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CN103788090B - 一种(1r,6s)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的外消旋化方法 - Google Patents

一种(1r,6s)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的外消旋化方法 Download PDF

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CN103788090B CN201410037101.6A CN201410037101A CN103788090B CN 103788090 B CN103788090 B CN 103788090B CN 201410037101 A CN201410037101 A CN 201410037101A CN 103788090 B CN103788090 B CN 103788090B
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明涉及医药技术领域，公开了一种(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷外消旋化方法，所述方法包括：（1）在醚类溶剂或极性非质子性溶剂中，用碘单质和氧气为共氧化剂对(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷进行氧化脱氢制备6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶；（2）在酯类或醇类溶剂中，以Pd/Al2O3为催化剂，对所得的氧化产物催化加氢得到外消旋顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷。本发明具有工艺简单、操作方便、反应条件温和等优点。

Description

一种(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的外消旋化方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及了一种将(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷转化为外消旋顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的方法。
背景技术
莫西沙星（Moxifloxacin）是德国Bayer公司研发的第四代喹诺酮类抗菌药，商品名为“拜复乐”，是一种手性药物。该药具有超广的抗菌谱，它不仅保留了抗革兰氏需氧菌的高活性，又对厌氧菌、支原体、衣原体等有非常强的抗菌活性，特别是对大肠杆菌、金色链霉菌等对抗生素有耐药性的菌株表现出很强的活性。在临床上，莫西沙星用于治疗上呼吸道和下呼吸道感染（如：慢性支气管炎的急性发作、急性窦炎、社区获得性肺炎）、皮肤和软组织感染，并被称为“治疗呼吸道感染接近理想的药物”。
莫西沙星侧链的工艺路线以2，3-二羧基吡啶为原料，先与苄胺反应得到酰亚胺（III）。将（III）中的吡啶单元进行催化加氢得到由（II）和（IV）组成的外消旋体。该外消旋体经酰亚胺还原、手性拆分、催化加氢脱苄基得到光学纯的莫西沙星侧链（V）。
从上述合成工艺可知，吡啶环催化加氢所得一半产物——(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷（II）成为该合成路线的废弃物。该化合物具有莫西沙星侧链所需的骨架，因此，如何利用(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷成为莫西沙星侧链合成中急需解决的重要问题。
根据(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的结构，我们只要将其氧化脱氢便可消去两个手性中心而得到6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶（I），将该产物进行催化氢化即可得到外消旋顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷。将该外消旋产物用专利的方法（US6566523）进行手性拆分即可将50%的(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]（II）壬烷转变为莫西沙星侧链合成所需的光学纯的(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷（IV），而手性拆分所得的(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷（II）可再次经“氧化脱氢”和“催化氢化”而得以利用，反应方程式如下：
目前，已有一些专利报道了将(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷（II）氧化脱氢的方法。例如专利DE1157001，EP61982,US4051140中，报道了以金属（如：铂、钯、铜、铁、钒）为催化剂，以氧气为氧化剂，在高温（120-500℃），高压下对(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷（II）进行催化脱氢氧化。这些方法的条件非常剧烈，副反应多，产率低，而且操作复杂，对装置的要求很高，很难得到广泛的应用。专利CN101429199中报道了用MnO2为氧化剂，在加热条件下（60-110℃）实现了(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷（II）氧化脱氢，然后用Pd/C或PtO2为催化剂进行催化氢化实现(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]的外消旋化。该法方法需要使用大大过量的MnO2（MnO2与原料的摩尔比为高达15:1），大量MnO2的使用使该方法的原子经济性不够理想，不利于“三废”控制，容易对环境造成污染，而且还可能对该产物或后续产物造成重金属污染。另一方面，反应还需要在加热回流下进行，工艺所需的能耗较高。因此，发展一些无金属参与，原子经济性好的，反应条件温和的方法来实现(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷（II）的氧化脱氢并将其转化成(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷（IV）对于降低莫西沙星侧链的合成成本具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺简单、操作方便、无金属参与的、反应条件温和的方法实现(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷（II）的氧化脱氢，并用Pd/Al2O3为催化剂对氧化产物进行催化氢化从而实现将(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷（II）的外消旋化，实现其“变废为宝”的目的。
为了解决上述技术问题，本发明通过下述技术方案得以解决：
一种制备如式（I）所示的6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法，其方法如下：
在醚类溶剂或极性非质子溶剂中，将式（II）所示的(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷用碘单质和氧气为共氧化剂进行氧化脱氢得到6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶（I），反应式如下：
作为优选，所述的醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚；极性非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或乙酸乙酯。
作为优选，所述的反应温度为10-40℃。
作为优选，所述的碘单质的摩尔用量为(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷摩尔量的1.1-1.8倍。
作为优选，反应结束后加入还原剂，其浓度为1mol/L至饱和溶液，萃取，有机相减压浓缩回收溶剂后即得产品。
作为优选，所述的萃取过程采用的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚。
申请人研究并发现了一种非常温和的氧化剂体系——碘单质和氧气，用合适的溶剂，在室温下即可将(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷（II）氧化脱氢得到6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶（I）。在此基础上，开发了以Pd/Al2O3为催化剂，在合适的溶剂中，将6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶进行催化加氢得到外消旋顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷。
该方法所用(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷为光学纯的样品或参杂了部分(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的样品。
具体地，第一步：称取一定量的(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷（II）在圆底烧瓶中，然后加入5-10倍质量的溶剂和1.1-1.8倍摩尔质量的碘单质和氧气（1bar），室温下搅拌6-10小时，加入硫代硫酸钠水溶液后用乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到黄色固体6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶，其反应式为：
