CN114163417B - 一种3-溴硫芴的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，具体公开了一种3‑溴硫芴的合成方法。本发明以2‑(苯硫基)苯胺为原料，与NBS在DMF溶剂中反应得到4‑溴‑2‑(苯硫基)苯胺，4‑溴‑2‑(苯硫基)苯胺再与亚硝酸钠反应得到重氮盐，然后重氮盐在关环试剂的作用下发生关环反应，生成产物3‑溴硫芴。本发明方法运用较低廉的原料，大幅降低生产成本，反应步骤较短，反应条件温和，工艺操作简单，适合工艺放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种3-溴硫芴的新合成方法。
背景技术
3-溴硫芴化合物是非常重要的一种医药及光电材料中间体，是药物及光电材料研发中使用频率非常高的关键核心结构。目前其合成方法主要有以下两种：
一，以对溴苯硼酸、邻碘苯胺为原料，经过四步反应合成，合成工艺路线如下：
二，以硫芴为原料，通过四步反应合成，合成工艺路线如下：
以上报道的合成方法，第一种的反应路线较长，成本较高(原材料都比较贵，而且用到芳基硼酸和钯催化剂等价格较贵试剂)，且总收率也不高；第二种方法的反应路线也较长，且有两步危险反应(第一步氧化和第二步硝化都是容易爆炸的反应)，总收率也不高，综合成本较高。
因此，开发一种新的3-溴硫芴的合成方法，以替代以上现有的合成工艺，对实现3-溴硫芴的工业化生产具有重要意义。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种3-溴硫芴的新合成方法，该方法运用较低廉的原料，大幅降低生产成本，反应步骤较短，反应条件温和，工艺操作简单，适合工艺放大生产。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：本发明提供了一种3-溴硫芴的合成方法，所述合成方法的反应方程式为：
包括步骤：
(1)原料SM1与NBS在DMF溶剂中反应得到中间体1；
(2)所述中间体1与亚硝酸钠反应得到重氮盐，然后重氮盐在关环试剂的作用下发生关环反应，生成产物3-溴硫芴；
所述关环试剂为铜盐或铁盐，优选为CuCl、CuCl2、CuBr、CuBr2、CuI、Cu2O、CuO、Cu粉、CuSO4、FeSO4中的任一种或几种的混合物。
作为本发明一种优选的实施方案，所述原料SM1与NBS的投料摩尔比为1：(1～3)，优选所述原料SM1与NBS的投料摩尔比为1：(1.1～1.5)。
作为本发明一种优选的实施方案，步骤(2)中，所述中间体1先加入盐酸水溶液中得到混合体系，降温冷却至-5～5℃，之后向所述混合体系中加入亚硝酸钠，控制反应体系的温度低于5℃，加料完毕后搅拌20～40分钟，之后再加入氟硼酸溶液，反应析出重氮盐固体；所述重氮盐固体在关环试剂作用下生成产物3-溴硫芴。
作为本发明一种优选的实施方案，所述中间体1、亚硝酸钠、氟硼酸的投料摩尔比为：中间体1：NaNO2：HBF4＝1：(1～3)：(1～2)。
优选地，所述中间体1、亚硝酸钠、氟硼酸的投料摩尔比为：中间体1：NaNO2：HBF4＝1：(1.1～1.3)：(1～1.5)。
作为本发明一种优选的实施方案，所述的盐酸水溶液的浓度为2～4mol/L。
作为本发明一种优选的实施方案，所述关环试剂与所述中间体1的投料摩尔比为(1～5)：1，优选为(1～3)：1，进一步优选为(1～2)：1。
作为本发明一种优选的实施方案，所述关环试剂为Cu2O或Cu粉，进一步优选关环试剂为Cu2O。
作为本发明一种优选的实施方案，所述关环反应采用的反应溶剂为水、THF、DMF、乙腈、二氧六环、DMSO中的一种或几种的混合溶剂。
进一步地，所述关环反应采用的反应溶剂为水或THF，更优选为水。
本发明还提供了采用本发明所述合成方法制备得到的3-溴硫芴产品。
本发明提供的3-溴硫芴的合成方法，以2-(苯硫基)苯胺(SM1)为原料，SM1与NBS在DMF溶剂中反应得到4-溴-2-(苯硫基)苯胺(中间体1)，4-溴-2-(苯硫基)苯胺再与亚硝酸钠反应得到重氮盐，然后重氮盐在关环试剂的作用下发生关环反应，生成产物3-溴硫芴。
本发明在制备3-溴硫芴的过程中，首次使用了亚铜、铜等作为关环试剂，并且，关环步骤所使用的溶剂为水。通过运用较低廉的原料，两步反应制备得到了3-溴硫芴产品，大大降低了生产成本，并且反应条件温和，工艺操作简单，适合工艺放大生产。
附图说明
图1是本发明制得的3-溴硫芴产品的核磁谱图；
图2是本发明制得的3-溴硫芴产品的色谱图。
具体实施方式
下面通过实施例，对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
本实施例提供了一种3-溴硫芴的合成方法，合成过程如下：
(1)中间体1的合成
2-(苯硫基)苯胺(200g，990mmol，1eq)于DMF(1000mL)中，-20℃～0℃下，分批次加入NBS(212g，1190mmol，1.2eq)，控制内温低于0℃，0℃下继续搅拌2小时，反应完全，加入5000mL水和2000ml的MTBE(甲基叔丁基醚)萃取，无水硫酸钠干燥，再经浓缩，简单硅胶柱过滤，得深色油状产物4-溴-2-(苯硫基)苯胺(中间体1)(230g，82％)。
