[go: up one dir, main page]

CN114105990A - 一种伊布替尼的合成方法 - Google Patents

一种伊布替尼的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114105990A
CN114105990A CN202010898163.1A CN202010898163A CN114105990A CN 114105990 A CN114105990 A CN 114105990A CN 202010898163 A CN202010898163 A CN 202010898163A CN 114105990 A CN114105990 A CN 114105990A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
inorganic base
ibrutinib
stirring
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010898163.1A
Other languages
English (en)
Inventor
黄辉
唐鲁
邓声菊
徐艳君
王田园
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Xuansheng Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Beijing Tianxinyuan Pharmaceutical Science And Technology Development Co ltd
Jilin Huikang Pharmaceutical Co ltd
Beijing Sihuan Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Tianxinyuan Pharmaceutical Science And Technology Development Co ltd, Jilin Huikang Pharmaceutical Co ltd, Beijing Sihuan Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Beijing Tianxinyuan Pharmaceutical Science And Technology Development Co ltd
Priority to CN202010898163.1A priority Critical patent/CN114105990A/zh
Publication of CN114105990A publication Critical patent/CN114105990A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明提供了伊布替尼的制备方法及其应用，通过优化投料比和反应条件，增加了中间体的纯化步骤，且采用无机碱代替有机碱作为缚酸剂，显著减少了伊布替尼合成中间体及终产品中的杂质含量，尤其是异构体杂质的含量，为保障药品质量及临床用药安全提供了有力保障。

Description

一种伊布替尼的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种伊布替尼的制备方法。
背景技术
伊布替尼(1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮，结构如式(I)所示)是 Johnson&Johnson公司和Pharmacyclics公司合作研发的靶向抗癌新药，于2013年11月13日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名为Imbruvica,用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/伴17p缺失小淋巴细胞淋巴瘤、
Figure BDA0002659117650000011
巨球蛋白血症、边缘区淋巴瘤、慢性移植物抗宿主病。
Figure BDA0002659117650000012
WO2014022390A公开了伊布替尼的合成工艺，如下所示，该方法存在如下缺点：一是制备得到的1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]甲酸叔丁酯(35a) 的异构体杂质含量较多，继而导致后续反应制备得到的终产品伊布替尼中异构体杂质含量较高，严重影响治疗安全性和有效性；2、 (3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基] 哌啶(36a)和丙烯酰氯反应用三乙胺做缚酸剂，采用单一有机溶剂 (二氯甲烷)制备伊布替尼终产品，生成的杂质含量高，难以去除，且无法通过重结晶纯化等进行有效控制，难以达到化合物药质量控制标准。
