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CN114340614B - 一种奥司他韦制剂 - Google Patents

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CN114340614B CN202080057247.0A CN202080057247A CN114340614B CN 114340614 B CN114340614 B CN 114340614B CN 202080057247 A CN202080057247 A CN 202080057247A CN 114340614 B CN114340614 B CN 114340614B
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Guangdong HEC Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

一种奥司他韦制剂及其制备方法。所述制剂包含奥司他韦或其盐、缓释材料，所述制剂可以是单相释放制剂，双相释放制剂，三相释放制剂，或者三相以上的多相释放制剂。所述制剂一天给药一次，可获得至少24h或更长时间的持续释放，可减少给药次数，避免峰谷波动。

Description

一种奥司他韦制剂
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种奥司他韦或其盐的制剂。
背景技术
奥司他韦的分子式为C16H28N2O4，化学名为：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯，结构式如下式01所示：
奥司他韦活性代谢物，化学名为：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸，结构式如下式02所示：
磷酸奥司他韦主要用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感的治疗，成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。上市剂型有胶囊、干混悬剂、颗粒剂，规格以奥司他韦计，有15mg、30mg、45mg、75mg的胶囊或颗粒剂，和6mg/ml的干混悬剂，上述剂型均为常规速释制剂，体外溶出显示10min内即释放完全，口服给药后快速吸收，用于治疗流感的服用方法为一天服用两次。经调查研究发现，磷酸奥司他韦抗流感的能力与其在体内有效血药浓度的维持时间有关。速释制剂，为了维持有效的血药浓度，一天需多次服药，服药频繁，病人的顺应性差，且易发生服用不及时或经常漏服的情况，而导致疗效不佳。同时，对于儿童给药，一天一次的缓释制剂，减少服药次数，可以极大的增加儿童服药的顺应性。所以开发一种奥司他韦缓释制剂具有很大的临床意义。
现有技术研究可知，对于常规的缓释制剂通常存在吸收时滞、生物利用度降低的问题。磷酸奥司他韦要求流感症状出现后的48h内服药，且越早服用越好，对于存在吸收时滞的缓释制剂可能会导致错过最佳治疗时间窗口，从而导致临床疗效不佳。同时，奥司他韦在小肠上端、小肠下端、结肠的吸收率存在差异，结肠的吸收率明显低于小肠，不合适的释放速率会导致生物利用度的降低，同时也达不到长时间的治疗效果，而为了达到迅速起效，通常会导致缓释制剂突释，从而无法达到长时间的治疗效果。所以临床上急需开发一种能在短时间内起效并且能维持长时间疗效的缓释制剂，但这类制剂都需要特殊的释放速度才能达到预期的临床效果，而这种特殊的释放速率是非显而易见的，需要大量的试验探索。
本发明的的目标是开发一种能兼顾快速起效和长时间维持有效血药浓度的磷酸奥司他韦制剂。
发明内容
发明概述
本发明第一方面，提供一种奥司他韦制剂，该制剂一天给药一次，可获得至少24h或更长时间的持续释放，可减少给药次数，避免峰谷波动，从而提高患者的治疗依从性和安全性。
本发明第二方面，提供一种奥司他韦制剂，一天给药一次；该制剂包括含有奥司他韦或其盐的缓释部分和含有奥司他韦或其盐的速释部分。所述制剂中，速释部分和缓释部分比例的设计，会显著影响起效时间和稳态血药浓度的维持时间，以及服药安全性问题。速释部分/缓释部分比例低，不能快速达到有效血药浓度，导致起效慢；而速释部分/缓释部分比例高，虽然能快速达到有效血药浓度，但也可能导致浓度过高，增加不良反应(胃肠道黏膜刺激)发生的概率；另外，速释部分/缓释部分比例低，只能短时间维持有效血药浓度，导致一天一次的服药频率不能维持全天有效，达不到缓释的效果。因此速释部分/缓释部分比例的设计对临床效果是非常关键的。
本发明提供的奥司他韦制剂，一天给药一次，可以是双相释放制剂，三相释放制剂，或者三相以上的多相释放制剂。
本发明第三方面，提供一种奥司他韦制剂的制备方法，所述方法制备得到的奥司他韦制剂，体内外效果数据好，质量稳定，符合质量要求；所述方法操作比较简单，重现性好，适合工业大生产。
术语定义
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
在本发明的上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。
术语“Cmax”是指给药后体内最大血药浓度。
术语“C2h”是指给药后2小时对应的血药浓度。
术语“Tmax”是指给药后体内最大血药浓度对应的时间。
术语“AUC0-t”是指给药后0到选择的最后一个时间点血药浓度时间曲线下面积。
术语“BA”是指生物利用度。
浓度“ng/mL”指纳克/毫升，为重量/体积，所述体积为血浆体积。
“ng·h/mL”指纳克·每小时/毫升，为重量·时间/体积。
“奥司他韦活性代谢物”是指((3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸)，如结构式02所示。
“持续释放”是指采用LC/MS/MS分析仪器检测样品，根据其检测限，能检测到奥司他韦活性代谢物((3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸)的血药浓度。
LC/MS/MS指液质联用。
“HPLC”指高效液相。
“血药浓度的峰谷比”是指给药后的24h内体内最高血药浓度与24h对应的血药浓度的比值。
ng指纳克，mg指毫克，h指小时，mm指毫米，℃指摄氏度，rpm指转速。
SR 30D指聚乙酸乙烯酯的30％分散体系，SR指聚醋酸乙烯聚维酮混合物。
发明详述
基于现有技术的不足，本发明经过深入研究和考察，制备了含奥司他韦或其盐的制剂，该制剂一天给药一次，可获得至少24h或更长时间的持续释放，可减少给药次数，避免峰谷波动，从而提高患者的治疗依从性和安全性；该制剂可以是单相释放制剂，双相释放制剂，三相释放制剂，或者三相以上的多相释放制剂。该制剂在体内能够较长时间维持较高的血药浓度，生物利用度高。
本发明第一方面，提供一种奥司他韦制剂，包括奥司他韦或其盐，所述制剂为一天一次给药的制剂。在一些实施例中，包括奥司他韦；在一些实施例中，包括磷酸奥司他韦。
所述奥司他韦制剂，活性成分奥司他韦或其盐在≤4h的某时间段内能够快速释放。在一些实施例中，所述奥司他韦制剂，活性成分奥司他韦或其盐在≤4h的某1h时间段内能够快速释放。在一些实施例中，所述奥司他韦制剂，活性成分奥司他韦或其盐在≤4h的某1h时间段内快速释放，释放量为25％-55％；在一些实施例中，释放量为25％-35％；在一些实施例中，释放量为25％-40％；在一些实施例中，释放量为25％-45％；在一些实施例中，释放量为35％-40％；在一些实施例中，释放量为35％-45％；在一些实施例中，释放量为35％-55％；在一些实施例中，释放量为40％-45％；在一些实施例中，释放量为40％-55％；在一些实施例中，释放量为45％-55％。在一些实施例中，活性成分奥司他韦或其盐在≤4h的某1h时间段内释放量为25％，35％，40％，45％，或者55％。
在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，活性成分奥司他韦或其盐在第1h快速释放，释放量为25％-55％。在一些实施例中，释放量为25％-35％；在一些实施例中，释放量为25％-40％；在一些实施例中，释放量为25％-45％；在一些实施例中，释放量为35％-40％；在一些实施例中，释放量为35％-45％；在一些实施例中，释放量为35％-55％；在一些实施例中，释放量为40％-45％；在一些实施例中，释放量为40％-55％；在一些实施例中，释放量为45％-55％。在一些实施例中，活性成分奥司他韦或其盐在第1h释放量为25％，35％，40％，45％，或者55％。
在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，活性成分奥司他韦或其盐4h释放量为25％-90％，或者释放量为25％-85％。在一些实施例中，释放量为25％-53％；在一些实施例中，释放量为25％-62％；在一些实施例中，释放量为25％-78％；在一些实施例中，释放量为53％-62％；在一些实施例中，释放量为53％-78％；在一些实施例中，释放量为53％-90％；在一些实施例中，释放量为62％-78％；在一些实施例中，释放量为62％-90％；在一些实施例中，释放量为78％-90％。在一些实施例中，活性成分奥司他韦或其盐在4h释放量为25％，53％，62％，63％，78％，或者90％。
在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，活性成分奥司他韦或其盐10h释放量大于70％。在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，活性成分奥司他韦或其盐10h释放量为70％-99％。在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，活性成分奥司他韦或其盐10h释放量大于74％，或大于77％，或大于80％，或大于86％，或大于89％，或大于93％，或大于95％，或大于98％。在一些实施例中，所述奥司他韦制剂，活性成分奥司他韦或其盐10h释放量为93％，94％，95％，96％，97％，98％，77％，86％，74％，或者89％。
所述奥司他韦制剂，活性成分奥司他韦的重量占制剂总重量的比例为3％-50％。在一些实施例中，所述奥司他韦制剂，活性成分奥司他韦的重量比例为3％-45％。在一些实施例中，奥司他韦的重量比例为3％-21％；在一些实施例中，奥司他韦的重量比例为3％-32％；在一些实施例中，奥司他韦的重量比例为21％-32％；在一些实施例中，奥司他韦的重量比例为21％-50％；在一些实施例中，奥司他韦或其盐的重量比例为32％-50％。在一些实施例中，奥司他韦的重量比例为3％，21％，32％，或者50％。
所述奥司他韦制剂，一天一次给药后，24h内奥司他韦活性代谢物体内血药浓度的峰谷比小于2.5:1。小于2.5:1的体内血药浓度峰谷比，能够避免峰谷波动，从而提高患者的治疗依从性和安全性。在一些实施例中，24h内奥司他韦活性代谢物体内血药浓度的峰谷比为2.14:1。在一些实施例中，所述奥司他韦制剂，一天一次给药后，24h内奥司他韦活性代谢物体内血药浓度的峰谷比小于2:1，更有利于避免峰谷波动，从而提高患者的治疗依从性和安全性。在一些实施例中，24h内奥司他韦活性代谢物体内血药浓度的峰谷比为1.21:1。
所述奥司他韦制剂，按照奥司他韦重量计，单剂量规格为60mg-300mg。在一些实施例中，规格为60mg-90mg；在一些实施例中，规格为60mg-150mg；在一些实施例中，规格为60mg-200mg；在一些实施例中，规格为90mg-150mg；在一些实施例中，规格为90mg-200mg；在一些实施例中，规格为90mg-300mg；在一些实施例中，规格为150mg-200mg；在一些实施例中，规格为150mg-300mg；在一些实施例中，规格为200mg-300mg。在一些实施例中，单剂量规格为60mg，90mg，150mg，200mg，或者300mg。目前已上市的儿童速释剂型，按照奥司他韦重量计，最小规格为30mg，一天给药2次，若制备成一天一次的缓释制剂，最小规格为60mg；目前已上市的成人速释剂型，按照奥司他韦重量计，最小规格为75mg，一天给药2次，若制备成一天一次的缓释制剂，最小规格为150mg，如果规格增加至300mg还不能与75mg规格、一天给药2次的速释剂型等效，说明生物利用度低，如果突释，毒副作用风险增加，且片重大，造成吞咽困难，所以按照奥司他韦重量计，选择60mg-300mg是比较合适的规格。
所述奥司他韦制剂，还包含至少一种缓释材料，所述缓释材料的重量占制剂总重量的比为3％-50％。缓释材料的重量比为3％-50％，可制备得到至少24h或更长时间持续释放奥司他韦的制剂，减少给药次数。在一些实施例中，所述缓释材料的重量比为3％-10％；在一些实施例中，所述缓释材料的重量比为3％-20％；在一些实施例中，所述缓释材料的重量比为3％-30％；在一些实施例中，所述缓释材料的重量比为10％-20％；在一些实施例中，所述缓释材料的重量比为10％-30％；在一些实施例中，所述缓释材料的重量比为10％-50％；在一些实施例中，所述缓释材料的重量比为20％-30％；在一些实施例中，所述缓释材料的重量比为20％-50％。在一些实施例中，所述缓释材料的重量比为30％-50％。在一些实施例中，所述缓释材料的重量比为3.3％，10％，20％，29％，或者50％。
