CN114392264A - 一种药物组合物及其在治疗溃疡性结肠炎中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物组合物及其在治疗溃疡性结肠炎中的应用。所述药物组合物包括治疗有效量的地榆皂苷II、紫丁香苷和具栖冬青苷作为有效成分；还包括药学上可接受的药用辅料，任选包括其他治疗溃疡性结肠炎的活性成分或药物。
Description
技术领域
本发明属于药物化学-药理学交叉学科领域，具体涉及一种药物组合物及其在治疗溃疡性结肠炎中的应用。
背景技术
溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，UC)是一种病因复杂的炎症性疾病，涉及遗传易感性，环境因素，肠道微生物紊乱和免疫稳态紊乱的相互作用。这种慢性肠道疾病的发生严重影响了人们的生活质量，有超过80％的患者在发病期间伴随着疲劳，虚弱和疲惫，超过一半患者工作或学业受到炎症性肠病的影响，甚至部分女性患者的生育能力也受到影响。流行病学调查研究显示，自1990年以来，随着发展中国家的经济发展和生活方式的改变，炎症性肠病的发病率在非洲、亚洲和南美等国家不断上升。2011年亚洲炎症性肠病平均发病率为1.4万/10万人，且UC为克罗恩病的两倍。尽管西方国家的炎症性肠病发病率正在稳定下来，但仍超过了 0.3％。目前，溃疡性结肠炎的治疗药物主要包括5-氨基水杨酸类(5-ASA)，激素类、免疫制剂和生物制剂等，5-ASA可治疗轻中度UC，对5-ASA无效的患者或病情严重的患者可选择皮质类固醇，对皮质类固醇无反应的需考虑英夫利昔单抗anti-TNF等。尽管目前对UC的认识和治疗取得了长足的进步，但在实践中，仍有超过40％的患者对溃疡性结肠炎的治疗药物失去反应或不耐受，部分药物使用过程中伴随着较高的使用风险，因此，有必要对UC的预防治疗药物进行研究和创新，以管理和治疗这一复杂的疾病。地榆皂苷II、紫丁香苷、具栖冬青苷具有一定抗炎作用，目前尚未见将其应用于治疗溃疡性结肠炎的报道。本发明提供一种对溃疡性结肠炎具有明显治疗作用的地榆皂苷II、紫丁香苷、具栖冬青苷药物组合物。
发明内容
本发明提供一种药物组合物，其特征在于该药物组合物以治疗有效量的地榆皂苷II、紫丁香苷和具栖冬青苷作为有效成分。该药物组合物还可包括药学上可接受的药用辅料(例如注射用水、药用载体、表面活性剂、稀释剂、赋形剂、抗氧剂、稳定剂、增溶剂等)。该药物组合物还可包括其他治疗溃疡性结肠炎的活性成分或药物。
上述药物组合物，按重量份计，优选包含地榆皂苷II 1.0份、紫丁香苷1.0-2.0份、具栖冬青苷3.0-6.0份作为有效成分。
本发明的另一实施方案提供上述治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，其特征在于，按重量份计，地榆皂苷II-紫丁香苷-具栖冬青苷＝1:1.5:4.5或1:2:3或1:1:6。
本发明的另一技术方案提供上述药物组合物，其特征在于所述药物组合物的剂型为固体制剂、液体制剂、半固体制剂或外用制剂；优选片剂、胶囊、注射剂、贴剂、栓剂，包括缓释片剂、缓释胶囊、缓释注射剂。
本发明的另一实施方案提供上述药物组合物或地榆皂苷II作为改善和/或治疗溃疡性结肠炎的药物的应用，以及在制备改善和/或治疗溃疡性结肠炎的药物中的应用。
本发明的另一实施方案提供紫丁香苷和具栖冬青苷在协同增强地榆皂苷II 治疗溃疡性结肠炎中的应用。其中紫丁香苷的用量为地榆皂苷II质量的1-2倍，具栖冬青苷的用量为地榆皂苷II质量的3-6倍。
本发明的另一实施方案提供具栖冬青苷在协同增强地榆皂苷II和紫丁香苷治疗溃疡性结肠炎中的应用。其中具栖冬青苷的用量为地榆皂苷II质量的3-6倍，为紫丁香苷质量的1.5-6.0倍。
