CN103880766A - 一种简便的4-甲基-5-烷氧基噁唑制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种简便的4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备方法。该方法由N-甲酰基-2-氨基丙酸酯经过酯交换成环生成4,5-二氢-4-甲基噁唑-5-酮（Ⅱ），该酮Ⅱ在碱性催化下与碳酸二甲/乙酯反应生成4-甲基-5-烷氧基噁唑。本发明制得的产品纯度高、收率高，本发明工艺流程短、操作简单、环保、成本低，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备方法，4-甲基-5-烷氧基噁唑是制备维生素B6的重要中间体，属于医药生物化工技术领域。
背景技术
维生素B6(Vitamin B6，简称VB6)是人体必需的维生素之一，在动物生长过程中起关键作用，广泛应用于医药、食品、饲料添加剂及化妆品工业等领域。维生素B6在自然界中以吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺三种形式存在，并且该三种形式在一定条件下，于体内可相互转化。工业合成的一般为吡哆醇盐酸盐，通常采用化学合成法生产维生素B6，研究和生产多集中于“噁唑法”合成工艺的改进，其中4-甲基-5-烷氧基噁唑是该方法的重要中间体。
以4-甲基-5-乙氧基噁唑为例，目前4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备主要有两种方法：一、利用2-氨基丙酸乙酯经甲酰化制备N-甲酰基-2-氨基丙酸乙酯，经过五氧化二磷或其它脱水剂成环而得。参见J.Am.Chem.Soc.2007,129,4440-4455和European Journal of Medicinal Chemistry62(2013)486-487。但是该方法成环消耗大量五氧化二磷，废水量大，并且收率偏低，成本高，不利于工业化放大。二、由草酸、2-氨基丙酸、乙醇和苯或甲苯脱水制备N-乙氧草酰基-2-氨基丙酸乙酯，再经三氯氧磷-三乙胺-甲苯成环制备2-乙氧羰基-4-甲基-5-乙氧基噁唑，氢氧化钠水解、盐酸酸化制备4-甲基-5-乙氧基噁唑-2-甲酸，再脱羧制备4-甲基-5-乙氧基噁唑。参见中国医药工业杂志2004,35（1）,1-3。该方法生产周期较长，操作不便，并且产生大量含磷废水，对环境污染严重。
CN102964311A公开了一种合成4-甲基-5-烷氧基噁唑的方法，所述方法包括步骤a：1，1-二烷氧基丙酮与乙酰卤反应，生成1-烷氧基-1-卤代丙酮；步骤b：1-烷氧基-1-卤代丙酮与甲酰胺发生环合反应，生成4-甲基-5-烷氧基噁唑。该合成方法操作简单、反应收率较好，但是该方法使用价格较高的1,1-二烷氧基丙酮为原料，不利于生产成本控制；该方法另一方面的不足是1-烷氧基-1-卤代丙酮和甲酰胺反应之后需要中和脱去的氯化氢，产生一定量的酸性废水，与我国对产业节能减排的环保要求还有差距。因此，目前我国VB6工业生产亟待研发一种简便且环保的4-甲基-5-烷氧基噁唑制备方法，以实现对VB6工业生产的重大贡献。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种简便的4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备方法。
本发明的方法主要有内酯化成环和烷氧基化两步反应：初始原料N-甲酰基-2-氨基丙酸酯内酯化成环，生成的4,5-二氢-4-甲基噁唑-5-酮再经烷氧基化反应制得4-甲基-5-烷氧基噁唑。
本发明的技术方案如下:
一种简便的4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备方法，步骤如下：