Figure BDA0002659117650000021
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种伊布替尼的制备方法，包括下述步骤：在无机碱存在条件下，化合物IV和化合物IIc在溶剂中进行反应，制备得到伊布替尼(式I)。
Figure BDA0002659117650000031
本发明的优选技术方案中，所述方法中，加入化合物IV和化合物IIc之前，先将无机碱在溶剂中充分溶解。
本发明的优选技术方案中，用于溶解无机碱的溶剂为水。
本发明的优选技术方案中，无机碱溶解温度为5-50℃，优选 10-45℃，更优选20-30℃。
本发明的优选技术方案中，向充分溶解的无机碱溶液中加入质量体积比为1:1-10的化合物IV和有机溶剂，于-10℃-20℃充分搅拌溶解。
本发明的优选技术方案中，将化合物IIc在有机溶剂中充分溶解后，加入到所述含化合物IV的溶液中进行反应。
本发明的优选技术方案中，所述方法中，无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述方法中，无机碱与化合物IV的摩尔比1-5:1，优选1-2:1。
本发明的优选技术方案中，所述方法中，有机溶剂选自丙酮、 DMF、氯苯、二甲苯、甲苯、乙腈、乙醇、THF、氯仿、乙酸乙酯、环己烷、丁酮、丙酮、石油醚中的一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述方法中，反应温度为-10-20℃，优选-5-10℃。
本发明的优选技术方案中，所述方法中，反应时间为0.5-5h，优选0.5-2h。
本发明的优选技术方案中，所述化合物IV的制备方法包括：1. 化合物IIa与化合物IIb在三烷基膦和偶氮试剂存在条件下，制备得到化合物III，2.步骤1制备得到的化合物III再与酸反应制备得到化合物IV。
Figure BDA0002659117650000041
本发明的优选技术方案中，步骤1中，化合物IIa与化合物IIb 的摩尔比为1:1-10，优选为1:1-5，更优选1：1.5-3。
本发明的优选技术方案中，步骤1中，化合物IIa、三烷基膦与偶氮试剂的摩尔比为1:1-10:1-10，优选1:1-3:1-3。
本发明的优选技术方案中，步骤1中，三烷基膦选自三苯基膦、三叔丁基膦、三丁基膦中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤1中，偶氮试剂选自DIED、DEAD、 TMAD、DHTD、DIAD中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，步骤1中，反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈中的一种。
本发明的优选技术方案中，步骤1中的反应温度0-40℃，优选为5-35℃，更优选为10-25℃。
本发明的优选技术方案中，步骤2中的酸选自盐酸、盐酸乙醇、乙酸中任一种。
本发明的优选技术方案中，步骤2的反应温度为5-40℃，优选10-30℃。
本发明的优选技术方案中，步骤2的反应时间为5-25h，优选 10-20h。
本发明的优选技术方案中，化合物III不经分离直接进行下一步反应。
本发明的优选技术方案中，进一步包括对化合物IV进行纯化的步骤。
本发明的优选技术方案中，所述纯化方法包括：将待纯化的化合物IV在70-80℃溶于结晶溶剂，降温，结晶，分离，干燥，即得。
本发明的优选技术方案中，所述结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、DMF、甲苯、二甲苯、氯仿、乙酸乙酯、环己烷、DMSO、 N-甲基吡咯烷酮、二氧六环中的任一种或其组合中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，待纯化的化合物IV与结晶溶剂的质量体积比为1:1-10，优选1:2-5。
本发明的优选技术方案中，所述降温方式选自自然冷却降温、强制冷却降温的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述强制冷却降温采用冷却介质对结晶体系实现强制降温。
本发明的优选技术方案中，所述冷却介质选自冷凝水、冰水、乙醇、乙二醇的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述结晶温度为0-30℃，优选为 5-20℃，更优选10-15℃。
本发明的优选技术方案中，所述结晶方式选自静置析晶或搅拌析晶的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述析晶时间为1-12h，优选为 2-6h，更优选为3-5h。
本发明的优选技术方案中，将分离收集的化合物IV固体经洗涤处理后干燥，即得。
