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CN114790207A - 作为pi3k/mtor抑制剂的被取代的吡啶基取代的稠合喹啉化合物 - Google Patents

作为pi3k/mtor抑制剂的被取代的吡啶基取代的稠合喹啉化合物 Download PDF

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CN114790207A CN202111576219.2A CN202111576219A CN114790207A CN 114790207 A CN114790207 A CN 114790207A CN 202111576219 A CN202111576219 A CN 202111576219A CN 114790207 A CN114790207 A CN 114790207A
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Abstract

本发明涉及式I化合物、其制备方法、含有其作为活性成分的医药组合物、治疗与蛋白激酶相关癌症相关的疾病病况的方法、其作为药剂用于产生对如人类的温血动物中的mTor、pi3k降低效应的抑制的用途。

Description

作为PI3K/MTOR抑制剂的被取代的吡啶基取代的稠合喹啉化 合物
本申请是申请日为2016年07月10日，申请号为：2016800415473，发明名称为“作为PI3K/MTOR抑制剂的稠合喹啉化合物”的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及化合物、其制备方法、含有其作为活性成分的医药组合物、治疗与蛋白激酶相关癌症相关的疾病病况的方法、其作为药剂用于产生对如人类的温血动物中的mTor、pi3k降低效应的抑制的用途。
背景技术
磷脂酰环己六醇3-激酶(PI3K)信号轴会影响癌细胞生长、存活、运动性以及代谢，《临床肿瘤学杂志》28:1075-1083(J Clin Oncol 28:1075-1083)。丝氨酸-苏氨酸激酶哺乳动物雷帕霉素标靶(mammalian target of rapamycin，mTor)也在调节蛋白质翻译、细胞生长以及代谢中同样起重要作用，《临床肿瘤学杂志》27:2278-2287。除其生理作用以外，PI3K家族的若干同工型涉及病理性过程和疾病。mTor信号传导路径的改变常见于癌症中，并且因此正积极寻找mTor作为治疗标靶。
本发明是基于发现式I化合物令人惊奇地抑制mTor或pi3k/mTor的效应。这些化合物为一类新的化合物，其具有对于治疗与以下各种疾病相关的疾病病况有价值的有利药理学特性：各种癌症，如：但不限于结肠、肝脏、肺、前列腺、大脑、乳房的肿瘤；慢性髓细胞性白血病；巨球蛋白血症；骨髓纤维化；真性红细胞增多症；急性淋巴母细胞白血病；以及其它疾病，如：但不限于关节炎；自体免疫疾病；细菌感染；黄斑变性；多发性硬化症；神经变性。
结构或激酶抑制作用与本发明化合物类似的化合物的实例公开于以下文献中：WO2006122806、WO2008103636、WO2004048365、WO07044698、WO07044729以及WO2009155527。
发明内容
本发明涉及式I化合物：
Figure BDA0003424401280000021
其中
Q1和Q2独立地选自芳基、5-6元杂环基或9-11元双环杂环基；当R和R1未呈现时，Q1为卤素。
Z为N或C-R；
R和R1独立地选自H、卤素、卤素C1-C6烷基、-C1-C6烷基、-OR7或-NR7R8；
R2和R3独立地选自H、卤素、-OH、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烯基或-C1-C6炔基；R2不为-CF3；
R4和R5独立地选自H、卤素、卤素C1-C6烷基、-C1-C6烷基、-OH、-C1-C6烷氧基、环烷基；或R4与R5可以组合在一起以形成3-8元饱和或不饱和环，其可以为脂肪族环基或杂环基；
R6选自H、-CH3或-CN；
R7和R8独立地选自H、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6烷基OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基NR4R5、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷基-R4R5、-C(＝O)C1-C6烷基OH、-C(＝O)C1-C6烷氧基、-C(＝O)C1-C6烷基NR4R5、-C(＝O)OC1-C6烷基、-C(＝O)OC1-C6烷基OH、-C(＝O)OC1-C6烷氧基、-C(＝O)OC1-C6烷基NR4R5、-C(＝O)NR4C1-C6烷基、-C(＝O)NR4C1-C6烷基-OH、-C(＝O)-NR4C1-C6烷氧基、-C(＝O)NR4C1-C6烷基NR4R5；或其医药学上可接受的盐。
具体实施方式
本发明涉及新颖式I化合物：其中
Q1和Q2独立地选自芳基、5-6元杂环基或9-11元双环杂环基；优选地，Q1独立地选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基或喹唑啉基，并且Q2为苯基；
当R和R1未呈现时，Q1为卤素；优选地为Br或I；；
Z为N或C-R；优选地为N；
R和R1独立地选自H、卤素、卤素C1-C6烷基、-C1-C6烷基、-OR7或-NR7R8；优选地为H或-NR7R8
R2和R3独立地选自H、-OH、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烯基或-C1-C6炔基；R2不为-CF3；优选地，独立地选自H、卤素或-C1-C6烷基，且R2不为-CF3；
R4和R5独立地选自H、卤素、卤素C1-C6烷基、-C1-C6烷基、-OH、-C1-C6烷氧基、环烷基；或R4与R5可以组合在一起以形成3-8元饱和或不饱和环，其可以为脂肪族环基或杂环基；优选地为H、卤素C1-C6烷基、-C1-C6烷基或两个组合在一起以形成饱和脂肪族环基或杂环基环；
R6选自H、-CH3或-CN；优选是-CH3或-CN；
R7和R8独立地选自H、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6烷基OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基NR4R5、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷基-R4R5、-C(＝O)C1-C6烷基OH、-C(＝O)C1-C6烷氧基、-C(＝O)C1-C6烷基NR4R5、-C(＝O)OC1-C6烷基、-C(＝O)OC1-C6烷基OH、-C(＝O)OC1-C6烷氧基、-C(＝O)OC1-C6烷基NR4R5、-C(＝O)NR4C1-C6烷基、-C(＝O)NR4C1-C6烷基OH、-C(＝O)N-R4C1-C6烷氧基、-C(＝O)NR4C1-C6烷基NR4R5；优选地，独立地选自H、-C(＝O)C1-C6烷基、-C1-C6烷基NR4R5或-C(＝O)C1-C6烷基NR4R5；
或其医药学上可接受的盐。
本发明涉及一种式I化合物，其可用于治疗赘生性或增生性或发炎性疾病、或移植病症，尤其由过量或不适当如(但不限于)mTor或pi3k/mTor的蛋白激酶所导致的那些疾病。
本发明涉及式I化合物的用途，其用于制造用以治疗赘生性或增生性或发炎性疾病、或移植病症，尤其由过量或不适当的如(但不限于)mTor或pi3k/mTor的蛋白激酶所导致的那些疾病的药剂。
除非另有指示，否则如本文所用的术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘。如氟和氯。
除非另有指示，否则如本文所用的术语“卤素C1-C6烷基”包括1到6碳经卤素取代的烷基，如-CF3。
除非另有指示，否则如本文所用的术语“-C1-C6烷基”包括具有直链或支链部分的1到6碳饱和单价烃基团，包含(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
除非另有指示，否则如本文所用的术语“-C1-C6烯基”包括具有至少一个碳-碳双键的如上文所定义的-C1-C6烷基，如-CH2-CH＝CH2。
除非另有指示，否则如本文所用的术语“-C1-C6炔基”包括具有至少一个C-C三键的如上文所定义的-C1-C6烷基，如-CH2-C≡CH。
除非另有指示，否则如本文所用的术语“-C1-C6烷氧基”包括-OC1-C6烷基，其中低碳烷基如上文所定义，如甲氧基和乙氧基。