上述步骤中首次用碘单质和氧气为共氧化剂对(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷进行氧化脱氢反应，反应没有过渡金属参与，避免对产物或后续产物造成金属污染，而且反应在室温下进行，是一种非常温和的新工艺条件。
第二步：以Pd/Al2O3为催化剂，在一定的氢气压力下将上述氧化脱氢反应所得的6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶（I）催化氢化得到外消旋顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，其反应式为：
在反应釜中，称取一定质量的6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶（I），然后加入0.05-0.15倍质量的Pd/Al2O3，再加入5-10倍质量的溶剂，高压加氢，氢气的压力为5-11bar，在50-80℃的温度下反应5-10小时，滤去催化剂，脱色后得到淡黄色固体即为外消旋顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷。
催化加氢反应的催化剂为Pd/Al2O3。该催化剂的制备方法是将Pd(OAc)2吸附于工业Al2O3中，然后用NaBH4还原即得所用催化剂Pd/Al2O3。所制得的Pd/Al2O3中Pd质量百分数为5%。所用的溶剂为乙酸丁酯，乙酸乙酯，甲醇，乙醇中的一种。
上述步骤中采用Pd/Al2O3催化的氢化反应收率高，后处理简单，溶剂和催化剂都可回收再利用，符合绿色化学的要求。催化加氢中只得到顺式加成产物，可直接用已知的工艺条件进行手性拆分而得到莫西沙星侧链合成所需的（1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷。
本发明由于采用了以上技术方案，具有显著的技术效果：
本发明在工艺简单、操作方便、无金属参与、反应条件温和的前提下，实现了(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷（II）的氧化脱氢，并首次以Pd/Al2O3为催化剂在非常温和的条件下实现了氧化脱氢产物的催化氢化，从而实现了其“变废为宝”的目的。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细描述：
实施例1
(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷氧化脱氢：在250mL的圆底烧瓶中加入12.2g(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷（II）、50mL二甲基亚砜、15.4g（1.2当量）碘单质和氧气球（1bar），室温下搅拌10小时。反应结束后加入100mL浓度为1mol/L的硫代硫酸钠水溶液，水相分别用200mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤多次、无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到11.0g深黄色固体。经1H-NMR分析，该固体为高纯度的6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶，产率为91%。产物的结构、1H-NMR和13C-NMR如下：
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm7.29-7.22(m,5H),5.10(br s，1H),4.60(s,2H),3.37-3.34(m,2H),2.33(t,2H,J=6.4Hz),1.88-1.82(m,2H);
13C-NMR(CDCl3,100MHz)δppm170.8,166.2,146.2,137.3,128.5,128.3,127.4,99.1,41.3,40.7,20.8,17.0.
实施例2
(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷氧化脱氢：在250mL的圆底烧瓶中加入12.2g(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，50mL二甲基亚砜和23.0g（1.2当量）碘单质和氧气球（1bar），室温下搅拌10小时。反应结束后加入50mL硫代硫酸钠饱和水溶液，水相用100mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤多次、无水硫酸钠干燥，减压浓缩得11.2g深黄色固体。经1H-NMR分析，该固体为高纯度的6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶，产率为92%。
实施例3
(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷氧化脱氢：在250mL的圆底烧瓶中加入12.2g(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷、100mL乙酸乙酯、15.4g（1.2当量）碘单质和氧气球（1bar），40℃下搅拌10小时。反应结束后加入100mL浓度为1mol/L的硫代硫酸钠水溶液，水相用100mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤1次、无水硫酸钠干燥，减压浓缩得8.5g深黄色固体。经1H-NMR分析，该固体为6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶，产率为70%。
实施例4
(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷氧化脱氢：在250mL的圆底烧瓶中加入12.2g(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷、100mL CH3CN、15.4g（1.2当量）碘单质和氧气球（1bar），室温下搅拌15小时。反应结束后加入100mL浓度为1mol/L的硫代硫酸钠水溶液，水相分别用100mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到10.8g深黄色固体。经1H-NMR分析，该固体为6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶，产率89%。
实施例5
6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶催化氢化：在高压反应釜中加入10g6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶和100mL乙酸正丁酯，加入1g Pd/Al2O3（Pd的含量为5%）后，冲入氢气的压力为5bar，于70℃下反应7小时。过滤回收Pd/Al2O3，滤液经减压回收溶剂后得9.8g淡黄色固体，经1H-NMR检测确定为外消旋顺式-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷。收率为97%。产物结构及1H-NMR如下：
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm7.32–7.24(m,5H),4.64(s,2H),3.84(d,1H,J=6.8Hz),2.89-2.2.83(m,1H),2.82-2.76(m,1H),2.70-2.64(m,1H),2.08(br s,1H),2.03-1.93(m,1H),1.68–1.61(m,1H),1.54-1.50(m,1H).
实施例6
6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶催化氢化：在高压反应釜中加入20g6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶和200mL甲醇，加入1g Pd/Al2O3催化剂（Pd的含量为5%）后，冲入氢气的压力为10bar，于80℃下加热7小时。过滤回收Pd/Al2O3，滤液经减压回收溶剂后得到17g淡黄色固体，经1H-NMR分析确定为外消旋顺式-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷，收率为84%。
实施例7
6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶催化氢化：在高压反应釜中加入20g6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶和200mL甲醇，加入1.5g Pd/Al2O3(Pd的含量为5%）后，冲入氢气的压力为11bar，80℃下反应10小时，过滤回收Pd/Al2O3，滤液经减压回收溶剂后得到17.5g淡黄色固体，经1H-NMR分析确定为外消旋顺式-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷。收率为88%。
实施例8
6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶催化氢化：在高压反应釜中加入20g6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶和200mL甲醇。加入2g Pd/Al2O3（Pd的含量为5%）后，冲入氢气的压力为8bar，于50℃下加热10小时，过滤回收Pd/Al2O3，滤液经减压回收溶剂后得到18g淡黄色固体，经1H-NMR分析确定为外消旋顺式-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷。收率为90%。
总之，以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所作的均等变化与修饰，皆应属本发明专利的涵盖范围。

