CN103450173B - 吡咯酮-苯基-噁唑烷酮型化合物及其制法和用途 - Google Patents
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Abstract
一类芳基连接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物，它们具有如下结构通式：
Description
技术领域
本发明涉及一类芳基连接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物的制法以及它们在制备抗菌药物中的应用。
技术背景
耐药细菌的迅速蔓延，使细菌性感染疾病的治疗越来越难。临床研究表明细菌抗药性对几乎所有抗菌药物都构成了威胁，20世纪80年代后期至90年代，革兰氏阴性杆菌如肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌产生的超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)和诱导性β-内酰胺酶(AmpC酶)可水解包括氧亚氨基类(头抱他啶、头抱曲松、头抱噻肟、氨曲南等)在内的大多数β-内酰胺类抗菌药。多数产ESBLs的菌株为多重耐药株，对氟喹诺酮类药物也具有耐药性。据相关报道氟喹诺酮类药物对肠球菌属、克雷伯氏菌属、大肠埃氏菌、肺炎链球菌等均出现了不同程度的耐药性，同时不同品种间有很高程度的交叉耐药性。
靶点突变是细菌对某种药物产生耐药性的主要途径，单靶点突变的几率是10-7-10-9之间，这一发现表明，若某一药物能作用于多个靶点，那么细菌需用同时在这几个靶点发生突变，才有可能通过靶点突变的途径对这一药物产生耐药性，然而几个靶点同时突变的几率几乎为零，因此多靶点药物是对抗耐药菌有力的武器。基于这一思路，本发明利用骨架迁越原理与计算机辅助药物设计的方法，设计并合成出了能同时作用于酪氨酰t-RNA合成酶（TyrRS）和S30核糖体亚基的吡咯酮-苯基-噁唑烷酮型多靶点抗菌药物，它们从不同的途径阻断细菌生命活动中最关键的过程——蛋白质的合成，目前尚无以TyrRS和S30核糖体亚基为靶点的双靶点抗菌化合物出现。实验表明，这些结构新颖的抗菌化合物不仅抗耐药菌效果突出而且安全性好。
发明内容
本发明的技术方案如下：
一类芳基连接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物，其特征是它们具有如下结构通式：
式I中：
R3=F、Cl、Br、NH2、NHMe、NHEt、NMe2、NEt2、OH、OMe、OEt，R4=Me、Et、Pr、n-Bu、则R1=
一种制备上述芳基连接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物的方法，它包括下列步骤：
步骤1：将3-R3-4-R2苯甲酸加入到含三乙胺的甲氧基甲酰氯中，室温下反应1-2h后，加入适量叠氮化钠，继续反应1h，加入(S)-2-叠氮甲基环氧乙烷、溴化锂、三丁基氧磷，物质的量之比：3-R3-4-R2苯甲酸:甲氧基甲酰氯:三乙胺:叠氮化钠:(S)-2-叠氮甲基环氧乙烷:溴化锂:三丁基氧磷=1:(1-2):(4-6):(1-2):(1-2):(0.5-1.5):(1-3)，反应完毕后，用乙酸乙酯萃取，分别用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠、水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOE，石油醚与AcOEt的体积比为14:1-2:1，得到(R)-N-(3-R3-4-R2H苯基)-5-叠氮甲基-2-噁唑烷酮（II）；
步骤2：将2-R1乙酸加入到二氯甲烷和三乙胺中，室温下，0.5-1.5h后加入TBTU和甘氨酸甲酯盐酸盐反应24h，物质的量之比：2-R1乙酸:二氯甲烷:三乙胺:TBTU:甘氨酸甲酯盐酸盐=1:(4-6):(4-6):(2-4):(1-2)，反应完毕后，用乙酸乙酯萃取，分别用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠、水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOE，石油醚与AcOEt的体积比为16:1-2:1，得到2-(2-R1乙酰氨基)乙酸甲酯化合物（III）；
步骤3：在室温下将Na加入到无水CH3OH中，然后滴入2-(2-R1乙酰氨基)乙酸甲酯（III），滴加完毕于室温下反应25h，物质的量之比为：III:Na=1:(2-4)，反应完毕，倒入冰水中，用乙醚萃取，水层酸化，析出沉淀，抽滤，得白色到淡黄色固体4-羟基-3-R1-2(5H)-吡咯酮（IV）；
步骤4：将4-羟基-3-R1-2(5H)-吡咯酮（IV），1,2-二溴乙烷和三乙胺溶于无水丙酮中，回流4-l0h，物质量之比为：IV:1,2-二溴乙烷:三乙胺=1:(5-9):(1-3)，反应完毕后，加水，乙酸乙酯萃取，有机层分别用饱和NaHCO3溶液与饱和食盐水洗涤。无水MgSO4干燥，浓缩得产物4-(2-溴乙氧基)-3-R1-2(5H)-吡咯酮（V）；
步骤5：将4-(2-溴乙氧基)-3-R1-2(5H)-吡咯酮（V），噁唑烷酮（II），4-N,N-二甲胺基吡啶（DMAP）和KI溶于DMSO中，70℃反应48-72h，物质量之比：V:II:4-N,N-二甲胺基吡啶:KI=2:(1.5-2.5):(3-5):(0.1-0.3)，反应完毕后，加水，析出固体，经柱层析纯化，得产物得到芳基连接的吡咯酮-噁唑烷酮型前体化合物（VI），洗脱剂为含0.3%醋酸的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为15:1-10:1；
步骤6：向含有二氧化铂的芳基连接的吡咯酮-噁唑烷酮型前体化合物（VI）中通入氢气，室温下0.5-1h后，加入R4甲酰氯以及三乙胺，物质的量之比：VI:氢气:二氧化铂:R4甲酰氯:三乙胺=1:(4-6):(0.1-0.3):(1-2):(0.5-1.5)，反应完毕后，用乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水溶液洗涤，经柱层析纯化，得产物芳基连接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物（I），洗脱剂为含0.3%醋酸的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为15:1-6:1，其中所述的R1、R2、R3和R4的定义与上述的定义相同。
本发明所述的芳基连接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物对多种病菌有较好的抑制和杀灭作用，其中有些比阳性对照青霉素G、卡拉霉素和酮康唑有更高抑菌活性。因此可以用于制备抗感染药物。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例1：(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(4-(2-氟-4-(5-乙酰氨基甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基)哌嗪-1-基乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（77）的制备