在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，还包含至少一种缓释材料，所述缓释材料包括选自乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，醋酸纤维素，聚氧乙烯，聚乙烯醇，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RL，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RS，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物NE 30D，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物NE L100-55，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，山嵛酸甘油酯，壳聚糖，卡波姆，巴西棕榈蜡，SR 30D，SR，醋酸纤维素钛酸酯，海藻酸钠，羧甲基纤维素钠，卡拉胶，十六醇，十八醇，十六十八醇，石蜡中的至少一种。在一些实施例中，所述缓释材料为醋酸纤维素；在一些实施例中，所述缓释材料为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RL和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RS；在一些实施例中，所述缓释材料为乙基纤维素；在一些实施例中，所述缓释材料为羟丙基甲基纤维素；在一些实施例中，所述缓释材料为聚氧乙烯和乙基纤维素。
在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，还包含至少一种缓释材料，所述缓释材料包括非pH依赖性高分子材料，pH依赖性高分子材料或者蜡质骨架材料。非pH依赖性高分子材料包括选自乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，醋酸纤维素，聚氧乙烯，聚乙烯醇，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RL，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RS，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物NE 30D，SR 30D，SR中的至少一种；所述pH依赖性高分子材料包括选自甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物L100-55，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，醋酸纤维素钛酸酯，壳聚糖，卡波姆，卡拉胶，海藻酸钠，羧甲基纤维素钠中的至少一种；所述蜡质骨架材料包括选自山嵛酸甘油酯，巴西棕榈蜡，十六醇，十八醇，十六十八醇，石蜡的至少一种。
在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，包含至少一种缓释材料，奥司他韦或其盐的重量占制剂总重量的比例为3％-50％。在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，包含至少一种缓释材料，奥司他韦或其盐4h释放量为25％-90％。在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，包含至少一种缓释材料，奥司他韦或其盐10h释放量大于70％。在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，包含至少一种缓释材料，奥司他韦或其盐的重量比例为3％-50％，奥司他韦或其盐4h释放量为25％-90％。在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，包含至少一种缓释材料，奥司他韦或其盐的重量比例为3％-50％，奥司他韦或其盐10h释放量大于70％。在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，奥司他韦或其盐4h释放量为25％-90％，司他韦或其盐10h释放量大于70％。在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，包含至少一种缓释材料，奥司他韦或其盐4h释放量为25％-90％，司他韦或其盐10h释放量大于70％。在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，包含至少一种缓释材料；奥司他韦或其盐的重量比例为3％-50％；奥司他韦或其盐4h释放量为25％-90％，奥司他韦或其盐10h释放量大于70％。
在一些实施例中，所述奥司他韦制剂中缓释材料为醋酸纤维素，奥司他韦或其盐的重量占制剂总重量的比例为25％-35％。在一些实施例中，所述奥司他韦制剂中缓释材料为醋酸纤维素，奥司他韦或其盐的重量比例为30％-35％。在一些实施例中，所述奥司他韦制剂中缓释材料为醋酸纤维素，奥司他韦或其盐的重量比例为31.6％。在一些实施例中，所述奥司他韦制剂中缓释材料为醋酸纤维素，奥司他韦或其盐4h释放量为25％-90％。在一些实施例中，所述奥司他韦制剂中缓释材料为醋酸纤维素，奥司他韦或其盐4h释放量大于70％。在一些实施例中，所述奥司他韦制剂中缓释材料为醋酸纤维素，奥司他韦或其盐10h释放量大于70％或90％或95％。在一些实施例中，所述奥司他韦制剂中缓释材料为醋酸纤维素，奥司他韦或其盐4h释放量大于70％，奥司他韦或其盐10h释放量大于70％或90％或95％。在一些实施例中，所述奥司他韦制剂中缓释材料为醋酸纤维素，奥司他韦或其盐的重量比例为30％-35％，奥司他韦或其盐4h释放量为25％-90％，奥司他韦或其盐10h释放量大于70％或80％或90％或95％。在一些实施例中，所述奥司他韦制剂中缓释材料为醋酸纤维素，奥司他韦或其盐的重量比例为30％-35％，奥司他韦或其盐4h释放量大于70％，奥司他韦或其盐10h释放量大于70％或80％或90％或95％。在一些实施例中，所述奥司他韦制剂中缓释材料为醋酸纤维素，奥司他韦或其盐的重量比例为31.6％，奥司他韦4h释放量为78％，奥司他韦或其盐10h释放量为97％。在一些实施例中，所述奥司他韦制剂中缓释材料为羟丙基甲基纤维素，奥司他韦或其盐的重量比例为32.0％，奥司他韦4h释放量为63％，奥司他韦或其盐10h释放量为86％。
在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，还包含至少一种缓释材料，所述缓释材料的重量占制剂总重量的比为3％-50％，所述缓释材料包括选自乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，醋酸纤维素，聚氧乙烯，聚乙烯醇，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RL，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RS，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物NE 30D，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物L100-55，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，山嵛酸甘油酯，壳聚糖，卡波姆，巴西棕榈蜡，SR 30D，SR，醋酸纤维素钛酸酯，海藻酸钠，羧甲基纤维素钠，卡拉胶，十六醇，十八醇，十六十八醇，石蜡中的至少一种。
在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，奥司他韦或其盐1h释放量为25％-55％，奥司他韦或其盐4h释放量为25％-90％，奥司他韦或其盐10h释放量大于70％；奥司他韦或其盐的重量比例为3％-50％；按照奥司他韦重量计，规格为60mg-300mg；一天一次给药后，24h内奥司他韦活性代谢物体内血药浓度的峰谷比小于2.5:1；任选的，在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，还包含至少一种缓释材料，所述缓释材料的重量比为3％-50％，所述缓释材料包括选自乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，醋酸纤维素，聚氧乙烯，聚乙烯醇，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RL，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RS，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物NE 30D，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物NE L100-55，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，山嵛酸甘油酯，壳聚糖，卡波姆，巴西棕榈蜡，SR 30D，SR，醋酸纤维素钛酸酯，海藻酸钠，羧甲基纤维素钠，卡拉胶，十六醇，十八醇，十六十八醇，石蜡中的至少一种。
本发明第二方面，提供一种奥司他韦制剂，包括奥司他韦或其盐，所述制剂为一天一次给药的制剂，所述制剂包括含有奥司他韦或其盐的缓释部分和含有奥司他韦或其盐的速释部分。该制剂可以是双相释放制剂，三相释放制剂，或者三相以上的多相释放制剂。在一些实施例中，所述制剂为双相释放制剂，在一些实施例中，所述制剂为三相释放制剂，在一些实施例中，所述制剂为多相释放制剂。在一些实施例中，活性成分为奥司他韦；在一些实施例中，活性成分为磷酸奥司他韦。
所述包括含有奥司他韦或其盐的缓释部分和含有奥司他韦或其盐的速释部分的奥司他韦制剂，活性成分奥司他韦或其盐在≤4h的时间段内能够快速释放，释放量为25％-55％。所述包括含有奥司他韦或其盐的缓释部分和含有奥司他韦或其盐的速释部分的奥司他韦制剂，活性成分奥司他韦或其盐在≤4h的某1h时间段内快速释放，释放量为25％-55％；在一些实施例中，释放量为25％-35％；在一些实施例中，释放量为25％-40％；在一些实施例中，释放量为25％-45％；在一些实施例中，释放量为35％-40％；在一些实施例中，释放量为35％-45％；在一些实施例中，释放量为35％-55％；在一些实施例中，释放量为40％-45％；在一些实施例中，释放量为40％-55％；在一些实施例中，释放量为45％-55％。在一些实施例中，活性成分奥司他韦或其盐在≤4h的某1h时间段内释放量为25％，35％，40％，45％，或者55％。
在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，活性成分奥司他韦或其盐在第1h快速释放，释放量为25％-55％；在一些实施例中，释放量为25％-35％；在一些实施例中，释放量为25％-40％；在一些实施例中，释放量为25％-45％；在一些实施例中，释放量为35％-40％；在一些实施例中，释放量为35％-45％；在一些实施例中，释放量为35％-55％；在一些实施例中，释放量为40％-45％；在一些实施例中，释放量为40％-55％；在一些实施例中，释放量为45％-55％。在一些实施例中，活性成分奥司他韦或其盐在第1h释放量为25％，35％，40％，45％，或者55％。
在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，活性成分奥司他韦或其盐4h释放量为25％-90％，或者释放量为25％-85％；在一些实施例中，释放量为25％-53％；在一些实施例中，释放量为25％-62％；在一些实施例中，释放量为25％-78％；在一些实施例中，释放量为53％-62％；在一些实施例中，释放量为53％-78％；在一些实施例中，释放量为53％-90％；在一些实施例中，释放量为62％-78％；在一些实施例中，释放量为62％-90％；在一些实施例中，释放量为78％-90％。在一些实施例中，活性成分奥司他韦或其盐在4h释放量为25％，53％，62％，63％，78％，或者90％。
