同(I-3)，得到黄色固体(I-57)1.22g，收率88.4％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例74

3-氰基-N-(4-甲基-3-硝基苯基)苯甲酰胺(I-58)

4-甲基-3-硝基苯胺608mg(4mmol)、3-氰基苯甲酰氯(I-51)588mg、无水三乙胺1.0g(10mmol)和二氯甲烷40mL，制备方法同(I-3)，得到黄色固体(I-58)0.95g，收率84.1％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例75

4-氯-3-三氟甲基-N-(4-氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺(I-59)

4-氟-3-硝基苯胺624mg(4mmol)、4-氯-3-三氟甲基苯甲酰氯(I-50)810mg、无水三乙胺1.0g(10mmol)和二氯甲烷40mL，制备方法同(I-3)，得到黄色固体(I-59)1.27g，收率87.6％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例76

3-(二甲基氨基)-N-(4-甲基-3-氨基苯基)苯甲酰胺(I-60)

I-521.20g(4mmol)、铁粉0.9g(16mmol)、NH₄Cl0.64g(12mmol)和75％乙醇(100mL)，制备方法同I-17，得类白色固体产品I-600.88g，收率为81.3％。

实施例77

3-甲氧基-N-(4-甲基-3-氨基苯基)苯甲酰胺(I-61)

I-531.15g(4mmol)、铁粉0.9g(16mmol)、NH₄Cl0.64g(12mmol)和75％乙醇(100mL)，制备方法同I-17，得类白色固体产品I-610.82g，收率为80.1％。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.15(3H，s，ArCH₃)，3.65(2H，brs，ArNH₂)，3.87(3H，s，OCH₃)，6.70～6.74(1H，dd，ArH，J=2.2Hz，J=7.9Hz)，7.02～6.99(1H，d，ArH，J=8.0Hz)，7.04～7.09(1H，m，ArH)，7.29(1H，d，ArH，J=2.0Hz)，7.36～7.40(2H，m，ArH，J=8.2Hz)，7.41～7.43(1H，m，ArH)，7.67(1H，s，CONH).

实施例78

3-氯-N-(4-甲基-3-氨基苯基)苯甲酰胺(I-62)

I-541.16g(4mmol)、铁粉0.9g(16mmol)、NH₄Cl0.64g(12mmol)和75％乙醇(100mL)，制备方法同I-17，得类白色固体产品I-620.84g，收率为81.0％。

实施例79

3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-氨基苯基)苯甲酰胺(I-63)

I-551.30g(4mmol)、铁粉0.9g(16mmol)、NH₄Cl0.64g(12mmol)和75％乙醇(100mL)，制备方法同I-17，得类白色固体产品I-630.97g，收率为83.4％。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ2.03(3H，s，ArCH₃)，4.87(2H，s，ArNH₂)，6.80～6.89(2H，m，ArH)，7.10(1H，d，ArH，J=2.0Hz)，7.73～7.78(1H，t，ArH，J＝7.68Hz)，7.92～7.95(2H，d，ArH，J=7.9Hz)，8.21～8.24(2H，d，ArH，J=9.5Hz)，10.13(1H，s，CONH).

实施例80

4-氯-3-三氟甲基-N-(4-甲基-3-氨基苯基)苯甲酰胺(I-64)

I-561.43g(4mmol)、铁粉0.9g(16mmol)、NH₄Cl0.64g(12mmol)和75％乙醇(100mL)，制备方法同I-17，得类白色固体产品I-641.12g，收率为84.8％。

实施例81

4-氯-3-三氟甲基-N-(3-氨基苯基)苯甲酰胺(I-65)

I-571.38g(4mmol)、铁粉0.9g(16mmol)、NH₄Cl0.64g(12mmol)和75％乙醇(100mL)，制备方法同I-17，得类白色固体产品I-651.12g，收率为84.8％。

实施例82

3-氰基-N-(4-甲基-3-氨基苯基)苯甲酰胺(I-66)

I-581.13g(4mmol)、铁粉0.9g(16mmol)、NH₄Cl0.64g(12mmol)和75％乙醇(100mL)，制备方法同I-17，得类白色固体产品I-661.04g，收率为82.5％。

实施例83

4-氯-3-三氟甲基-N-(4-氟-3-氨基苯基)苯甲酰胺(I-67)

I-591.45g(4mmol)、铁粉0.9g(16mmol)、NH₄Cl0.64g(12mmol)和75％乙醇(100mL)，制备方法同I-17，得类白色固体产品I-671.09g，收率为82.0％。

实施例84

N-[3-[3-[9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-2-吡啶氨基]-4-甲基苯基]-3-(二甲基氨基)苯甲酰胺(I-68)

I-60590mg(2.2mmol)、P-2600mg(2mmol)、无水四氢呋喃(40mL)和LiHMDS(1mol/LTHF)10mL，制备方法同(I-30)，得I-680.51g，收率为46.8％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例85