步骤1：将2.24g（10mmol）3-氟-4-哌嗪苯甲酸及1.36g（12mmol）甲氧基甲酰氯加入到7mL（50mmol）三乙胺中，室温下反应1.5h后，加入0.78g（12mmol）叠氮化钠，继续反应1h，加入1.18g（12mmol）(S)-2-叠氮甲基环氧乙烷、0.7g（8mmol）溴化锂、4.36g（20mmol）三丁基氧磷，反应完毕后，用乙酸乙酯萃取，分别用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠、水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOE，石油醚与AcOEt的体积比为9:1，得到白色固体(R)-5-(叠氮甲基)-3-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)噁唑烷-2-酮，产率为67.12%，熔点218-220℃；
步骤2：将1.96g(10mmol)3,4-二甲氧基苯乙酸，在搅拌下加入20mL二氯甲烷和3mL三乙胺中，1.5h后加入3.20g TBTU(22mmol)，再过40min后补加0.2mL三乙胺，接着加1.25g(10mmol)甘氨酸甲酯盐酸盐，反应24h后，加30mL水，用100mL乙酸乙酯分三次萃取，分别用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠、水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，硅胶(200-300目)柱层析纯化，洗脱剂的体积比为：石油醚:AcOEt=4:1，得淡黄色油状物3,4-二甲氧基苯乙酰氨基乙酸甲酯，产率82.5%；
步骤3：取一小块金属钠，放到制备好的无水甲醇溶液中，待金属钠反应完成后，将已干燥好的2.67g（10mmol）3,4-二甲氧基苯乙酰氨基乙酸甲酯加入其中，室温下，搅拌反应约24h，浓缩，加入30mL冰水，用40mL乙醚分两次萃取，水层酸化，析出沉淀，浓缩，抽滤，洗涤，干燥，得淡黄色固体3-(3,4-二甲氧苯基)-4-羟基-2(5H)-吡咯酮，产率：68.5%，熔点：179-181℃。
步骤4：将以干燥好的3-(3,4-二甲氧苯基)-4-羟基-2(5H)-吡咯酮2.35mg（10mmol）加入到100mL烧瓶中，分别再加入25.0mL1,2-二溴乙烷，35.6mL新制备的无水丙酮，0.65mL三乙胺，在80℃油浴锅中反应约6.5h后，加水，乙酸乙酯萃取，有机层分别用饱和NaHCO3溶液与饱和食盐水洗涤。无水MgSO4干燥，浓缩得产物3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-溴乙氧基-2(5H)-吡咯酮，产率：52.4%，熔点：194-196℃。
步骤5：将3.41g（10mmol）3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-溴乙氧基-2(5H)-吡咯酮、3.52g（11mmol）(R)-5-(叠氮甲基)-3-(3-氟-4哌嗪苯基)噁唑烷-2-酮，2.44g（20mmol）4-N,N-二甲胺基吡啶（DMAP）和0.17g（1mmol）KI溶于DMSO中，70℃反应52h，加水，析出固体，经柱层析纯化，得产物得到淡黄色固体(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(4-(2-氟-4-(5-叠氮甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基)哌嗪-1-基乙氧基)-2(5H)-吡咯酮，洗脱剂为含0.3%醋酸的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为12:1；产率：55.7%，熔点：225-227℃。
步骤6：向含有0.45g（2mmol）二氧化铂及5.81g（10mmol）(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(4-(2-氟-4-(5-叠氮甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基)哌嗪-1-基乙氧基)-2(5H)-吡咯酮的混合物中通入足量氢气，室温下0.5h后，加入1.14g（15mmol）甲基甲酰氯以及0.81g（8mmol）三乙胺，待反应完毕后，用乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水溶液洗涤，经柱层析纯化，得产物得到(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(4-(2-氟-4-(5-乙酰氨基甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基)哌嗪-1-基乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（77），洗脱剂为含0.3%醋酸的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为10:1产率52.6%，熔点：254-256℃。
按实施例1相似的方法，用不同的取代形式的噁唑烷酮为原料，合成了表1所列的芳基连接的多靶点的吡咯酮-噁唑烷酮型系列化合物1～80。
表1通式I中芳基连接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物各R基团
注：初始原料均购于aldrich公司
实施例2：TyrRS的提取以及化合物对TyrRS活性的测定
将金黄色葡萄球菌的TyrRS在大肠杆菌内表达，用葡聚糖凝胶色谱进行纯化。通过氨酰化反应来测定TyrRS的活性。酶反应混合物有如下组分构成：100mM TrisHCl pH7.9，50mM KCl，16mMMgCl2，5mM ATP，3mM二硫苏糖醇，4mg/mL大肠杆菌MRE600tRNA以及10μM[3H]酪氨酸（活度为1.48-2.22TBq/mmol）。将TyrRS（0.2nM）和不同浓度的受试物在室温下混合培养10分钟，然后加入等量的预先加热至37℃上述酶反应混合物，共培养5min后，加入等体积的7%冰三氯乙酸溶液终止反应，用96孔密理博滤膜板过滤，滤液用闪烁计数器进行检测，每个样品重复4次。以没有加入抑制剂的作为对照。化合物的IC50是指酶活性减低50%时受试化合物的浓度，结果见表2。
实施例3：核糖体合成蛋白质的活性
取对数生长期的大肠杆菌菌液，离心分离，在3℃下，细胞用5mL缓冲溶液洗涤两次，缓冲溶液的组成如下：0.01M Tris（pH7.8），0.017M醋酸镁和0.06M氯化钾。将所得细胞于-70℃下冻存，解冻后，与两倍于细胞湿重量的氧化铝一起研磨15min，得S30核糖体粗提物。将S30核糖体粗提物溶解于0.25mL0.017M的醋酸镁缓冲液中，加入一定浓度的被测化合物，在室温下共培养15min，然后向该体系中加入引物聚尿苷酸、4×10-9mol的[14C]苯丙氨酸、5×10-9mol的苯丙氨酸和5×10-9mol的其他的必须氨基酸，继续培养15min。在3℃下加入1mL10%的三氯乙酸溶液沉淀所合成的蛋白，过滤，然后用2.5mL5%的三氯乙酸洗涤。所得蛋白质分散于甲苯中，用闪烁计数器测定编入蛋白质中[14C]苯丙氨酸的量，每个样品重复4次。以不加药物的为对照，计算蛋白质合成的抑制率，IC50为抑制核糖体合成蛋白质活性的50%时，对应化合物的浓度（μg/mL），结果见表2。
实施例4：化合物的抗菌活性
将细菌悬浮在MH培养基中，分散浓度大约为105cfu·mL-1，将菌液加到96孔板上（每孔加菌液100μL），以培养基为空白对照，以DMSO代替受试物作为阴性对照，革兰氏阳性细菌以青霉素G为阳性对照，革兰氏阴性细菌以卡那霉素为阳性对照，真菌以酮康唑为阳性对照。将受试物溶于DMSO中分别配成1600、800、400、200、100、50μg·mL-1溶液（对于MIC50小于5μg·mL-1的，进一步实验时，配制的浓度梯度为100、50、25、12.5、6.25μg·mL-1），以每孔11μL的量加入到96孔板上，每个浓度梯度做四个平行实验。将96孔板放入37℃的培养箱中培养24h（真菌在28℃的培养48h），然后每孔加入25μL每mL含4mgMTT的PBS，再在同样条件下培养4h，每孔加入100μLSDS裂解液（95mL三蒸水+10gSDS+5mL异丙醇+0.1mL浓盐酸）后培养12h。用酶标仪于570nm下测定OD值，百分抑制率按下式计算：
