CN103417483B - 盐酸美金刚缓释干混悬剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及盐酸美金刚缓释干混悬剂及其制备方法。包括如下重量比的物料为：盐酸美金刚5%~20%、离子交换树脂10%~40%、亲水性或水溶性辅料0.5%~10%、包衣材料5%~20%、其他辅料10%~50%。本发明盐酸美金刚缓释干混悬剂，制备工艺简单、易于操作和控制，适合工业化大生产，所得的盐酸美金刚缓释干混悬剂具有较为稳定的释药速率和较高的累积释药率、服用后获得较稳定的血药浓度水平、有效减少患者服用次数并能减少毒副作用，同时解决老年人用药的有效性、安全性和顺应性问题。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂，尤其涉及用于治疗阿尔茨海默病的盐酸美金刚缓释干混悬剂及其制备方法。
背景技术
老年痴呆症是老年人的常见病之一，主要表现为记忆力减弱及识别能力障碍等，是一种渐进性的神经功能退化性失调。老年痴呆可分为阿尔海默氏症（AD）、血管性痴呆和二者混合型痴呆，AD是老年痴呆的主要类型。随着世界人口老龄化的不断增长和人民生活水平的日益提高，人均寿命也随着延长，2002年，全世界60岁以上的老年人占世界人口总数的20%，到2050年，老年人数量预计将达到世界总人口的21%。随着世界人口老龄化，老年痴呆已成为人类健康的首要问题，发病率随着人口老龄化的进展呈逐年上升的趋势。目前全世界患病人数已超过1800万，我国患病人数约有600万，是世界上患病人数最多的国家。盐酸美金刚是一种非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。该药是第一个在治疗中、重度AD和血管性痴呆方面有显著疗效的药物，也是唯一一个开发用于阿尔茨海默病的NMDA拮抗剂。美金刚可抑制主要兴奋性神经传递递质谷氨酸的过度释放、减轻因谷氨酸过度释放、钙离子过多所致的神经元细胞中毒、损伤和死亡，从而改善痴呆患者的症状和功能问题，同时具有耐受性良好、用药安全的特点。
盐酸美金刚口服给药吸收良好，且不受食物影响，治疗剂量范围内呈线性药动学特征，年龄、性别不影响其药动学性质。本品口服吸收迅速, 生物利用度为100%，口服3 -7h达血浆峰浓度。因此将其制成缓释制剂，可以减少普通剂型给药所呈现血药浓度的峰谷现象，使血药浓度保持在比较平稳持久的有效范围内，提高了药物的安全性，同时可减少给药次数，增加患者的顺应性。
近年来，随着给药系统的深入研究和高分子材料科学的发展，药物传递系统的研究从品种到剂型都在不断的增多。虽然口服缓控释制剂能有效的延缓药物在体内的吸收，从而使血药浓度平稳，副作用降低，药物的有效性、安全性及用药的顺应性得到改善，但口服缓控释片剂或胶囊剂等固体制剂常因为口感不适或吞咽困难以及不可分剂量等问题，而导致儿童和老年人等特殊患者服用不便。
干混悬剂作为一种固体制剂，可制备成单剂量服用，也可制备成多剂量然后分剂量服用，同时具有液体制剂的优势，如可分剂量，方便服用，但和普通的液体制剂相比又具有方便携带，稳定性好等有优点。且能延缓药物释放，延长药物作用时间，从而是血药浓度平稳，副作用低，药物的有效性、安全性及用药的顺应性得到改善。
树脂缓释干混悬剂系将药物用细小的药用离子交换树脂吸附，然后药物在人体消化道内进行离子交换，从树枝上释放并很定向外扩散释放。本剂型在胃肠道内分布面积大、吸收均匀，生物利用度高，疗效重现性好，对胃肠道刺激小。药物树脂缓释混悬剂的混悬微粒细小，故很少受胃肠道排空的影响，减少了个体差异。因此，研究开发口感好且能延长药效的缓控释干混悬剂受到药剂学家和临床医生的高度重视。
