CN114804989B - 卡巴拉汀关键手性中间体的纯化方法与外消旋化回收利用 - Google Patents
卡巴拉汀关键手性中间体的纯化方法与外消旋化回收利用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114804989B CN114804989B CN202210486609.9A CN202210486609A CN114804989B CN 114804989 B CN114804989 B CN 114804989B CN 202210486609 A CN202210486609 A CN 202210486609A CN 114804989 B CN114804989 B CN 114804989B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ethylamine
- methoxyphenyl
- reaction
- solvent
- benzoyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 230000006340 racemization Effects 0.000 title abstract description 15
- 238000004064 recycling Methods 0.000 title abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 76
- CJWGCBRQAHCVHW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)N)=C1 CJWGCBRQAHCVHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims abstract description 39
- CJWGCBRQAHCVHW-ZETCQYMHSA-N (1s)-1-(3-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC([C@H](C)N)=C1 CJWGCBRQAHCVHW-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 16
- NPKISZUVEBESJI-AWEZNQCLSA-N N-benzoyl-L-phenylalanine Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NPKISZUVEBESJI-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 98
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 37
- CJWGCBRQAHCVHW-SSDOTTSWSA-N (1r)-1-(3-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H](C)N)=C1 CJWGCBRQAHCVHW-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 24
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 claims description 19
- BAYUSCHCCGXLAY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)=O)=C1 BAYUSCHCCGXLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 11
- -1 (R)-1-(3-methoxyphenyl)ethylamine benzoyl-L-phenylalanine salt Chemical class 0.000 claims description 10
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GQZXRLWUYONVCP-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(dimethylamino)ethyl]phenol Chemical class CN(C)C(C)C1=CC=CC(O)=C1 GQZXRLWUYONVCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 11
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 10
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetophenone Chemical compound COCC(=O)C1=CC=CC=C1 YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- IFTUPAMJYJDJFH-JTQLQIEISA-N tert-butyl n-[(1s)-1-(3-methoxyphenyl)ethyl]carbamate Chemical compound COC1=CC=CC([C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C)=C1 IFTUPAMJYJDJFH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000006888 Agnosia Diseases 0.000 description 1
- 241001047040 Agnosia Species 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010070246 Executive dysfunction Diseases 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N [(4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 1