活性的高低以半抑制率MIC50来表示，MIC50越小，此化合物的活性越高，结果见表2。
表2芳基连接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物的TyrRS抑制活性（IC50）、核糖体介导的蛋白质合成抑制活性（IC50）以及抗菌作用（MIC50）
结果表明，化合物3、13、14、26、39、48、76对所测试的菌均具有显著的抑制作用。3、13、14、22、26、39、48、68、76对表皮葡萄球菌表现出优良的抗菌活性，3、13、14、26、36、39、48、55、59、72、76对肺炎克雷伯菌表现优良的抗菌活性，它们的抗菌活性分别超过了卡拉霉素和青霉素G；3、13、14、26、39、48、66、76对新型隐球菌表现优良的抗菌活性，抗真菌活性超过了阳性对照酮康唑。化合物3、14、26、39、48、76不仅有较好的抗菌活性而且对核糖体介导的蛋白质合成和TyrRS均起到了有效的抑制作用，证明是多靶点抗菌化合物。
本发明的上述实施例表明：在合成的芳基连接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物中，一部分的抗菌活性高于阳性对照物青霉素G，卡拉霉素或酮康唑。对大鼠的急毒实验表明，化合物3、14、26、48、76的剂量达到5g/kg（此剂量为药典规定的无毒剂量）时，没有发现大鼠有中毒迹象，因此在正常剂量下，它们作为药物应用是安全的。
化合物1～80的熔点、质谱、红外及氢谱数据：
(S)-3-苯基-4-(4-(2-氟-4-(5-乙酰氨基甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基)哌嗪-1-基乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（1）：
Mp236-238℃；EIMS m/z:537[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683（C=O），3561（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：8.23（s，1H），8.02（s，1H），7.58（m，1H），7.33-7.41（m，3H），7.16（m，2H），6.88（m，1H），6.71（m，1H），5.22（m，1H），4.24（t，2H），3.65（s，2H），3.35-3.44（m，12H），3.07（t，2H），1.86（s，3H）。
3-苯基-4-(2-((R)-1-(4-((S)-5-丙酰胺甲基-2-噁唑烷酮-3-基)-3-氯苯基)吡咯烷-3-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（2）：
Mp241-243℃；EIMS m/z:567[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1684（C=O），3562（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：8.19（s，1H），8.02（s，1H），7.81（m，1H），7.40（m，2H），7.34（m，1H），7.17（m，2H），7.01（m，1H），6.67（m，1H），5.23（m，1H），4.06（t，2H），3.62（s，2H），3.43（d，2H），3.13（d，2H），2.88-2.93（m，6H），2.73（m，1H），2.28（m，2H），2.03（s，1H），1.71（m，2H），1.02（t，3H）。
3-苯基-4-(2-((S)-1-(4-((S)-5-(1-丁酰胺甲基)-2-噁唑烷酮-3-基)-3-溴苯基)吗啉-2-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（3）：
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(S)-3-苯基-4-(2-(2-氨基-4-(5-苯甲酰氨甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基胺乙基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（4）：
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(S)-3-(2-溴苯基)-4-(4-(2-氟-4-(5-乙酰氨基甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基)哌嗪-1-基乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（5）：
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3-(2-溴苯基)-4-(2-((R)-1-(4-((S)-5-丙酰胺甲基-2-噁唑烷酮-3-基)-3-氯苯基)吡咯烷-3-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（6）：
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3-(2-溴苯基)-4-(2-((S)-1-(4-((S)-5-(1-丁酰胺甲基)-2-噁唑烷酮-3-基)-3-溴苯基)吗啉-2-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（7）：
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(S)-3-(2-溴苯基)-4-(2-(2-氨基-4-(5-苯甲酰氨甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基胺乙基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（8）：
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(S)-3-(2-氯苯基)-4-(4-(2-氟-4-(5-乙酰氨基甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基)哌嗪-1-基乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（9）：
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3-(2-氯苯基)-4-(2-((R)-1-(4-((S)-5-丙酰胺甲基-2-噁唑烷酮-3-基)-3-氯苯基)吡咯烷-3-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（10）：
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3-(2-氯苯基)-4-(2-((S)-1-(4-((S)-5-(1-丁酰胺甲基)-2-噁唑烷酮-3-基)-3-溴苯基)吗啉-2-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（11）：