（1）在溶剂中，将N-甲酰基-2-氨基丙酸酯、酸性催化剂按摩尔比1：0.01～0.1混合，升温至65～150℃，回流反应8～15小时，得4,5二氢-4-甲基噁唑-5-酮（Ⅱ）；
所述溶剂为甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷之一或组合；
所述酸性催化剂为浓硫酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或甲基磺酸；
（2）制得的4,5-二氢-4-甲基噁唑-5-酮（Ⅱ）不经分离，直接加入碳酸二甲酯或碳酸二乙酯，和碱性催化剂，回流温度下反应4～9小时，降温、过滤除去无机盐；蒸馏或精馏得到4-甲基-5-烷氧基噁唑；
所述的碱性催化剂与N-甲酰基-2-氨基丙酸酯的摩尔比为0.02～0.25：1；
所述碳酸二酯、碱性催化剂的摩尔比为1.2～3.0：0.02～0.3；
所述的碱性催化剂为甲醇钠甲醇溶液、固体甲醇钠、乙醇钠乙醇溶液或固体乙醇钠。
本发明方法制得的4-甲基-5-烷氧基噁唑纯度高，除溶剂后大于99.5%（GC），收率大于75.0%。
根据本发明优选的，步骤（1）的原料N-甲酰基-2-氨基丙酸酯选自N-甲酰基氨基丙酸甲酯或N-甲酰基-2-氨基丙酸乙酯，均为市售产品。也可由相应的2-氨基丙酸酯按现有技术文献报道方法制备。
根据本发明优选的，步骤（1）的酸性催化剂浓硫酸的浓度为90-98%质量百分比。
根据本发明优选的，步骤（1）的反应温度为70～140℃。最优选反应温度为110℃。
根据本发明优选的，步骤（2）中所述的碱性催化剂为浓度20-30wt%的甲醇钠甲醇溶液、固体甲醇钠或浓度20-30wt%的乙醇钠乙醇溶液。所述碱性催化剂可中和内酯化成环的酸，同时对烷氧基化反应进行催化。
本发明步骤（2）中所述的反应温度为体系的回流温度，优选为65～140℃，进一步优选90～95℃。
本发明步骤（2）中，蒸馏后得到的4-甲基-5-烷氧基噁唑的主要杂质为残留溶剂，可以不进行精馏直接用于维生素B6的合成。
根据本发明优选的，步骤（2）中所述的蒸馏是常压和/或减压蒸馏。减压蒸馏条件是：温度100～155℃、压力-0.098～-0.1MPa。减压蒸馏后产品纯度一般大于99%。
本发明步骤（2）中过滤除去的无机盐是对甲苯磺酸钠。
本发明步骤（2）中精馏后可得到GC纯度99.5%以上的4-甲基-5-烷氧基噁唑产品。作为中间体用于市场销售。
根据本发明，一个最优选的方案是：向反应器中加入29.0克N-甲酰基-2-氨基丙酸乙酯，1.72克对甲基苯磺酸和300克甲苯，升温至110℃回流反应6小时；冷却至50℃，加入59.0克碳酸二乙酯和7.6克27%的乙醇钠乙醇溶液，90～95℃反应5小时，冷却至常温，过滤除去无机盐，滤饼用10克甲苯洗涤，合并滤液，蒸馏回收溶剂和碳酸二乙酯后，再于110～155℃、-0.098MPa条件下减压蒸馏，得到4-甲基-5-乙氧基噁唑产品23.1g，纯度99.6%（GC）。收率90.9%。
根据本发明，另一个最优选的方案是：向反应器中加入26.2克N-甲酰基-2-氨基丙酸甲酯，1.72克对甲基苯磺酸和300克甲苯，升温至110℃回流反应6小时；冷却至50℃，加入45.0克碳酸二甲酯和6.0克27%的甲醇钠甲醇溶液，90～92℃反应5小时，冷却至常温，过滤除去无机盐，滤饼用10克甲苯洗涤，合并滤液，蒸馏回收溶剂和碳酸二甲酯后，于100～150℃、-0.098MPa条件下减压蒸馏得到产品20.6g，纯度99.1%（GC）。收率91.2%。
本发明反应式如下，其中R为—CH3或者—CH2CH3：
以4-甲基-5-乙氧基噁唑为例，反应机理为：
本发明的技术特点及优良效果：