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001490 effect on brain Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000000478 neocortex Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical class C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B55/00—Racemisation; Complete or partial inversion
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明属于药物合成领域，公开了一种卡巴拉汀关键手性中间体的纯化方法与外消旋化回收利用，其中卡巴拉汀中间体的纯化包括以下步骤：(1)以消旋体1‑(3‑甲氧基苯基)乙胺为原料，将它溶解于乙腈中，使用苯甲酰基‑L‑苯丙氨酸作或苯甲酰基‑L‑苯甘氨酸为拆分试剂，在加热搅拌的条件下进行拆分反应，接着过滤，得到中间体1；(2)将中间体1使用碱性溶液进行解离，即可获得(S)‑1‑(3‑甲氧基苯基)乙胺。本发明针对消旋体1‑(3‑甲氧基苯基)乙胺，通过使用特定拆分试剂，能够有效实现纯化；并且，本发明还通过特定的回收步骤，能够有效利用上述纯化工艺得到的副产物，最终得到消旋体1‑(3‑甲氧基苯基)乙胺，实现回收。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，更具体地，涉及一种卡巴拉汀关键手性中间体的纯化方法与外消旋化回收利用，能够实现卡巴拉汀中间体的手性拆分和外消旋化回收。
背景技术
阿尔兹海默症(Alzheimer Disease，AD)，又称为老年痴呆症，是一种渐进性的神经功能退化性失调症，其主要临床表现为记忆障、失语、失认、执行功能障碍等。研究证实AD患者基底前脑的胆碱能神经细胞明显缺失，特别是在新皮层、海马体和杏仁核中。且胆碱能的损伤程度与AD的严重程度成正相关。所以目前用来AD的治疗药物也是针对乙酰胆碱系统来改善患者的症状。
卡巴拉汀，结构式如下所示：
其化学名为(S)-N-甲基-N-乙基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-氨基甲酸苯酯，是毒扁豆碱的衍生物。不仅对脑部乙酰胆碱酯酶的选择性和作用效果好，而且副作用小。作为新一代乙酰胆碱酯酶抑制剂的代表，是一种假性不可逆乙酰胆碱酯抑制剂。主要用于轻中度阿尔兹海默症的对症治疗，能够明显延缓痴呆进程，改善患者的临床症状、认知功能和精神症状，具有良好依从性。目前合成卡巴拉汀的方法有三种：不对称合成法、手性酸拆分法和生物酶拆分法。不对称合成法和生物酶拆分法成本高、条件复杂且不适用于大规模生产。从成本及可行性的角度考虑，利用手性酸拆分不仅原料易得、条件温和，而且易于工业化放大。但是该方法也存在两个问题，一是拆分产率未达到最大值，能否找到更高效的拆分试剂。二是R构型对映体作为副产物能否回收利用，避免原料浪费，降低工业成本。
中国专利文献CN101580482A采用从中间体3-[1-(二甲氨基)乙基]苯酚用乙醇和乙酸乙酯混合溶液重结晶拆分，得到(S)-3-[1-(二甲氨基)乙基]苯酚后，收率为27％。
中国专利文献CN113461554A采用D-(+)-樟脑磺酸对中间体3-[1-(二甲氨基)乙基]苯酚进行多次重结晶拆分，收率为35.2％。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明的目的在于提供一种卡巴拉汀关键手性中间体的纯化方法与外消旋化回收利用，针对消旋体1-(3-甲氧基苯基)乙胺这一卡巴拉汀中间体，通过使用苯甲酰基-L-苯丙氨酸作、苯甲酰基-L-苯甘氨酸作为拆分试剂，能够有效实现纯化；并且，本发明还通过特定工艺流程设计的回收步骤，能够有效利用上述纯化工艺得到的副产物(即，(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺苯甲酰基-L-苯丙氨酸盐、(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺苯甲酰基-L-苯甘氨酸盐)，最终得到消旋体1-(3-甲氧基苯基)乙胺，实现消旋体1-(3-甲氧基苯基)乙胺的回收。与其他卡巴拉汀中间体的制备方法相比，本发明制备的卡巴拉汀中间体((S)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺)产率高、效果好，而且避免了合成时产出的(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺的浪费，有利于大规模工业化生产，能够有效解决现有合成方法产率低、成本高、拆分副产物未回收等问题。
为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种卡巴拉汀中间体的纯化方法，该卡巴拉汀中间体具体为消旋体1-(3-甲氧基苯基)乙胺，其特征在于，纯化方法包括以下步骤：
(1)以消旋体1-(3-甲氧基苯基)乙胺为原料，将消旋体1-(3-甲氧基苯基)乙胺溶解于乙腈中，使用苯甲酰基-L-苯丙氨酸作或苯甲酰基-L-苯甘氨酸为拆分试剂，在加热搅拌的条件下进行拆分反应，反应后冷却，接着过滤；记滤渣对应的产物为中间体1，则：
当拆分试剂为苯甲酰基-L-苯丙氨酸时，过滤得到的滤渣即为(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺苯甲酰基-L-苯丙氨酸盐，对应中间体1；
当拆分试剂为苯甲酰基-L-苯甘氨酸时，过滤得到的滤渣即为(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺苯甲酰基-L-苯甘氨酸盐，对应中间体1；
(2)将所述中间体1使用碱性溶液进行解离，即可获得(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺。