除非另有指示，否则如本文所用的术语“环烷基”包括具有三到八个环碳原子的环状基团，包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。环烷基可以任选地经取代一次或多次，取代基选自上文针对芳基定义为取代基的群组，优选地为卤素、-C1-C6烷基。
除非另有指示，否则如本文所用的术语“芳基”包括自芳香族烃通过去除一个氢衍生的有机基团，如苯基或萘基，优选地为苯基，并且未经取代或经一或两个取代基取代，所述取代基选自卤素、卤素-低碳烷基、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、氰基、低碳烷基氰基、羟基、低碳烷氧基、羧基、羧基烷基、氨基、氨甲酰基、氨基甲酸酯基、脲基、巯基、磺基、低碳烷基亚硫酰基、低碳烷磺酰基、磺酰胺；芳基包括与脂肪族环稠合的一个芳香族环，如饱和或部分饱和环，如四氢萘基。
除非另有指示，否则如本文所用的术语“杂环基”包括每个环中适当地含有至多四个杂原子的非芳香族饱和或部分饱和的单环和稠合环，所述杂原子中的每一个独立地选自O、N和S，并且所述环可以未经取代或独立地经例如至多三个取代基取代。每个杂环适当地具有4到7，优选地5或6个环原子。稠合杂环系统可以包括碳环并且需要包括仅一个可以部分饱和或饱和的杂环。杂环基包括包含至多四个、优选地1或2个杂原子的单环、双环和三环杂芳香族环系统，每个所述杂原子选自O、N以及S。每个环可以具有4到7个，优选地5或6个环原子。双环或三环系统可以包括碳环。碳环包括环烷基、环烯基或芳基环。杂环基的实例包括(但不限于)：氮杂环丁烷、吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶、哌啶酮、哌嗪、吗啉、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、咪唑烷、吡唑烷以及乙内酰脲、吡咯、吲哚、吡唑、吲唑、三唑、苯并三唑、咪唑、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、噻唑、苯并噻唑、呋喃、苯并呋喃、噁唑、苯并噁唑、异噁唑、四唑、吡啶、嘧啶、三嗪(trizine)、喹啉、异喹啉、喹唑啉、吲哚啉、吲哚啉酮、苯并四氢呋喃、四氢喹啉、四氢异喹啉、亚甲基-二氧基苯基。杂环可以经取代，并且取代基选自如上文针对芳基定义为取代基的群组。
除非另有指示，否则如本文所用的术语“脂肪族环基”包括环状饱和或不饱和的碳化合物，不包含芳香族化合物，如环丙基或环丙烯等。
包括Pi3k和mTor活性的体外激酶抑制活性可以由欧洲的密理博/默克KGA(Millipore/Merck KGA of Europe)用其激酶面板筛选来测试。可以通过各种癌症异种移植模型进行式I化合物的动物抗肿瘤活性测试。
式I化合物可以单独或与一种或多种其它治疗剂组合给予，包括(但不限于)17a-炔雌醇、二乙基己烯雌酚、睾酮、泼尼松(Prednisone)、氟羟甲睾酮、甲雄烷醇酮丙酸酯、睾内酯、甲地孕酮乙酸酯、甲基泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙(Prednisolone)、曲安西龙(Triamcinolone)、氯三芳乙烯(chlorotrianisene)、羟基孕酮、氨鲁米特(Aminoglutethimide)、雌莫司汀(Estramustine)、甲羟孕酮乙酸酯、亮丙立德(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)、托瑞米芬(Toremifene)、诺雷德(Zoladex)、基质金属蛋白酶抑制剂，适合的EGFR抑制剂包括吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)以及西妥昔单抗(cetuximab)。Pan Her抑制剂包括卡奈替尼(canertinib)、EKB-569以及GW-572016。VEGF抑制剂，如Avastin、ZD6474和BAY-43-9006、SU11248、CP-547632以及CEP-7055。又包括Src抑制剂以及Casodex@(比卡鲁胺(bicalutamide)、阿斯利康(AstraZeneca))、他莫昔芬(Tamoxifen)、MEK-1激酶抑制剂、MAPK激酶抑制剂以及PDGF抑制剂，如伊马替尼(imatinib)。又包括IGF1R抑制剂、非受体和受体酪氨酸激酶的抑制剂以及整合素信号传导的抑制剂。又包括抗血管生成和抗血管剂，其通过中断到实体肿瘤的血流通过剥夺其营养使癌细胞休眠。其它细胞毒性剂包括美法仑(melphalan)、六甲基三聚氰胺、噻替派(thiotepa)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytarabin)、依达曲沙(idatrexate)、三甲曲沙(trimetrexate)、达卡巴嗪(dacarbazine)、L-天冬酰胺酶、喜树碱(camptothecin)、拓扑替康(topotecan)、比卡鲁胺、氟他胺、亮丙立德(leuprolide)、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素以及白介素。其它抗癌剂包括微管稳定剂，如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、2000年11月14日提交的09/712,352)、C-4甲基碳酸酯太平洋紫杉醇、埃坡霉素A(epothilone A)、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、去氧埃坡霉素A、去氧埃坡霉素和微管瓦解剂。又适合的是CDK抑制剂、抗增生细胞周期抑制剂、表叶毒素(epidophyllotoxin)、抗赘生酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼(procarbazine)；米托蒽醌(mitoxantrone)；铂配位络合物，如顺铂和卡铂；生物应答调节剂；生长抑制剂；抗激素治疗剂；甲酰四氢叶酸；替加氟(tegafur)；以及造血生长因子。还可以利用去势，其也使雄性素相关的癌瘤不具增生性。可能的组合疗法采取固定组合或给予交错或彼此独立给出的本发明化合物和一种或多种其它治疗剂的形式，或组合给予固定组合和一种或多种其它治疗剂。
除此以外或另外，可以给予式I化合物尤其用于肿瘤疗法组合化学疗法、放射线疗法、手术介入或这些疗法的组合。如上文所述，如其它治疗策略的内容中的辅助疗法一般，长期疗法同样为可能的。其它可能治疗为在肿瘤消退后维持患者的状态的疗法或甚至化学预防疗法(例如对处于风险中的患者)。式I化合物适用于治疗多种癌症，包括(但不限于)以下：(a)癌瘤，包括膀胱癌、乳癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰脏癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌以及皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；(b)淋巴系的造血肿瘤：包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤以及伯克特氏淋巴瘤(Burkett'slymphoma)；(c)骨髓系的造血肿瘤，包括：急性和慢性骨髓性白血病、骨髓发育不良综合症以及前髓细胞性白血病；(d)间叶细胞源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；(e)中枢和外周神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤以及神经鞘瘤；以及(f)其它肿瘤，包括黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌以及卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。
本发明化合物不仅用于管理人类，而且用于治疗其它温血动物，例如商业上有用的动物。此类化合物还可以用作上述测试系统中的参考标准物以允许与其它化合物进行比较。
盐尤其为式I化合物的医药上可接受的盐。适合的医药上可接受的盐为所属领域的技术人员所显而易见，并且包括《药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)》,1977,66,1-19中所述的那些盐，如由以下酸形成的酸加成盐：无机酸，例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；和有机酸，例如丁二酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸或萘磺酸。其它盐可以用于例如分离或纯化式I化合物，并且包括在本发明的范围内。