本发明的优选技术方案中，所述洗涤溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、DMF、甲苯、二甲苯、氯仿、乙酸乙酯、环己烷、DMSO、 N-甲基吡咯烷酮、水中的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述干燥选自真空干燥、减压干燥、常压干燥、喷雾干燥、沸腾干燥的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述干燥温度为25-80℃，优选为 35-65℃，更优选为50-70℃。
本发明的优选技术方案中，纯化后得到的化合物IV纯度不低于 99％，优选不低于99.3％。
本发明的优选技术方案中，纯化后得到的化合物IV中异构体杂质(式V)含量不超过0.1％,优选不超过0.08％。
Figure BDA0002659117650000061
本发明的另一目的在于提供一种杂质A化合物。
Figure BDA0002659117650000071
本发明的另一目的在于提供杂质A用作标准品或对照品的应用。
本发明的另一目的在于提供一种高纯度化合物IV或其药学上可接受的盐，其纯度不低于99％，优选不低于99.5％，其中异构体杂质V含量≤0.1％，优选≤0.08％，更优选≤0.05％。
本发明的优选技术方案中，所述式ⅠV所示化合物的药学上可接受的盐选自其对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、丁二酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐中的任一种或其组合。
本发明的另一目的在于提供一种高纯度伊布替尼或其药学上可接受的盐，其纯度不低于99％，优选不低于99.5％，其中杂质A含量≤0.5％，优选≤0.1％，更优选≤0.08％，杂质G含量≤0.1％，优选≤ 0.05％，更优选≤0.02％。
Figure BDA0002659117650000081
本发明的优选技术方案中，所述伊布替尼药学上可接受的盐选自其对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、丁二酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐中的任一种或其组合。
本发明的另一目的在于提供所述高纯度伊布替尼或其药学上可接受的盐用于制备用于预防和/或治疗肿瘤或免疫系统疾病的药物中的应用。
本发明的优选技术方案中，所述肿瘤选自白血病、淋巴瘤中的任一种或其并发症。
本发明的优选技术方案中，所述白血病选自急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、巨球蛋白血症中的任一种或其并发症。
本发明的优选技术方案中，所述淋巴瘤选自霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、小细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/伴17p缺失小淋巴细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤中的任一种或其并发症。
本发明的优选技术方案中，所述免疫系统疾病选自慢性移植物抗宿主病(cGVHD)、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、硬皮病、肌炎、血管炎中的任一种或其并发症。
本发明的另一目的在于提供一种药物包，所述药物包含有本发明的高纯度式I所示化合物或其药学上可接受的盐以及其他药物。
本发明的优选技术方案中，所述其他药物选自利妥昔单抗、维奈托克、奥滨尤妥珠单抗、酮康唑、利福平、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、克拉霉素、泰利霉素、卡马西平、利福平、苯妥英、 TGR-1202、venetoclax、阿霉素、泼尼松、环磷酰胺、长春新碱、来那度胺、硼替佐米中的任一种或其组合。
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
1、通过优化投料比和反应条件，增加了中间体的纯化步骤，且采用无机碱代替有机碱作为缚酸剂，显著减少了伊布替尼合成中间体及终产品中的杂质含量，尤其是异构体杂质的含量，为保障药品质量及临床用药安全提供了有力保障。
2、加快了反应进程，且操作简便，产品收率高，工艺稳定，可满足工业化生产需要。
附图说明
图1实施例1伊布替尼纯度图
图2实施例2伊布替尼纯度图
图3实施例3伊布替尼纯度图
图4实施例4化合物Ⅳ纯化前纯度
图5实施例4化合物Ⅳ纯化前异构体杂质检测图
图6实施例4化合物Ⅳ纯度图
图7实施例5化合物Ⅳ纯化前纯度
图8实施例5化合物Ⅳ纯化前异构体杂质检测图
图9实施例5化合物Ⅳ纯度图
图10实施例6化合物Ⅳ纯化前纯度
图11实施例6化合物Ⅳ纯化前异构体杂质检测图
图12实施例6化合物Ⅳ纯度图