作为本发明的进一步优选，所述步骤(1)中，所述消旋体1-(3-甲氧基苯基)乙胺的质量与所述乙腈的体积之比为1:5至1:20g/mL；
所述加热搅拌是在50℃至90℃的加热温度下进行的，更优选是在80℃的加热温度下进行的；
所述步骤(2)中，所述碱性溶液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液；
优选的，所述步骤(2)具体是：首先将所述中间体1使用碱性水溶液解离，二氯甲烷萃取，合并有机溶剂，干燥后过滤旋干即可得到(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺。
按照本发明的另一方面，本发明提供了一种卡巴拉汀中间体的回收方法，该卡巴拉汀中间体具体为消旋体1-(3-甲氧基苯基)乙胺，其特征在于，包括以下步骤：
(S1)以(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺为待回收原料，记该(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺为中间体3；将所述中间体3溶于第一溶剂中，并加入间甲氧基苯乙酮和钛酸四异丙酯，加热回流进行反应；反应结束后，冷却、蒸发除去第一溶剂得到反应浓缩液；
(S2)将所述步骤(S1)中获得的反应浓缩液溶于第二溶剂中，并加入叔丁醇钾和二甲亚砜，加热回流进行反应；反应结束后，冷却，通过后处理得到间甲氧基苯乙酮和外消旋1-(3-甲氧基苯基)乙胺，能够实现外消旋1-(3-甲氧基苯基)乙胺的回收。
按照本发明的又一方面，本发明提供了一种卡巴拉汀中间体的纯化及回收方法，该卡巴拉汀中间体具体为消旋体1-(3-甲氧基苯基)乙胺，其特征在于，纯化及回收方法包括以下步骤：
(1)以消旋体1-(3-甲氧基苯基)乙胺为原料，将消旋体1-(3-甲氧基苯基)乙胺溶解于乙腈中，使用苯甲酰基-L-苯丙氨酸作或苯甲酰基-L-苯甘氨酸为拆分试剂，在加热搅拌的条件下进行拆分反应，反应后冷却，接着过滤；记滤渣对应的产物为中间体1，滤液对应的产物为中间体2，则：
当拆分试剂为苯甲酰基-L-苯丙氨酸时，过滤得到的滤渣即为(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺苯甲酰基-L-苯丙氨酸盐，对应中间体1；滤液蒸发即可获得(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺苯甲酰基-L-苯丙氨酸盐，对应中间体2；
当拆分试剂为苯甲酰基-L-苯甘氨酸时，过滤得到的滤渣即为(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺苯甲酰基-L-苯甘氨酸盐，对应中间体1；滤液蒸发即可获得(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺苯甲酰基-L-苯甘氨酸盐，对应中间体2；
(2)将所述中间体1使用碱性溶液进行解离，即可获得(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺；
(3)将所述中间体2使用碱性溶液进行解离，获得(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺，记该(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺为中间体3；接着，将所述中间体3溶于第一溶剂中，并加入间甲氧基苯乙酮和钛酸四异丙酯，加热回流进行反应；反应结束后，冷却、蒸发除去第一溶剂得到反应浓缩液；
(4)将所述步骤(3)中获得的反应浓缩液溶于第二溶剂中，并加入叔丁醇钾和二甲亚砜，加热回流进行反应；反应结束后，冷却，通过后处理得到间甲氧基苯乙酮和外消旋1-(3-甲氧基苯基)乙胺，能够实现外消旋1-(3-甲氧基苯基)乙胺的回收。
作为本发明的进一步优选，所述步骤(1)中，所述滤液蒸发具体是对滤液进行旋转蒸发；
所述步骤(3)中，所述蒸发具体为旋转蒸发。
作为本发明的进一步优选，所述步骤(2)和所述步骤(3)中，所述碱性溶液独立的选自：氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液。
作为本发明的进一步优选，所述步骤(S1)、所述步骤(3)中，所述第一溶剂选自：甲苯、氯苯、对二甲苯；
所述中间体3的质量与所述第一溶剂的体积之比为1:1至1:20g/mL；
所述中间体3与所述间甲氧基苯乙酮的质量比为1:0.2至1:2；
所述中间体3与所述钛酸四异丙酯的质量比为1:0.6至1:6；
所述加热回流所采用的反应温度为90℃至140℃，反应时间为1h至48h。
作为本发明的进一步优选，所述步骤(S2)、所述步骤(4)中，所述第二溶剂选自：叔丁醇、叔戊醇、乙二醇；
所述加热回流所采用的反应温度为80℃至180℃，反应时间为1h至24h；
所述反应浓缩液所对应采用的所述中间体3的质量与所述第二溶剂的体积之比为1:1至1:20g/mL；
所述反应浓缩液所对应采用的所述中间体3与所述叔丁醇钾的质量比为1:0.45至1:4.5；
所述反应浓缩液所对应采用的所述中间体3与所述二甲亚砜的质量比为1:0.25至1:3。
作为本发明的进一步优选，所述步骤(2)具体是：首先将所述中间体1使用碱性水溶液解离，二氯甲烷萃取，合并有机溶剂，干燥后过滤旋干即可得到(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺。
作为本发明的进一步优选，所述步骤(3)中，将所述中间体2使用碱性水溶液进行解离，获得(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺，具体是：首先将所述中间体2使用碱性水溶液解离，二氯甲烷萃取，合并有机溶剂，干燥后过滤旋干即可得到(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺。