本发明化合物可以呈结晶或非结晶形式，并且如果呈结晶形式，那么可以任选地发生水合或溶剂化。本发明在其范围内包括化学计量的水合物以及含有可变量的水的化合物。
本发明延伸到所有异构形式，包括式I化合物的立体异构体和几何异构体，包括对映异构体，和其混合物，例如外消旋体。可以通过常规方法将不同异构形式彼此分离或拆分，或可以通过常规合成方法或通过立体特异性或不对称合成获得任何既定异构体。
所属领域的技术人员将认识到可以用以制备式I所涵盖的化合物的无毒的医药学上可接受的前药的各种合成方法。所属领域的技术人员将认识到可用于制备本发明化合物的溶剂合物的多种无毒的医药学上可接受的溶剂，如水、乙醇、矿物油、植物油以及二甲亚砜。
通式I化合物可以含有常规无毒的医药学上可接受的载剂、佐剂以及媒剂的剂量单位配制物口服、局部、胃肠外、通过吸入或喷雾或经直肠给予。特别优选的是以丸剂、胶囊、酏剂、糖浆、口含片、糖衣片等形式口服给予。如本文所用的术语胃肠外包括皮下注射、皮内、血管内(例如静脉内)、肌肉内、脊椎、鞘内注射或相似注射或输注技术。另外，提供一种包含通式I化合物和医药学上可接受的载剂的医药配制物。一种或多种通式I化合物可以与一种或多种无毒的医药学上可接受的载剂和/或稀释剂和/或佐剂和(必要时)其它活性成分联合存在。含有通式I化合物的医药组合物可以呈适用于口服使用的形式，例如呈片剂、糖衣片、口含片、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂形式。
打算用于口服使用的组合物可以根据所属领域中已知用于制造医药组合物的任何方法来制备，并且此类组合物可以含有一种或多种选自由以下各项组成的群组的药剂：甜味剂、调味剂、着色剂以及防腐剂以便提供医药学上精致和适口的制剂。片剂含有与无毒的医药学上可接受的赋形剂掺合的活性成分，所述赋形剂适用于制造片剂。这些赋形剂可以为例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以为未包覆包衣的，或其可以通过已知技术包覆包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且由此在更长时间段内提供持续作用。举例来说，可以采用时间延迟物质，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口服使用的配制物还可以硬明胶胶囊的形式呈现，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或以软明胶胶囊的形式呈现，其中活性成分与水或油状介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水性悬浮液含有活性物质与适用于制造水性悬浮液的赋形剂掺合。此类赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶以及阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以为天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七亚乙基氧基十六醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可以通过使活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或矿物油(如液体石蜡)中来配制。油性悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六烷醇。可以添加甜味剂(如上文所述的那些甜味剂)和调味剂，以提供适口的口服制剂。这些组合物可以通过添加如抗坏血酸的抗氧化剂加以保护。
适用于通过添加水制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供与分散或湿润剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂掺合的活性成分。适合的分散或湿润剂和悬浮剂由以上已提及的那些试剂例示。也可以存在例如甜味剂、调味剂以及着色剂的其它赋形剂。
本发明的医药组合物还可以呈水包油乳液形式。油性相可以为植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡，或这些油的混合物。适合的乳化剂可以为天然存在的胶状物，如阿拉伯胶或黄芪胶；天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂；以及衍生自脂肪酸和己醣醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯；和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可以含有甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可以用例如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖的甜味剂来配制。此类配制物还可以含有缓和剂、防腐剂以及调味剂和着色剂。
所述化合物还可以用于经直肠或经阴道给予药物的栓剂形式给予。这些组合物可以通过混合药物与在正常温度下为固体但在直肠或阴道温度下为液体的适合的非刺激赋形剂来制备，并且因此将熔融于直肠或阴道中以释放药物。此类物质包括可可脂和聚乙二醇。
医药组合物可以呈无菌可注射水性或油性悬浮液形式。这一悬浮液可以根据已知技术使用上文已提及的那些适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以为于无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈于1,3-丁二醇中的溶液形式。可以采用的可接受的媒剂和溶剂为水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)以及等张氯化钠溶液。另外，常规地使用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，在可注射剂制备中使用脂肪酸，如油酸。
本发明化合物还可以使用所属领域的技术人员已知的方法经皮给予(参见例如：钱；“经皮控制的全身药物治疗”；马塞尔德克公司(Chien；“Transdermal ControlledSystemic Medications”；Marcel Dekker,Inc.)；1987.利普(Lipp)等人WO 94/04157)。
通式I化合物可以于无菌介质中胃肠外给予。视所用媒剂和浓度而定，药物可以悬浮或溶解于媒剂中。有利的是，可以将如局部麻醉剂、防腐剂以及缓冲剂的佐剂溶解于媒剂中。
对于给予非人类动物，还可以将组合物添加到动物饲料或饮用水中。宜配制这些动物饲料和饮用水组合物以使得动物随其膳食摄取适当量的组合物。对于添加到饲料或饮用水中，组合物还宜以预混物形式呈现。
对于本文中所公开的式I化合物的所有使用方案，每日口服给药方案将优选地为每千克总体重0.01到200mg。通过注射(包括静脉内、肌肉内、皮下以及胃肠外注射)和使用输注技术给予的日剂量将优选地为每千克总体重0.01至200mg。每日经直肠给药方案将优选地为每千克总体重0.01至200mg。每日经阴道给药方案将优选地为每千克总体重0.01至200mg。每日表面给药方案将优选地为0.01到200mg，每日给予一次到四次之间。经皮浓度将优选地为保持日剂量为每千克0.01到200mg所要的浓度。每日吸入给药方案将优选地为每千克总体重0.01至200mg。
然而，应了解，任何特定患者的特定剂量将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、膳食、给予时间、给予途径和排泄速率、药物组合以及正经受治疗的特定疾病的严重程度。
优选的本发明化合物将具有某些药理学特性。此类特性包括(但不限于)口服生物可用性、低毒性、低血清蛋白结合程度以及所需的体外和体内半衰期。用以预测生物可用性的分析包括跨越人类肠细胞单层(包括Caco-2细胞单层)的输送。可以使用所培养的肝细胞毒性预测化合物毒性。血清蛋白结合程度可以从白蛋白结合分析预测。化合物半衰期与化合物的给药频率成反比。化合物的体外半衰期可以从微粒体半衰期分析预测。
本发明制备的代表性示例在流程I-流程II中给出。所属领域的技术人员将认识到起始物质可以变化并且可以使用其它步骤以产生本发明所涵盖的化合物。
流程I
Figure BDA0003424401280000101