在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，活性成分奥司他韦或其盐10h释放量大于70％。在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，活性成分奥司他韦或其盐10h释放量为70％-99％。在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，活性成分奥司他韦或其盐10h释放量大于74％，或大于77％，或大于80％，或大于86％，或大于89％，或大于93％，或大于95％，或大于98％。在一些实施例中，所述奥司他韦制剂，活性成分奥司他韦或其盐10h释放量为93％，94％，95％，96％，97％，98％，77％，86％，74％，或者89％。
所述奥司他韦制剂，活性成分奥司他韦的重量占制剂总重量的比例为3％-50％，或者3％-45％。在一些实施例中，奥司他韦的重量比例为3％-21％；在一些实施例中，奥司他韦的重量比例为3％-32％；在一些实施例中，奥司他韦的重量比例为21％-32％；在一些实施例中，奥司他韦的重量比例为21％-50％；在一些实施例中，奥司他韦或其盐的重量比例为32％-50％。在一些实施例中，奥司他韦的重量比例为3％，21％，32％，或者50％。
所述奥司他韦制剂，一天一次给药后，24h内奥司他韦活性代谢物体内血药浓度的峰谷比小于2.5:1。小于2.5:1的体内血药浓度峰谷比，能够避免峰谷波动，从而提高患者的治疗依从性和安全性。在一些实施例中，24h内奥司他韦活性代谢物体内血药浓度的峰谷比为2.14:1。在一些实施例中，所述奥司他韦制剂，一天一次给药后，24h内奥司他韦活性代谢物体内血药浓度的峰谷比小于2:1，更有利于避免峰谷波动，从而提高患者的治疗依从性和安全性。在一些实施例中，24h内奥司他韦活性代谢物体内血药浓度的峰谷比为1.21:1。
所述奥司他韦制剂，按照奥司他韦重量计，单剂量规格为60mg-300mg；在一些实施例中，规格为60mg-90mg；在一些实施例中，规格为60mg-150mg；在一些实施例中，规格为60mg-200mg；在一些实施例中，规格为90mg-150mg；在一些实施例中，规格为90mg-200mg；在一些实施例中，规格为90mg-300mg；在一些实施例中，规格为150mg-200mg；在一些实施例中，规格为150mg-300mg；在一些实施例中，规格为200mg-300mg。在一些实施例中，规格为60mg，90mg，150mg，200mg，或者300mg。目前已上市的儿童速释剂型，按照奥司他韦重量计，最小规格为30mg，一天给药2次，若制备成一天一次的缓释制剂，最小规格为60mg；目前已上市的成人速释剂型，按照奥司他韦重量计，最小规格为75mg，一天给药2次，若制备成一天一次的缓释制剂，，最小规格为150mg，如果规则增加至300mg还不能与75mg规格、一天给药2次的速释剂型等效，说明生物利用度低，如果突释，毒副作用风险增加，且片重大，造成吞咽困难，所以按照奥司他韦重量计，选择60mg-300mg是比较合适的规格。
所述奥司他韦制剂，还包含至少一种缓释材料，所述缓释材料的重量占制剂总重量的比为3％-50％。在一些实施例中，所述缓释材料的重量比为3％-10％；在一些实施例中，所述缓释材料的重量比为3％-20％；在一些实施例中，所述缓释材料的重量比为3％-30％；在一些实施例中，所述缓释材料的重量比为10％-20％；在一些实施例中，所述缓释材料的重量比为10％-30％；在一些实施例中，所述缓释材料的重量比为10％-50％；在一些实施例中，所述缓释材料的重量比为20％-30％；在一些实施例中，所述缓释材料的重量比为20％-50％；在一些实施例中，所述缓释材料的重量比为30％-50％。在一些实施例中，所述缓释材料的重量比为3.3％，10％，20％，29％，或者50％。缓释材料的重量比为3％-50％，可制备得到至少24h或更长时间持续释放奥司他韦的制剂，减少给药次数。
在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，还包含至少一种缓释材料，所述缓释材料包括选自乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，醋酸纤维素，聚氧乙烯，聚乙烯醇，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RL，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RS，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物NE 30D，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物L100-55，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，山嵛酸甘油酯，壳聚糖，卡波姆，巴西棕榈蜡，SR 30D，SR，醋酸纤维素钛酸酯，海藻酸钠，羧甲基纤维素钠，卡拉胶，十六醇，十八醇，十六十八醇，石蜡中的至少一种。在一些实施例中，所述缓释材料为醋酸纤维素；在一些实施例中，所述缓释材料为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RL和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RS；在一些实施例中，所述缓释材料为乙基纤维素；在一些实施例中，所述缓释材料为羟丙基甲基纤维素；在一些实施例中，所述缓释材料为聚氧乙烯和乙基纤维素。
在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，还包含至少一种缓释材料，所述缓释材料包括非pH依赖性高分子材料，pH依赖性高分子材料或者蜡质骨架材料。非pH依赖性高分子材料包括选自乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，醋酸纤维素，聚氧乙烯，聚乙烯醇，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RL，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RS，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物NE 30D，SR 30D，SR中的至少一种；所述pH依赖性高分子材料包括选自甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物L100-55，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，醋酸纤维素钛酸酯，壳聚糖，卡波姆，卡拉胶，海藻酸钠，羧甲基纤维素钠中的至少一种；所述蜡质骨架材料包括选自山嵛酸甘油酯，巴西棕榈蜡，十六醇，十八醇，十六十八醇，石蜡的至少一种。
在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，包含至少一种缓释材料；奥司他韦的重量占制剂总重量的比例为3％-50％；奥司他韦或其盐4h释放量为25％-90％，奥司他韦或其盐10h释放量大于70％。在一些实施例中，所述奥司他韦制剂中缓释材料为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RL和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RS，奥司他韦的重量比例为22.4％，奥司他韦4h释放量为78％，奥司他韦或其盐10h释放量为97％；在一些实施例中，所述奥司他韦制剂中缓释材料为乙基纤维素，奥司他韦的重量比例为3.3％，奥司他韦4h释放量为75％，奥司他韦或其盐10h释放量为96％。
在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，还包含至少一种缓释材料，所述缓释材料的重量占制剂总重量的比为3％-50％，所述缓释材料包括选自乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，醋酸纤维素，聚氧乙烯，聚乙烯醇，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RL，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RS，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物NE 30D，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物L100-55，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，山嵛酸甘油酯，壳聚糖，卡波姆，巴西棕榈蜡，SR 30D，SR，醋酸纤维素钛酸酯，海藻酸钠，羧甲基纤维素钠，卡拉胶，十六醇，十八醇，十六十八醇，石蜡中的至少一种。
在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，奥司他韦或其盐1h释放量为25％-55％，奥司他韦或其盐4h释放量为25％-90％，奥司他韦或其盐10h释放量大于70％；奥司他韦或其盐的重量比例为3％-50％；按照奥司他韦重量计，单剂量规格为60mg-300mg；一天一次给药后，24h内奥司他韦活性代谢物体内血药浓度的峰谷比小于2.5:1。任选的，在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，还包含至少一种缓释材料，所述缓释材料的重量比为3％-50％，所述缓释材料包括选自乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，醋酸纤维素，聚氧乙烯，聚乙烯醇，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RL，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RS，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物NE 30D，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物L100-55，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，山嵛酸甘油酯，壳聚糖，卡波姆，巴西棕榈蜡，SR 30D，SR，醋酸纤维素钛酸酯，海藻酸钠，羧甲基纤维素钠，卡拉胶，十六醇，十八醇，十六十八醇，石蜡中的至少一种。
所述奥司他韦制剂，所述速释部分中的奥司他韦规格为10mg-75mg，或者15mg-75mg，或者15mg-30mg，或者15mg-50mg，或者30mg-50mg，或者30mg-75mg，或者50mg-75mg；所述缓释部分中的奥司他韦规格为30mg-225mg，或者30mg-175mg，或者50mg-100mg，或者50mg-120mg，或者50mg-175mg，或者50mg-225mg，或者100mg-120mg，或者100mg-150mg，或者100mg-225mg，或者120mg-150mg，或者120mg-175mg，或者120mg-225mg，或者150mg-175mg，或者150mg-225mg，或者175mg-225mg。在一些实施例中，速释部分中的奥司他韦规格为50mg，缓释部分中的奥司他韦规格为100mg；在一些实施例中，速释部分中的奥司他韦规格为50mg，缓释部分中的奥司他韦规格为130mg；在一些实施例中，速释部分中的奥司他韦规格为30mg，缓释部分中的奥司他韦规格为60mg；在一些实施例中，速释部分中的奥司他韦规格为50mg，缓释部分中的奥司他韦规格为150mg；在一些实施例中，速释部分中的奥司他韦规格为10mg，缓释部分中的奥司他韦规格为50mg；在一些实施例中，速释部分中的奥司他韦规格为75mg，缓释部分中的奥司他韦规格为225mg；在一些实施例中，速释部分中的奥司他韦规格为30mg，缓释部分中的奥司他韦规格为120mg。
本发明第一方面或第二方面提供的奥司他韦制剂，用于治疗成人甲型流感或成人乙型流感，一天一次给药后，24h内奥司他韦活性代谢物体内血药浓度大于100ng/ml，或大于150ng/ml，或大于170ng/ml，或者大于200ng/ml，或者大于250ng/ml。在一些实施例中，24h内奥司他韦活性代谢物体内血药浓度大于172ng/ml；在一些实施例中，24h内奥司他韦活性代谢物体内血药浓度大于261ng/ml。
本发明第一方面或第二方面提供的奥司他韦制剂，用于治疗儿童甲型流感或儿童乙型流感，一天一次给药后，24h内奥司他韦活性代谢物体内血药浓度大于100ng/ml，或大于150ng/ml，或者大于200ng/ml，或者大于250ng/ml。
本发明第一方面或第二方面提供的奥司他韦制剂，用于治疗成人或儿童甲型流感或乙型流感，所述制剂按照奥司他韦重量计，规格为60mg-300mg。在一些实施例中，所述制剂规格为60mg；在一些实施例中，所述制剂规格为90mg；在一些实施例中，所述制剂规格为150mg；在一些实施例中，所述制剂规格为200mg；在一些实施例中，所述制剂规格为300mg。