具体实施方式
下面列举一部分具体实施例对本发明进行说明，有必要在此指出的是以下具体实施例只用于对本发明作进一步说明，不代表对本发明保护范围的限制。其他人根据本发明做出的一些非本质的修改和调整仍属于本发明的保护范围。
实施例中涉及的检测方法：
①化合物IV异构体检测方法：取化合物Ⅳ适量，加溶剂(正己烷 -乙醇50：50)超声使溶解并稀释制成每1ml中约含1.0mg溶液，作为供试品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版通则0512) 测定，用CHIRALPAK AD-H手性色谱柱(250mm×4.6mm×5um)，以 0.3％三乙胺正己烷-乙醇(70:30)为流动相，采用二极管阵列检测器，检测波长为260mm，柱温为40℃，流速为每分钟0.6ml。精密量取供试品溶液10ul，注入液相色谱仪，记录色谱图。
②化合物IV纯度检测方法：取化合物Ⅳ适量，加溶剂40％乙腈溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版通则0512)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Varian Polaris C18，3um，4.6×150mm)；以 0.1％TFA去离子水溶液为流动相A，以0.1％TFA的ACN溶液为流动相 B；按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为260mm；流速为1.5ml/min；柱温为40℃。精密量取供试品溶液20ul注入液相色谱仪，记录色谱图。
Figure BDA0002659117650000111
③伊布替尼纯度检测方法：取伊布替尼适量，加溶剂40％乙腈溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版通则0512)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Varian Polaris C18，3um，4.6×150mm)；以0.1％TFA去离子水溶液为流动相A，以0.1％TFA的ACN溶液为流动相B；按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为260mm；流速为 1.5ml/min；柱温为40℃。精密量取供试品溶液20ul注入液相色谱仪，记录色谱图。
Figure BDA0002659117650000112
Figure BDA0002659117650000121
对比例1伊布替尼的制备
2L反应瓶中加入50.00化合物IV和20.00gDIEA，500ml四氢呋喃0℃搅拌，11.70gⅡc溶于100ml四氢呋喃，将Ⅱc的四氢呋喃溶液滴加至反应液中，控制温度不超过5℃；滴毕，于0℃搅拌1h。将反应液倒入500ml 10％柠檬酸水溶液中，加入500ml乙酸乙酯于 20℃搅拌10min，静置分液；水相用250ml乙酸乙酯反萃，合并有机相用250ml的5％柠檬酸水溶液洗，有机相加入250mL饱和氯化钠水溶液搅拌10min，静置分液，有机相加入20.0g无水硫酸镁干燥 1h，抽滤，滤液40℃减压浓缩得到类白色固体。所得固体加入400ml 甲醇于65℃搅拌1h，降温至15℃在此温度下析晶15h。抽滤，滤饼 50℃真空干燥12h，得到伊布替尼10.30g，摩尔收率30％，纯度 98.97％，杂质A含量0.28％，杂质G含量0.05％。
实施例1伊布替尼的制备
20L反应釜中加入195.40g氢氧化锂一水合物、3L水，于20℃搅拌至反应液澄清；加入7.5L丙酮和1500.00g纯化后的化合物Ⅳ，于-5℃搅拌；368.90g化合物Ⅱc溶于3L丙酮中，将化合物Ⅱc的丙酮溶液滴加至反应液中，控制温度不超过5℃；滴毕，于-5℃搅拌0.5h。将反应液倒入22L 10％柠檬酸水溶液中，加入22L乙酸乙酯于20℃搅拌10min，静置分液；水相用11L乙酸乙酯萃取，合并有机相用11L的5％柠檬酸水溶液洗涤，然后有机相加入11L饱和氯化钠水溶液，搅拌10min，静置分液；有机相加入2.00kg无水硫酸镁干燥1h，抽滤，滤液于40℃减压浓缩得到类白色固体。所得固体加入9L甲醇于65℃搅拌1h，降温至15℃，在此温度下搅拌析晶12h。抽滤，滤饼50℃真空干燥12h，得到854.9g伊布替尼，摩尔收率 50％，纯度为99.95％，杂质A和杂质G均未检出，色谱图见图1。
实施例2伊布替尼的制备
5L反应瓶中加入36.48g氢氧化锂一水合物，560ml水于25℃搅拌至反应液澄清；加入1400ml丙酮和280.00g纯化后的化合物Ⅳ于5℃搅拌；68.86gⅡc溶于560ml丙酮中，将Ⅱc的丙酮溶液滴加至反应液中，控制温度不超过5℃；滴毕，于5℃搅拌1h。将反应液倒入4L10％柠檬酸水溶液中，加入4L乙酸乙酯于25℃搅拌10min，静置分液；水相用2L乙酸乙酯反萃，合并有机相用2L的5％柠檬酸水溶液洗，有机相加入2L饱和氯化钠水溶液搅拌10min，静置分液，有机相加入280.00g无水硫酸镁干燥1h，抽滤，滤液45℃减压浓缩得到类白色固体。所得固体加入1.68L甲醇于70℃搅拌1h，降温至 20℃，在此温度下搅拌析晶13h。抽滤，滤饼60℃真空干燥8h，得到165.05g伊布替尼，摩尔收率52％，纯度99.9％，杂质A含量0.08％，杂质G含量0.01％，色谱图见图2。