Hal为卤素，优选地为Br和I；
Q1、Q2、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6如上文所定义。
流程II
Figure BDA0003424401280000111
R1选自：
-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCO(CH2)nCH3、-NHCO(CH2)nNH2、-NHCO(CH2)nNHCH3、-NHCO(CH2)nN(CH3)2、-NHCO(CH2)n-吡咯烷、-NHCO(CH2)n-哌嗪、-NHCO(CH2)n-吗啉、-NH(CH2)nNHCH3、-NH(CH2)nN(CH3)2、-NH(CH2)n-吡咯烷、-NH(CH2)n-哌嗪、-NH(CH2)n-吗啉；
n＝1、2、3或4；
R3为H或-C1-C6烷基；
Q1独立地选自吡啶、嘧啶、喹啉或喹唑啉；
式II的以下实例(但不限于其)还可以类似地根据流程I-流程II中所述的方法来制备。
Figure BDA0003424401280000121
其中
Q1独立地选自芳基、5-6元杂环基或9-11元双环杂环基；优选地，Q1独立地选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基或喹唑啉基；
当R和R1未呈现时，Q1为卤素；优选地为Br或I；；
Z为N或C-R；优选地为N；
R和R1独立地选自H、卤素、卤素C1-C6烷基、-C1-C6烷基、-OR7或-NR7R8；优选地为H或-NR7R8
R2和R3独立地选自H、-OH、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烯基或-C1-C6炔基；R2不为-CF3；优选地，独立地选自H、卤素或-C1-C6烷基，且R2不为-CF3；
R4和R5独立地选自H、卤素C1-C6烷基、-C1-C6烷基或两个组合在一起以形成饱和脂肪族环基或杂环基环；
R7和R8独立地选自H、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6烷基OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基NR4R5、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷基-R4R5、-C(＝O)C1-C6烷基OH、-C(＝O)C1-C6烷氧基、-C(＝O)C1-C6烷基NR4R5、-C(＝O)OC1-C6烷基、-C(＝O)OC1-C6烷基OH、-C(＝O)OC1-C6烷氧基、-C(＝O)OC1-C6烷基NR4R5、-C(＝O)NR4C1-C6烷基、-C(＝O)NR4C1-C6烷基OH、-C(＝O)NR4C1-C6烷氧基、-C(＝O)NR4C1-C6烷基NR4R5；优选地，独立地选自H、-C(＝O)C1-C6烷基、-C1-C6烷基NR4R5或-C(＝O)C1-C6烷基NR4R5；
或其医药学上可接受的盐。
以下化合物或其医药学上可接受的盐(但不限于其)还可以类似地根据流程I-流程II中所述的方法来制备。还测试其对mTor或pi3k激酶或肿瘤细胞系的抑制作用。
Figure BDA0003424401280000122
其中
Figure BDA0003424401280000131
Figure BDA0003424401280000141
Figure BDA0003424401280000151
Figure BDA0003424401280000161
在一些情况下，可能必需保护某些反应性官能团以获得一些以上变换。一般来说，对此类保护基的需要以及连接和去除此类基团所必需的条件对于有机合成领域的技术人员将显而易见。所属领域的技术人员将认识到在某些情况下需要利用不同溶剂或试剂以获得一些以上变换。
本申请中所有论文和参考文献(包括专利)的公开内容以全文引用的方式并入本文中。
通过以下实例进一步说明本发明，所述实例并不视为将本发明的范围或精神限于其中所述的特定程序。
起始物质和各种中间物可以获自商业来源，由市售有机化合物制备或使用熟知合成方法来制备。制备本发明中间物的代表性方法在下文阐述于实例中。已使用以下缩写，并且其它均为标准化学式表述。
DCM：二氯甲烷，DMF：N,N-二甲基甲酰胺，HOBt：1-羟基-苯并三唑水合物，EDC：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，DPPA：二苯基磷酰叠氮化物，(dppf)2PdCl2：[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)，g：克，mg：毫克，ml：毫升。
实例1
制备2-甲基-2-{4-[12-甲基-4-(喹啉-3-基)-8,11,13,14,16-五氮杂四环-[8.6.0.02,7,.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-16-基]苯基}丙腈
在130℃下加热4-溴苯胺(17.2g，0.1mol)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(21.6g，0.1mol)的混合物2小时(通过TLC监视起始物质耗尽)。在冷却到室温之后，减压浓缩反应物，得到呈淡黄色固体状的2-((4-溴苯基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(化合物1，30.5g，89％)。
约15分钟内向预加热的回流二酚醚(50ml)中添加化合物1(30.5g，0.0892mol)。约1到2小时内在回流下持续加热所得混合物直到鼓泡停止。在冷却到室温之后，收集固体并且进行干燥，得到呈灰白色固体状的6-溴-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(化合物2，25.4g，88％)。
使化合物2(19.4g，0.06mol)悬浮于POCl3(45ml)中并且在回流下加热1小时。减压蒸发过量溶剂并且将深棕色残余物溶解于二氯甲烷(150ml)中并且依序用水(100ml)、饱和碳酸氢钠(100ml)以及盐水(100ml)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，滤出固体并且浓缩滤液，得到呈淡黄色固体状的6-溴-4-氯喹啉-3-甲酸乙酯(化合物3，17.67g，93.8％)。
在回流下加热化合物3(6.75g，0.0215mol)和2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈(化合物4，3.72g，0.0233mol)于2-丙醇(25ml)中的混合物30分钟。收集沉淀的固体并且干燥，得到呈亮黄色固体状的6-溴-4-(4-(2-氰基丙-2-基)苯氨基)喹啉-3-甲酸乙酯(化合物5，8.35g，88.9％)。
使化合物5(8.35g，0.0191mol)悬浮于乙醇(60ml)中，在室温下添加2N氢氧化钠(12ml)。在回流下加热所得混合物2小时。减压浓缩反应溶液并且将残余物溶解于水(100ml)和甲醇(10ml)中。通过乙酸将溶液酸化到PH 3，并且收集沉淀的固体并且通过水充分洗涤，接着干燥，得到呈亮黄色固体状的6-溴-4-(4-(2-氰基丙-2-基)苯氨基)喹啉-3-甲酸(化合物6，7.25g，92.8％)。
向化合物6(3.4g，8.31mmol)于甲苯(100ml)中的悬浮液中添加DMF(5ml)、三乙胺(2.5ml，18.28mmol)以及DPPA(5.1g，18.55mmol)。在85-95℃下加热所得混合物4小时，接着冷却到室温。收集固体，用己烷洗涤，并且干燥，得到呈淡黄色固体状的2-(4-(8-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-2-甲基丙腈(化合物7，2.42g，71.7％)。
向化合物7(5.68g，13.99mmol)于氧氯化磷(80ml)中的悬浮液中添加N,N-二异丙基乙胺(24ml)并且在回流下加热混合物40小时。在冷却到室温之后，减压蒸发过量溶剂并且将残余物溶解于二氯甲烷(150ml)中，接着依序用水(100ml)、饱和碳酸氢钠(100ml)以及盐水(100ml)洗涤有机相。有机相经硫酸钠干燥，滤出固体并且浓缩滤液，得到呈棕色固体状的2-(4-(8-溴-2-氯-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-2-甲基丙腈(化合物8，5.67g，95.8％)。