在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，按照奥司他韦重量计，规格为150mg-300mg。在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，用于治疗成人甲型流感或成人乙型流感，按照奥司他韦重量计，规格为150mg-300mg。目前已上市的成人速释剂型，按照奥司他韦重量计，最小规格为75mg，一天给药2次，若制备成一天一次的缓释制剂，最小规格为150mg，如果规则增加至300mg还不能与75mg规格、一天给药2次的速释制剂等效，说明生物利用度低，如果突释，毒副作用风险增加，且片重大，造成吞咽困难，所以按照奥司他韦重量计，成人剂型选择150mg-300mg是比较合适的规格。
在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，按照奥司他韦重量计，规格为60mg-180mg。在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，用于治疗儿童甲型流感或儿童乙型流感，按照奥司他韦重量计，规格为60mg-180mg。目前已上市的儿童速释剂型，规格为30mg和45mg，一天给药2次，一次给药30mg或45mg，若制备成一天一次的缓释制剂，理想规格为60-90mg，但缓释制剂生物利用度一般比速释制剂低，需适当提高缓释制剂规格才能与一天给药2次的速释制剂生物等效，而剂量越高，一般毒副作用的风险也相应增加，综合原研审评报告，规格提高2倍在可接受的范围内，因此，儿童剂型选择60-180mg是比较合适的规格。儿童缓释制剂规格超过180mg，说明生物利用度低，如果突释，毒副作用的风险也会增加。
所述奥司他韦制剂，一天一次给药后，奥司他韦活性代谢物2h的体内血药浓度在Cmax的20％以上，或30％以上，或40％以上；24h的体内血药浓度在Cmax的30％以上，或40％以上。在一些实施例中，奥司他韦活性代谢物2h的体内血药浓度为Cmax的27％；在一些实施例中，奥司他韦活性代谢物2h的体内血药浓度为Cmax的25％；在一些实施例中，奥司他韦活性代谢物24h的体内血药浓度为Cmax的47％；在一些实施例中，奥司他韦活性代谢物24h的体内血药浓度为Cmax的82％。
本发明第一方面或第二方面提供的奥司他韦制剂，在至少24h时间期间持续释放奥司他韦。
所述奥司他韦制剂，奥司他韦活性代谢物体内血药浓度大于100ng/ml，或大于150ng/ml，维持时间大于16h，或者大于20h。在一些实施例中，所述奥司他韦制剂，奥司他韦活性代谢物体内血药浓度大于或者等于170ng/ml，维持时间大于16h。在一些实施例中，所述奥司他韦制剂，奥司他韦活性代谢物体内血药浓度大于或者等于250ng/ml，维持时间大于12h。在一些实施例中，所述奥司他韦制剂，奥司他韦活性代谢物体内血药浓度大于或者等于250ng/ml，维持时间大于16h。在一些实施例中，奥司他韦活性代谢物体内血药浓度为261ng/mL，维持时间为16h；在一些实施例中，奥司他韦活性代谢物体内血药浓度为172ng/mL，维持时间为20h。
本发明第三方面，提供一种奥司他韦制剂，包括奥司他韦或其盐，所述制剂为一天一次给药的制剂，所述制剂包括含有奥司他韦或其盐的缓释部分和含有奥司他韦或其盐的速释部分，基于所述制剂中奥司他韦的总重，所述速释部分中的奥司他韦的重量比例为20％-50％。在一些实施例中，所述速释部分中的奥司他韦的重量比例为20％-30％；在一些实施例中，所述速释部分中的奥司他韦的重量比例为20％-40％；在一些实施例中，所述速释部分中的奥司他韦的重量比例为30％-40％；在一些实施例中，所述速释部分中的奥司他韦的重量比例为30％-50％；在一些实施例中，所述速释部分中的奥司他韦的重量比例为40％-50％。该制剂可以是双相释放制剂，三相释放制剂，或者三相以上的多相释放制剂。在一些实施例中，所述制剂为双相释放制剂，在一些实施例中，所述制剂为三相释放制剂，在一些实施例中，所述制剂为多相释放制剂。在一些实施例中，活性成分为奥司他韦；在一些实施例中，活性成分为磷酸奥司他韦。
本发明第四方面，提供一种奥司他韦制剂，包括奥司他韦或其盐，所述制剂为一天一次给药的制剂，所述制剂包括含有奥司他韦或其盐的缓释部分和含有奥司他韦或其盐的速释部分，所述速释部分中的奥司他韦和所述缓释部分中的奥司他韦的重量比为1:4-1:1。在一些实施例中，所述速释部分中的奥司他韦和所述缓释部分中的奥司他韦的重量比为1:4-1:3；在一些实施例中，所述速释部分中的奥司他韦和所述缓释部分中的奥司他韦的重量比为1:4-1:2；在一些实施例中，所述速释部分中的奥司他韦和所述缓释部分中的奥司他韦的重量比为1:3-1:2；在一些实施例中，所述速释部分中的奥司他韦和所述缓释部分中的奥司他韦的重量比为1:3-1:1；在一些实施例中，所述速释部分中的奥司他韦和所述缓释部分中的奥司他韦的重量比为1:2-1:1；在一些实施例中，所述速释部分中的奥司他韦和所述缓释部分中的奥司他韦的重量比为1:4，1:3，1:2，或者1:1。该制剂可以是双相释放制剂，三相释放制剂，或者三相以上的多相释放制剂。在一些实施例中，所述制剂为双相释放制剂，在一些实施例中，所述制剂为三相释放制剂，在一些实施例中，所述制剂为多相释放制剂。在一些实施例中，活性成分为奥司他韦；在一些实施例中，活性成分为磷酸奥司他韦。
本发明第五方面，提供一种奥司他韦制剂，包括奥司他韦或其盐，所述制剂为一天一次给药的制剂，所述制剂包括含有奥司他韦或其盐的缓释部分和含有奥司他韦或其盐的速释部分，基于所述制剂中奥司他韦的总重，所述速释部分中的奥司他韦的重量比例为20％-50％，所述速释部分中的奥司他韦和所述缓释部分中的奥司他韦的重量比为1:4-1:1。在一些实施例中，所述速释部分中的奥司他韦的重量比例为20％-30％；在一些实施例中，所述速释部分中的奥司他韦的重量比例为20％-40％；在一些实施例中，所述速释部分中的奥司他韦的重量比例为30％-40％；在一些实施例中，所述速释部分中的奥司他韦的重量比例为30％-50％；在一些实施例中，所述速释部分中的奥司他韦的重量比例为40％-50％。在一些实施例中，所述速释部分中的奥司他韦和所述缓释部分中的奥司他韦的重量比为1:4-1:3；在一些实施例中，所述速释部分中的奥司他韦和所述缓释部分中的奥司他韦的重量比为1:4-1:2；在一些实施例中，所述速释部分中的奥司他韦和所述缓释部分中的奥司他韦的重量比为1:3-1:2；在一些实施例中，所述速释部分中的奥司他韦和所述缓释部分中的奥司他韦的重量比为1:3-1:1；在一些实施例中，所述速释部分中的奥司他韦和所述缓释部分中的奥司他韦的重量比为1:2-1:1。该制剂可以是双相释放制剂，三相释放制剂，或者三相以上的多相释放制剂。在一些实施例中，所述制剂为双相释放制剂，在一些实施例中，所述制剂为三相释放制剂，在一些实施例中，所述制剂为多相释放制剂。在一些实施例中，活性成分为奥司他韦；在一些实施例中，活性成分为磷酸奥司他韦。
在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，包含至少一种缓释材料；奥司他韦的重量占制剂总重量的比例为3％-50％；奥司他韦或其盐4h释放量为25％-90％，奥司他韦或其盐10h释放量大于70％。在一些实施例中，所述奥司他韦制剂中缓释材料为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RL和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RS，奥司他韦的重量比例为22.4％，奥司他韦4h释放量为78％，奥司他韦或其盐10h释放量为97％；在一些实施例中，所述奥司他韦制剂中缓释材料为乙基纤维素，奥司他韦的重量比例为3.3％，奥司他韦4h释放量为75％，奥司他韦或其盐10h释放量为96％。
在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，奥司他韦或其盐1h释放量为25％-55％，奥司他韦或其盐4h释放量为25％-90％，奥司他韦或其盐10h释放量大于70％；奥司他韦或其盐的重量比例为3％-50％；按照奥司他韦重量计，单剂量规格为60mg-300mg；一天一次给药后，24h内奥司他韦活性代谢物体内血药浓度的峰谷比小于2.5:1。任选的，在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，还包含至少一种缓释材料，所述缓释材料的重量比为3％-50％，所述缓释材料包括选自乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，醋酸纤维素，聚氧乙烯，聚乙烯醇，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RL，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RS，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物NE 30D，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物L100-55，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，山嵛酸甘油酯，壳聚糖，卡波姆，巴西棕榈蜡，SR 30D，SR，醋酸纤维素钛酸酯，海藻酸钠，羧甲基纤维素钠，卡拉胶，十六醇，十八醇，十六十八醇，石蜡中的至少一种。
本发明第六方面，提供一种奥司他韦制剂，包括奥司他韦或其盐，所述制剂为一天一次给药的制剂，所述制剂包括含有奥司他韦或其盐的缓释部分和含有奥司他韦或其盐的速释部分，基于所述制剂中奥司他韦的总重，所述速释部分中的奥司他韦的重量比例为20％-50％，所述制剂至少包含一种缓释材料，所述缓释材料的重量比例为3％-50％；所述奥司他韦1h释放量为25％-55％，4h释放量为25％-90％，10h释放量大于70％。
在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，所述速释部分中的奥司他韦和所述缓释部分中的奥司他韦的重量比为1:4-1:1。在一些实施例中，所述速释部分中的奥司他韦和所述缓释部分中的奥司他韦的重量比为1:4-1:3；在一些实施例中，所述速释部分中的奥司他韦和所述缓释部分中的奥司他韦的重量比为1:4-1:2；在一些实施例中，所述速释部分中的奥司他韦和所述缓释部分中的奥司他韦的重量比为1:3-1:2；在一些实施例中，所述速释部分中的奥司他韦和所述缓释部分中的奥司他韦的重量比为1:3-1:1；在一些实施例中，所述速释部分中的奥司他韦和所述缓释部分中的奥司他韦的重量比为1:2-1:1；在一些实施例中，所述速释部分中的奥司他韦和所述缓释部分中的奥司他韦的重量比为1:4，1:3，1:2，或者1:1。
所述奥司他韦制剂，按照奥司他韦重量计，单剂量规格为60mg-300mg；在一些实施例中，规格为60mg-90mg；在一些实施例中，规格为60mg-150mg；在一些实施例中，规格为60mg-200mg；在一些实施例中，规格为90mg-150mg；在一些实施例中，规格为90mg-200mg；在一些实施例中，规格为90mg-300mg；在一些实施例中，规格为150mg-200mg；在一些实施例中，规格为150mg-300mg；在一些实施例中，规格为200mg-300mg。在一些实施例中，规格为60mg，90mg，150mg，200mg，或者300mg。目前已上市的儿童速释剂型，按照奥司他韦重量计，最小规格为30mg，一天给药2次，若制备成一天一次的缓释制剂，最小规格为60mg；目前已上市的成人速释剂型，按照奥司他韦重量计，最小规格为75mg，一天给药2次，若制备成一天一次的缓释制剂，最小规格为150mg，如果规则增加至300mg还不能与75mg规格、一天给药2次的速释剂型等效，说明生物利用度低，如果突释，毒副作用风险增加，且片重大，造成吞咽困难，所以按照奥司他韦重量计，选择60mg-300mg是比较合适的规格。
在一些实施方式中，所述缓释材料包括选自乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，醋酸纤维素，聚氧乙烯，聚乙烯醇，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RL，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RS，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物NE 30D，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物L100-55，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，山嵛酸甘油酯，壳聚糖，卡波姆，巴西棕榈蜡，SR30D，SR，醋酸纤维素钛酸酯，海藻酸钠，羧甲基纤维素钠，卡拉胶，十六醇，十八醇，十六十八醇，石蜡中的至少一种。