N-[3-[3-[9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-2-吡啶氨基]-4-甲基苯基]-3-甲氧基苯甲酰胺(I-69)

I-61563mg(2.2mmol)、P-2600mg(2mmol)、无水四氢呋喃(40mL)和LiHMDS(1mol/LTHF)10mL，制备方法同(I-30)，得I-690.51g，收率为47.5％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例86

N-[3-[3-[9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-2-[吡啶氨基]-4-甲基苯基]-3-氯苯甲酰胺(I-70)

I-62573mg(2.2mmol)、P-2600mg(2mmol)、无水四氢呋喃(40mL)和LiHMDS(1mol/LTHF)10mL，制备方法同(I-30)，得I-700.53g，收率为48.8％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例87

N-[3-[3-[9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-2-吡啶氨基]-4-甲基苯基]-3-三氟甲基苯甲酰胺(I-71)

I-63647mg(2.2mmol)、P-2600mg(2mmol)、无水四氢呋喃(40mL)和LiHMDS(1mol/LTHF)10mL，制备方法同(I-30)，得I-710.52g，收率为45.5％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例88

N-[3-[3-[9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-2-吡啶氨基]-4-甲基苯基]-4-氯-3-三氟甲基苯甲酰胺(I-72)

I-64723mg(2.2mmol)、P-2600mg(2mmol)、无水四氢呋喃(40mL)和LiHMDS(1mol/LTHF)10mL，制备方法同(I-30)，得I-720.63g，收率为47.0％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例89

N-[3-[3-[9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-2-吡啶氨基]苯基]-4-氯-3-三氟甲基苯甲酰胺(I-73)

I-65692mg(2.2mmol)、P-2600mg(2mmol)、无水四氢呋喃(40mL)和LiHMDS(1mol/LTHF)10mL，制备方法同(I-30)，得I-730.60g，收率为45.8％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例90

N-[3-[3-[9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-2-吡啶氨基]-4-甲基苯基]-3-氰基苯甲酰胺(I-74)

I-66553mg(2.2mmol)、P-2600mg(2mmol)、无水四氢呋喃(40mL)和LiHMDS(1mol/LTHF)10mL，制备方法同(I-30)，得I-740.43g，收率为43.9％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例91

N-[3-[3-[9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基]-2-吡啶氨基]-4-氟苯基]-4-氯-3-三氟甲基苯甲酰胺(I-75)

I-67732mg(2.2mmol)、P-2600mg(2mmol)、无水四氢呋喃(40mL)和LiHMDS(1mol/LTHF)10mL，制备方法同(I-30)，得I-750.69g，收率为51.1％。产品无需纯化，直接投下一步反应。

实施例92

I-68274mg(0.5mmol)、甲醇30mL和浓盐酸2mL(36mmol)，制备方法同I-a-1，浅黄色固体(I-b-1)143mg，收率为61.7％，m.p.＞300℃。MS(LR-ESI)：464.1[M+H]⁺。¹H-NMR[300MHz，DMSO-d₆]：δ2.42(3H，s，ArCH₃)，3.00(6H，s，(CH₃)₂N)，6.90～6.93(4H，m，ArH)，7.00～7.04(1H，m，ArH)，7.20～7.33(4H，m，ArH)，7.41～7.45(1H，dd，ArH，J＝2.0Hz，J＝8.1Hz)，8.33～8.35(1H，dd，ArH，J=2.0Hz，J＝4.7Hz)，8.61(1H，d，ArH，J=2.2Hz)，8.71(1H，s，ArH)，9.08(1H，s，ArH)，9.80～9.83(1H，dd，purine-8-H，J＝2.0Hz，J＝7.9Hz)，10.05(1H，s，purine-2-H)，12.26(1H，s，CONH)，13.85(1H，s，purine-9-H).

实施例93

I-69267mg(0.5mmol)、甲醇30mL和浓盐酸2mL(36mmol)，制备方法同I-a-1，得浅黄色固体(I-b-2)140mg，收率为62.0％，m.p.＞300℃。MS(LR-ESI)：451.1[M+H]⁺。¹H-NMR[300MHz，DMSO-d₆]：δ2.43(3H，s，ArCH₃)，3.81(3H，s，CH₃O)，7.00～7.05(1H，m，ArH)，7.13～7.16(1H，m，ArH)，7.21～7.23(1H，d，ArH，J＝8.6Hz)，7.40～7.57(4H，m，ArH)，8.33～8.36(1H，dd，ArH，J=2.0Hz，J＝4.7Hz)，8.63～8.64(1H，d，ArH，J＝2.2Hz)，8.71(1H，s，ArH)，9.08(1H，s，ArH)，9.80(1H，s，purine-8-H)，10.02(1H，s，purine-2-H)，12.27(1H，s，CONH)，13.83(1H，s，purine-9-H).