本发明是利用N-甲酰基-2-氨基丙酸酯在酸性催化剂作用下内酯化成环生成4,5-二氢-4-甲基噁唑-5-酮（Ⅱ），该酮不经过分离，直接在碱性催化剂作用下，和碳酸酯烷氧基化反应制备4-甲基-5-烷氧基噁唑。本发明不使用含磷脱水剂，无废水排放，并且内酯化成环和烷氧基化一锅法完成，操作简单，工艺流程短，成本低，经蒸馏后的产品可以满足维生素B6的工业化生产，输送到维生素B6车间直接使用。这样可以极大地节约生产成本。
附图说明
图1是实施例1的4-甲基-5-乙氧基噁唑的GC谱图。
具体实施方式
以下所述的实施例详细说明了本发明，但是本发明不仅限于以下实施例。N-甲酰基-2-氨基丙酸甲酯和N-甲酰基-2-氨基丙酸乙酯等原料均为市售产品。所得产品4-甲基-5-烷氧基噁唑的纯度通过气相色谱检测，标示为（GC），气相色谱仪是岛津GC-2010PLUS。
实施例中的试剂浓度百分比均为质量百分比。实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1：4-甲基-5-乙氧基噁唑的制备
向干燥的500mL四口烧瓶中加入29.0克（0.2摩尔）N-甲酰基-2-氨基丙酸乙酯，1.72克（0.01摩尔）对甲基苯磺酸和300克甲苯，升温至110℃回流反应6小时。稍冷却（约至50℃），加入59.0克（0.5摩尔）碳酸二乙酯，7.6克27%的乙醇钠乙醇（0.03摩尔）溶液，90～95℃反应5小时，冷至常温，过滤除去无机盐（对甲苯磺酸钠），滤饼用10克甲苯洗涤，合并滤液，先常压蒸馏回收溶剂和碳酸二乙酯后，再于110～155℃、-0.098MPa条件下减压蒸馏，得到4-甲基-5-乙氧基噁唑产品23.1g，纯度99.6%（GC）。收率90.9%。红外分析和核磁分析数据证明产品结构与4-甲基-5-乙氧基噁唑乙酯一致。
红外数据(KBr压片，cm-1):3135.1,2983.8,2932.6,1734.2,1670.6,1512.0,1443.3,1388.8。
核磁数据（1HNMR,四甲基硅烷）：1.30（三重峰，3H），2.01(单峰，3H)，4.11（四重峰，2H），7.35（单峰，1H）。
实施例2：4-甲基-5-乙氧基噁唑的制备
向干燥的500mL四口烧瓶中加入29.0克（0.2摩尔）N-甲酰基-2-氨基丙酸乙酯，0.5克（0.005摩尔）98%浓硫酸和300克甲苯，升温至110℃回流反应6小时。稍冷却（约至50℃），加入59.0克（0.5摩尔）碳酸二乙酯，7.6克27%的乙醇钠乙醇溶液，90～95℃反应5小时，冷至常温，过滤除去无机盐（硫酸钠），滤饼用10克甲苯洗涤，合并滤液，蒸馏回收溶剂和碳酸二乙酯后，减压蒸馏（110～155℃/压力-0.098MPa）得到产品21.8g，纯度99.2%（GC），收率85.8%。
实施例3：4-甲基-5-乙氧基噁唑的制备
向干燥的500mL四口烧瓶中加入29.0克（0.2摩尔）N-甲酰基-2-氨基丙酸乙酯，0.96克（0.01摩尔）甲基磺酸和300克甲苯，升温至110℃回流反应6小时。稍冷却（约至50℃），加入59.0克（0.5摩尔）碳酸二乙酯，7.6克27%的乙醇钠乙醇溶液，90～95℃反应5小时，冷至常温，过滤除去无机盐（甲磺酸钠），滤饼用10克甲苯洗涤，合并滤液，蒸馏回收溶剂和碳酸二乙酯后，减压蒸馏（110～155℃/压力-0.098MPa）得到产品25.4g，纯度99.5%（GC），收率88.2%。
实施例4：4-甲基-5-乙氧基噁唑的制备
向干燥的500mL四口烧瓶中加入29.0克（0.2摩尔）N-甲酰基-2-氨基丙酸乙酯，1.72克（0.01摩尔）对甲基苯磺酸和300克二甲苯，升温至140℃回流反应5小时。稍冷却（约至50℃），加入59.0克（0.5摩尔）碳酸二乙酯，7.6克27%的乙醇钠乙醇溶液，90～95℃反应5小时，冷至常温，过滤除去无机盐（对甲苯磺酸钠），滤饼用10克二甲苯洗涤，合并滤液，蒸馏回收溶剂和碳酸二乙酯后，减压蒸馏（110～155℃/压力-0.098MPa）得到产品22.8g，纯度99.2%（GC），收率89.8%。
实施例5：4-甲基-5-乙氧基噁唑的制备