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(S)-3-(2-氯苯基)-4-(2-(2-氨基-4-(5-苯甲酰氨甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基胺乙基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（12）：
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(S)-3-(2-氟苯基)-4-(4-(2-氟-4-(5-乙酰氨基甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基)哌嗪-1-基乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（13）：
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3-(2-氟苯基)-4-(2-((R)-1-(4-((S)-5-丙酰胺甲基-2-噁唑烷酮-3-基)-3-氯苯基)吡咯烷-3-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（14）：
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3-(2-氟苯基)-4-(2-((S)-1-(4-((S)-5-(1-丁酰胺甲基)-2-噁唑烷酮-3-基)-3-溴苯基)吗啉-2-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（15）：
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(S)-3-(2-氟苯基)-4-(2-(2-氨基-4-(5-苯甲酰氨甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基胺乙基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（16）：
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(S)-3-(2-甲氧基苯基)-4-(4-(2-氟-4-(5-乙酰氨基甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基)哌嗪-1-基乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（17）：
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3-(2-甲氧基苯基)-4-(2-((R)-1-(4-((S)-5-丙酰胺甲基-2-噁唑烷酮-3-基)-3-氯苯基)吡咯烷-3-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（18）：
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3-(2-甲氧基苯基)-4-(2-((S)-1-(4-((S)-5-(1-丁酰胺甲基)-2-噁唑烷酮-3-基)-3-溴苯基)吗啉-2-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（19）：
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(S)-3-(2-甲氧基苯基)-4-(2-(2-氨基-4-(5-苯甲酰氨甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基胺乙基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（20）：
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(S)-3-(3-氯苯基)-4-(4-(2-氟-4-(5-乙酰氨基甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基)哌嗪-1-基乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（21）：
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3-(3-氯苯基)-4-(2-((R)-1-(4-((S)-5-丙酰胺甲基-2-噁唑烷酮-3-基)-3-氯苯基)吡咯烷-3-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（22）：
Mp264-266℃；EIMS m/z:601[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683（C=O），3562（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：8.21（s，1H），8.02（s，1H），7.81（m，1H），7.37（m，1H），7.34（m，1H），7.31（m，1H），7.06（m，1H），7.01（m，1H），6.68（m，1H），5.24（m，1H），4.08（t，2H），3.61（s，2H），3.47（d，2H），3.15（d，2H），2.88-2.94（m，6H），2.71（m，1H），2.26（m，2H），2.02（s，1H），1.75（m，2H），1.04（t，3H）。
3-(3-氯苯基)-4-(2-((S)-1-(4-((S)-5-(1-丁酰胺甲基)-2-噁唑烷酮-3-基)-3-溴苯基)吗啉-2-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（23）：
Mp266-268℃；EIMS m/z:675[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683（C=O），3565（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：8.19（s，1H），8.02（s，1H），7.69（m，1H），7.37（m，1H），7.34（m，1H），7.30（m，1H），7.05-7.06（m，2H），6.63（m，1H），5.22（m，1H），4.79（t，1H），4.07（t，2H），3.62（s，2H），3.58（t，2H），3.44（d，2H），3.25（d，2H），2.92（t，2H），2.82（d，2H），2.77（t，2H），2.33（t，2H），2.01（s，1H），1.30（m，2H），0.92（t，3H）。
(S)-3-(3-氯苯基)-4-(2-(2-氨基-4-(5-苯甲酰氨甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基胺乙基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（24）：
Mp252-254℃；EIMS m/z:604[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1684（C=O），3566（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：8.25（s，1H），8.05（s，1H），8.02（m，2H），7.71（m，1H），7.63（m，2H），7.38（m，1H），7.34（m，1H），7.30（m，1H），7.08（m，1H），6.72（m，1H），6.43（m，1H），6.35（m，1H），6.27（s，2H），5.21（m，1H），4.26（t，2H），4.03（s，1H），3.62（s，2H），3.48（d，2H），3.35（t，2H），3.18（d，2H），2.91（t，2H），2.64（t，2H），2.04（s，1H）。