所述奥司他韦制剂，用于治疗成人甲型流感或成人乙型流感，以及儿童甲型流感或儿童乙型流感，一天一次给药后，24h内奥司他韦活性代谢物体内血药浓度大于100ng/ml，或大于150ng/ml。在一些实施例中，24h内奥司他韦活性代谢物体内血药浓度大于172ng/ml；在一些实施例中，24h内奥司他韦活性代谢物体内血药浓度大于261ng/ml。
所述奥司他韦制剂，一天一次给药后，24h内奥司他韦活性代谢物体内血药浓度的峰谷比小于2.5:1。小于2.5:1的体内血药浓度峰谷比，能够避免峰谷波动，从而提高患者的治疗依从性和安全性。在一些实施例中，24h内奥司他韦活性代谢物体内血药浓度的峰谷比为2.14:1。在一些实施例中，所述奥司他韦制剂，一天一次给药后，24h内奥司他韦活性代谢物体内血药浓度的峰谷比小于2:1，更有利于避免峰谷波动，从而提高患者的治疗依从性和安全性。在一些实施例中，24h内奥司他韦活性代谢物体内血药浓度的峰谷比为1.21:1。
所述奥司他韦制剂，一天一次给药后，奥司他韦活性代谢物2h的体内血药浓度在Cmax的20％以上，或30％以上，或40％以上；24h的体内血药浓度在Cmax的30％以上，或40％以上。在一些实施例中，奥司他韦活性代谢物2h的体内血药浓度为Cmax的27％；在一些实施例中，奥司他韦活性代谢物2h的体内血药浓度为Cmax的25％；在一些实施例中，奥司他韦活性代谢物24h的体内血药浓度为Cmax的47％；在一些实施例中，奥司他韦活性代谢物24h的体内血药浓度为Cmax的82％。
所述奥司他韦制剂，在至少24h时间期间持续释放奥司他韦。
所述奥司他韦制剂，奥司他韦活性代谢物体内血药浓度大于或者等于100ng/ml，维持时间大于16h，或者大于20h。在一些实施例中，所述奥司他韦制剂，奥司他韦活性代谢物体内血药浓度大于或者等于170ng/ml，维持时间大于16h。在一些实施例中，所述奥司他韦制剂，奥司他韦活性代谢物体内血药浓度大于或者等于250ng/ml，维持时间大于12h。在一些实施例中，所述奥司他韦制剂，奥司他韦活性代谢物体内血药浓度大于或者等于250ng/ml，维持时间大于16h。在一些实施例中，奥司他韦活性代谢物体内血药浓度为261ng/mL，维持时间为16h；在一些实施例中，奥司他韦活性代谢物体内血药浓度为172ng/mL，维持时间为20h。
本发明第七方面，提供一种奥司他韦制剂，还包含缓释材料，所述缓释材料包括羟丙基甲基纤维素和/或甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。在一些实施例中，所述缓释材料包括羟丙基甲基纤维素；在一些实施例中，所述缓释材料包括甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物；在一些实施方式中，所述缓释材料包括羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
所述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，包括选自甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RL，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RS，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物NE 30D，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物L100-55中的至少一种。在一些实施例中，所述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物包括甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RL；在一些实施例中，所述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物包括甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RS；在一些实施例中，所述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物包括甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物NE 30D；在一些实施例中，所述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物包括甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物L100-55。
所述羟丙基甲基纤维素，包括选自羟丙基甲基纤维素K15M，羟丙基甲基纤维素K4M，羟丙基甲基纤维素K100M，羟丙基甲基纤维素K100LV中的至少一种。在一些实施例中，所述羟丙基甲基纤维素包括羟丙基甲基纤维素K15M；在一些实施例中，所述羟丙基甲基纤维素包括羟丙基甲基纤维素K4M；在一些实施例中，所述羟丙基甲基纤维素包括羟丙基甲基纤维素K100M；在一些实施例中，所述羟丙基甲基纤维素包括羟丙基甲基纤维素K100LV。
在一些实施方式中，所述缓释材料的重量占制剂总重量的比例为3％-50％。在一些实施例中，所述缓释材料的重量比为3％-10％；在一些实施例中，所述缓释材料的重量比为3％-20％；在一些实施例中，所述缓释材料的重量比为3％-30％；在一些实施例中，所述缓释材料的重量比为10％-20％；在一些实施例中，所述缓释材料的重量比为10％-30％；在一些实施例中，所述缓释材料的重量比为10％-50％；在一些实施例中，所述缓释材料的重量比为20％-30％；在一些实施例中，所述缓释材料的重量比为20％-50％；在一些实施例中，所述缓释材料的重量比为30％-50％。在一些实施例中，所述缓释材料的重量比为37％，29％，25％，50％，21％，或者34％。
在一些实施方式中，所述的羟丙基甲基纤维素重量占制剂总重量的比例为4％-30％，所述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物重量占制剂总重量的比例为0-35％。在一些实施例中，所述羟丙甲纤维素的重量比为4％-10％，在一些实施例中，所述羟丙甲纤维素的重量比为4％-15％，在一些实施例中，所述羟丙甲纤维素的重量比为4％-20％，在一些实施例中，所述羟丙甲纤维素的重量比为4％-25％，在一些实施例中，所述羟丙甲纤维素的重量比为10％-15％，在一些实施例中，所述羟丙甲纤维素的重量比为10％-20％，在一些实施例中，所述羟丙甲纤维素的重量比为10％-25％，在一些实施例中，所述羟丙甲纤维素的重量比为10％-30％，在一些实施例中，所述羟丙甲纤维素的重量比为15％-20％，在一些实施例中，所述羟丙甲纤维素的重量比为15％-25％，在一些实施例中，所述羟丙甲纤维素的重量比为15％-30％，在一些实施例中，所述羟丙甲纤维素的重量比为20％-25％，在一些实施例中，所述羟丙甲纤维素的重量比为20％-30％；在一些实施例中，所述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的重量比为5％-10％，在一些实施例中，所述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的重量比为5％-20％，在一些实施例中，所述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的重量比为5％-25％，在一些实施例中，所述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的重量比为5％-35％，在一些实施例中，所述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的重量比为10％-20％，在一些实施例中，所述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的重量比为10％-25％，在一些实施例中，所述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的重量比为10％-35％，在一些实施例中，所述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的重量比为20％-25％，在一些实施例中，所述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的重量比为20％-35％，在一些实施例中，所述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的重量比为25％-35％。在一些实施例中，所述羟丙甲纤维素的重量比为12％，所述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的重量比为25％；在一些实施例中，所述羟丙甲纤维素的重量比为4％，所述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的重量比为25％；在一些实施例中，所述羟丙甲纤维素的重量比为12％，所述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的重量比为12％；在一些实施例中，所述羟丙甲纤维素的重量比为17％，所述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的重量比为33％；在一些实施例中，所述羟丙甲纤维素的重量比为8％，所述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的重量比为12％；在一些实施例中，所述羟丙甲纤维素的重量比为25％，所述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的重量比为4％；在一些实施例中，所述羟丙甲纤维素的重量比为11％，所述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的重量比为23％。
在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，还包含缓释材料，所述缓释材料为羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，所述缓释材料的重量占制剂总重量的比例为3％-50％，或者为20％-50％，或者为30％-50％，或者为10％-30％；所述的羟丙基甲基纤维素重量占制剂总重量的比例为4％-30％，或者为4％-15％，或者为10％-20％，或者为15％-30％；所述甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物量占制剂总重量的比例为0-35％，或者为5％-25％，或者为10％-30％，或者为20％-35％。
在一些实施方式中，所述奥司他韦制剂，奥司他韦1h释放量为25％-55％；奥司他韦4h释放量为25％-90％；奥司他韦10h释放量大于70％；奥司他韦的重量占制剂总重量的比例为3％-50％；还包含至少一种缓释材料，所述缓释材料的重量占制剂总重量的比为3％-50％；一天一次给药后，24h内奥司他韦活性代谢物体内血药浓度的峰谷比小于2.5:1；所述奥司他韦制剂用于治疗成人甲型流感、成人乙型流感、儿童甲型流感或者儿童乙型流感，一天一次给药后，24h内奥司他韦活性代谢物体内血药浓度大于100ng/mL；所述奥司他韦制剂一天一次给药后，奥司他韦活性代谢物2h的体内血药浓度在Cmax的20％以上，24h的体内血药浓度在Cmax的30％以上。
本发明第一方面至第七方面提供的奥司他韦制剂，可以制备成片剂，胶囊，混悬剂。在一些实施例中，所述奥司他韦制剂为片剂；在一些实施例中，所述奥司他韦制剂为胶囊；在一些实施例中，所述奥司他韦制剂为混悬剂。
本发明第一方面至第七方面提供的奥司他韦制剂，可以制备成双层片，所述双层片其中一层包含速释部分，另一层包含缓释部分。
本发明第一方面至第七方面提供的奥司他韦制剂，以缓释部分为片芯，速释部分包裹于片芯外。
本发明第一方面至第七方面提供的奥司他韦制剂，含有缓释部分和速释部分，所述缓释部分含有核芯1，所述速释部分含有含有核芯2。
可以将奥司他韦与骨架缓释材料均匀混合制得所述核芯1，将奥司他韦与骨架材料均匀混合制得所述核芯2。
所述核芯1内可含奥司他韦且外部包裹有高分子聚合物及其他药用辅料形成的缓释包衣层，所述核芯2内可含奥司他韦且外部包裹有水溶性高分子成膜材料、增塑剂形成的速释包衣层。
可以将奥司他韦与骨架缓释材料混合后，采用挤出滚圆法制备得到所述核芯1，可以将奥司他韦与药用辅料混合后，采用挤出滚圆法制备得到所述核芯2。
可以将奥司他韦与缓释成膜材料喷涂于空白丸芯上制得所述核芯1，可以将奥司他韦与速释包衣材料混合后喷涂于空白丸芯上制得所述核芯2。
在一些实施方式中，所述核芯1和所述核芯2混合后压制成双层片或者多层片，或者所述核芯1和所述核芯2混合后直接填充于胶囊，或者所述核芯1和所述核芯2混合后装袋。
