CN114163361A - 一种3-溴-5-羟基苯磺酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑溴‑5‑羟基苯磺酰胺的制备方法，属于医药中间体合成技术领域。所述制备方法的具体步骤为：(1)以化合物1(3‑溴‑5‑硼酸酯基苯磺酰氟)为原料，经过氨解反应制得化合物2(3‑溴‑5‑硼酸酯基苯磺酰胺)；(2)化合物经2经过氧化反应制得目标化合物，即所述3‑溴‑5‑羟基苯磺酰胺。本发明方法工艺过程路线短、操作方便、反应条件温和且易控制，成本较低，易于实现工业化，避免了使用昂贵的催化剂，产品易于纯化，收率较高，且该未经报道的分子为新药研发工作提供了更多的可能性。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的合成技术领域，尤其是涉及一种3-溴-5-羟基苯磺酰胺的制备方法。
背景技术
芳基磺酰胺衍生物是非常重要的一类化合物，广泛用于有机合成。这种化合物具有很多的生物活性，并且还具有很好的药理学特性，它在消除人类的疼痛、抵抗人类的炎症、杀死有害细菌等方面对人类有较大的帮助作用。另外，一些异恶唑衍生物表现出农业化学效用，具有抑制杂草和土壤细菌生长的效能，所以它在农药和杀虫剂领域也有广泛的应用。磺胺类药物具有抗菌谱广、性质稳定、体内分布广、制造不需粮食作原料、产量大、品种多、价格低、使用简便、供应充足等优点。尽管目前有效的抗生素很多，但磺胺类药在控制各种细菌性感染的疾病中，特别是在处理急性泌尿系统感染中仍有其重要价值。
对于含有芳基磺酰胺的化合物，若需制备其含有苯酚官能团的衍生物经常通过重氮化的方法进行合成，使反应危险性以及污染性废液大大增加。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种3-溴-5-羟基苯磺酰胺的制备方法。本发明方法工艺过程路线短、操作方便、反应条件温和且易控制，成本较低，易于实现工业化，避免了使用昂贵的催化剂，产品易于纯化，收率较高，且该未经报道的分子为新药研发工作提供了更多的可能性。
本发明的技术方案如下：
一种3-溴-5-羟基苯磺酰胺的制备方法，所述制备方法按照如下流程进行：
具体步骤为：
(1)以化合物1(3-溴-5-硼酸酯基苯磺酰氟)为原料，经过氨解反应制得化合物2(3-溴-5-硼酸酯基苯磺酰胺)；
(2)化合物经2经过氧化反应制得目标化合物，即所述3-溴-5-羟基苯磺酰胺。
步骤(1)中，氨解反应的具体过程为：
将化合物1溶于有机溶剂中，在0-10℃条件下滴加到氨水中，加完升至25℃搅拌18-24h，TLC检测反应结束后，反应液经硅藻土过滤，水洗滤饼，所得滤液用甲基叔丁基醚洗2次，得到的水相控温的同时用稀盐酸调节pH值为3-4，并在室温下静置1h后析出固体，经过滤、水洗、烘干得到化合物2。
所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环中的一种。
所述氨水为质量分数为25-32％；氨水与化合物1的体积质量比为10-50:1mL/g。
所述稀盐酸浓度为4-6mol/L；所述控温即调节pH值时，使控制温度在0-25℃范围内。
步骤(2)中，氧化反应的具体过程为：
将化合物2溶于溶剂中，室温加入过氧单磺酸钾水溶液，混合液室温搅拌20min-48h，TLC检测反应结束，用饱和亚硫酸钠水溶液淬灭，混合液用水稀释后用乙酸乙酯萃取3次，所得有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤后旋蒸除去溶剂，所得到粗品用甲基叔丁基醚/石油醚混合溶剂打浆过滤烘干得到所述3-溴-5-羟基苯磺酰胺。
所述溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种；所述过氧单磺酸钾水溶液的浓度为0.1-0.2g/mL，相对化合物2的用量为2-10当量。
所述甲基叔丁基醚/石油醚的体积比为1:10-30。
所述反应搅拌时间范围为20分钟到48小时。反应可于30分钟内结束，延长反应时间也不会发生其他明显副反应。
本发明有益的技术效果在于：
本发明通过引用一种简单的官能团转换的方法，对于含有苯酚的芳基磺酰胺类化合物的合成提供了新的解决办法。