(S)-3-(3-氟苯基)-4-(4-(2-氟-4-(5-乙酰氨基甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基)哌嗪-1-基乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（25）：
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3-(3-氟苯基)-4-(2-((R)-1-(4-((S)-5-丙酰胺甲基-2-噁唑烷酮-3-基)-3-氯苯基)吡咯烷-3-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（26）：
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3-(3-氟苯基)-4-(2-((S)-1-(4-((S)-5-(1-丁酰胺甲基)-2-噁唑烷酮-3-基)-3-溴苯基)吗啉-2-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（27）：
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3-(3-溴苯基)-4-(2-((R)-1-(4-((S)-5-丙酰胺甲基-2-噁唑烷酮-3-基)-3-氯苯基)吡咯烷-3-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（30）：
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3-(3-溴苯基)-4-(2-((S)-1-(4-((S)-5-(1-丁酰胺甲基)-2-噁唑烷酮-3-基)-3-溴苯基)吗啉-2-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（31）：
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(S)-3-(3-氨基苯基)-4-(4-(2-氟-4-(5-乙酰氨基甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基)哌嗪-1-基乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（33）：
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3-(3-氨基苯基)-4-(2-((R)-1-(4-((S)-5-丙酰胺甲基-2-噁唑烷酮-3-基)-3-氯苯基)吡咯烷-3-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（34）：
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3-(3-氨基苯基)-4-(2-((S)-1-(4-((S)-5-(1-丁酰胺甲基)-2-噁唑烷酮-3-基)-3-溴苯基)吗啉-2-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（35）：
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(S)-3-(3-氨基苯基)-4-(2-(2-氨基-4-(5-苯甲酰氨甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基胺乙基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（36）：
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(S)-3-(4-氟苯基)-4-(4-(2-氟-4-(5-乙酰氨基甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基)哌嗪-1-基乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（37）：
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3-(4-氟苯基)-4-(2-((R)-1-(4-((S)-5-丙酰胺甲基-2-噁唑烷酮-3-基)-3-氯苯基)吡咯烷-3-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（38）：
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3-(4-氟苯基)-4-(2-((S)-1-(4-((S)-5-(1-丁酰胺甲基)-2-噁唑烷酮-3-基)-3-溴苯基)吗啉-2-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（39）：
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(S)-3-(4-氟苯基)-4-(2-(2-氨基-4-(5-苯甲酰氨甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基胺乙基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（40）：
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3-(4-氯苯基)-4-(2-((R)-1-(4-((S)-5-丙酰胺甲基-2-噁唑烷酮-3-基)-3-氯苯基)吡咯烷-3-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（42）：
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3-(4-甲氧基苯基)-4-(2-((R)-1-(4-((S)-5-丙酰胺甲基-2-噁唑烷酮-3-基)-3-氯苯基)吡咯烷-3-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（46）：
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3-(4-甲氧基苯基)-4-(2-((S)-1-(4-((S)-5-(1-丁酰胺甲基)-2-噁唑烷酮-3-基)-3-溴苯基)吗啉-2-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（47）：
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(S)-3-(4-甲氧基苯基)-4-(2-(2-氨基-4-(5-苯甲酰氨甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基胺乙基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（48）：