实施例94

I-70270mg(0.5mmol)、甲醇30mL和浓盐酸2mL(36mmol)，制备方法同I-a-1，得浅黄色固体(I-b-3)137mg，收率为62.0％，m.p.＞300℃。MS(LR-ESI)：455.1[M+H]⁺。¹H-NMR[300MHz，DMSO-d₆]：δ2.43(3H，s，ArCH₃)，7.02～7.06(1H，m，ArH)，7.22～7.25(1H，d，ArH，J=8.4Hz)，7.45～7.67(3H，m，ArH)，7.92～7.95(1H，d，ArH，J＝7.7Hz)，8.02～8.03(4H，m，ArH)，8.35～8.37(1H，m，ArH)，8.66(1H，d，ArH，J＝2.2Hz)，8.72(1H，s，ArH)，9.09(1H，s，ArH)，9.82(1H，s，purine-8-H)，10.30(1H，s，purine-2-H)，12.30(1H，s，CONH)，13.84(1H，s，purine-9-H).

实施例95

I-71287mg(0.5mmol)、甲醇30mL和浓盐酸2mL(36mmol)，制备方法同I-a-1，得浅黄色固体(I-b-4)151mg，收率为61.9％，m.p.＞300℃。MS(LR-ESI)：455.1[M+H]⁺。¹H-NMR[300MHz，DMSO-d₆]：δ2.44(3H，s，ArCH₃)，7.01～7.05(1H，m，ArH)，7.23～7.26(1H，d，ArH，J＝8.2Hz)， 7.46～7.48(1H，d，ArH，J＝8.0Hz)，7.75～7.86(1H，t，ArH，J＝7.9Hz)，7.94～7.97(1H，d，ArH，J＝7.9Hz)，8.27～8.36(3H，m，ArH)，8.67(1H，m，ArH)，8.71(1H，s，ArH)，9.08(1H，s，ArH)，9.79(1H，s，purine-8-H)，10.42(1H，s，purine-2-H)，12.29(1H，s，CONH)，13.83(1H，s，purine-9-H).

实施例96

I-72304mg(0.5mmol)、甲醇30mL和浓盐酸2mL(36mmol)，制备方法同I-a-1，浅黄色固体(I-b-5)165mg，收率为63.0％，m.p.＞300℃。MS(LR-ESI)：523.1[M+H]⁺。¹H-NMR[300MHz，DMSO-d₆]：δ2.45(3H，s，ArCH₃)，7.05～7.09(1H，dd，ArH，J＝4.6Hz，7.9Hz)，7.43～7.46(1H，d，ArH，J＝8.9Hz)，7.59～7.61(1H，d，ArH，J＝8.9Hz)，7.70～7.72(1H，d，ArH，J＝8.9Hz)，8.11～8.15(1H，dd，ArH，J＝2.4Hz，9.0Hz)，8.37～8.40(2H，m，ArH)，8.73(1H，m，ArH)，8.95(1H，s，ArH)，9.11(1H，s，ArH)，9.85(1H，s，purine-8-H)，10.56(1H，s，purine-2-H)，12.45(1H，s，CONH)，13.86(1H，s，purine-9-H).

实施例97

I-73297mg(0.5mmol)、甲醇30mL和浓盐酸2mL(36mmol)，制备方法同I-a-1，得浅黄色固体(I-b-6)155mg，收率为60_-8％，m.p.＞300℃。MS(LR-ESI)：509.1[M+H]⁺。¹H-NMR[300MHz，DMSO-d₆]：δ7.01～7.05(1H，dd，ArH，J＝4.7Hz，J＝7.9Hz)，7.29～7.34(1H，m，ArH)，7.45～7.47(1H，d，ArH，J＝7.9Hz)，7.55～7.57(1H，d，ArH，J＝7.9Hz)，7.90～7.93(1H，d，ArH，J＝8.6Hz)，8.24(1H，s，ArH)，8.26～8.29(1H，dd，ArH，J＝2.0Hz，8.4Hz)，8.35～8.38(1H，dd，ArH，J＝2.1Hz，J=4.8Hz)，8.40(1H，m，ArH)，8.70(1H，s，ArH)，9.09(1H，s，ArH)，9.77(1H，s，purine-8-H)，10.51(1H，s，purine-2-H)，12.55(1H，s，CONH)，13.83(1H，s，purine-9-H).