本发明上述药物组合物中的地榆皂苷II包括地榆皂苷II以及药学上可接受的地榆皂苷II盐；紫丁香苷包括紫丁香苷以及药学上可接受的紫丁香苷盐；具栖冬青苷(又称长梗冬青苷或救必应甲素)包括具栖冬青苷以及药学上可接受的具栖冬青苷盐。
本发明药物组合物涉及的各种剂型可按照制药领域技术规范和要求(例如药典、教科书或其他现有技术中的方法)分别制备成符合临床改善和/或治疗溃疡性结肠炎需求的制剂及其适宜的各种规格与剂型(包括固体制剂、液体制剂、半固体制剂及外用制剂)如片剂、胶囊、注射剂、贴剂、栓剂，包括缓释片剂、缓释胶囊、缓释注射剂等。
本发明药物组合物涉及到的剂型的制备方法，属于药剂学领域常规的制备方法，是本领域技术人员根据但不限于现有技术(例如药典、教科书及制药领域的其他技术规范)就可以实现制备，本发明对上述剂型的常规制备方法不再赘述。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明公开了地榆皂苷II或地榆皂苷II和紫丁香苷组合对溃疡性结肠炎具有改善或治疗作用，并进一步公开了具栖冬青苷可显著增强地榆皂苷II和紫丁香苷对溃疡性结肠炎的治疗作用；或者紫丁香苷和具栖冬青苷协同增强地榆皂苷II对溃疡性结肠炎的治疗作用。本发明提供了一种改善和/或治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，明确了地榆皂苷II、紫丁香苷、具栖冬青苷的用量。
附图说明
图1是各组对UC小鼠的治疗作用图；(a)各组小鼠初始体重(day1)；(b) 各组小鼠第8天体重；(c)各组小鼠DAI评分；(d)第8天各组小鼠代表性结肠形态图；(e)结肠长度统计图；(f)脾脏系数；(g)肺脏系数；(h)大脑系数。 #p<0.05，##p<0.01，与Control组比较；*p<0.05，**p<0.01，与Model组比较。
图2是各组小鼠结肠组织H&E染色结果图；→炎性细胞浸润；→水肿。
图3是各组小鼠阿利新蓝染色结果图，蓝绿色为酸性粘液层。
图4是各组小鼠结肠E-cadherin和occludin免疫荧光染色结果图。
图5是各组对UC小鼠的治疗作用图；(a)各组小鼠体重变化；(b)各组小鼠DAI评分；(c)第8天各组小鼠代表性结肠形态图；(d)结肠长度统计图；(e) 脾脏系数；(f)肺脏系数；(g)大脑系数；#p<0.05，##p<0.01，与Control组比较；*p<0.05，**p<0.01，与Model组比较。
图6是各组小鼠结肠组织H&E染色结果图；→炎性细胞浸润；→水肿。
图7是各组小鼠阿利新蓝染色结果图，蓝绿色为酸性粘液层。
图8是各组小鼠结肠组织粘膜屏障蛋白的表达情况图；#p<0.05，##p<0.01，与Control组比较；*p<0.05，**p<0.01，与Model组比较。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。
实施例1
1.材料与方法
1.1药物及试剂
地榆皂苷II(纯度96.62％)，具栖冬青苷(纯度99.3％)购于成都普瑞法科技开发有限公司；紫丁香苷(纯度>98％)，为陕西医药控股集团制备纯化；巴柳氮钠(湖北百科亨迪药业有限公司，批准文号：国药准字H20030748)；葡聚糖硫酸钠(DSS，分子量36000-50000，MP Biomedicals，Canada)。
1.2实验动物
C57BL/6J小鼠90只，雄性，6～8周龄，体重22～24g，购于空军军医大学实验动物中心[SCXK(军)2012-0007]，适应性饲养一周后用于实验。人工控制光照昼夜12h交替，室内温度23℃～25℃，湿度60％～70％。
1.3造模及给药