Claims (10)

1.一种制备如式(I)所示的6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法，其特征在于，方法如下：
在醚类溶剂或极性非质子溶剂中，将式(II)所示的(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷用碘单质和氧气为共氧化剂进行氧化脱氢得到6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶(I)，反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶的制备方法，其特征在于：所述的醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚；极性非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为10-40℃。
4.根据权利要求1所述的6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶的制备方法，其特征在于：所述的碘单质的摩尔用量为(1R,6S)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷摩尔量的1.1-1.8倍。
5.根据权利要求1所述的6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶的制备方法，其特征在于：所述的反应结束后加入还原剂，其浓度为1M至饱和溶液，萃取，有机相减压浓缩回收溶剂后即得产品。
6.根据权利要求5所述的6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶的制备方法，其特征在于：所述的萃取过程采用的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚。
7.一种制备外消旋顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的方法，其特征在于，方法如下：首先，采用权利要求1-6任一所述的方法来制备6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶，然后，
在高压反应釜中，将6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶溶解于酯类溶剂或极性质子溶剂中，加入6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]质量5-10％的催化剂Pd/Al2O3，反应温度为50-80℃，氢气压力为5-11bar，反应5-10小时，过滤去除催化剂后浓缩滤液得到淡黄色固体，即为外消旋顺式8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述的酯类溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯；所述 极性质子溶剂为甲醇或乙醇。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述的酯类溶剂或极性质子溶剂加入的质量为6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶的5-10倍。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述的催化剂Pd/Al2O3的质量为6-苄基-5,7-二氧代-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-b]吡啶质量的5-10％。
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