向化合物8(1.82g，4.29mmol)于乙醇(80ml)中的悬浮液中添加单水合肼(2ml)，在回流下加热所得混合物3小时(通过TLC监视反应)。在冷却到室温之后，减压浓缩反应溶液，接着将残余物溶解于二氯甲烷(50ml)中，并且依序用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，滤出固体，且浓缩滤液，得到呈深棕色固体状的2-(4-(8-溴-2-肼基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-2-甲基丙腈(化合物9，1.32g，73.4％)。向38ml密封管中装入化合物9(383mg，0.913mmol)、原乙酸三乙酯(5ml)和氯化氢(37％，5滴)。将密封管密封，并且在回流下加热10小时。在冷却到室温之后，收集沉淀的固体，并且干燥，得到呈灰色固体状的2-(4-{4-溴-12-甲基-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-16-基}苯基)-2-甲基丙腈(化合物10，196mg，48.4％)。
向50ml圆形烧瓶中装入化合物10(64mg，0.144mmol)、3-喹啉硼酸(35mg，0.20mmol)、氯化双(三苯基膦)钯(II)(2.5mg，0.0036mmol)、单水合碳酸钠(18mg，0.145mmol)、DMF(5ml)和水(0.5ml)。将混合物脱气三次，用氮气填充，并且在110℃下加热24小时。将反应混合物溶解于二氯甲烷(50ml)中，用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，接着经硫酸钠干燥，滤出固体，减压浓缩滤液并且通过制备型TLC纯化残余物，得到呈浅棕色固体状的标题化合物(40mg，62.5％)。
实例2
制备2-甲基-2-{4-[4-(喹啉-3-基)-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]-十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-16-基]苯基}丙腈
向50ml圆形烧瓶中装入化合物9(86mg，0.205mmol)、原甲酸三乙酯(2ml)和氯化氢(37％，1滴)。在130℃下加热混合物24小时。在冷却到室温之后，收集沉淀的固体，并且干燥，得到呈灰色固体状的2-(4-{4-溴-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-16-基}苯基)-2-甲基丙腈(化合物12，31mg，35％)。
向50ml圆形烧瓶中装入化合物12(29mg，0.067mmol)、3-喹啉硼酸(17.5mg，0.1mmol)、氯化双(三苯基膦)钯(II)(1.1mg，0.0016mmol)、单水合碳酸钠(7.1mg，0.067mmol)、DMF(2.5ml)和水(0.25ml)。将混合物脱气三次，用氮气填充，并且在100℃下加热1小时。将反应混合物溶解于二氯甲烷(50ml)中，用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，接着经硫酸钠干燥，滤出固体，减压浓缩滤液，并且残余物通过快速柱纯化，用4％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到呈浅棕色固体状的标题化合物(14mg，46.3％)。
实例3
制备2-{4-[12-甲基-4-(吡啶-3-基)-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]-十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-16-基]苯基}-2-甲基丙腈
向38ml密封管中装入化合物9(160mg，0.38mmol)、原丙酸三乙酯(4ml)以及氯化氢(37％，2滴)，接着将密封管密封并且在回流下加热20小时。在冷却到室温之后，收集沉淀的固体，并且干燥，得到呈灰色固体状的2-(4-{4-溴-12-甲基-8,11,13,14,16-五氮杂-四环-[8.6.0.02,7.011,15]-十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-16-基}苯基)-2-甲基丙腈(化合物15，37mg，21.2％)。
向50ml圆形烧瓶中装入溴化甲基三唑(化合物15，57mg，0.124mmol)、3-吡啶硼酸(23mg，0.19mmol)、氯化双(三苯基膦)钯(II)(2.2mg，0.0031mmol)、单水合碳酸钠(16mg，0.124mmol)、DMF(4ml)和水(0.4ml)。将混合物脱气三次，用氮气填充，并且在100℃下加热24小时。将反应混合物溶解于二氯甲烷(50ml)中，用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，接着经硫酸钠干燥，滤出固体，减压浓缩滤液，并且残余物通过制备型TLC(1.5:1乙酸乙酯:甲醇)纯化，得到呈浅棕色固体状的标题化合物(52mg，91.8％)。
以下化合物实例类似地根据实例1-4中所述的方法通过使用4-叔丁基苯胺和不同硼酸来制备。
16-(4-第三丁基苯基)-4-(溴-3-基)-8,11,13,14,16-五氮杂四环-[8.6.0.02,7.011,15]-十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯；
2-(4-{4-溴-8,11,13,14,16-五氮杂四环-[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-16-基}苯基)-2-甲基丙腈；
16-(4-第三丁基苯基)-4-(溴-3-基)-12-甲基-8,11,13,14,16-五氮杂四环-[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯；
2-(4-{4-溴-12-乙基-8,11,13,14,16-五氮杂四环-[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-16-基}苯基)-2-甲基丙腈；
16-(4-第三丁基苯基)-4-(溴-3-基)-12-乙基-8,11,13,14,16-五氮杂四环-[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯；
2-甲基-2-{4-[4-(吡啶-3-基)-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]-十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-16-基]苯基}丙腈；
2-甲基-2-{4-[12-甲基-4-(吡啶-3-基)-8,11,13,14,16-五氮杂四环-[8.6.0.02,7.011,15]-十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-16-基]苯基}丙腈；
1-{4-[4-(喹啉-3-基)-8,11,13,14,16-五氮杂四环-[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-16-基]苯基}环戊烷-1-甲腈；
1-{4-[12-甲基-4-(吡啶-3-基)-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-16-基]苯基}环戊烷-1-甲腈；
1-{4-[12-甲基-4-(吡啶-3-基)-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]-十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-16-基]苯基}环丙烷-1-甲腈；
2-甲基-2-{4-[12-甲基-4-(吡啶-4-基)-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]-十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-16-基]苯基}丙腈；
4-(4-氟苯基)-12-甲基-16-[4-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯基]-8,11,13,14,16-五氮杂-四环-[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯；
4-(3-氟苯基)-12-甲基-16-[4-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯基]-8,11,13,14,16-五氮杂-四环[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯；