实施例3伊布替尼的制备
5L反应瓶中加入36.48g氢氧化锂一水合物，560ml水于24℃搅拌至反应液澄清；加入1400ml丙酮和280.00g纯化后的化合物Ⅳ于 0℃搅拌；68.86gⅡc溶于560ml丙酮中，将Ⅱc的丙酮溶液滴加至反应液中，控制温度不超过5℃；滴毕，于0℃搅拌1h。将反应液倒入 4L10％柠檬酸水溶液中，加入4L乙酸乙酯于23℃搅拌10min，静置分液；水相用2L乙酸乙酯反萃，合并有机相用2L的5％柠檬酸水溶液洗，有机相加入2L饱和氯化钠水溶液搅拌10min，静置分液，有机相加入280.00g无水硫酸镁干燥1h，抽滤，滤液40℃减压浓缩得到类白色固体。所得固体加入1.68L甲醇于66℃搅拌1.5h，降温至 16℃，在此温度下搅拌析晶15h。抽滤，滤饼55℃真空干燥10h，得到172.16g伊布替尼，摩尔收率54.2％，纯度99.87％，杂质A含量0.04％，杂质G含量0.05％，色谱图见图3。
对比例2伊布替尼合成中间体化合物IV的制备
(1)向3L反应瓶中依次加入180.00g化合物Ⅱa、358.30g化合物Ⅱb、466.89g三苯基膦和1800mL四氢呋喃于10℃搅拌；359.93g 偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)溶于360ml四氢呋喃溶液中，将DIAD 的四氢呋喃溶液滴加至反应液中，控制温度不超过25℃；滴毕，于 15℃搅拌4h。
(2)50℃浓缩，得到油状物，维持温度20℃，滴加1L盐酸，滴毕于20℃搅拌12h，向反应液中加入1L水，1L二氯甲烷于20℃搅拌10min，静置分液，水相加入5N氢氧化钠溶液调节pH至7，控制温度不超过25℃，分别用1.5L二氯甲烷和1L二氯甲烷萃取，有机相40℃浓缩，得到黄色油状物，加入900ml乙醇于70℃搅拌溶清；盐酸乙醇调pH至3，缓慢降温至20℃搅拌析晶4h；抽滤，滤饼用50ml 乙醇淋洗，滤饼置于鼓风烘箱55℃干燥，得到340.80g化合物IV。粗品；将待纯化的化合物IV粗品加入2L反应瓶中,加入900ml纯化水和300ml甲醇搅拌,加入KOH调pH至8.5搅拌降温至20℃，在此温度下析晶5h；抽滤，滤饼用500ml水淋洗，滤饼置于鼓风烘箱55℃干燥，得到176.12g化合物IV终产品，纯度为99.58％，异构体杂质含量0.27％。
实施例4伊布替尼合成中间体化合物IV的制备
(1)向20L反应釜中依次加入1500.00g化合物Ⅱa、2985.90g 化合物Ⅱb、3891.50g三苯基膦和7500mL四氢呋喃，10℃搅拌； 3000.00g偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)溶于1500ml四氢呋喃溶液中，将DIAD的四氢呋喃溶液滴加至反应液中，控制温度不超过25℃；滴毕，于25℃搅拌2h。
(2)维持温度25℃，滴加5.77L盐酸，滴毕，于25℃搅拌16h。向反应液中加入10L水，10L二氯甲烷，于25℃搅拌10min，静置分液；有机相加入5L水，搅拌10min，静置分液；合并水相加入5L二氯甲烷，搅拌10min，静置分液；水相加入30％氢氧化钠溶液调节pH 至10，控制温度不超过35℃，于30℃搅拌1h，析出固体。抽滤，滤饼用5L水淋洗，所得固体加入50L反应釜中，加入7.5L水于30℃搅拌1h；抽滤，滤饼用5L水淋洗，滤饼置于鼓风烘箱60℃干燥，得到化合物Ⅳ粗品1966.21g(纯度为94.65％，异构体杂质含量为1.55％，色谱图见图4-5)；将1966.21g待纯化的化合物Ⅳ粗品加入50L反应釜中,加入15.7L无水乙醇，加热搅拌至体系回流基本溶清，降温至10℃，在此温度下搅拌析晶3h；抽滤，滤饼用1500ml无水乙醇淋洗，滤饼置于鼓风烘箱65℃干燥，得到化合物Ⅳ终产品1619.86g，纯度为99.83％，异构体杂质未检出，色谱图见图6。
实施例5伊布替尼合成中间体化合物IV的制备
(1)向5L反应瓶中依次加入300.00g化合物Ⅱa、597.17g化合物Ⅱb、778.28g三苯基膦和1500mL四氢呋喃于10℃搅拌；600.00g 偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)溶于300ml四氢呋喃溶液中，将DIAD 的四氢呋喃溶液滴加至反应液中，控制温度不超过25℃；滴毕，于 18℃搅拌反应3h。
