CN103893112A - 氢溴酸依来曲普坦注射液 - Google Patents
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Abstract
在本发明涉及到一种氢溴酸依来曲普坦的注射液。该注射液通过加入助溶剂得到氢溴酸依来曲普坦水溶液，该溶液中氢溴酸依来曲普坦的浓度为1~20mg/ml，还含有抗氧化剂成分。本发明获得的注射剂制备容易，稳定性好，通过注射的方式给药，可避免首过效应，吸收快，作用迅速，对控制偏头痛急性发作尤其有利。
Description
技术领域
本发明涉及一种氢溴酸依来曲普坦的注射液及其制备方法。
背景技术
依来曲普坦英文名eletriptan，即(R)-3-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-5-[2-(苯磺酰)乙基]-1H-吲哚，最早公开于专利WO9206973。氢溴酸依来曲普坦（化学结构如下）及其α-和β-多晶型公开于专利WO9606842，氢溴酸依来曲普坦的口服片剂已作为偏头痛的治疗药物以Relpax商品名上市。
依来曲普坦是有效的血管选择性5-HT1B和神经元5-HT1D受体拮抗剂，并对5-HT受体有高度亲和力，对人体5-HT1A、5-HT2B、5-HT1E和5-HT7受体有中度亲和力，对其他多种受体（β受体、腺苷A1，多巴胺D1、D2，毒蕈碱和阿片受体）及钙通道二氢吡啶结合位点无亲和力或药理活性。人体5-HT1B受体介导颅内血管收缩，5-HT1D受体主要位于三叉神经末梢突触前，因此依来曲普坦可能通过与上述受体结合来抑制神经肽的释放，并抑制神经性炎症来发挥抗偏头痛效应。已知依来曲普坦能够治疗高血压、呕吐、抑郁症、焦虑症、饮食疾患、肥胖症、药物依赖症、阵发性头痛、疼痛、慢性发作的偏头痛和与血管疾患有关的头痛。
依来曲普坦的胃肠给药方式，如Relpax的片剂，口服后经胃肠道吸收，达峰时间约为1.5h，生物利用度约为50%，与高脂食物合用时药时曲线下面积和峰浓度增加20%～30%。依来曲普坦还受多种影响肝药酶活性药物的影响，严重肝受损者禁用。
如何获得一种依来曲普坦的非胃肠道给药剂型，以使其起效迅速，避免药物的首过效应，提高生物利用度，减少单剂用药量，从而降低不良反应，并扩大在特殊患者中（不宜口服给药的患者或重急症患者）的应用，成了依来曲普坦人体给药剂型的一个改进方向。
目前，依来曲普坦的非胃肠道给药方式已有一些报道，如专利CN1359303公开了依来曲普坦或及其盐和磺基丁基醚-β-环糊精或及其盐的复合物形式，可用于鼻内吸入给药；专利WO9901135公开了含依来曲普坦半硫酸盐和咖啡因的水溶性组合物，适于鼻内和皮下给药；专利US2010020948公开了依来曲普坦的一种透皮给药途径。但是，上述文献中CN1359303公开的是以依来曲普坦复合物的形式给药，其在体内的解离速度和程度、以及是否能够达到有效的药物浓度尚有待进一步探讨；WO9901135公开的依来曲普坦半硫酸盐和咖啡因组合物方式，已经报道该组合对粘膜有刺激性，导致其成药性和临床实用性差。
因此，我们考虑一种能够精准控制给药剂量的给药方式——溶液型注射剂。在研究过程中我们发现，通过加入助溶剂的方式，提高了氢溴酸依来曲普坦在水中的溶解度，同时加入抗氧化剂，增加了氢溴酸依来曲普坦注射液的稳定性。
发明内容