4-(3,4-二氟苯基)-12-甲基-16-[4-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯基]-8,11,13,14,16-五-氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯；
4-(2-氟苯基)-12-甲基-16-[4-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯基]-8,11,13,14,16-五氮杂-四环[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯；
16-(4-第三丁基苯基)-12-甲基-4-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-8,11,13,14,16-五氮杂-四环[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯；
N-{5-[16-(4-第三丁基苯基)-12-甲基-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]-十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺；
16-(4-第三丁基苯基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-12-甲基-8,11,13,14,16-五氮杂四-环[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯；
16-(4-第三丁基苯基)-12-甲基-4-(嘧啶-5-基)-8,11,13,14,16-五氮杂四环-[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯；
16-(4-第三丁基苯基)-12-甲基-4-(吡啶-3-基)-8,11,13,14,16-五氮杂四环-[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯；
2-{4-[4-(6-氨基吡啶-3-基)-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-16-基]苯基}-2-甲基丙腈；
2-甲基-2-{4-[4-(嘧啶-5-基)-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-16-基]苯基}丙腈；
N-{5-[16-(4-第三丁基苯基)-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-4-基]吡啶-2-基}乙酰胺；
16-(4-第三丁基苯基)-4-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-8,11,13,14,16-五氮杂四环-[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯；
5-[16-(4-第三丁基苯基)-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-4-基]吡啶-2-胺；
5-[16-(4-第三丁基苯基)-12-甲基-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]-十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-4-基]吡啶-2-胺；
16-(4-第三丁基苯基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8,11,13,14,16-五氮杂四环-[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯；
16-(4-第三丁基苯基)-4-(嘧啶-5-基)-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]-十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯；
16-(4-第三丁基苯基)-4-(吡啶-3-基)-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]-十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯；
2-[4-(12-乙基-4-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-8,11,13,14,16-五氮杂四环-[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-16-基)苯基]-2-甲基丙腈；
N-(5-{16-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]-12-乙基-8,11,13,14,16-五氮杂四环-[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-4-基}吡啶-2-基)乙酰胺；
5-{12-乙基-16-[4-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯基]-8,11,13,14,16-五氮杂四环-[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-4-基}吡啶-2-胺；
2-{4-[12-乙基-4-(嘧啶-5-基)-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]-十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-16-基]苯基}-2-甲基丙腈；
12-乙基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-16-[4-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯基]-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯；
2-甲基-2-[4-(4-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}-8,11,13,14,16-五氮杂四环-[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-16-基)苯基]丙腈；
N-(5-{16-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]-12-甲基-8,11,13,14,16-五氮杂四环-[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-4-基}吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-{16-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]-8,11,13,14,16-五氮杂四环-[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-4-基}吡啶-2-基)乙酰胺；
2-甲基-2-{4-[12-甲基-4-(嘧啶-5-基)-8,11,13,14,16-五氮杂四环-[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-16-基]苯基}丙腈；
4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-12-甲基-16-[4-(2-甲基丁-3-炔-2-基)苯基]8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯；
2-甲基-2-[4-(12-甲基-4-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-8,11,13,14,16-五氮杂四-环[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-16-基)苯基]丙腈；