(2)维持温度16℃，向步骤(1)反应液中滴加1.16L盐酸，滴毕于16℃搅拌15h，向反应液中加入2L水，2L二氯甲烷于22℃搅拌10min，静置分液，有机相用1L水搅拌10min，静置分液，合并水相再用1L二氯甲烷搅拌10min，静置分液；水相加入30％氢氧化钠溶液调节pH至9.5，控制温度不超过35℃，于25℃搅拌1h；抽滤，滤饼用1L水淋洗，所得固体加入5L烧杯中，加入1.5L水于25℃搅拌 1h；抽滤，滤饼用1L水淋洗，滤饼置于鼓风烘箱57℃干燥，得到化合物IV 393.21g(纯度：97.02％，异构体杂质含量：1.38％，色谱图见图7-8)；将393.21g待纯化的化合物IV粗品加入5L反应瓶中, 加入1.5L无水乙醇加热搅拌搅拌至体系回流基本溶清，降温至15℃，在此温度下搅拌析晶5h；抽滤，滤饼用300ml无水乙醇淋洗，滤饼置于鼓风烘箱50℃干燥，得到化合物IV终产品323.86g，纯度 99.84％，异构体杂质未检出，色谱图见图9。
实施例6伊布替尼合成中间体化合物IV的制备
(1)向5L反应瓶中依次加入1000.00g化合物Ⅱa、1658.80g 化合物Ⅱb、2161.90g三苯基膦和5000mL四氢呋喃于10℃搅拌； 1666.60g偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)溶于1000ml四氢呋喃溶液中，将DIAD的四氢呋喃溶液滴加至反应液中，控制温度不超过25℃；滴毕，于15℃搅拌2.5h。
(2)维持温度15℃，滴加3.83L盐酸，滴毕于15℃搅拌12h，向反应液中加入4L水，4L二氯甲烷于20℃搅拌10min，静置分液，有机相用2L水搅拌10min，静置分液，合并水相再用4L二氯甲烷搅拌10min，静置分液；水相加入30％氢氧化钠溶液调节pH至9，控制温度不超过35℃，于20℃搅拌1h；抽滤，滤饼用3L水淋洗，所得固体加入10L反应瓶，加入5L水于20℃搅拌1h；抽滤，滤饼用5L 水淋洗，滤饼置于鼓风烘箱55℃干燥，得到化合物IV 1777.80g(纯度：95.99％，异构体杂质含量：1.71％，色谱图见图10-11)；将1777.80g 待纯化的化合物IV粗品加入20L反应釜中,加入10L无水乙醇加热搅拌搅拌至体系回流基本溶清，降温至12℃，在此温度下搅拌析晶 3.5h；抽滤，滤饼用1L无水乙醇淋洗，滤饼置于鼓风烘箱60℃干燥，得到化合物IV终产品1064.4g，纯度99.89％，异构体杂质未检出，色谱图见图12。

Claims (10)

1.一种伊布替尼的制备方法，包括下述步骤：在无机碱存在条件下，化合物IV和化合物IIc在溶剂中进行反应，制备得到伊布替尼(式I)。
Figure FDA0002659117640000011
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，加入化合物IV和化合物IIc之前，先将无机碱在溶剂中充分溶解。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，用于溶解无机碱的溶剂为水。
4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，无机碱溶解温度为5-50℃，优选10-45℃，更优选20-30℃。
5.如权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，向充分溶解的无机碱溶液中加入质量体积比为1:1-10的化合物IV和有机溶剂，于-10℃-20℃充分搅拌溶解。
6.如权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，将化合物IIc在有机溶剂中充分溶解后，加入到所述含化合物IV的溶液中进行反应。
7.如权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，所述方法中，无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或其组合。
8.如权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于，所述方法中，无机碱与化合物IV的摩尔比1-5:1，优选1-2:1。
9.如权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于，所述方法中，有机溶剂选自丙酮、DMF、氯苯、二甲苯、甲苯、乙腈、乙醇、THF、氯仿、乙酸乙酯、环己烷、丁酮、丙酮、石油醚中的一种或其组合。
10.如权利要求1-9任一项所述的方法，其特征在于，所述方法中，反应温度为-10-20℃，优选-5-10℃。
CN202010898163.1A 2020-08-31 2020-08-31 一种伊布替尼的合成方法 Pending CN114105990A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010898163.1A CN114105990A (zh) 2020-08-31 2020-08-31 一种伊布替尼的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010898163.1A CN114105990A (zh) 2020-08-31 2020-08-31 一种伊布替尼的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114105990A true CN114105990A (zh) 2022-03-01