Mp250-252℃；EIMS m/z:600[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682（C=O），3561（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：8.21（s，1H），8.06（s，1H），8.01（m，2H），7.71（m，1H），7.63（m，2H），7.52（m，2H），6.94（m，2H），6.72（m，1H），6.42（m，1H），6.33（m，1H），6.28（s，2H），5.22（m，1H），4.27（t，2H），4.03（s，1H），3.84（s，3H），3.65（s，2H），3.47（d，2H），3.38（t，2H），3.19（d，2H），2.93（t，2H），2.63（t，2H），2.04（s，1H）。
(S)-3-(4-溴苯基)-4-(4-(2-氟-4-(5-乙酰氨基甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基)哌嗪-1-基乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（49）：
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3-(4-溴苯基)-4-(2-((R)-1-(4-((S)-5-丙酰胺甲基-2-噁唑烷酮-3-基)-3-氯苯基)吡咯烷-3-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（50）：
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3-(4-溴苯基)-4-(2-((S)-1-(4-((S)-5-(1-丁酰胺甲基)-2-噁唑烷酮-3-基)-3-溴苯基)吗啉-2-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（51）：
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(S)-3-(4-溴苯基)-4-(2-(2-氨基-4-(5-苯甲酰氨甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基胺乙基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（52）：
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(S)-3-(4-氨基苯基)-4-(4-(2-氟-4-(5-乙酰氨基甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基)哌嗪-1-基乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（53）：
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3-(4-氨基苯基)-4-(2-((R)-1-(4-((S)-5-丙酰胺甲基-2-噁唑烷酮-3-基)-3-氯苯基)吡咯烷-3-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（54）：
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3-(4-氨基苯基)-4-(2-((S)-1-(4-((S)-5-(1-丁酰胺甲基)-2-噁唑烷酮-3-基)-3-溴苯基)吗啉-2-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（55）：
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(S)-3-(4-氨基苯基)-4-(2-(2-氨基-4-(5-苯甲酰氨甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基胺乙基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（56）：
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(S)-3-(4-硝基苯基)-4-(4-(2-氟-4-(5-乙酰氨基甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基)哌嗪-1-基乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（57）：
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3-(4-硝基苯基)-4-(2-((R)-1-(4-((S)-5-丙酰胺甲基-2-噁唑烷酮-3-基)-3-氯苯基)吡咯烷-3-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（58）：
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3-(4-硝基苯基)-4-(2-((S)-1-(4-((S)-5-(1-丁酰胺甲基)-2-噁唑烷酮-3-基)-3-溴苯基)吗啉-2-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（59）：
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(S)-3-(4-硝基苯基)-4-(2-(2-氨基-4-(5-苯甲酰氨甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基胺乙基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（60）：
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(S)-3-(4-甲基苯基)-4-(4-(2-氟-4-(5-乙酰氨基甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基)哌嗪-1-基乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（61）：
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3-(4-甲基苯基)-4-(2-((R)-1-(4-((S)-5-丙酰胺甲基-2-噁唑烷酮-3-基)-3-氯苯基)吡咯烷-3-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（62）：
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3-(4-甲基苯基)-4-(2-((S)-1-(4-((S)-5-(1-丁酰胺甲基)-2-噁唑烷酮-3-基)-3-溴苯基)吗啉-2-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（63）：
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(S)-3-(4-甲基苯基)-4-(2-(2-氨基-4-(5-苯甲酰氨甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基胺乙基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（64）：
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(S)-3-(3,4-二氯苯基)-4-(4-(2-氟-4-(5-乙酰氨基甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基)哌嗪-1-基乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（65）：