2-{4-[4-(6-氨基吡啶-3-基)-12-甲基-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]-十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-16-基]苯基}-2-甲基丙腈；
5-[16-(4-第三丁基苯基)-12-甲基-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-4-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
5-[16-(4-第三丁基苯基)-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-4-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
16-(4-第三丁基苯基)-12-乙基-4-(吡啶-3-基)-8,11,13,14,16-五氮杂四环-[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯；
5-[16-(4-第三丁基苯基)-12-乙基-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-4-基]吡啶-2-胺；
2-(4-{4-[6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-8,11,13,14,16-五氮杂四环-[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-16-基}苯基)-2-甲基丙腈；
2-{4-[4-(6-氨基吡啶-3-基)-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-16-基]苯基}-2-甲基丙腈；
5-[16-(4-第三丁基苯基)-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-4-基]吡啶-2-胺；
实例4
制备2-氨基-N-(5-{16-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]-8,11,13,14,16-五氮杂四-环[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-4-基}吡啶-2-基)乙酰胺
向2-氨基-5-溴吡啶(4g，22.86mmol)和boc-甘氨酸(4g，22.86mmol)于DCM(200ml)中的混合物中添加EDC(4.4g，22.86mmol)和HOBt(3.5g，22.86mmol)，搅拌反应物并且在40℃下加热18小时。使反应物冷却并且用0.25N HCl(100ml)洗涤，随后用饱和NaHCO3(100ml)洗涤。有机层进一步用盐水洗涤并且经硫酸钠干燥，接着减压蒸发，得到2-(5-溴吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯1.4g。
在110℃下在氮气下加热以上酰胺(660mg，2mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼杂环戊烷)(1g，4mmol)、KOAc(1g，10mmol)以及(dppf)2PdCl2(100mg)于二噁烷(20ml)中的混合物2小时。向以上冷却的反应物中添加化合物12(430mg，1mmol)、氯化双(三苯基膦)钯(II)(85mg)、2N Na2CO3(1.3ml)以及二噁烷(15ml)，加热反应物到110℃维持10小时。将反应混合物溶解于二氯甲烷(50ml)中，用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，接着经硫酸钠干燥，滤出固体，减压浓缩滤液，并且残余物通过柱纯化，得到boc保护的标题化合物(140mg)，所述标题化合物与4N HCl二噁烷(10ml)混合并搅拌1小时。反应物接着用Na2CO3碱化并且用乙酸乙酯(25ml)萃取两次，用盐水(30ml)洗涤，接着经硫酸钠干燥，滤出固体，减压浓缩滤液并且通过制备型TLC纯化残余物，得到标题产物(75mg)。
以下化合物实例类似地根据实例4中所述的方法通过使用4-叔丁基苯胺和不同侧链的硼酸酯来制备。
N-(5-{16-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]-十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-4-基}吡啶-2-基)-2-(环戊基氨基)乙酰胺；
N-(5-{16-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]-十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-4-基}吡啶-2-基)-2-(环己基氨基)乙酰胺；
N-(5-{16-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]-十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-4-基}吡啶-2-基)-2-(噁烷-4-基氨基)乙酰胺；
N-(5-{16-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]-十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-4-基}吡啶-2-基)-2-(噻烷-4-基氨基)乙酰胺；
N-(5-{16-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]-十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-4-基}吡啶-2-基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺；
N-(5-{16-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]-十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-4-基}吡啶-2-基)-2-(甲基氨基)乙酰胺
16-(4-第三丁基苯基)-4-(喹啉-3-基)-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]-十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯；
N-(5-{16-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]-十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-4-基}吡啶-2-基)-2-(4-氧代哌啶-1-基)乙酰胺；
N-(5-{16-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]-十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-4-基}吡啶-2-基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)乙酰胺；
N-(5-{16-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]-十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-4-基}吡啶-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
N-(5-{16-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]-十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-4-基}吡啶-2-基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺；
N-(5-{16-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]-十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-4-基}吡啶-2-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺；