在此处键入发明内容描述段落。根据上述问题，本发明旨在提供一种可供稳定贮存的氢溴酸依来曲普坦注射液，并通过直接注射的方式精准控制给药剂量，达到有效药物浓度，同时由于避免了肝脏首过效应，减少了药物用量，增强了人体对药物的耐受力，从而减少不良反应。在研究过程中，我们发现，通过加入至少一种药学可接受的助溶剂，可以明显提高氢溴酸依来曲普坦在水中的溶解度。考察了乙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、PEG-400、PEG-600、PEG-2000和PEG-6000等的助溶情况，试验数据见下表：
备注：（以上溶解实验中氢溴酸依来曲普坦用量均为1.22克（相当于依来曲普坦1.0克）
从上表可以看出，在氢溴酸依来曲普坦浓度达到10mg/ml（以依来曲普坦计）时，在水中不能溶解完全，而加入一种药学可接受的助溶剂后，溶解完全。同时二元醇和聚乙二醇的助溶作用更为明显，可以在添加较少量的情况下将氢溴酸依来曲普坦溶解完全。
另外，根据文献报道氢溴酸依来曲普坦可能被氧化，生成如下结构式的杂质：
因此，我们在氢溴酸依来曲普坦水溶液中加入抗氧化剂，增加了氢溴酸依来曲普坦注射液的稳定性。
本发明提供的氢溴酸依来曲普坦注射液的制备工艺过程简捷，首先将氢溴酸依来曲普坦、注射用水和药学可接受的助溶剂混合，常温或加热下搅拌溶解，形成含氢溴酸依来曲普坦浓度为1~20mg/ml（相对于依来曲普坦）的溶液，再加入抗氧化剂以及0.05%~5%主药量的活性炭脱色，无菌过滤，再按剂量灌封，灭菌，得到氢溴酸依来曲坦的注射液。
已知氢溴酸依来曲普坦上市片剂的规格有20mg、40mg和80mg（以依来曲普坦计）三种，据此，本发明的注射剂设计规格为含氢溴酸依来曲普坦10mg~60mg/支（以依来曲普坦计，灌装量1-6ml/支）。
本发明提供的氢溴酸依来曲普坦的注射液，除氢溴酸依来曲普坦的浓度为1~20mg/ml外，该溶液还至少包含如下成分：
（1）含醇类助溶剂，浓度为5~25%，所述的醇为乙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、聚乙二醇中的一种或其中几种，其余为注射用水；
（2）含抗氧化剂，成份为焦亚硫酸钠，维生素C；
（3）所配制的氢溴酸依来曲普坦注射液的pH范围应为pH5~7，可使用注射剂常用的酸碱剂进行调节。
本发明获得的氢溴酸依来曲普坦注射液，贮存稳定，可通过直接注射的方式精准控制给药剂量，达到有效药物浓度的同时又减少药物用量，降低药物累积使用量，增强人体对药物的承受能力，减少不良反应。
以下通过实施例对本发明的构思作进一步说明，但不构成对本发明的限制。
具体实施方式
实施例1：将1.22g依来曲普坦氢溴酸盐、20ml乙醇加入80ml注射用水中，搅拌溶清，加入抗氧化剂焦亚硫酸钠适量，经活性炭脱色，无菌过滤，按照1ml/支规格进行滤液灌封，灭菌即得。
实施例2：将1.22g依来曲普坦氢溴酸盐、20ml乙醇加入80ml注射用水中，搅拌溶清，加入抗氧化剂维生素C适量，经活性炭脱色，无菌过滤，按照1ml/支规格进行滤液灌封，灭菌即得。
实施例3：将2.44g依来曲普坦氢溴酸盐、20ml乙醇加入80ml注射用水中，搅拌溶清，加入抗氧化剂焦亚硫酸钠适量，经活性炭脱色，无菌过滤，按照1ml/支规格进行滤液灌封，灭菌即得。
实施例4：将12.2g依来曲普坦氢溴酸盐、200ml乙醇加入800ml注射用水中，搅拌溶清，加入抗氧化剂焦亚硫酸钠适量，经活性炭脱色，无菌过滤，按照2ml/支规格进行滤液灌封，灭菌即得。
实施例5：将2.4g依来曲普坦氢溴酸盐、5ml 1,2-丙二醇加入95ml注射用水中，搅拌溶清，加入抗氧化剂维生素C适量，经活性炭脱色，无菌过滤，按照2ml/支规格进行滤液灌封，灭菌即得。