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3-(3,4-二氯苯基)-4-(2-((R)-1-(4-((S)-5-丙酰胺甲基-2-噁唑烷酮-3-基)-3-氯苯基)吡咯烷-3-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（66）：
Mp259-261℃；EIMS m/z:635[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681（C=O），3564（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：8.19（s，1H），8.01（s，1H），7.81（m，1H），7.38（m，1H），7.25（m，1H），7.20（m，1H），7.01（m，1H），6.67（m，1H），5.22（m，1H），4.09（t，2H），3.63（s，2H），3.46（d，2H），3.19（d，2H），2.88-2.93（m，6H），2.72（m，1H），2.28（m，2H），2.04（s，1H），1.79（m，2H），1.05（t，3H）。
3-(3,4-二氯苯基)-4-(2-((S)-1-(4-((S)-5-(1-丁酰胺甲基)-2-噁唑烷酮-3-基)-3-溴苯基)吗啉-2-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（67）：
Mp272-274℃；EIMS m/z:709[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1684（C=O），3562（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：8.18（s，1H），8.03（s，1H），7.68（m，1H），7.37（m，1H），7.26（m，1H），7.19（m，1H），7.07（m，1H），6.64（m，1H），5.22（m，1H），4.79（t，1H），4.07（t，2H），3.62（s，2H），3.57（t，2H），3.49（d，2H），3.27（d，2H），2.92（t，2H），2.83（d，2H），2.81（t，2H），2.34（m，2H），2.03（s，1H），1.31（m，2H），0.91（t，3H）。
(S)-3-(3,4-二氯苯基)-4-(2-(2-氨基-4-(5-苯甲酰氨甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基胺乙基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（68）：
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(S)-3-(3,4-二溴苯基)-4-(4-(2-氟-4-(5-乙酰氨基甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基)哌嗪-1-基乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（69）：
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3-(3,4-二溴苯基)-4-(2-((R)-1-(4-((S)-5-丙酰胺甲基-2-噁唑烷酮-3-基)-3-氯苯基)吡咯烷-3-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（70）：
Mp275-277℃；EIMS m/z:723[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683（C=O），3562（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：8.19（s，1H），8.04（s，1H），7.81（m，1H），7.48（m，1H），7.44（m，1H），7.21（m，1H），7.01（m，1H），6.68（m，1H），5.20（m，1H），4.08（t，2H），3.62（s，2H），3.47（d，2H），3.19（d，2H），2.88-2.93（m，6H），2.71（m，1H），2.29（m，2H），2.03（s，1H），1.78（m，2H），1.04（t，3H）。
3-(3,4-二溴苯基)-4-(2-((S)-1-(4-((S)-5-(1-丁酰胺甲基)-2-噁唑烷酮-3-基)-3-溴苯基)吗啉-2-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（71）：
Mp276-278℃；EIMS m/z:797M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682（C=O），3566（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：8.19（s，1H），8.01（s，1H），7.68（m，1H），7.47（m，1H），7.43（m，1H），7.20（m，1H），7.06（m，1H），6.62（m，1H），5.21（m，1H），4.79（t，1H），4.07（t，2H），3.63（s，2H），3.56（t，2H），3.48（d，2H），3.27（d，2H），2.91（t，2H），2.84（d，2H），2.78（t，2H），2.35（m，2H），2.05（s，1H），1.31（m，2H），0.93（t，3H）。
(S)-3-(3,4-二溴苯基)-4-(2-(2-氨基-4-(5-苯甲酰氨甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基胺乙基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（72）：
Mp265-267℃；EIMS m/z:726[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682（C=O），3565（NH）；1H NMR（DMSO-d6）δppm：8.20（s，1H），8.06（s，1H），8.01（m，2H），7.73（m，1H），7.61（m，2H），7.46（m，1H），7.45（m，1H），7.21（m，1H），6.73（m，1H），6.44（m，1H），6.32（m，1H），6.26（s，2H），5.21（m，1H），4.26（t，2H），4.04（s，1H），3.62（s，2H），3.47（d，2H），3.36（t，2H），3.19（d，2H），2.91（t，2H），2.62（t，2H），2.04（s，1H）。
(S)-3-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(2-氟-4-(5-乙酰氨基甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基)哌嗪-1-基乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（73）：
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3-(3,4-二甲基苯基)-4-(2-((R)-1-(4-((S)-5-丙酰胺甲基-2-噁唑烷酮-3-基)-3-氯苯基)吡咯烷-3-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（74）：