向干燥的500mL四口烧瓶中加入29.0克（0.2摩尔）N-甲酰基-2-氨基丙酸乙酯，1.72克（0.01摩尔）对甲基苯磺酸和100克环己烷和200克甲苯，升温至70℃回流反应13小时。稍冷却（约至50℃），加入59.0克（0.5摩尔）碳酸二乙酯，7.6克27%的乙醇钠乙醇溶液，90～95℃反应5小时，冷至常温，过滤除去无机盐（对甲苯磺酸钠），滤饼用10克甲苯洗涤，合并滤液，蒸馏回收溶剂和碳酸二乙酯后，减压蒸馏（110～155℃/压力-0.098MPa）得到产品19.1g，纯度99.3%（GC），收率75.2%。
实施例6：4-甲基-5-甲氧基噁唑的制备
向干燥的带有分水器的500mL四口烧瓶中加入26.2克（0.2摩尔）N-甲酰基-2-氨基丙酸甲酯，1.72克（0.01摩尔）对甲基苯磺酸和300克甲苯，升温至110℃回流反应6小时。稍冷却（约至50℃），加入45.0克（0.5摩尔）碳酸二甲酯，2.7克（0.05摩尔）固体甲醇钠，90～95℃反应5小时，冷至常温，过滤除去无机盐（对甲苯磺酸钠），滤饼用10克甲苯洗涤，合并滤液，蒸馏回收溶剂和碳酸二甲酯后，减压蒸馏（100～150℃/压力-0.098MPa）得到产品20.5g，纯度99.4%（GC），收率90.7%。
实施例7：4-甲基-5-甲氧基噁唑的制备
向干燥的500mL四口烧瓶中加入26.2克（0.2摩尔）N-甲酰基-2-氨基丙酸甲酯，1.72克（0.01摩尔）对甲基苯磺酸和300克甲苯，升温至110℃回流反应6小时。稍冷却（约至50℃），加入45.0克（0.5摩尔）碳酸二甲酯，6.0克27%的甲醇钠甲醇溶液，90～92℃反应5小时，冷至常温，过滤除去无机盐（对甲苯磺酸钠），滤饼用10克甲苯洗涤，合并滤液，蒸馏回收溶剂和碳酸二甲酯后，减压蒸馏（100～150℃/压力-0.098MPa）得到产品20.6g，纯度99.1%（GC），收率91.2%。
实施例8：4-甲基-5-甲氧基噁唑的制备
向干燥的500mL四口烧瓶中加入26.2克（0.2摩尔）N-甲酰基-2-氨基丙酸甲酯，1.0克（0.01摩尔）高氯酸和300克甲苯，升温至110℃回流反应6小时。稍冷却（约至50℃），加入45.0克（0.5摩尔）碳酸二甲酯，6.0克27%的甲醇钠甲醇（0.03摩尔）溶液，90～92℃反应5小时，冷至常温，过滤除去无机盐（对甲苯磺酸钠），滤饼用10克甲苯洗涤，合并滤液，蒸馏回收溶剂和碳酸二甲酯后，减压蒸馏（100～150℃/压力-0.098MPa）得到产品20.2g，纯度99.2%（GC），收率89.4%。
Claims (10)
1.一种简便的4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备方法，包括步骤如下：
（1）在溶剂中，将N-甲酰基-2-氨基丙酸酯、酸性催化剂按摩尔比1：0.01～0.1混合，升温至65～150℃，回流反应8～15小时，得4,5二氢-4-甲基噁唑-5-酮（Ⅱ）；
所述溶剂为甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷之一或组合；
所述酸性催化剂为浓硫酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或甲基磺酸；
（2）制得的4,5-二氢-4-甲基噁唑-5-酮（Ⅱ）不经分离，直接加入碳酸二甲酯或碳酸二乙酯，和碱性催化剂，回流温度下反应4～9小时，降温、过滤除去无机盐；蒸馏或精馏得到4-甲基-5-烷氧基噁唑；
所述的碱性催化剂与N-甲酰基-2-氨基丙酸酯的摩尔比为0.02～0.25：1；
所述碳酸二酯、碱性催化剂的摩尔比为1.2～3.0：0.02～0.3；
所述的碱性催化剂为甲醇钠甲醇溶液、固体甲醇钠、乙醇钠乙醇溶液或固体乙醇钠。