小鼠随机分为9组，每组10只，分别为正常组(简称Control)，模型组(简称Model)，地榆皂苷II组(简称ZiyuII)，紫丁香苷组(简称SYR)、具栖冬青苷组(简称PE)、地榆皂苷II+紫丁香苷组(质量比为1:1.5，简称ZiyuII+SYR)，地榆皂苷II+具栖冬青苷组(质量比为1:4.5，简称ZiyuII+PE)，地榆皂苷II+紫丁香苷+具栖冬青苷组(质量比为1:1.5:4.5，简称ZiyuII+SYR+PE)及巴柳氮钠阳性对照组(简称Balsalazide)。其中巴柳氮钠给药剂量根据临床人用剂量换算为3.4g/kg，其他组的给药剂量均为50mg/kg。正常组小鼠自由饮用自来水，其余组小鼠自由饮用7天3％DSS建立急性UC模型，各给药组造模同时每天灌胃相应剂量的药物，正常组及模型组灌胃等容量生理盐水。实验期间，每天称量小鼠体重，观察粪便状态，并进行疾病活动指数(DAI)评分。实验结束后，分离结肠，测量长度，分离并称重脾脏、大脑和肺脏，计算脏器系数，结肠于多聚甲醛中固定后，用于H&E染色观察结肠病理学变化，阿利新蓝染色观察肠道粘膜酸性粘液层完整性，occludin和E-cadherin免疫荧光染色观察结肠粘膜屏障完整性。
1.4统计分析
所有实验数据采用Means±SD表示，SPSS 23.0进行组间差异分析，多组间差异比较用单因素方差分析(One-way ANOVA)，p<0.05即代表有显著性差异。
2.结果
2.1一般指标评价(图1)
实验开始时，各组小鼠体重无差异，粪便无异常。第8天造模结束后，与正常组比较，模型组小鼠精神萎靡，体重降低，均出现肉眼可见粘液脓血便，DAI 评分升高，结肠长度明显缩短(p<0.05或p<0.01)；与模型组相比，ZiyuII、SYR、 ZiyuII+SYR、ZiyuII+PE、ZiyuII+SYR+PE和Balsalazide组小鼠体重升高，DAI 评分降低，结肠萎缩改善，以ZiyuII+SYR+PE组效果最为显著。与正常组比较，模型组小鼠还伴随着脾脏系数、肺脏系数和大脑系数升高(p<0.05或p<0.01)；与模型组比较，ZiyuII、ZiyuII+PE、ZiyuII+SYR+PE及Balsalazide能够降低小鼠脾脏系数，SYR、PE和ZiyuII+SYR对小鼠脾脏系数无影响；ZiyuII、SYR、 ZiyuII+SYR、ZiyuII+PE、ZiyuII+SYR+PE和Balsalazide均能够降低UC小鼠的肺脏系数和大脑系数(p<0.05或p<0.01)。PE单独使用虽未能改善小鼠体重降低、 DAI评分升高、结肠萎缩、脾脏系数升高、肺脏系数升高和大脑系数升高，但 PE与ZiyuII和SYR合用时能够增强ZiyuII和SYR对UC小鼠的治疗作用。
2.2组织病理学评价(图2)
H&E染色结果显示，正常组小鼠结肠组织形态结构完整，细胞排列紧密，无炎性细胞浸润；模型组小鼠结肠组织结构紊乱，大量隐窝破坏，炎性细胞浸润至全层，粘膜下层水肿。与模型组比较，ZiyuII能减少结肠组织炎性细胞浸润面积，结肠部分组织结构基本恢复，但粘膜下水肿仍然存在；SYR能改善结肠组织病理损伤，部分粘膜结构逐渐恢复，但仍有大量炎性浸润区域和隐窝破坏；PE 组小鼠结肠组织病理情况与模型组相似，并未得到改善。尽管SYR和PE单独使用时对结肠组织的病理改善并不显著，但当其与ZiyuII联合使用时，能够增强 ZiyuII的治疗作用，ZiyuII+SYR、ZiyuII+PE和ZiyuII+SYR+PE组小鼠结肠组织细胞排列整齐，炎症浸润区域显著减少，隐窝损坏和水肿程度均减轻，尤其以 ZiyuII+SYR+PE组更为显著。
2.3结肠粘膜完整性评价(图3、4)
正常粘膜上皮分泌的酸性粘液物质是肠道粘膜屏障的重要组成部分，阿利新蓝能将这种酸性粘液物质染为蓝色。阿利新蓝染色结果显示，与正常组比较，模型组小鼠结肠上皮粘液物质显著减少，大量炎症反应区域酸性粘液完全消失；与模型组比较，ZiyuII和SYR组小鼠结肠粘液层显著改善，PE对粘液层的改善作用微弱，但和ZiyuII联合应用时，其对酸性粘液层的改善效果增强，当ZiyuII、 SYR和PE三个组分联合使用时，小鼠结肠组织粘液层恢复至70％，作用优于单独应用或者两两组合使用。