(2)重氮盐的制备
将4-溴-2-(苯硫基)苯胺(20g，71mmol)加入60mL的3M盐酸(3mol/L)水溶液中，体系温度冷至0℃左右，分批次加入NaNO2(5.9g，86mmol，1.2eq)，添加过程中控制体系内温低于5℃，添加完毕后搅拌30分钟，然后再加入质量百分比浓度为50％的HBF4溶液(15g，86mmol，1.2eq)，体系内析出紫黑色固体，过滤，水洗，得到的滤饼即为重氮盐固体，直接用于下一步关环反应。
(3)3-溴硫芴的合成
将滤饼直接投入到Cu2O(20.4g，142mmol，2eq)和水(2000mL)的混合液中，搅拌30分钟后，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，经浓缩后得粗品，粗品减压蒸馏纯化，得纯品3-溴硫芴(16.1g，收率86％)。
制得的3-溴硫芴经质谱检测，谱图见图2所示，产品纯度98.9％；核磁谱图见图1。
实施例2
本实施例提供了一种3-溴硫芴的合成方法，步骤为：
取4-溴-2-(苯硫基)苯胺20g(71mmol)，参照实施例1的方法制备重氮盐，将得到的重氮盐滤饼直接投入到Cu粉(9.0g，142mmol，2eq)和水(2000mL)的混合液中，搅拌30分钟后，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，经浓缩得粗品，粗品减压蒸馏纯化，得纯品3-溴硫芴(10.3g，收率55％)。
本实施例采用铜粉为关环试剂，Cu粉相对于4-溴-2-(苯硫基)苯胺为2个当量，相比实施例1中采用两个当量的Cu2O为关环试剂，收率下降。
实施例3
本实施例提供了一种3-溴硫芴的合成方法，步骤为：
取4-溴-2-(苯硫基)苯胺20g(71mmol)，参照实施例1的方法制备重氮盐，将得到的重氮盐滤饼直接投入到Cu2O(10.2g，71mmol，1eq)和水(2000mL)的混合液中，搅拌30分钟后，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，经浓缩后得粗品，粗品减压蒸馏纯化，得纯品3-溴硫芴(14.7g，收率78％)。
本实施例相比实施例1调整了关环试剂的用量，Cu2O相对于4-溴-2-(苯硫基)苯胺为1个当量，相比实施例1中采用两个当量的Cu2O，收率略有下降，但也高于75％。
实施例4
本实施例提供了一种3-溴硫芴的合成方法，步骤为：
取4-溴-2-(苯硫基)苯胺20g(71mmol)，参照实施例1的方法制备重氮盐，将得到的重氮盐滤饼直接投入到Cu2O(20.4g，142mmol，2eq)和THF(2000mL)的混合液中，搅拌30分钟后，加入1L水，用EA(乙酸乙酯)萃取，无水硫酸钠干燥，经浓缩后得粗品，粗品减压蒸馏纯化，得纯品3-溴硫芴(4.7g，25％)。
本实施例的关环反应，关环试剂Cu2O相对于4-溴-2-(苯硫基)苯胺为2个当量，关环采用的溶剂为THF(四氢呋喃)，该条件下收率较低，为25％。
通过以上试验可知，在关键的关环生成3-溴硫芴合成步骤，水是最佳的反应溶剂。采用水作为溶剂时，收率均在50％以上。关环试剂优选Cu2O，即使用量较少的情况下，也可以获得较高的收率。
采用实施例1的关环条件，合成了五批次的3-溴硫芴产品，收率在85～89％之间，说明该反应条件稳定，可高收率获得目标产品。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (5)
1.一种3-溴硫芴的合成方法，其特征在于，所述合成方法的反应方程式为：
包括步骤：
(1)原料SM1与NBS在DMF溶剂中反应得到中间体1；所述原料SM1与NBS的投料摩尔比为1：(1～3)；
(2)所述中间体1先加入盐酸水溶液中得到混合体系，降温冷却至-5～5℃，之后向所述混合体系中加入亚硝酸钠，控制反应体系的温度低于5℃，加料完毕后搅拌20～40分钟，之后再加入氟硼酸溶液，反应析出重氮盐固体；所述重氮盐固体在关环试剂作用下生成产物3-溴硫芴；所述中间体1、亚硝酸钠、氟硼酸的投料摩尔比为：中间体1：NaNO2：HBF4＝1：(1～3)：(1～2)；
其中，所述关环试剂为Cu2O，所述关环反应采用的反应溶剂为水，所述关环试剂与所述中间体1的投料摩尔比为(1～3)：1。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述原料SM1与NBS的投料摩尔比为1：(1.1～1.5)。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述中间体1、亚硝酸钠、氟硼酸的投料摩尔比为：中间体1：NaNO2：HBF4＝1：(1.1～1.3)：(1～1.5)。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述盐酸水溶液的浓度为2～4mol/L。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述关环试剂与所述中间体1的投料摩尔比为(1～2)：1。
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