2.如权利要求1所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备方法，其特征在于步骤（1）中，所述N-甲酰基-2-氨基丙酸酯选自N-甲酰基氨基丙酸甲酯或N-甲酰基-2-氨基丙酸乙酯。
3.如权利要求1所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备方法，其特征在于步骤（1）的酸性催化剂浓硫酸的浓度为90-98%质量百分比。
4.如权利要求1所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备方法，其特征在于步骤（1）的反应温度为70～140℃；优选反应温度为110℃。
5.如权利要求1所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的碱性催化剂为浓度20-30wt%的甲醇钠甲醇溶液、固体甲醇钠或浓度20-30wt%的乙醇钠乙醇溶液。
6.如权利要求1所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的反应温度为65～140℃；优选90～95℃。
7.如权利要求1所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的蒸馏是常压蒸馏和/或减压蒸馏；其中减压蒸馏是在100～155℃、-0.098～-0.1MPa条件下进行。
8.如权利要求1所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备方法，其特征在于步骤（2）蒸馏后得到的4-甲基-5-烷氧基噁唑不经精馏直接用于维生素B6的合成。
9.如权利要求1所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备方法，其特征在于向反应器中加入29.0克N-甲酰基-2-氨基丙酸乙酯，1.72克对甲基苯磺酸和300克甲苯，升温至110℃回流反应6小时；冷却至50℃，加入59.0克碳酸二乙酯和7.6克27%的乙醇钠乙醇溶液，90～95℃反应5小时，冷却至常温，过滤除去无机盐，滤饼用10克甲苯洗涤，合并滤液，常压蒸馏回收溶剂和碳酸二乙酯后，再于110～155℃、-0.098MPa条件下减压蒸馏，得到4-甲基-5-乙氧基噁唑产品23.1g，纯度99.6%（GC）。
10.如权利要求1所述的4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备方法，其特征在于向反应器中加入26.2克N-甲酰基-2-氨基丙酸甲酯，1.72克对甲基苯磺酸和300克甲苯，升温至110℃回流反应6小时；冷却至50℃，加入45.0克碳酸二甲酯和6.0克27%的甲醇钠甲醇溶液，90～92℃反应5小时，冷却至常温，过滤除去无机盐，滤饼用10克甲苯洗涤，合并滤液，常压蒸馏回收溶剂和碳酸二甲酯后，于100～150℃、-0.098MPa条件下减压蒸馏得到产品20.6g，纯度99.1%（GC）。
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Denomination of invention: A kind of simple preparation method of 4-methyl-5-alkoxyoxazole Effective date of registration: 20220729 Granted publication date: 20160113 Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Co., Ltd. Dongying Kenli Sub-branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2022980011404 |