Family

ID=80360182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010898163.1A Pending CN114105990A (zh) 2020-08-31 2020-08-31 一种伊布替尼的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114105990A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116063309A (zh) * 2023-03-13 2023-05-05 北京京卫燕康药物研究所有限公司 一种依鲁替尼的合成方法

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101610676A (zh) * 2006-09-22 2009-12-23 药品循环公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
WO2014022390A1 (en) * 2012-07-30 2014-02-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated ibrutinib
CN105859728A (zh) * 2016-05-26 2016-08-17 江苏中邦制药有限公司 一种依鲁替尼的制备方法
CN105985343A (zh) * 2015-02-12 2016-10-05 上海昶朗医药科技有限公司 伊布替尼的制备方法
CN106083860A (zh) * 2016-06-23 2016-11-09 艾美科健（中国）生物医药有限公司 一种依鲁替尼中间体的合成与纯化工艺
CN106146516A (zh) * 2015-04-20 2016-11-23 北京睿创康泰医药研究院有限公司 依鲁替尼药物杂质的制备方法
WO2016207172A1 (en) * 2015-06-26 2016-12-29 Sandoz Gmbh Preparation of pure amorphous ibrutinib
US20170145017A1 (en) * 2015-10-28 2017-05-25 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparing ibrutinib and its intermediates
CN107353291A (zh) * 2017-07-17 2017-11-17 郑州大学 一种伊布替尼的精制制备方法
US20180044339A1 (en) * 2015-02-12 2018-02-15 Shanghai Dude Medical Science and Technology Co., Ltd. Process for preparing ibrutinib

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101610676A (zh) * 2006-09-22 2009-12-23 药品循环公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
WO2014022390A1 (en) * 2012-07-30 2014-02-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated ibrutinib
CN105985343A (zh) * 2015-02-12 2016-10-05 上海昶朗医药科技有限公司 伊布替尼的制备方法
US20180044339A1 (en) * 2015-02-12 2018-02-15 Shanghai Dude Medical Science and Technology Co., Ltd. Process for preparing ibrutinib
CN106146516A (zh) * 2015-04-20 2016-11-23 北京睿创康泰医药研究院有限公司 依鲁替尼药物杂质的制备方法
WO2016207172A1 (en) * 2015-06-26 2016-12-29 Sandoz Gmbh Preparation of pure amorphous ibrutinib