目前国内外关于盐酸美金刚缓释制剂的专利，主要有专利CN1968684“一种包含美金刚的调释制剂”，主要保护一种采用HPMC为骨架缓释材料的美金刚的口服缓释片剂。专利CN101677960“美金刚的药物组合”，主要保护了溶蚀性的骨架缓释片剂。检索盐酸美金刚国外相关制剂的专利主要有：US 2008008752、US2008182908、CZ 20032919、LV 10182、US2010028427、WO2012042128、US2012004318、US2011165252、US2009023778、KR20080022258、US2012115943、KR 20070023743、CN 101756970、ZA200710270、WO2006009769、US2007065512 、US 2011045074、US2006051416。以上检索得盐酸美金刚国内外专利主要是相关普通片剂、缓释胶囊及缓释片的专利，未有相关缓释干混悬剂的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有较为稳定的释药速率和较高的累积释药率、服用后获得较稳定的血药浓度水平、有效减少患者服用次数并能减少毒副作用，同时解决老年人用药的有效性、安全性和顺应性问题的盐酸美金刚树脂缓释干混悬剂。
本发明另一目的在于提供上述盐酸美金刚缓释干混悬剂的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：
盐酸美金刚缓释干混制剂，包括如下重量比的物料为：盐酸美金刚5%~20%、离子交换树脂10%~40%、亲水性或水溶性辅料0.5%~10%、包衣材料5%~20%、其他辅料10%~50%。
所述的离子交换树脂为苯乙烯强酸性阳离子交换树脂、苯乙烯弱酸性阳离子交换树脂、丙烯酸或甲基丙烯酸弱酸性阳离子交换树脂中的一种或者两种以上的混合物。
所述的亲水性或水溶性辅料为聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、乳糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇、蔗糖、聚乙二醇中的一种或者两种以上混合物。
所述的包衣材料为乙基纤维素、醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯、羧甲基纤维素钠中一种或者两种以上的混合物。
所述的其他辅料是增塑剂、助悬剂、致孔剂、填充剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂中的一种两种以上混合物。
本发明还公开了盐酸美金刚缓释干混悬剂的制备方法，包括如下制备步骤：
（1）制备盐酸美金刚-离子交换树脂复合物：将离子交换树脂加入至装有去离子的水的搅拌机中，在搅拌状态下加入药物混合均匀，并持续搅拌1~6个小时，转速为100~800转/分钟，然后静置使药物树脂沉淀、过滤，取出沉淀物置托盘中，并将其置于40~80℃热风循环烘箱中干燥，加入亲水性或水溶性辅料湿法制粒，过40~100目筛进行整粒，并干燥，即得盐酸美金刚复合物微粒；
（2）盐酸美金刚复合物微粒包衣：将步骤（1）制备得到的盐酸美金刚复合物微粒置于具有底喷功能的流化床包衣机中，启动流化床，进风温度为40~80℃，出风温度为30~60℃，称取处方量得包衣材料和增塑剂底喷包衣，喷雾包衣结束后，即得盐酸美金刚树脂缓释微粒；
（3）盐酸美金刚缓释干混悬剂制备：将上述制备得的盐酸美金刚缓释微粒至混合机中，加入其他辅料混合5~30分钟，即得盐酸美金刚缓释干混悬剂。
本发明盐酸美金刚缓释干混悬剂，制备工艺简单、易于操作和控制，适合工业化大生产，所得的盐酸美金刚缓释干混悬剂具有较为稳定的释药速率和较高的累积释药率、服用后获得较稳定的血药浓度水平、有效减少患者服用次数并能减少毒副作用，同时解决老年人用药的有效性、安全性和顺应性问题。
附图说明
图1：实施例1样品加速6个月后的释放度曲线。
具体实施方式
实施例1：制备盐酸美金刚缓释干混悬剂，采用如下处方：
原辅料 重量（g）
盐酸美金刚 28
苯乙烯弱酸性阳离子交换树脂 90
聚丙烯酸树脂RS100 18
邻苯二甲酸二乙酯 1.5
聚乙二醇400 1.5
乳糖 136
蔗糖 195
PVP K30 10
黄原胶 20
羟苯丙酯 适量
纯化水 适量
合计 500。
制备工艺：
（1）盐酸美金刚-离子交换树脂复合物制备：将处方量的苯乙烯弱酸性阳离子交换树脂加入至装有去离子的水的搅拌机中，在搅拌状态下加入盐酸美金刚搅拌均匀，并持续搅拌3个小时，转速为600转/分钟，然后静置使药物树脂沉淀、过滤，取出沉淀物置托盘中，并将其置于60℃热风循环烘箱中干燥，加入乳糖、蔗糖、PVP k30湿法制粒，过80目筛进行整粒，并干燥，即得盐酸美金刚复合物微粒；