本发明第八方面，提供前面所述的奥司他韦制剂的制备方法。一种如第一方面至第七方面所述奥司他韦制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将水溶性高分子成膜材料、增塑剂与奥司他韦形成的速释包衣层，包裹于空白核芯外，得到速释部分，
(2)将高分子聚合物及其他药用辅料形成的缓释包衣层，包裹于(1)所得到的速释部分，得到缓释部分，
(3)将(1)所得到的速释部分和(2)所得到的缓释部分填充于胶囊，或压制成片，或装袋，得到所述奥司他韦制剂。
一种如第一方面至第七方面所述奥司他韦制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将高分子聚合物及其他药用辅料形成的缓释包衣层，包裹于含奥司他韦的核芯外，得到缓释部分，
(2)将水溶性高分子成膜材料、增塑剂与奥司他韦形成的速释包衣层，包裹于(1)所得到的缓释部分外，得到所述奥司他韦制剂。
一种如第一方面至第七方面所述奥司他韦制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将奥司他韦、高分子聚合物及其他药用辅料形成的缓释包衣层，包裹于空白核芯外，得到缓释部分，
(2)将水溶性高分子成膜材料、增塑剂与奥司他韦形成的速释包衣层，包裹于(1)所得到的缓释部分外，得到所述奥司他韦制剂。
一种如第一方面至第七方面所述奥司他韦制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)缓释部分为含有奥司他韦及骨架缓释材料的核芯，
(2)将水溶性高分子成膜材料、增塑剂与奥司他韦形成的速释包衣层，包裹于(1)所述缓释部分外，得到所述奥司他韦制剂。
本发明所提供的制备方法中，所述核芯可包括颗粒、片芯或丸芯。
本发明所提供的制备方法中，所述核芯还可进一步包括，任选地，填充剂、粘合剂、促渗剂或润滑剂。
本发明所提供的制备方法中，制备所述核芯的方法包括湿法制粒、干法制粒或粉末直压。
本发明所提供的制备方法中，所述高分子聚合物可包括选自乙基纤维素、醋酸纤维素、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RL、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RS、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物NE 30D中，SR 30D，SR，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物L100-55，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，醋酸纤维素钛酸酯中的至少一种。
本发明所提供的制备方法中，所述高分子聚合物包括非pH依赖性高分子材料或pH依赖性高分子材料。所述非pH依赖性高分子材料包括选自乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，醋酸纤维素，聚氧乙烯，聚乙烯醇，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RL，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物RS，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物NE 30D，SR 30D，SR中的至少一种；所述pH依赖性高分子材料包括选自甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物L100-55，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，醋酸纤维素钛酸酯，壳聚糖，卡波姆，卡拉胶，海藻酸钠，羧甲基纤维素钠中的至少一种。
本发明所提供的制备方法中，所述其他药用辅料，可包括增塑剂、抗粘剂、乳化剂、或致孔剂。
本发明所提供的制备方法中，所述水溶性高分子成膜材料可包括选自羟丙甲纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟乙基甲基纤维素，共聚维酮中的至少一种。
本发明所提供的制备方法中，所述骨架缓释材料可包括选自羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、聚乙烯醇、乙基纤维素、山嵛酸甘油酯、壳聚糖、卡波姆，巴西棕榈蜡，海藻酸钠，羧甲基纤维素钠，卡拉胶，十六醇，十八醇，十六十八醇，石蜡中的至少一种。
本发明所提供的制备方法中，所述骨架缓释材料包括非pH依赖性高分子材料，pH依赖性高分子材料或者蜡质骨架材料。所述非pH依赖性高分子材料包括选自乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚氧乙烯，聚乙烯醇中的至少一种；所述pH依赖性高分子材料包括选自壳聚糖，卡波姆，卡拉胶，海藻酸钠，羧甲基纤维素钠中的至少一种；所述蜡质骨架材料包括选自山嵛酸甘油酯，巴西棕榈蜡，十六醇，十八醇，十六十八醇，石蜡中的至少一种。
本发明所提供的制备方法中，所述速释包衣层外部包裹隔离层。
在一些实施方式中，所述隔离层含有水溶性高分子成膜材料、或增塑剂，任选地，含有抗粘剂或遮光剂。
附图说明
图1为成人空腹状态下口服本发明实施例12制备得到的奥司他韦制剂后，体内奥司他韦活性代谢物的药时曲线图。
图2为成人进食状态下口服本发明实施例12制备得到的奥司他韦制剂后，体内奥司他韦活性代谢物的药时曲线图。
图3为成人进食状态下口服本发明实施例18制备得到的奥司他韦制剂后，体内奥司他韦活性代谢物的药时曲线图。
具体实施方式
实施例1
处方表
片芯制备：按处方称取磷酸奥司他韦和微晶纤维素，转移至制粒机中预混，用聚乙烯吡咯烷酮-水做制粒液进行湿法制粒(最终干燥后的聚乙烯吡咯烷酮量如处方所示)，然后依次湿整粒、流化床干燥、干整粒，外加填充剂、促渗剂和润滑剂后压片即得100mg规格奥司他韦片芯。
控释膜：按处方配制控释膜包衣液，对上述片芯进行包衣，包衣增重占片芯的百分比为8％。
速释层：按处方配制速释层包衣液，对上述控释包衣片进行包衣，包衣膜中中含奥司他韦50mg。
隔离层：按处方配制隔离层包衣液，对上述速释包衣片进行包衣，包衣增重占速释包衣片的百分比为2％。
实施例2
处方表
片芯制备：按处方称取磷酸奥司他韦和微晶纤维素101QD，转移至制粒机中预混，用聚乙烯吡咯烷酮-水做制粒液进行湿法制粒(最终干燥后的聚乙烯吡咯烷酮量如处方所示)，然后依次湿整粒、流化床干燥、干整粒，外加填充剂、促渗剂和润滑剂后压片即得40mg规格奥司他韦片芯。
控释膜1：按处方配制控释膜包衣液，对上述片芯进行包衣，包衣增重占片芯的百分比为10％。
速释层：按处方配制速释层包衣液，对上述控释包衣片进行包衣，包衣膜中含奥司他韦20mg。
隔离层：按处方配制隔离层包衣液，对上述速释包衣片进行包衣，包衣增重占速释包衣片的百分比为2％。
实施例3
处方表
片芯制备：按处方称磷酸奥司他韦和甘露醇，转移至制粒机中预混，用聚乙烯吡咯烷酮-水做制粒液进行湿法制粒(最终干燥后的聚乙烯吡咯烷酮量如处方所示)，然后依次湿整粒、流化床干燥、干整粒，外加填充剂、促渗剂和润滑剂后压片即得130mg规格奥司他韦片芯。
控释膜：按处方配制控释膜包衣液，对上述片芯进行包衣，包衣增重占片芯的百分比为8％。
速释层：按处方配制速释层包衣液，对上述控释包衣片进行包衣，包衣膜中含奥司他韦50mg。
隔离层：按处方配制隔离层包衣液，对上述速释包衣片进行包衣，包衣增重占速释包衣片的百分比为2％。
实施例4
处方表
片芯制备：按处方称取磷酸奥司他韦和羟丙基甲基纤维K100 LV，转移至制粒机中预混，用聚乙烯吡咯烷酮-水做制粒液进行湿法制粒(最终干燥后的聚乙烯吡咯烷酮量如处方所示)，然后依次湿整粒、流化床干燥、干整粒，外加润滑剂后压片即得60mg规格奥司他韦缓释片芯。
速释层：按处方配制速释层包衣液，对上述缓释片芯进行包衣，包衣膜中含奥司他韦30mg。
隔离层：按处方配制隔离层包衣液，对上述速释包衣片进行包衣，包衣增重占速释包衣片的百分比为2％。
实施例5
处方表
实施例6
处方表
实施例5和实施例6制备方法：
缓释层总混颗粒制备：按处方称取磷酸奥司他韦、微晶纤维素和羟丙基甲基纤维，转移至制粒机中预混，用聚乙烯吡咯烷酮-水做制粒液进行湿法制粒(最终干燥后的聚乙烯吡咯烷酮量如处方所示)，然后依次湿整粒、流化床干燥、干整粒，外加润滑剂后得缓释层总混颗粒。
速释层总混颗粒制备：按处方称取磷酸奥司他韦和微晶纤维素，转移至制粒机中预混，用聚乙烯吡咯烷酮-水做制粒液进行湿法制粒(最终干燥后的聚乙烯吡咯烷酮量如处方所示)，然后依次湿整粒、流化床干燥、干整粒，外加润滑剂后得速释层总混颗粒。
双层片制备：用双层压片机，先填充100mg或150mg规格的缓释层总混颗粒，预压，得缓释层片芯；再填充50mg规格的速释层颗粒，压片，得速缓双层片芯。
隔离层：按处方配制隔离层包衣液，对上述速缓双层片芯进行包衣，包衣增重占片芯的百分比为2％。
实施例7
处方表
速释颗粒制备：按处方称取磷酸奥司他韦和蔗糖，转移至制粒机中预混，用聚乙烯吡咯烷酮-水做制粒液进行湿法制粒(最终干燥后的聚乙烯吡咯烷酮量如处方所示)，然后依次湿整粒、流化床干燥、干整粒，得速释颗粒。
缓释颗粒制备：按处方配制缓释包衣液，取速释颗粒，对其进行缓释包衣，包衣增重占颗粒的百分比为35％。
空白颗粒制备：按处方称取各组分(除聚乙烯吡咯烷酮外)，转移至制粒机中预混，用聚乙烯吡咯烷酮-水做制粒液进行湿法制粒(最终干燥后的聚乙烯吡咯烷酮量如处方所示)，然后依次湿整粒、流化床干燥、干整粒，得空白颗粒。
总混颗粒制备：按处方称取10mg规格速释颗粒、50mg规格缓释颗粒、空白颗粒，外加矫味剂、助流剂，混合，得最终总混颗粒，装袋得缓释干混悬。
实施例8
处方表
速释微丸制备：按处方配制速释层包衣液，以微晶丸芯当底物进行包衣，速释层包衣结束后；再在丸芯外包2％增重的隔离层，得速释微丸；
缓释微丸制备：按处方配制缓释包衣液，以速释微丸当底物进行缓释包衣，包衣增重占速释微丸的百分比为10％，缓释层包衣结束后，再在丸芯外包2％增重的隔离层，得缓释微丸；
胶囊填充：将50mg规格速释微丸和100mg规格缓释微丸填充进胶囊，得磷酸奥司他韦双相释放胶囊。
实施例9
处方表
速释微丸制备：按速释丸芯处方称取各组分(除聚乙烯吡咯烷酮外)，转移至制粒机中预混，用聚乙烯吡咯烷酮-水做制粒液进行湿法制粒(最终干燥后的聚乙烯吡咯烷酮量如处方所示)，然后依次湿整粒、挤出滚圆、干燥、筛分；按处方配制隔离层包衣液，取筛分后微丸，对其进行包衣，包衣增重占微丸的百分比为2％，得速释微丸；
缓释微丸制备：按缓释包衣处方配制包衣液，以速释微丸当底物进行包衣，包衣增重占速释微丸的百分比为12％，得缓释微丸；按处方配制隔离层包衣液，取缓释微丸，对其进行包衣，包衣增重占缓释微丸的百分比为2％，得最终缓释微丸；
胶囊填充：将50mg规格速释微丸和100mg规格缓释微丸填充进胶囊，得磷酸奥司他韦双相释放胶囊。
实施例10
处方表
75mg规格脉冲释放微丸：
速释微丸制备：按速释微丸处方称取各组分(除聚乙烯吡咯烷酮外)，转移至制粒机中预混，用聚乙烯吡咯烷酮-水做制粒液进行湿法制粒(最终干燥后的聚乙烯吡咯烷酮量如处方所示)，然后依次挤出滚圆、干燥、筛分；
脉冲释放微丸制备：按处方配制缓释包衣液，取速释微丸，对其进行包衣，包衣增重占速释微丸的百分比为8％，得缓释微丸；按处方配制隔离层包衣液，取缓释微丸，对其进行包衣，包衣增重占缓释微丸的百分比为2％，得最终脉冲释放微丸。
225mg规格延迟缓释微丸：
缓释微丸制备：按含药微丸处方称取各组分(除聚乙烯吡咯烷酮外)，转移至制粒机中预混，用聚乙烯吡咯烷酮-水做制粒液进行湿法制粒(最终干燥后的聚乙烯吡咯烷酮量如处方所示)，然后依次挤出滚圆、干燥、过筛，得含药微丸；
脉冲缓释微丸制备：按处方配制缓释包衣液，取含药微丸，对其进行包衣，包衣增重占缓释微丸的百分比为10％；按处方配制隔离层包衣液，取脉冲缓释微丸，对其进行包衣，包衣增重占脉冲缓释微丸的百分比为2％，得延迟缓释微丸。
胶囊填充：将75mg规格脉冲释放微丸和225mg规格延迟缓释微丸填充进胶囊，得磷酸奥司他韦延迟释放胶囊。
实施例11
处方表
缓释层总混颗粒制备：按缓释层处方称取磷酸奥司他韦、微晶纤维素和羟丙基甲基纤维，转移至制粒机中预混，用聚乙烯吡咯烷酮-水做制粒液进行湿法制粒(最终干燥后的聚乙烯吡咯烷酮量如处方所示)，然后依次湿整粒、流化床干燥、干整粒，外加乳糖、润滑剂后得缓释层总混颗粒。
速释层总混颗粒制备：按处方称取磷酸奥司他韦、微晶纤维素，转移至制粒机中预混，用聚乙烯吡咯烷酮-水做制粒液进行湿法制粒(最终干燥后的聚乙烯吡咯烷酮量如处方所示)，然后依次湿整粒、流化床干燥、干整粒，外加崩解剂、润滑剂后得速释层总混颗粒。
双层片制备：用双层压片机，先填充100mg规格缓释层总混颗粒，预压，得缓释层片芯；再填充50mg规格速释层颗粒，压片，得速缓双层片芯。
隔离层：按处方配制隔离层包衣液，对上述速缓双层片芯进行包衣，包衣增重占片芯的百分比为2％。
实施例12
处方表