黏附链接蛋白如E-cadherin和紧密连接蛋白occludin是肠道粘膜屏障的重要组成元素，因此检测这两种蛋白在结肠粘膜的表达能在一定程度上反应肠道粘膜屏障完整性。免疫荧光结果显示，正常组小鼠结肠E-cadherin和occludin蛋白均匀分布于粘膜层细胞上；与正常组比较，模型组小鼠结肠粘膜E-cadherin和 occludin蛋白显著减少，肠道粘膜屏障损坏；与模型组比较，ZiyuII、SYR和PE 组小鼠结肠的E-cadherin和occludin蛋白表达升高，以ZiyuII的作用更优；SYR、 PE与ZiyuII联合使用时，E-cadherin和occludin蛋白表达显著升高，SYR和PE 能够增强ZiyuII对肠道粘膜屏障的保护作用，尤其是ZiyuII+SYR+PE组。
实施例2
1.材料与方法
1.1药物及试剂
地榆皂苷II(纯度96.62％)，具栖冬青苷(纯度99.3％)购于成都普瑞法科技开发有限公司；紫丁香苷(纯度>98％)，为陕西医药控股集团制备纯化；巴柳氮钠(湖北百科亨迪药业有限公司，批准文号：国药准字H20030748)；葡聚糖硫酸钠(DSS，分子量36000-50000，MP Biomedicals，Canada)。
1.2实验动物
C57BL/6J小鼠60只，雄性，6～8周龄，体重22～24g，购于空军军医大学实验动物中心[SCXK(军)2012-0007]，适应性饲养一周后用于实验。人工控制光照昼夜12h交替，室内温度23℃～25℃，湿度60％～70％。
1.3造模及给药
小鼠随机分为6组，每组10只，分别为正常组(Control)，模型组(Model)，地榆皂苷II+紫丁香苷+具栖冬青苷组(质量比为1:1:1，简称ZiyuII+SYR+PE(1/2))、地榆皂苷II+紫丁香苷+具栖冬青苷组(质量比为1:2:3，简称ZiyuII+SYR+PE)、地榆皂苷II+紫丁香苷+具栖冬青苷组(质量比为1:1:6，简称ZiyuII+SYR+PE(2)) 及巴柳氮钠阳性对照组(简称Balsalazide)。其中巴柳氮钠给药剂量根据临床人用剂量换算为3.4g/kg，其他组的给药剂量均为50mg/kg。正常组小鼠自由饮用自来水，其余组小鼠自由饮用7天3％DSS建立急性UC模型，各给药组造模同时每天灌胃相应剂量治疗药物，正常组及模型组灌胃等容量生理盐水。实验期间，每天称量小鼠体重，观察粪便状态，并进行DAI评分。实验结束后，分离结肠，测量长度，分离并称重脾脏、大脑和肺脏，计算脏器系数，结肠于多聚甲醛中固定后，用于H&E染色观察结肠病理学变化，阿利新蓝染色观察肠道酸性粘液层完整性，WB检测粘膜屏障蛋白表达情况。
1.4 Western blot
SDS-PAGE聚丙烯酰胺电泳分离小鼠结肠总蛋白，将目标蛋白转印至0.45 μm的PVDF膜上，5％脱脂牛奶封闭后，4℃孵育一抗包括anti-Occludin， anti-Claudin-1，anti-ZO-1和anti-β-actin(万类生物，沈阳)过夜。洗膜后室温孵育二抗1h，化学发光仪显色。Image J分析各组蛋白灰度值。
1.5统计分析
所有实验数据采用Means±SD表示，SPSS 23.0进行组间差异分析，多组间差异比较用单因素方差分析(One-way ANOVA)，p<0.05即代表有显著性差异。
2.结果
2.1一般指标评价(图5)
与正常组比较，模型组小鼠精神萎靡，体重降低，均出现肉眼可见粘液脓血便，DAI评分升高，结肠长度明显缩短(p<0.05或p<0.01)；与模型组相比， ZiyuII+SYR+PE、ZiyuII+SYR+PE(2)组能改善小鼠体重降低、DAI评分升高和结肠萎缩，其中ZiyuII+SYR+PE(2)组与Balsalazide组作用相当或略优。与正常组比较，模型组小鼠还伴随着脾脏系数、肺脏系数和大脑系数升高(p<0.05或p<0.01)；与模型组比较，ZiyuII+SYR+PE组和ZiyuII+SYR+PE(2)组能改善小鼠脾脏系数、肺脏系数和大脑系数升高，且效果优于Balsalazide组。