N-{5-[16-(4-第三丁基苯基)-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-4-基]吡啶-2-基}-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺；
N-{5-[16-(4-第三丁基苯基)-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]-十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-4-基]吡啶-2-基}-2-(甲基氨基)乙酰胺；
N-{5-[16-(4-第三丁基苯基)-12-乙基-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]-十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-4-基]吡啶-2-基}-2-(甲基氨基)乙酰胺；
N-{5-[16-(4-第三丁基苯基)-12-乙基-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]-十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-4-基]吡啶-2-基}-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺；
5-[16-(4-第三丁基苯基)-12-乙基-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-4-基]-N-甲基吡啶-2-胺；
5-[16-(4-第三丁基苯基)-12-乙基-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-4-基]-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-胺；
5-[16-(4-第三丁基苯基)-12-乙基-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-4-基]-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]吡啶-2-胺；
5-[16-(4-第三丁基苯基)-12-乙基-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-4-基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡啶-2-胺；
N-{5-[16-(4-第三丁基苯基)-12-乙基-8,11,13,14,16-五氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]-十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-4-基]吡啶-2-基}-2-(吗啉-4-基)乙酰胺；
实例5
制备2-甲基-2-{4-[4-(喹啉-3-基)-8,11,14,16-四氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-16-基]苯基}丙腈
向化合物8(200mg)于乙醇(10ml)中的悬浮液中添加氢氧化铵(0.5ml)，在90℃下于密封管中加热所得混合物10小时。在冷却到室温之后，减压浓缩反应溶液，接着将残余物溶解于二氯甲烷(20ml)中，并且依序用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，滤出固体并且浓缩滤液，并且经硅胶柱进一步纯化，得到2-(4-(8-溴-2-氨基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)-2-甲基丙腈(35mg)，将其于甲苯(1mg)中与2-溴甲基-1,3-二氧杂环戊烷(100mg)和一滴TFA混合。在110℃下在密封管中加热反应物16小时，并且蒸发以在硅胶柱上进一步纯化，得到2-(4-{4-溴-8,11,14,16-四氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),-2,4,6,8,12,14-七烯-16-基}苯基)-2-甲基丙腈，其如上文所述类似地与喹啉硼酸经由铃木反应(Suzuki reaction)反应，得到标题产物15mg，(M+1)479。
以下化合物实例类似地根据实例5中所述的方法通过使用不同侧链的硼酸酯或4-叔丁基苯胺或3-叔丁基苯胺来制备。
2-甲基-2-{4-[4-(吡啶-3-基)-8,11,14,16-四氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯-16-基]苯基}丙腈
4-溴-16-(4-第三丁基苯基)-8,11,14,16-四氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯
16-(4-第三丁基苯基)-4-(吡啶-3-基)-8,11,14,16-四氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]-十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯
16-(4-第三丁基苯基)-4-(喹啉-3-基)-8,11,14,16-四氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]-十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯
16-(3-第三丁基苯基)-4-(喹啉-3-基)-8,11,14,16-四氮杂四环[8.6.0.02,7.011,15]-十六-1(10),2,4,6,8,12,14-七烯
配制实例：
以下为配制物的实例并且这些配制物仅仅具示例性并且决不解释为具限制性。
配制实例1：
每个胶囊含有：
Figure BDA0003424401280000251
配制实例2：
溶液含有：
Figure BDA0003424401280000252
配制实例3：
与饲料掺和的粉末含有：
Figure BDA0003424401280000253

Claims (7)

1.式II所示的化合物
Figure FDA0003424401270000011
其中
Q1选自吡啶基；
Z为N；
R和R1独立地选自卤素、卤素C1-C6烷基、-C1-C6烷基或-NR7R8；
R2和R3独立地选自H、卤素或-C1-C6烷基，且R2不为-CF3；
R4和R5独立地选自H、卤素C1-C6烷基或-C1-C6烷基；
R7和R8独立地选自H、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6烷基OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基NR4R5；
或其医药学上可接受的盐。
2.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自以下任一：：
Figure FDA0003424401270000012
其中
Figure FDA0003424401270000013
Figure FDA0003424401270000022
3.一种产生根据权利要求1所述的式I化合物的方法，其由使用以下化学方法表示：
流程II
Figure FDA0003424401270000021
R、R1、R3、R4、R5、Q1如权利要求1所述，n为1、2、3或4。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其用于制备治疗赘生性或增生性或发炎性疾病、或移植病症药物中的应用。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其用于制备由过量或不适当蛋白激酶所导致的那些疾病药物中的应用。
6.一种根据权利要求1或2所述的化合物的用途，其用于制造用以治疗赘生性或增生性或发炎性疾病、或移植病症的药物。
7.一种根据权利要求1或2所述的化合物的用途，其用于制造由过量或不适当蛋白激酶所导致的那些疾病的药剂。
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