片芯制备：按处方称取磷酸奥司他韦、微晶纤维素和羟丙基甲基纤维转移至制粒机中预混，用聚乙烯吡咯烷酮-水做制粒液进行湿法制粒(最终干燥后的聚乙烯吡咯烷酮量如处方所示)，然后依次湿整粒、流化床干燥、干整粒，外加润滑剂后压片即得120mg规格奥司他韦缓释片芯。
控释膜：按处方配制控释膜包衣液，对上述缓释片芯进行包衣，包衣增重占片芯的百分比为2％。
速释层：按处方配制速释层包衣液，对上述控释包衣片进行包衣，包衣膜中含奥司他韦30mg。
隔离层：按处方配制隔离层包衣液，对上述速释包衣片进行包衣，包衣增重占速释包衣片的百分比为3％。
实施例13
处方表
片芯制备：按处方称取磷酸奥司他韦、微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素，转移至制粒机中预混，用聚乙烯吡咯烷酮-水做制粒液进行湿法制粒(最终干燥后的聚乙烯吡咯烷酮量如处方所示)，然后依次湿整粒、流化床干燥、干整粒，外加润滑剂后得缓释层总混颗粒，压片得300mg规格奥司他韦缓释片芯。
隔离层：按处方配制隔离层包衣液，对上述缓释片芯进行包衣，包衣增重占片芯的百分比为2％。
实施例14
处方表
50mg规格速释微丸：
速释微丸制备：按速释丸芯处方称取各组分(除聚乙烯吡咯烷酮外)，转移至制粒机中预混，用聚乙烯吡咯烷酮-水做制粒液进行湿法制粒(最终干燥后的聚乙烯吡咯烷酮量如处方所示)，然后依次挤出滚圆、干燥、筛分；按处方配制隔离层包衣液，取筛分后微丸，对其进行包衣，包衣增重占速释微丸的百分比为2％；得最终速释微丸。
50mg规格脉冲释放微丸：
脉冲释放微丸制备：按处方配制缓释包衣液，取速释微丸，对其进行包衣，包2种不同增重，包衣增重分别占微丸的百分比为8％或30％，得缓释微丸；按处方配制隔离层包衣液，取不同包衣增重的缓释微丸，分别对其进行包衣，包衣增重占缓释微丸的百分比为2％；得2-4h和7-9h脉冲释放微丸。
胶囊填充：将50mg规格速释微丸、50mg规格脉冲释放微丸(2-4h释放)和50mg规格脉冲释放微丸(7-9h释放)填充进胶囊，得磷酸奥司他韦缓释放胶囊。
实施例15
处方表
缓释微丸制备：先按处方配制促渗层包衣液，以微晶丸芯当底物进行包衣，包衣增重占丸芯重量的7％。接着按处方配置上药层，以促渗层丸芯为底物进行上药包衣，包衣增重占促渗层丸芯重量的150％。接着按处方配置按处方配制缓释包衣液，以上药丸芯为底物进行缓释包衣，包衣增重占上药丸芯重量的25％。接着，按处方配置隔离层包衣液，在缓释层外包一层隔离衣，包衣增重占缓释丸芯重量的2％。最后，将150mg规格奥司他韦缓释微丸填充于胶囊中，得磷酸奥司他韦缓释胶囊。
实施例16
处方表
速释微丸制备：按速释微丸处方配制上药层包衣液，以微晶丸芯为底物进行包衣，上药层包衣增重占丸芯重量的150％；上药层包衣结束，再在上药丸芯外包2％增重的隔离层，得速释微丸；
缓释微丸制备：按缓释微丸处方配制促渗层包衣液，以微晶丸芯当底物进行包衣，包衣增重占丸芯重量的7％。接着按处方配置上药层，以促渗层丸芯为底物进行上药包衣，包衣增重占促渗层丸芯重量的150％。接着按处方配置按处方配制缓释包衣液，以上药丸芯为底物进行缓释包衣，包衣增重占上药丸芯重量的25％。接着，按处方配置隔离层包衣液，在缓释层外包一层隔离衣，包衣增重占缓释丸芯重量的2％，得缓释微丸。
胶囊填充：将30mg规格速释微丸和120mg规格缓释微丸填充进胶囊，得磷酸奥司他韦双相释放胶囊。
实施例17
处方表
速释微丸制备：按速释微丸处方配制上药层包衣液，以微晶丸芯为底物进行包衣，上药层包衣增重占丸芯重量的150％；上药层包衣结束，再在上药丸芯外包2％增重的隔离层，得速释微丸；
缓释微丸制备：按缓释微丸处方配制促渗层包衣液，以微晶丸芯当底物进行包衣，包衣增重占丸芯重量的7％。接着按处方配置上药层，以促渗层丸芯为底物进行上药包衣，包衣增重占促渗层丸芯重量的150％。接着按处方配置按处方配制缓释包衣液，以上药丸芯为底物进行缓释包衣，包衣增重占上药丸芯重量的30％。接着，按处方配置隔离层包衣液，在缓释层外包一层隔离衣，包衣增重占缓释丸芯重量的2％，得缓释微丸。
胶囊填充：将75mg规格速释微丸和75mg规格缓释微丸填充进胶囊，得磷酸奥司他韦双相释放胶囊。
对比例1：奥司他韦重量比2％，含量均匀度差(与实施例7对比)
处方表
速释颗粒制备：按处方称取磷酸奥司他韦和蔗糖，转移至制粒机中预混，用聚乙烯吡咯烷酮-水做制粒液进行湿法制粒(最终干燥后的聚乙烯吡咯烷酮量如处方所示)，然后依次湿整粒、流化床干燥、干整粒，得速释颗粒。
缓释颗粒制备：按处方配制缓释包衣液，取速释颗粒，对其进行缓释包衣，包衣增重占颗粒的百分比为35％。
空白颗粒制备：按空白颗粒处方称取各组分(除聚乙烯吡咯烷酮外)，转移至制粒机中预混，用聚乙烯吡咯烷酮-水做制粒液进行湿法制粒(最终干燥后的聚乙烯吡咯烷酮量如处方所示)，然后依次湿整粒、流化床干燥、干整粒，得空白颗粒。
总混颗粒制备：按处方称取10mg规格速释颗粒、50mg规格缓释颗、空白颗粒，外加矫味剂、助流剂，混合，得最终总混颗粒。
实验结果：对比例1(奥司他韦含量2％)总混颗粒的含量均匀度差，实施例7(奥司他韦含量3％)总混颗粒的含量均匀度合格。
表1对比例1和实施例7的总混颗粒含量均匀度
处方表
片芯制备：按处方称取磷酸奥司他韦、微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素，转移至制粒机中预混，用聚乙烯吡咯烷酮-水做制粒液进行湿法制粒(最终干燥后的聚乙烯吡咯烷酮量如处方所示)，然后依次湿整粒、流化床干燥、干整粒，外加润滑剂后得缓释层总混颗粒，压片。
实验结果：压片过程粘冲严重，片子表面凹凸不平整。
处方表
片芯制备：按处方称取磷酸奥司他韦和甘露醇，转移至制粒机中预混，用聚乙烯吡咯烷酮-水做制粒液进行湿法制粒(最终干燥后的聚乙烯吡咯烷酮量如处方所示)，然后依次湿整粒、流化床干燥、干整粒，外加填充剂、促渗剂和润滑剂后压片即得130mg规格奥司他韦片芯。
控释膜：按处方配制控释包衣液，对片芯进行包衣，包衣增重占片芯的百分比为6％。
速释层：按处方配制速释层包衣液，对上述控释包衣片进行包衣，包衣膜中含奥司他韦50mg。
隔离层：按处方配制隔离层包衣液，对上述速释包衣片进行包衣，包衣增重占速释包衣片的百分比为2％。
表2对比例3和实施例3的溶出数据
处方表
片芯制备：按处方称取磷酸奥司他韦、微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素，转移至制粒机中预混，用聚乙烯吡咯烷酮-水做制粒液进行湿法制粒(最终干燥后的聚乙烯吡咯烷酮量如处方所示)，然后依次湿整粒、流化床干燥、干整粒，外加润滑剂后压片即得60mg规格奥司他韦缓释片芯。
速释层：按处方配制速释层包衣液，对上述缓释片芯进行包衣，包衣膜中含奥司他韦30mg。
隔离层：按处方配制隔离层包衣液，对上述速释包衣片进行包衣，包衣增重占速释包衣片的百分比为2％。
实验结果：对比例4溶出偏慢，10h溶出<70％。
表3对比例4和实施例4的溶出数据
对比例5处方表
缓释层总混颗粒制备：按处方称磷酸奥司他韦、微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素，转移至制粒机中预混，用聚乙烯吡咯烷酮-水做制粒液进行湿法制粒(最终干燥后的聚乙烯吡咯烷酮量如处方所示)，然后依次湿整粒、流化床干燥、干整粒，外加乳糖、润滑剂后得缓释层总混颗粒。
速释层总混颗粒制备：按处方称取磷酸奥司他韦和微晶纤维素，转移至制粒机中预混，用聚乙烯吡咯烷酮-水做制粒液进行湿法制粒(最终干燥后的聚乙烯吡咯烷酮量如处方所示)，然后依次湿整粒、流化床干燥、干整粒，外加、崩解剂、润滑剂后得速释层总混颗粒。
双层片制备：用双层压片机，先填充90mg规格缓释层总混颗粒，预压，得缓释层片芯；再填充60mg规格速释层颗粒，压片，得速缓双层片芯。
隔离层：按处方配制隔离层包衣液，对上述速缓双层片芯进行包衣，包衣增重占片芯的百分比为2％。
对比例6处方表
片芯制备：按处方称取磷酸奥司他韦和微晶纤维素，转移至制粒机中预混，用聚乙烯吡咯烷酮-水做制粒液进行湿法制粒(最终干燥后的聚乙烯吡咯烷酮量如处方所示)，然后依次湿整粒、流化床干燥、干整粒，外加填充剂、促渗剂和润滑剂后压片即得150mg规格奥司他韦片芯。
控释膜：按处方配制控释包衣液，对上述片芯进行包衣，包衣增重占片芯的百分比为12％。
溶出数据
在该实施例中，实施例1～14所制备的奥司他韦制剂在pH6.8介质中溶出，介质的体积900±9mL，介质的温度37.0±0.5℃，桨法，50rpm/分钟下进行体外溶出试验。pH6.8中溶出度取样时间点：0.25h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h。取样位置：在桨叶顶端至液面的中点，距溶出杯内壁10mm处。采用高效液相(HPLC)法进行体外溶出含量测定。试验结果如下表所示：
表4各实施例产品在pH6.8介质中的溶出(％)(n＝3)
表5各实施例和对比例产品的特性总结
备注：实施例18至实施例26的“<4h内某1h释放量”和“4h释放量”为在0.1MHCl中耐酸1h再转入到pH6.8介质中溶出数据。表中其他实施例或对比例为Ph6.8介质中溶出数据。
动物试验：奥司他韦制剂在比格犬体内的药物代谢动力学研究
第一次奥司他韦制剂在比格犬体内的药物代谢动力学研究
给药方案：采用四制剂四周期四交叉试验(健康比格犬24只，雌雄各半，分成4组，每组6只，空腹给药)。其中三组给自研奥司他韦缓释制剂(150mg)，一天1次；另一组给参比制剂，参比制剂为75mg规格速释制剂(商品名：)，一天2次。
表6列出了实施例11产品、对比例5产品、对比例6产品和参比制剂在比格犬体内的药代动力学数据(检测奥司他韦活性代谢物浓度)。
对比例5释放速度快，吸收快，导致比格犬体内的Cmax远高于参比制剂，毒副作用风险增加；另由于短时间集中吸收，消除快，不能维持长时间平稳的有效血药浓度；对比例6释放速率慢，吸收慢，比格犬体内的Cmax远低于参比制剂，可能起不到快速起效的作用，且生物利用度只有参比制剂一日2次的47％；并且可能错过了最佳的吸收位置；实施例12释放速率适中，比格犬体内的Cmax为参比制剂一日2次的80％，生物利用度为参比制剂一日2次的81％，较为理想。因此选择实施例12产品进行第一次人体临床预试验。
表6实施例12制剂、对比例5制剂、对比例6制剂和参比制剂在比格犬体内的药代动力学数据
第二次奥司他韦制剂在比格犬体内的药物代谢动力学研究
给药方案：双制剂双交叉实验(健康比格犬12只，雌雄各半，分成2组，每组6只，空腹给药)，两组均给自研奥司他韦缓释制剂(150mg)，一天1次。
表7列出了实施例5产品和实施例12产品，在比格犬体内的药代动力学数据(检测奥司他韦活性代谢物浓度)。
实施例5产品和实施例12产品在比格犬体内的AUC0-t差不多，但实施例5产品的Cmax远高于实施例12产品，考虑到血药浓度高，可能导致毒副作用风险增加。因此选择实施例12产品进行第二次人体临床预试验。
表7实施例5制剂和实施例12制剂在比格犬体内的药代动力学数据
第三次奥司他韦制剂在比格犬体内的药物代谢动力学研究
给药方案：双制剂双交叉实验(健康比格犬12只，雌雄各半，分成2组，每组6只，空腹给药)，两组均给自研奥司他韦缓释制剂(150mg)，一天1次。
表8列出了实施例18产品和实施例5产品，在比格犬体内的药代动力学数据(检测奥司他韦活性代谢物浓度)。
实施例18产品在比格犬体内的AUC0-t是实施例5产品的1.17倍，且实施例18产品的Cmax略高于实施例5产品。因此选择实施例18产品进行第三次人体临床预试验。
表8实施例18制剂和实施例5制剂在比格犬体内的药代动力学数据
临床试验：奥司他韦制剂在人体内的药物代谢动力学研究
第一次人体临床预试验
给药方案：实施例12所制备得到的奥司他韦双相释放制剂(150mg)，空腹状态下给药，一天给药1次。
表9列出了实施例12所制备得到的奥司他韦双相释放制剂在人体内的药代动力学数据(检测奥司他韦活性代谢物浓度)。本发明产品具有良好的药代动力学性质，Tmax为6h，进食给药的Tmax为14h，Cmax大于300ng/mL。药时曲线图见图1。
从图1可看出，口服自研产品后，体内奥司他韦活性代谢物在3h至4h内达到150ng/mL，起到快速起效的作用；24h内血药浓度高于150ng/ml的维持时间为21h，24h内血药浓度峰谷浓度比为2.14，能长时间平稳的维持有效血药浓度。
表9实施例12所制备得到的奥司他韦双相释放制剂在人体内的药代动力学数据
实施例12
Tmax(h) 6
Cmax(ng/mL) 370
AUC0-t(ng·h/mL) 8343
第二次人体临床预试验
给药方案：双制剂双交叉实验，其中一组给实施例12所制备得到的奥司他韦双相释放制剂(150mg)，进食状态下给药，一天给药1次；另一种给参比制剂，参比制剂为75mg规格速释制剂(商品名：)，一天给药2次。
表10列出了实施例12和参比制剂在人体内的药代动力学数据(检测奥司他韦活性代谢物浓度)。本发明产品具有良好的药代动力学性质，Tmax为14h，Cmax大于300ng/mL。药时曲线图见图2。
从图2可看出，口服自研产品后，体内奥司他韦活性代谢物在3h至4h内达到150ng/mL，起到快速起效的作用；24h内血药浓度高于150ng/ml的维持时间为21h，24h内血药浓度峰谷浓度比为1.21，能长时间平稳的维持有效血药浓度。