2.2组织病理学评价(图6)
H&E染色结果显示，正常组小鼠结肠组织形态结构完整，细胞排列紧密，无炎性细胞浸润；模型组小鼠结肠组织结构紊乱，上皮细胞坏死成空洞状或被炎性细胞取代，大量隐窝破坏，炎性细胞浸润至全层，粘膜下层水肿。与模型组比较，ZiyuII+SYR+PE(1/2)组小鼠少量组织结构完整，炎症浸润区域分布广泛，水肿严重，ZiyuII+SYR+PE组小鼠结肠炎症浸润区域减少，病理损伤得到改善， ZiyuII+SYR+PE(2)组小鼠结肠结构基本恢复，水肿减轻，炎性细胞散在。
2.3结肠粘膜完整性评价(图7、8)
阿利新蓝染色结果显示，与正常组比较，模型组小鼠结肠上皮酸性粘液层基本消失，仅残存少量粘液物质分布于粘膜上层；与模型组比较， ZiyuII+SYR+PE(1/2)、ZiyuII+SYR+PE、ZiyuII+SYR+PE(2)组能保护UC小鼠肠道粘膜屏障，恢复损伤的酸性粘液层，以ZiyuII+SYR+PE和ZiyuII+SYR+PE(2) 效果最为显著。
与正常组比较，模型组小鼠的结肠粘膜屏障蛋白ZO-1，Claudin-1和Occludin 表达显著降低(p<0.01)；与模型组比较，ZiyuII+SYR+PE(1/2)、ZiyuII+SYR+PE、 ZiyuII+SYR+PE(2)组能升高ZO-1、Claudin-1和occludin蛋白表达，尤其是 ZiyuII+SYR+PE(2)组效果优于Balsalazide的治疗效果。
综合一般指标、病理改善情况和粘膜屏障完整性分析，ZiyuII+SYR+PE、 ZiyuII+SYR+PE(2)组能够用于改善和/或治疗UC。
Claims (10)
1.一种药物组合物，其特征在于该药物组合物以治疗有效量的地榆皂苷II、紫丁香苷和具栖冬青苷作为有效成分。该药物组合物还可包括药学上可接受的药用辅料(例如注射用水、药用载体、表面活性剂、稀释剂、赋形剂、抗氧剂、稳定剂、增溶剂等)。该药物组合物还可包括其他治疗溃疡性结肠炎的活性成分或药物。
2.权利要求1所述的治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，其特征在于按重量份计，优选包含地榆皂苷II 1.0份、紫丁香苷1.0-2.0份、具栖冬青苷3.0-6.0份作为有效成分。
3.权利要求2所述的药物组合物，其特征在于按重量份计，该药物组合物由以下有效成分组成：地榆皂苷II 1.0份、紫丁香苷1.0-2.0份、具栖冬青苷3.0-6.0份。
4.权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于按重量份计，地榆皂苷II：紫丁香苷：具栖冬青苷＝1:1.5:4.5或1:2:3或1:1:6。
5.权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的剂型为固体制剂、液体制剂、半固体制剂或外用制剂；优选片剂、胶囊、注射剂、贴剂、栓剂，包括缓释片剂、缓释胶囊、缓释注射剂。
6.权利要求1-5任一项所述的药物组合物或地榆皂苷II作为改善和/或治疗溃疡性结肠炎的药物的应用，以及在制备改善和/或治疗溃疡性结肠炎的药物中的应用。
7.紫丁香苷和具栖冬青苷在协同增强地榆皂苷II治疗溃疡性结肠炎中的应用。
8.权利要求7所述的应用，其特征在于紫丁香苷的用量为地榆皂苷II质量的1-2倍，具栖冬青苷的用量为地榆皂苷II质量的3-6倍。
9.具栖冬青苷在协同增强地榆皂苷II和紫丁香苷治疗溃疡性结肠炎中的应用。
10.权利要求9所述的应用，其特征在于具栖冬青苷的用量为地榆皂苷II质量的3-6倍，为紫丁香苷质量的1.5-6.0倍。
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