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3-(3,4-二甲基苯基)-4-(2-((S)-1-(4-((S)-5-(1-丁酰胺甲基)-2-噁唑烷酮-3-基)-3-溴苯基)吗啉-2-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（75）：
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(S)-3-(3,4-二甲基苯基)-4-(2-(2-氨基-4-(5-苯甲酰氨甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基胺乙基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（76）：
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(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(4-(2-氟-4-(5-乙酰氨基甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基)哌嗪-1-基乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（77）：
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3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(2-((R)-1-(4-((S)-5-丙酰胺甲基-2-噁唑烷酮-3-基)-3-氯苯基)吡咯烷-3-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（78）：
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3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(2-((S)-1-(4-((S)-5-(1-丁酰胺甲基)-2-噁唑烷酮-3-基)-3-溴苯基)吗啉-2-基)胺乙氧基)-2(5H)吡咯酮（79）：
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(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(2-(2-氨基-4-(5-苯甲酰氨甲基-2-噁唑烷酮-3-基)苯基胺乙基)胺乙氧基)-2(5H)-吡咯酮（80）：
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Claims (4)
1.一类芳基连接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物，其特征是它们具有如下结构通式：
式I中：
R3＝F、Cl、Br、NH2、NHMe、NHEt、NMe2、NEt2、OH、OMe、OEt，R4＝Me、Et、Pr、n-Bu、
2.一种制备权利要求1所述一类芳基连接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物的方法，其特征是它包括下列步骤：
步骤1：将3-R3-4-HR2苯甲酸加入到含三乙胺的甲氧基甲酰氯中，室温下反应1-2h后，加入适量叠氮化钠，继续反应1h，加入(S)-2-叠氮甲基环氧乙烷、溴化锂、三丁基氧磷，物质的量之比：3-R3-4-HR2苯甲酸:甲氧基甲酰氯:三乙胺:叠氮化钠:(S)-2-叠氮甲基环氧乙烷:溴化锂:三丁基氧磷＝1:(1-2):(4-6):(1-2):(1-2):(0.5-1.5):(1-3)，反应完毕后，用乙酸乙酯萃取，分别用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠、水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为14:1-2:1，得到(R)-N-(3-R3-4-HR2苯基)-5-叠氮甲基-2-噁唑烷酮II；
步骤2：将2-R1乙酸加入到二氯甲烷和三乙胺中，室温下，0.5-1.5h后加入TBTU和甘氨酸甲酯盐酸盐反应24h，物质的量之比：2-R1乙酸:二氯甲烷:三乙胺:TBTU:甘氨酸甲酯盐酸盐＝1:(4-6):(4-6):(2-4):(1-2)，反应完毕后，用乙酸乙酯萃取，分别用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠、水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为16:1-2:1，得到2-(2-R1乙酰氨基)乙酸甲酯III；
步骤3：在室温下将Na加入到无水CH3OH中，然后滴入2-(2-R1乙酰氨基)乙酸甲酯III，滴加完毕于室温下反应25h，物质的量之比为：III:Na＝l:(2-4)，反应完毕，倒入冰水中，用乙醚萃取，水层酸化，析出沉淀，抽滤，得白色到淡黄色固体4-羟基-3-R1-2(5H)-吡咯酮IV；
步骤4：将4-羟基-3-R1-2(5H)-吡咯酮IV，1,2-二溴乙烷和三乙胺溶于无水丙酮中，回流4-l0h，物质的量之比为：IV:1,2-二溴乙烷:三乙胺＝1:(5-9):(1-3)，反应完毕后，加水，乙酸乙酯萃取，有机层分别用饱和NaHCO3溶液与饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩得产物4-(2-溴乙氧基)-3-R1-2(5H)-吡咯酮V；
步骤5：将4-(2-溴乙氧基)-3-R1-2(5H)-吡咯酮V，噁唑烷酮II，4-N,N-二甲胺基吡啶(DMAP)和KI溶于DMSO中，70℃反应48-72h，物质的量之比：V:II:4-N,N-二甲氨基吡啶:KI＝2:(1.5-2.5):(3-5):(0.1-0.3)，反应完毕后，加水，析出固体，经柱层析纯化，得到芳基连接的吡咯酮-噁唑烷酮型前体化合物VI，洗脱剂为含0.3％醋酸的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为15:1-10:1；
步骤6：向含有二氧化铂的芳基连接的吡咯酮-噁唑烷酮型前体化合物VI中通入氢气，室温下0.5-1h后，加入R4甲酰氯以及三乙胺，物质的量之比：VI:氢气:二氧化铂:R4甲酰氯:三乙胺＝1:(4-6):(0.1-0.3):(1-2):(0.5-1.5)，反应完毕后，用乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水溶液洗涤，经柱层析纯化，得产物芳基连接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物I，洗脱剂为含0.3％醋酸的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为15:1-6:1；
其中所述的R1、R2、R3和R4的定义与权利要求1所述的定义相同。
3.权利要求1所述的一类芳基连接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物，其特征是，所述化合物具有多靶点抗菌作用机制。
4.权利要求1所述的一类芳基连接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物在制备抗感染药物中的应用。
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