实施例98

I-74265mg(0.5mmol)、甲醇30mL和浓盐酸2mL(36mmol)，制备方法同I-a-1，得浅黄色固体(I-b-7)137mg，收率为61.4％，m.p.＞300℃。MS(LR-ESI)：446.2[M+H]⁺。¹H-NMR[300MHz，DMSO-d₆]：δ2.50(3H，s，ArCH₃)，7.02～7.06(1H，m，ArH)，7.23～7.26(1H，d，ArH，J＝8.4Hz)，7.47～7.50(1H，dd，ArH，J＝2.1Hz，8.1Hz)，7.72～7.77(1H，t，ArH，J＝10.2Hz)，8.04～8.07(1H，m， ArH)，8.26～8.28(1H，m，ArH)，8.35～8.37(1H，dd，ArH，J＝2.1Hz，4.8Hz)，8.42～8.43(1H，d，ArH，J＝1.5Hz)，8.68～8.72(2H，m，ArH)，9.07～9.09(1H，d，ArH，J＝4.8Hz)，9.82(1H，s，purine-8-H)，10.38(1H，s，purine-2-H)，12.32(1H，s，CONH)，13.85(1H，s，purine-9-H).

实施例99

I-75306mg(0.5mmol)、甲醇30mL和浓盐酸2mL(36mmol)，制备方法同I-a-1，得浅黄色固体(I-b-8)151mg，收率为57.2％，m.p.＞300℃。MS(LR-ESI)：527.1[M+H]⁺。¹H-NMR[300MHz，DMSO-d₆]：δ7.01～7.05(1H，m，ArH)，7.29～7.32(1H，d，ArH，J＝8.2Hz)，7.46～7.48(1H，d，ArH，J=8.0Hz)，7.55～7.57(1H，d，ArH，J＝7.9Hz)，7.90～7.93(1H，d，ArH，J＝8.6Hz)，8.24(1H，s，ArH)，8.26～8.29(1H，dd，ArH，J＝2.0Hz，8.4Hz)，8.35～8.38(1H，dd，ArH，J-＝2.1Hz，J＝4.8Hz)，8.72(1H，s，ArH)，8.92～8.93(1H，d，ArH，J＝1.8Hz)，9.10(1H，s，ArH)，9.83(1H，s，purine-8-H)，10.40(1H，s，purine-2-H)，12.44(1H，s，CONH)，13.85(1H，s，purine-9-H)。

Claims

1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R¹选自氢、羟基、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基氨基、C₁-C₆二烷基氨基或氰基中的一种或几种；

R²选自氢、羟基、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆卤代烷基中的一种或几种；

X表示CONH、NHCO或NHCONH等连接子；

Y表示NH、O、S、CO等连接子。

2.根据权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基、异丙基、甲基、甲氧基、二甲氨基、氰基中的一种或几种；其中R²选自氢、甲基、氯、氟中的一种或几种。

3.根据权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X表示NHCO、CONH；Y表示NH。

4.根据权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中为下列任一化合物或其药学上可接受的盐：

N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4-甲基-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-a-1)，

N-(3-三氟甲基苯基)-4-氯-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-a-2)，

N-(3-异丙基苯基)-4-甲基-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-a-3)，

N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4-氯-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-a-4)，

N-(3-氰基苯基)-4-甲基-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-a-5)，

N-(3-氟苯基)-4-甲基-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-a-6)，

N-(3-甲基-4-氯苯基)-4-甲基-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-a-7)，

N-(3，4-二氯苯基)-4-氯-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-a-8)，

N-(3-三氟甲基苯基)-4-甲基-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-a-9)，

N-(3-氯苯基)-4-甲基-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-a-10)，

N-(4-氯-3-溴苯基)-4-甲基-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-a-11)，

N-(4-三氟甲基苯基)-4-甲基-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-a-12)，

N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4-氟-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-a-13)，

N-(3-异丙基苯基)-4-氯-3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]苯甲酰胺(I-a-14)，

N-[3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]-4-甲基苯基]-3-(二甲基氨基)苯甲酰胺(I-b-1)，

N-[3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]-4-甲基苯基]-3-甲氧基苯甲酰胺(I-b-2)，

N-[3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]-4-甲基苯基]-3-氯苯甲酰胺(I-b-3)，

N-[3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]-4-甲基苯基]-3-三氟甲基苯甲酰胺(I-b-4)，

N-[3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]-4-甲基苯基]-4-氯-3-三氟甲基苯甲酰胺(I-b-5)，

N-[3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]苯基]-4-氯-3-三氟甲基苯甲酰胺(I-b-6)，

N-[3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]-4-甲基苯基]-3-氰基苯甲酰胺(I-b-7)，

N-[3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-2-吡啶氨基]-4-氟苯基]-4-氯-3-三氟甲基苯甲酰胺(I-b-8)。

5.根据权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐包括通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或苯磺酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式盐，如：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。

6.根据一种药物组合物，其中含有权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

7.根据权利要求1的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与Raf激酶抑制剂有关的疾病的药物中的用途。

8.根据权利要求7的用途，其中与Raf激酶抑制剂有关的疾病是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃癌或间皮瘤。