US20170145017A1 (en) * 2015-10-28 2017-05-25 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparing ibrutinib and its intermediates
CN105859728A (zh) * 2016-05-26 2016-08-17 江苏中邦制药有限公司 一种依鲁替尼的制备方法
CN106083860A (zh) * 2016-06-23 2016-11-09 艾美科健（中国）生物医药有限公司 一种依鲁替尼中间体的合成与纯化工艺
CN107353291A (zh) * 2017-07-17 2017-11-17 郑州大学 一种伊布替尼的精制制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116063309A (zh) * 2023-03-13 2023-05-05 北京京卫燕康药物研究所有限公司 一种依鲁替尼的合成方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105237571B (zh) 9‑[(r)‑2‑[[(s)‑[[(s)‑1‑(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的盐
CN101959856A (zh) 来那度胺的制备
EP3080141A1 (en) Solid form of abiraterone acetate
CN104447600B (zh) 一种帕瑞昔布钠化合物的制备方法及其中间体杂质、制备方法与应用
JP2016183193A (ja) フィダキソマイシンの固体状形態およびその調製方法
CN104797580A (zh) 阿哌沙班的晶型或无定形及其制备工艺
EP3023416B1 (en) Preparation of (-)-huperzine a
CN113698390B (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
CN114105990A (zh) 一种伊布替尼的合成方法
CN107445938B (zh) 依利格鲁司他半酒石酸盐的结晶形式、制备方法和含有所述结晶形式的药用组合物
WO2014097306A1 (en) Stable and pure polymorphic form of bortezomib
CN105503854A (zh) 一种达沙替尼无水合物的新晶型物及其制备方法
CN114105991A (zh) 一种伊布替尼中间体的制备方法
CN109516991B (zh) 一种枸橼酸托法替尼晶型化合物及其制备方法
CN111285876A (zh) 利格列汀中间体异构体杂质、其制备方法和用途
CN110804058B (zh) 一种伊布替尼新晶型及其制备方法
CN111670191B (zh) 吡啶酮衍生物的晶型及制备方法和应用
CN105228988B (zh) 曲格列汀半琥珀酸盐的晶体及其制备方法和药物组合物
CN104072567B (zh) 二聚雄甾类化合物及其制备方法、药物组合物和应用
CN110218209B (zh) 一种依匹哌唑月桂酸酯的晶型a、其制备方法及应用
CN102558189B (zh) 溴甲纳曲酮的精制方法
CN112441982A (zh) 一种盐酸咪达唑仑糖浆杂质a和杂质b及其用途
CN105713004A (zh) 一种高品质盐酸伊立替康三水合物晶型的制备方法
CN105985409A (zh) 一种卡非佐米马来酸盐结晶及其制备方法
CN116751135B (zh) 一种沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20220602

Address after: 101113 101, floor 3, building 8, courtyard 13, Guangyuan West Street, Tongzhou District, Beijing

Applicant after: Beijing Xuansheng Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 101113 East Village of Qi Shan village, Zhangjia Bay, Tongzhou District, Beijing

Applicant before: BEIJING SIHUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Applicant before: Beijing Tianxinyuan Pharmaceutical Science and Technology Development Co.,Ltd.

Applicant before: JILIN HUIKANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination