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CN103980271B - 黄藤素及其类似物的制备方法 - Google Patents

黄藤素及其类似物的制备方法 Download PDF

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王栋
王喆
浩日沁巴图
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Shanghai Longwood Biopharmaceuticals Co Ltd
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Chang Sen Bio Tech Ltd Yunnan
Tianjin Chang Sen Pharmaceutcal Corp Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine

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Abstract

本发明涉及黄藤素及其类似物(如式I所示)的制备方法，该方法工艺简便，产物收率高，纯度高。

Description

黄藤素及其类似物的制备方法
技术领域
本发明涉及化学领域，具体而言，本发明涉及黄藤素及其类似物的制备方法。
背景技术
黄藤素是从防己科植物黄藤的根和茎中分离得到的一种季接型生物碱，属于清热解毒药，具有广谱抑茵抗病毒作用、明显增加白细胞吞噬细菌的多重药理作用、良好的抗炎和增强机体免疫力作用。用于妇科炎症，茵病，肠炎，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，眼结膜炎。
目前黄藤素在临床上己经广泛应用于各种类型感染和妇科疾病等，均具有良好的疗效，己被制成多种类型制剂投放市场，市场需求量较大。但是黄藤自然林由于分布地区狭小，资源面临枯竭，而人工培育林尚未大面积推广，且生长周期长，不能满足市场的需要。故黄藤素已面临资源危机，产品价格不断提高。因此，寻找黄藤素的新来源—采用人工合成黄藤素的方法成为解决成本问题的关键。
目前，黄藤素的合成主要是以黄连素为原料，用路易斯酸(三氯化铝、三溴化硼等)裂解脱去甲基及亚甲基，再用甲基化试剂甲基化获得黄藤素。其步骤如下:
该合成路线第一步脱去亚甲基需要用到路易斯酸，对反应条件要求苛刻，产率低，限制了工业化生产。
还有以3,4—二甲氧基苯乙胺与2,3—二甲氧基苯甲醛或2,3—二甲氧基苯甲酸经缩合、催化氢化得化合物V，再经过环合反应得到黄藤素粗品。其步骤如下:
该合成路线中第一步反应存在需要在减压条件下先缩合，蒸除水，接着用重金属镍为催化剂，氢气还原席夫碱。该反应对实验条件要求高，氢气压力要求高(4.0MPa)，步骤繁琐。
此外，还有以3,4—二甲氧基苯乙胺与2,3—二甲氧基苄基氯在二氯甲烷中，以碱为缚酸剂反应得到仲胺V，中间体V与乙二醛关环缩合获得黄藤素。该方法中要用到大量无水二氯甲烷及三乙胺，成本高，环境污染严重。
发明内容
本申请提供了一种黄藤素类似物(式I化合物)的制备方法。该制备方法具有以下至少之一的特点：工艺简单，生产成本低，产品收率高和纯度高的特点，并且对实验室氢化条件没有要求。
根据本申请的一个方面，本申请提供的式I化合物的制备方法包括以下步骤C：将式V化合物与乙二醛四甲基缩醛或乙二醛二甲基缩醛或二者的混合物(或与乙二醛四乙基缩醛或乙二醛二乙基缩醛或二者的混合物)发生关环反应，得到式I化合物；
其中，在式I和V中，R1、R2、R3和R4分别选自C1-6烷基，或者
R1和R2、R3和R4分别相连形成-(CH2)n，形成的-(CH2)n与所连接的氧原子形成5-7元环(即，该5-7元环分别与-OR1和-OR2或-OR3和-OR4所连接的苯环稠合)，其中n＝1、2或3；X-选自有机酸根或无机酸根(例如，硫酸根、盐酸根(即氯离子))。
在一些实施方式中，式I和式V中的R1、R2、R3和R4分别选自甲基。
在一些实施方式中，步骤C中的式V化合物为无机酸盐的形式，例如是硫酸盐。
在一些实施方式中，步骤C是以氯化铜为催化剂、羧酸为溶剂下发生反应。
在一些实施方式中，在步骤C中，将式V化合物的硫酸盐和乙二醛四甲基缩醛或乙二醛二甲基缩醛或二者的混合物在溶剂羧酸及催化剂氯化铜的作用下，在110～120℃反应，经催化关环缩合可获得式I化合物。
在另一些实施方式，该制备方法还包括步骤B：使式IV化合物生成式V化合物；和任选的步骤：使式V化合物形成无机酸盐；
其中，R1、R2、R3和R4的定义同式I和式V中的定义。
在一些实施方式中，步骤B中的氢化反应是在硼氢化钠的存在下发生。例如，在室温下，向化合物IV的乙醇溶液中分批加入硼氢化钠，经还原反应得到仲胺(V)。任选地，将仲胺与酸(如无机酸)成盐。例如，用浓硫酸调节pH值，使仲胺形成硫酸盐。
在一些实施方式中，该制备方法还包括步骤A，即，使式II和III化合物发生反应，得到式IV化合物；
其中，R1、R2、R3和R4的定义同式I和式V中的定义。
在一些实施方式中，以乙醇为溶剂，以式II和式III为反应原料，加热缩合生成亚胺(IV)。
在一些实施方式中，所述制备方法包括以下步骤：
上述反应路线中，reflux意指回流。
步骤A的反应条件为：乙醇为溶剂，原料化合物2的摩尔数为化合物3的1.0～1.2倍，在回流下反应1～2小时，反应完毕后不经处理可得化合物4的乙醇溶液。
步骤B中分批加入还原剂硼氢化钠的摩尔数为化合物4的1.0～1.5倍，反应时间为0.5～2小时。
所述步骤C中，以羧酸为溶剂，所加入的催化剂氯化铜与底物5的摩尔比为1.5:1-2:1；在回流下反应3～5小时后，将反应液冷却静置过夜，析出晶体抽滤即可得到黄藤素(化合物1)。
本申请的黄藤素及其类似物的合成方法的原料廉价易得，且反应条件温和，操作更简便(例如，步骤A和B不经纯化可直接进行下一步反应)。反应收率高(每步的收率均高(例如，可以达到95％以上)，总收率也高，例如可高达95％以上)。产物纯度高，例如可达90％以上。
此外，目前所报道的环合反应中都要用到乙二醛，我们研究发现用乙二醛关环反应所得产品含铜量过高(例如达到12％左右)，因此实际产品产率较低，除铜后产率进一步下降(例如，产率<40％)。采用本发明的方法，用乙二醛四甲基缩醛或者乙二醛二甲基缩醛或者二者的混合物(或乙二醛四乙基缩醛或者乙二醛二乙基缩醛或者二者的混合物)所得产品含铜量较低(例如，1％左右)，除铜后产品实际产率较高。
具体实施方式
以下为制备式I化合物的制备实施例。这些制备实施例仅用于举例说明本申请提供的制备方法，本申请并不限于这些实施例。本领域技术人员根据本申请的教导，通过适当调整反应条件或反应原料而获得的方法也属于本申请的范畴内。
实施例1
(1)亚胺(化合物4)的合成
向反应瓶中加入3,4—二甲氧基苯乙胺(2)和2,3—二甲氧基苯甲醛(3)，再加入乙醇溶解，搅拌下升温至回流反应1～2小时，反应完毕后不经处理可得化合物4的乙醇溶液，反应完全，产率100％。
(2)仲胺(化合物5)的合成
待上述化合物4的乙醇溶液冷却至室温后，分批加入硼氢化钠，加料后室温下反应0.5-2小时，回收乙醇，残留物加水溶解，用二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，过滤后回收溶剂，得到15.4g黄色粘稠液体(化合物5)，收率99.0％。所得产物用浓硫酸调节pH值成盐，为白色固体，备用。
(3)目标产物黄藤素(化合物1)的合成
在反应瓶中分别加入化合物5的硫酸盐，氯化铜以及冰醋酸，加热到85℃后，加入乙二醛四甲基缩醛(14.0g)，然后继续加热到回流反应3～5小时后，将反应液冷却静置过夜，析出大量浅黄色固体，抽滤后得到黄藤素铜盐。取少量产品，采用原子吸收分光光度法，通过标准曲线法测得产品中含铜1.0％。室温下通氨气除铜得到17.4g黄藤素，产率为96.5％。测得纯度为99.5％。m.p.197～120℃。
结构参数:1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ3.23(t,J＝6.0Hz,2H),3.88(s,3H),3.95(s,3H),4.08(s,3H),4.11(s,3H),4.96(t,J＝6.0Hz,2H),7.10(s,1H),7.73(s,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),8.22(d,J＝9.2Hz,1H),9.06(s,1H),9.90(s,1H)。13CNMR(DMSO-d6,100MHz):δ26.44,55.81,56.32,56.70,57.52,62.39,109.30,111.75,119.38,120.46,121.79,123.93,127.17,129.00,133.61,138.10,144.08,145.84,149.18,150.67,151.92。符合黄藤素的结构特征。
实施例2
(1)亚胺(化合物4)的合成
向反应瓶中加入3,4—二甲氧基苯乙胺(化合物2)和2,3—二甲氧基苯甲醛(化合物3)，再加入乙醇溶解，搅拌下升温至回流反应1～2小时，反应完毕后不经处理可得化合物4的乙醇溶液,产率100％。(2)仲胺(化合物5)的合成
待化合物4的乙醇溶液冷却至室温后，分批加入硼氢化钠，加料后室温下反应0.5-2小时，回收乙醇，残留物加水溶解，用二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，过滤后回收溶剂，得到15.4g黄色粘稠液体(化合物5)，收率99.0％。所得产物用浓硫酸调节pH值成盐，为白色固体，备用。
(3)目标产物黄藤素(化合物1)的合成
在反应瓶中分别加入化合物5的硫酸盐，氯化铜以及冰醋酸，加热到85℃后，加入乙二醛四甲基缩醛与乙二醛二甲基缩醛的混合物(14.0g，四甲基缩醛与二甲基缩醛的摩尔比为5/1)，然后继续加热到回流反应3～5小时后，将反应液冷却静置过夜，析出大量浅黄色固体，抽滤后得到黄藤素铜盐。取少量产品，采用原子吸收分光光度法，通过标准曲线法测得产品中含铜1.2％。室温下通氨气除铜得到17.2g黄藤素，产率为95.4％。测得纯度为99.4％。m.p.197～120℃。
比较实施例
(1)亚胺(化合物4)的合成
向反应瓶中加入3,4—二甲氧基苯乙胺(2)和2,3—二甲氧基苯甲醛(3)，再加入乙醇溶解，搅拌下升温至回流反应1～2小时，反应完毕后不经处理可得化合物4的乙醇溶液，产率100％。
(2)仲胺(化合物5)的合成
待化合物4的乙醇溶液冷却至室温后，分批加入硼氢化钠，加料后室温下反应0.5-2小时，回收乙醇，残留物加水溶解，用二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，过滤后回收溶剂，得到14.9g黄色粘稠液体(化合物5)，收率96.0％。所得产物用浓硫酸调节pH值成盐，为白色固体，备用。
(3)目标产物黄藤素(化合物1)的合成
在反应瓶中分别加入化合物5的硫酸盐，氯化铜以及冰醋酸，加热到85℃后，加入乙二醛(15.4ml,40％水溶液)，然后继续加热到回流反应3～5小时后，将反应液冷却静置过夜，析出大量深黄色固体，抽滤后得到黄藤素铜盐。取少量产品，采用原子吸收分光光度法，通过标准曲线法测得产品中含铜12.1％。室温下通氨气除铜得到5.6g黄藤素，产率为32％。测得纯度为99.4％。m.p.197～120℃。