（2）盐酸美金刚复合物微粒包衣：将盐酸美金刚复合物微粒放置于具有底喷功能的流化床包衣机中，启动流化床，进风温度为60℃，出风温度为40℃，称取处方量得包衣材料和增塑剂底喷包衣，喷雾包衣结束后，即得盐酸美金刚树脂缓释微粒；
（3）盐酸美金刚缓释干混悬剂制备：将上述制备得的盐酸美金刚缓释微粒至混合机中，加入前述比例的其他辅料混合30分钟，即得盐酸美金刚缓释干混悬剂。
本实施例制备工艺简单、易于操作和控制，制备得到的盐酸美金刚缓释干混悬剂性能稳定、具有较为稳定的释药速率和较高的累积释药率、服用后获得较稳定的血药浓度水平、有效减少患者服用次数并能减少毒副作用，同时解决老年人用药的有效性、安全性和顺应性问题。
实施例2：制备盐酸美金刚缓释干混悬剂，采用如下处方：
原辅料 重量（g）
盐酸美金刚 28
苯乙烯强酸性阳离子交换树脂 90
聚丙烯酸树脂RS100 12
癸二酸二丁酯 1.5
聚乙二醇400 1.5
甘露醇 136
蔗糖 201
PVP K30 10
黄原胶 20
羟苯丙酯 适量
纯化水 适量
合计 500
制备工艺和实施例基本相同。
实施例3：制备盐酸美金刚缓释干混悬剂，采用如下处方：
原辅料 重量（g）
盐酸美金刚 28
苯乙烯强酸性阳离子交换树脂 90
聚丙烯酸树脂RS100 18
癸二酸二丁酯 1.5
聚乙二醇400 1.5
甘露醇 136
蔗糖 195
PVP K30 10
黄原胶 20
羟苯丙酯 适量
纯化水 适量
合计 500
制备工艺和实施例基本相同。
试验例1：将实施例1制备得到的盐酸美金刚缓释干混悬剂置稳定性试验箱中，考察高温40℃、相对湿度75%±5%条件下加速6个月的质量变化情况。结果详见图1及表1。
表1
由以上数据结果可以看出，本发明所制得的盐酸美金刚缓释干混悬剂经过加速6个月的试验后，各项质量指标无明显变化，说明本发明制备得的样品质量稳定性很好。图1的释放度曲线表明，经过6个月的加速后，本品的释放未受影响。
对本发明的其他实施例的盐酸美金刚干混悬剂也进行相同的试验，其获得结果相似。
Claims (2)
1.盐酸美金刚缓释干混悬剂，其特征在于包括如下重量比的物料为：盐酸美金刚5%~20%、离子交换树脂10%~40%、亲水性或水溶性辅料0.5%~10%、包衣材料5%~20%、其他辅料10%~50%；所述的离子交换树脂为苯乙烯强酸性阳离子交换树脂、苯乙烯弱酸性阳离子交换树脂、丙烯酸或甲基丙烯酸弱酸性阳离子交换树脂中的一种或者两种以上的混合物；所述的亲水性或水溶性辅料为聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、乳糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇、蔗糖、聚乙二醇中的一种或者两种以上混合物；所述的其他辅料是增塑剂、助悬剂、致孔剂、填充剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂中的一种两种以上混合物；所述的包衣材料为乙基纤维素、醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯、羧甲基纤维素钠中一种或者两种以上的混合物。
2.根据权利要求1所述的盐酸美金刚缓释干混悬剂的制备方法，其特征在于包括如下制备步骤：
（1）制备盐酸美金刚-离子交换树脂复合物：将离子交换树脂加入至装有去离子的水的搅拌机中，在搅拌状态下加入药物混合均匀，并持续搅拌1~6个小时，转速为100~800转/分钟，然后静置使药物树脂沉淀、过滤，取出沉淀物置托盘中，并将其置于40~80℃热风循环烘箱中干燥，加入亲水性或水溶性辅料湿法制粒，过40~100目筛进行整粒，并干燥，即得盐酸美金刚复合物微粒；
（2）盐酸美金刚复合物微粒包衣：将步骤（1）制备得到的盐酸美金刚复合物微粒置于具有底喷功能的流化床包衣机中，启动流化床，进风温度为40~80℃，出风温度为30~60℃，称取处方量得包衣材料和增塑剂底喷包衣，喷雾包衣结束后，即得盐酸美金刚树脂缓释微粒；
（3）盐酸美金刚缓释干混悬剂制备：将上述制备得的盐酸美金刚树脂缓释微粒至混合机中，加入其他辅料混合5~30分钟，即得盐酸美金刚缓释干混悬剂。
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