实施例6：将2.4g依来曲普坦氢溴酸盐、5ml 1,3-丙二醇加入95ml注射用水中，搅拌溶清，加入抗氧化剂维生素C适量，经活性炭脱色，无菌过滤，按照2ml/支规格进行滤液灌封，灭菌即得。
实施例7：将24g依来曲普坦氢溴酸盐、250ml 1,2-丙二醇加入750ml注射用水中，搅拌溶清，加入抗氧化剂维生素C适量，经活性炭脱色，无菌过滤，按照2ml/支规格进行滤液灌封，灭菌即得。
实施例8：将2.4g依来曲普坦氢溴酸盐、5ml聚乙二醇400加入95ml注射用水中，搅拌溶清，加入抗氧化剂维生素C适量，经活性炭脱色，无菌过滤，按照1ml/支规格进行滤液灌封，灭菌即得。
实施例9：将2.4g依来曲普坦氢溴酸盐、5ml聚乙二醇600加入95ml注射用水中，搅拌溶清，加入抗氧化剂维生素C适量，经活性炭脱色，无菌过滤，按照2ml/支规格进行滤液灌封，灭菌即得。
实施例10：将2.4g依来曲普坦氢溴酸盐、5克聚乙二醇2000加入95ml注射用水中，搅拌溶清，加入抗氧化剂维生素C适量，经活性炭脱色，无菌过滤，按照1ml/支规格进行滤液灌封，灭菌即得。
实施例11：将2.4g依来曲普坦氢溴酸盐、5克聚乙二醇6000加入95ml注射用水中，搅拌溶清，加入抗氧化剂维生素C适量，经活性炭脱色，无菌过滤，按照2ml/支规格进行滤液灌封，灭菌即得。
Claims (9)
1.一种氢溴酸依来曲普坦的注射液，其特征在于通过加入至少一种药学可接受的助溶剂得到氢溴酸依来曲普坦水溶液，在配制过程中形成了含氢溴酸依来曲普坦浓度为1~20mg/ml（以依来曲普坦计）的溶液，该溶液中还含有抗氧化成份。
2.如权利要求1所述的氢溴酸依来曲普坦的注射液，其特征在于该注射液可分装为含依来曲普坦氢溴酸盐10mg~60mg/支（以依来曲普坦计）的规格。
3.如权利要求1所述的氢溴酸依来曲普坦的注射液，其特征在于所述的溶液pH范围为5~7。
4.如权利要求1所述的氢溴酸依来曲普坦的注射液，其特征在于所述的药学可接受的助溶剂包括乙醇，1,2-丙二醇，1,3-丙二醇，聚乙二醇中的至少一种或其中几种。
5.如权利要求4所述的氢溴酸依来曲普坦的注射液，其特征在于所述的药学可接受的助溶剂的用量为水量的5%-25%。
6.如权利要求4所述的氢溴酸依来曲普坦的注射液，其特征在于所述的助溶剂聚乙二醇的分子量为200-6000。
7.如权利要求1所述的氢溴酸依来曲普坦的注射液，其特征在于所述的抗氧化成份为焦亚硫酸钠，维生素C。
8.如权利要求7所述的氢溴酸依来曲普坦的注射液，其特征在于所述的抗氧化成份为焦亚硫酸钠，维生素C用量为氢溴酸依来曲普坦含量的0.5%-5%。
9.如权利要求1-8所述的氢溴酸依来曲普坦的注射液适合于胃肠外给药，优选肌肉注射。
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| WO2008137134A2 (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-13 | Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. | Amorphous eletriptan hydrobromide and process for preparing it and other forms of eletriptan hydrobromide |
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