表10实施例12所制备得到的奥司他韦双相释放制剂在人体内的药代动力学数据
实施例12 参比制剂
Tmax(h) 14 17
Cmax(ng/mL) 318 526
AUC0-t(ng·h/mL) 9537 12180
第三次人体临床预试验
给药方案：双制剂双交叉实验，其中一组给实施例18所制备得到的奥司他韦双相释放制剂(180mg)，进食状态下给药，一天给药1次；另一种给参比制剂，参比制剂为75mg规格速释制剂(商品名：)，一天给药2次。
表11列出了实施例18和参比制剂在人体内的药代动力学数据(检测奥司他韦活性代谢物浓度)。本发明产品具有良好的药代动力学性质，Tmax为8h，Cmax大于300ng/mL。药时曲线图见图3。
从图3可看出，口服自研产品后，体内奥司他韦活性代谢物在2h至3h内达到150ng/mL，与参比制剂相当，起到快速起效的作用；24h内血药浓度高于150ng/ml的维持时间为21.5h，24h内血药浓度峰谷浓度比为2.30，能长时间平稳的维持有效血药浓度。
表11实施例18所制备得到的奥司他韦双相释放制剂在人体内的药代动力学数据
实施例18 参比制剂
Tmax(h) 8 16
Cmax(ng/mL) 455 463
AUC0-t(ng·h/mL) 9206 9737
实施例18
处方表
实施例19
处方表
实施例20
处方表
实施例21
处方表
实施例22
处方表
实施例23
处方表
实施例24
处方表
实施例25
处方表
实施例26
处方表
实施例18至实施例26制备方法：
缓释层总混颗粒制备：按处方称取磷酸奥司他韦、微晶纤维素和羟丙基甲基纤维，转移至制粒机中预混，用纯化水做制粒液进行湿法制粒，然后依次湿整粒、流化床干燥、干整粒，外加润滑剂后得缓释层总混颗粒。
速释层总混颗粒制备：按处方称取磷酸奥司他韦和微晶纤维素，转移至制粒机中预混，用聚乙烯吡咯烷酮-水做制粒液进行湿法制粒(最终干燥后的聚乙烯吡咯烷酮量如处方所示)，然后依次湿整粒、流化床干燥、干整粒，外加润滑剂后得速释层总混颗粒。
双层片制备：用双层压片机，先填充150mg规格的缓释层总混颗粒，预压，得缓释层片芯；再填充30mg规格的速释层颗粒，压片，得速缓双层片芯。
隔离层：按处方配制隔离层包衣液，对上述速缓双层片芯进行包衣，包衣增重占片芯的百分比为2％。
表12实施例18-实施例26中缓释材料重量占制剂总重的比例
溶出数据
在该实施例中，实施例18至实施例26所制备的奥司他韦制剂在pH6.8介质中溶出，介质的体积900±9mL，介质的温度37.0±0.5℃，桨法，100rpm/分钟下进行体外溶出试验。pH6.8中溶出度取样时间点：0.25h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、14h和16h。取样位置：在桨叶顶端至液面的中点，距溶出杯内壁10mm处。采用高效液相(HPLC)法进行体外溶出含量测定。试验结果如下表所示：
表13实施例18至实施例26产品在pH6.8介质中的溶出(％)(n＝3)
溶出数据
在该实施例中，实施例18至实施例26所制备的奥司他韦制剂先在0.1MHCl中耐酸1h再转入到pH6.8介质中溶出，介质的体积900±9mL，介质的温度37.0±0.5℃，桨法，75rpm/分钟下进行体外溶出试验。0.1MHCl中溶出度取样时间点：0.25h、1h，pH6.8中溶出度取样时间点：1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、14h、16h。取样位置：在桨叶顶端至液面的中点，距溶出杯内壁10mm处。采用高效液相(HPLC)法进行体外溶出含量测定。试验结果如下表所示：
表14实施例18至实施例26产品在0.1MHCl中耐酸1h再转入到pH6.8介质中溶出(％)(n＝3)
本发明说明书的描述中，参考术语“一些实施例”、“一些实施方式”、“一个具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (15)

1.一种奥司他韦制剂，其特征在于，由以下组分组成：
。
2.一种奥司他韦制剂，其特征在于，由以下组分组成：
。
3.权利要求1或2所述的奥司他韦制剂，其特征在于，所述奥司他韦或其盐在第1h快速释放，释放量为25％-55％；所述奥司他韦或其盐4h释放量为25％-90％、10h释放量为70％-99％。
4.权利要求1或2所述的奥司他韦制剂，其特征在于，一天一次给药后，24h内奥司他韦活性代谢物体内血药浓度的峰谷比小于2.5:1。
5.权利要求1或2所述的奥司他韦制剂，其特征在于，按照奥司他韦重量计，单剂量规格为60mg-300mg。
6.权利要求1或2所述的奥司他韦制剂，其特征在于，包括含有奥司他韦或其盐的缓释部分和含有奥司他韦或其盐的速释部分。
7.权利要求6所述的奥司他韦制剂，其特征在于，所述速释部分中的奥司他韦规格为10mg-75mg；
所述缓释部分中的奥司他韦规格为30mg-225mg。
8.权利要求1或2所述的奥司他韦制剂，其特征在于，用于治疗成人甲型流感或成人乙型流感，一天一次给药后，24h内奥司他韦活性代谢物体内血药浓度大于100ng/mL。
9.权利要求8所述的奥司他韦制剂，其特征在于，按照奥司他韦重量计，单剂量规格为150mg-300mg。
10.权利要求1或2所述的奥司他韦制剂，其特征在于，用于治疗儿童甲型流感或儿童乙型流感，一天一次给药后，24h内奥司他韦活性代谢物体内血药浓度大于100ng/mL。
11.权利要求10所述的奥司他韦制剂，其特征在于，按照奥司他韦重量计，单剂量规格为60mg-180mg。
12.权利要求1或2所述的奥司他韦制剂，其特征在于，用于治疗成人或儿童甲型流感或乙型流感，所述制剂按照奥司他韦重量计，单剂量规格为60mg-300mg。
13.权利要求1或2所述的奥司他韦制剂，其特征在于，一天一次给药后，奥司他韦活性代谢物2h的体内血药浓度在Cmax的20％以上；24h的体内血药浓度在Cmax的30％以上。
14.权利要求1或2所述的奥司他韦制剂，其特征在于，在至少24h期间持续释放奥司他韦。
15.权利要求1或2所述的奥司他韦制剂，其特征在于，奥司他韦活性代谢物体内血药浓度大于100ng/mL，维持时间大于16h。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116898818A (zh) * 2023-07-21 2023-10-20 安徽贝克生物制药有限公司 一种奥司他韦片及制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101378736A (zh) * 2006-02-16 2009-03-04 弗拉梅技术公司 用于口服给药的多微粒药物剂型
WO2014014150A1 (en) * 2012-07-20 2014-01-23 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising antiviral neuraminidase inhibitor and permeation enhancer for enhanced oral bioavailability
CN104940125A (zh) * 2014-03-28 2015-09-30 广东东阳光药业有限公司 一种磷酸奥司他韦的固体制剂
CN107567332A (zh) * 2015-03-31 2018-01-09 韩美药品株式会社 含有奥司他韦的口服固体制剂及其制备方法
EP3501476A1 (en) * 2017-12-22 2019-06-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Drug delivery device for pharmaceutical compositions
CN110214007A (zh) * 2017-06-14 2019-09-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种控释药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6605302B2 (en) * 2001-07-17 2003-08-12 Osmotica Corp. Drug delivery device containing oseltamivir and an H1 antagonist
JP2009537548A (ja) * 2006-05-19 2009-10-29 アダマス・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド ウイルス感染症の治療のための方法および組成物
US20110290821A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Anti-viral compositions and methods for administration
WO2015148538A1 (en) * 2014-03-24 2015-10-01 Kashiv Pharma, Llc Method of manufacturing fine particles suitable for orally disintegrating pharmaceutical dosage forms
CN104940160B9 (zh) * 2014-03-28 2019-09-27 广东东阳光药业有限公司 改进的磷酸奥司他韦固体组合物及其制备方法
CN109748915B (zh) * 2015-12-09 2021-03-26 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其使用方法和用途
US10501444B2 (en) * 2016-08-16 2019-12-10 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof
US10647693B2 (en) * 2016-08-30 2020-05-12 North & South Brother Pharmacy Investment Company Limited Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof
CN108218873B (zh) * 2016-12-15 2020-07-07 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其用途
WO2018127096A1 (en) * 2017-01-05 2018-07-12 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof
CN110446711B (zh) * 2017-03-02 2022-02-15 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其用途
WO2019052565A1 (zh) * 2017-09-18 2019-03-21 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其用途
CN110037994B (zh) * 2019-05-24 2022-04-12 中国药科大学 一种布洛芬速释缓释双层片及其制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101378736A (zh) * 2006-02-16 2009-03-04 弗拉梅技术公司 用于口服给药的多微粒药物剂型
WO2014014150A1 (en) * 2012-07-20 2014-01-23 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising antiviral neuraminidase inhibitor and permeation enhancer for enhanced oral bioavailability
CN104940125A (zh) * 2014-03-28 2015-09-30 广东东阳光药业有限公司 一种磷酸奥司他韦的固体制剂
CN107567332A (zh) * 2015-03-31 2018-01-09 韩美药品株式会社 含有奥司他韦的口服固体制剂及其制备方法
CN110214007A (zh) * 2017-06-14 2019-09-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种控释药物组合物及其制备方法
EP3501476A1 (en) * 2017-12-22 2019-06-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Drug delivery device for pharmaceutical compositions

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