本发明方法工艺过程路线短、参与反应试剂种类少、操作方便、反应条件温和且易控制，易于实现工业化，产品易于纯化，收率高，且该未经报道的分子为新药研发工作提供了更多的可能性。
附图说明
图1为本发明示意图。
图2为实施例3制得化合物2(3-溴-5-硼酸酯基苯磺酰胺)的核磁数据图。
图3为实施例3制得3-溴-5-羟基苯磺酰胺的核磁数据图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1
一种3-溴-5-羟基苯磺酰胺的制备方法，包括如下步骤：
(1)3-溴-5-硼酸酯基苯磺酰胺的制备
向50mL的单口烧瓶中加入氨水(15mL)，0℃下向氨水(质量分数为30％)中加入3-溴-5-硼酸酯基苯磺酰氟(0.3g，0.822mmol)的THF溶液(2mL)，升温至25℃搅拌20h，TCL(PE:EA＝1:1)检测反应结束后，经硅藻土过滤，水洗滤饼，滤液用甲基叔丁基醚洗2次后，水相控温在0-25℃度内用6M盐酸水溶液调节pH＝4，混合液室温静置1小时后，析出的固体经过滤、水洗和烘干得到白色固体产物即所述3-溴-5-硼酸酯基苯磺酰胺170mg，收率57％，纯度95％。
(2)3-溴-5-羟基苯磺酰胺的制备
向25mL的单口烧瓶中依次加入3-溴-5-硼酸酯基苯磺酰胺(50mg，0.138mmol，1.0eq)，丙酮(3mL)和过氧单磺酸钾水溶液(由404mg，1.167mmol，8.5eq过氧单磺酸钾和3mL水配制)，反应液室温搅拌18小时后，TLC(PE:EA＝2:1)检测反应结束，用饱和亚硫酸钠水溶液淬灭，加水稀释后用乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品，粗品用甲基叔丁基醚/石油醚混合溶剂(体积比为1:10)打浆，过滤、烘干得到白色固体产品25毫克，收率71％，纯度97％。
实施例2
一种3-溴-5-羟基苯磺酰胺的制备方法，包括如下步骤：
(1)3-溴-5-硼酸酯基苯磺酰胺的制备
向500mL的单口烧瓶中加入氨水(200mL)，0℃下向氨水(质量分数为30％)中加入3-溴-5-硼酸酯基苯磺酰氟(7g，19.178mmol)的THF溶液(30mL)，升温至25℃搅拌18小时，TCL(PE:EA＝1:1)检测反应结束后，经硅藻土过滤，水洗滤饼，滤液用MTBE洗2次后，水相控温在0-20℃内用6M盐酸水溶液调节pH＝3，混合液室温静置1小时后，析出的固体经过滤、水洗和烘干得到类白色固体产物，即所述3-溴-5-硼酸酯基苯磺酰胺4.7g，收率68％，纯度97％。
(2)3-溴-5-羟基苯磺酰胺的制备
向100mL的单口烧瓶中依次加入3-溴-5-硼酸酯基苯磺酰胺(500mg，1.38mmol，1.0eq)，丙酮(10mL)和过氧单磺酸钾水溶液(由1.62g，4.678mmol，3.4eq过氧单磺酸钾和10mL水配制)，反应液室温搅拌18小时后，TLC(PE:EA＝2:1)检测反应结束，用亚硫酸钠饱和水溶液淬灭，加水稀释后用乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品，粗品用甲基叔丁基醚/石油醚混合溶剂(体积比为1:15)打浆，过滤、烘干得到类白色固体产品270毫克，收率77％，纯度97％。
实施例3
一种3-溴-5-羟基苯磺酰胺的制备方法，包括如下步骤：
(1)3-溴-5-硼酸酯基苯磺酰胺的制备
向500mL的单口烧瓶中加入氨水(120mL)，10℃下向氨水(质量分数为30％)中加入3-溴-5-硼酸酯基苯磺酰氟(6g，16.438mmol)的THF溶液(25mL)，升温至25℃搅拌20小时，TCL(PE:EA＝1:1)检测反应结束后，经硅藻土过滤，水洗滤饼，滤液用MTBE洗2次后，水相控温在0-20℃内用6M盐酸水溶液调节pH＝4，混合液室温静置2小时后，析出的固体经过滤、水洗和烘干得到类白色固体产物，即所述3-溴-5-硼酸酯基苯磺酰胺3.4g，收率57％，纯度97％。MS:362.5[M+H]+。
产品核磁图谱如图2所示，其中1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11–8.05(m,2H),7.92(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.53(s,2H),1.32(s,12H).