Claims (9)

1.式I化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤C：将式V化合物或其无机酸盐与乙二醛四甲基缩醛、乙二醛二甲基缩醛或者二者的混合物，或者与乙二醛四乙基缩醛、乙二醛二乙基缩醛或者二者的混合物，发生关环反应，得到式I化合物；
其中，上述各式中，R1、R2、R3和R4分别选自C1-6烷基，或者
R1与R2、R3与R4分别相连形成-(CH2)n-并与所连接的氧原子形成5-7元环，其中n＝1、2或3；
X-选自有机酸根或无机酸根。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，R1、R2、R3和R4分别选自甲基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，X-选自盐酸根。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述方法进一步包括步骤B：使式IV化合物生成式V化合物；和任选的使式V化合物形成无机酸盐的步骤；
其中，R1、R2、R3和R4的定义同权利要求1或2。
5.根据权利要求4所述的方法，其中式IV化合物生成式V化合物是通过在硼氢化钠的存在下发生氢化反应而实现。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述方法还包括以下步骤A：使式II和式III化合物发生反应，得到式IV化合物；
其中，R1、R2、R3和R4的定义同权利要求1或2。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述步骤C中的式V化合物为无机酸盐的形式。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤C是在氯化铜、羧酸的存在下发生所述反应。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述方法包括以下步骤：
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