(2)3-溴-5-羟基苯磺酰胺的制备
向250mL的单口烧瓶中依次加入3-溴-5-硼酸酯基苯磺酰胺(4.2g，11.602mmol，1.0eq)，丙酮(80mL)和和过氧单磺酸钾水溶液(由13.6g，39.273mmol，3.4eq过氧单磺酸钾和80mL水配制)，反应液室温搅拌30分钟后，TLC(PE:EA＝2:1)检测反应结束，用亚硫酸钠饱和水溶液淬灭，加水稀释后用乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品，粗品用甲基叔丁基醚/石油醚混合溶剂(体积比为1:20)打浆，过滤、烘干得到类白色固体产品2.75克，收率94％，纯度99％。MS:274.3[M+Na]+。
产品核磁图谱如图2所示，其中1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),7.45(s,2H),7.38(t,J＝1.6Hz,1H),7.22–7.18(m,1H),7.15(t,J＝2.0Hz,1H).
上述技术方案仅体现了本发明技术方案的优选方案，本技术领域的技术人员对其中某些部分可能做出的一些变动均体现了本发明的原理，属于本发明保护的范围之内。
Claims (8)
1.一种3-溴-5-羟基苯磺酰胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法按照如下流程进行：
具体步骤为：
(1)以化合物1为原料，经过氨解反应制得化合物2；
(2)化合物经2经过氧化反应制得目标化合物，即所述3-溴-5-羟基苯磺酰胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，氨解反应的具体过程为：
将化合物1溶于有机溶剂中，在0-10℃条件下滴加到氨水中，加完升至25℃搅拌18-24h，TLC检测反应结束后，反应液经硅藻土过滤，水洗滤饼，所得滤液用甲基叔丁基醚洗2次，得到的水相控温的同时用稀盐酸调节pH值为3-4，并在室温下静置1h后析出固体，经过滤、水洗、烘干得到化合物2。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环中的一种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氨水为质量分数为25-32％；氨水与化合物1的体积质量比为10-50:1mL/g。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述稀盐酸浓度为4-6mol/L；所述控温即调节pH值时，使控制温度在0-25℃范围内。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，氧化反应的具体过程为：
将化合物2溶于溶剂中，室温加入过氧单磺酸钾水溶液，混合液室温搅拌20min-48h，TLC检测反应结束，用饱和亚硫酸钠水溶液淬灭，混合液用水稀释后用乙酸乙酯萃取3次，所得有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤后旋蒸除去溶剂，所得到粗品用甲基叔丁基醚/石油醚混合溶剂打浆过滤烘干得到所述3-溴-5-羟基苯磺酰胺。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种；所述过氧单磺酸钾水溶液的浓度为0.1-0.2g/mL，相对化合物2的用量为2-10当量。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述甲基叔丁基醚/石油醚的体积比为1:10-30。
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