通过本发明所构思的以上技术方案，与现有技术相比，针对卡巴拉汀关键中间体，消旋体1-(3-甲氧基苯基)乙胺(其结构如式I所示)，本发明以该消旋体1-(3-甲氧基苯基)乙胺为原料，通过对纯化及外消旋化回收利用的工艺进行改进，通过天然氨基酸衍生物对卡巴拉汀中间体1-(3-甲氧基苯基)乙胺进行手性拆分，得到的S构型进一步制备获得卡巴拉汀。进一步的，还可将拆分后剩余的(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺进行外消旋化处理，并通过二次拆分回收利用。
本发明具体是使用苯甲酰基-L-苯丙氨酸作、苯甲酰基-L-苯甘氨酸作为拆分试剂，采用上述拆分试剂，使得本发明纯化方法的产率高达39％，拆分效果更好。本发明在研发过程中以天然手性氨基酸为底物，通过对其进行修饰以调整空间结构，探究它们对卡巴拉汀关键中间体1-(3-甲氧基苯基)乙胺的拆分影响，并且对比了乙腈、乙醇、甲醇等常见溶剂中进行拆分反应的结果，最终筛选出苯甲酰基-L-苯丙氨酸作、苯甲酰基-L-苯甘氨酸两个效果优良的拆分试剂，并且以乙腈为溶剂时拆分总收率更佳。
本发明还通过特定工艺流程设计的回收步骤，能够有效利用上述纯化工艺得到的副产物(即，(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺苯甲酰基-L-苯丙氨酸盐、(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺苯甲酰基-L-苯甘氨酸盐)，最终得到消旋体1-(3-甲氧基苯基)乙胺，实现消旋体1-(3-甲氧基苯基)乙胺的回收。与其他的方法相比，本方法利用转氨反应来实现消旋过程，且利用卡巴拉汀合成过程中会使用的间甲氧基苯乙酮为辅助，全程无明显副产物生成。本发明以卡巴拉汀中间体间甲氧基苯乙酮为辅助，有效实现了卡巴拉汀关键中间体(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺的消旋化反应，从而实现了拆分副产物的外消旋化回收(回收过程中得到的间甲氧基苯乙酮，同样也可以重复利用)。
本发明回收工艺获得的1-(3-甲氧基苯基)乙胺的有关物质纯度大于或等于99.9％，有关杂质小于0.1％。
综上，本发明给出了一种高产率、少副产物的利于工业化生产的卡巴拉汀关键中间体的制备与回收方法，能够有效解决现有合成方法存在的产率低、成本高、拆分副产物未回收等问题。
附图说明
图1为实施例1中制备中间体-1与二碳酸二叔丁酯反应生成的(S)-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的HPLC谱图。
图2为实施例3中回收的1-(3-甲氧基苯基)乙胺与二碳酸二叔丁酯反应生成的(1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的HPLC谱图。
图3为实施例4中回收的1-(3-甲氧基苯基)乙胺与二碳酸二叔丁酯反应生成的(1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的HPLC谱图。
图4为实施例5中回收的1-(3-甲氧基苯基)乙胺与二碳酸二叔丁酯反应生成的(1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的HPLC谱图。
图5为实施例6中回收的1-(3-甲氧基苯基)乙胺与二碳酸二叔丁酯反应生成的(1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的HPLC谱图。
图6为卡巴拉汀关键中间体1-(3-甲氧基苯基)乙胺拆分和回收的反应流程；其中，图6中的(a)对应外消旋1-(3-甲氧基苯基)乙胺的拆分，图6中的(b)对应拆分副产物(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺的外消旋化回收。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例1(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺
合成路线如下：
本实施例所采用的具体步骤如下：
在室温下，向500mL圆底烧瓶中依次加入乙腈(200mL)、1-(3-甲氧基苯基)乙胺(15.1g,100mmol)和苯甲酰基-L-苯丙氨酸(26.9g,100mmol)，80℃搅拌至澄清后再搅拌1h。关闭加热并停止搅拌，自然冷却至室温，放置数小时，直至不再析出白色不溶物。将反应液用多孔漏斗抽滤并用乙腈(50mL)洗涤固体，滤饼50℃鼓风干燥，得到(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺的苯甲酰基-L-苯丙氨酸盐(中间体1,16.4g，39mmol)。
滤液旋转蒸发得到(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺的苯甲酰基-L-苯丙氨酸盐(中间体2,25.6g,61mmol)，该中间体2可以进一步投入回收步骤(详见后文，尤其是实施例3－7)。
再将中间体1溶于氢氧化钠溶液(2M,150mL)并使用乙酸乙酯萃取3次(3×100mL)。合并有机相，用30g无水硫酸钠干燥1h，过滤后旋转蒸发除去溶剂得到(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺(5.9g,39mmol)。
拆分总收率为39％。
产物(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺的核磁检测结果为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25–7.20(m,1H),6.95–6.89(m,2H),6.80–6.75(m,1H),4.09(q,J＝6.6Hz,1H),3.80(s,3H),1.39(d,J＝6.6Hz,3H).
(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺衍生的(S)-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，其ee值是通过高效液相色谱仪检测的，测试条件：AS-H手性柱、流动相为正己烷：异丙醇(99.2：0.8)、流速0.8mL/min、柱温25℃。HPLC谱图如图1所示，其中R型出峰在19分钟左右，S型出峰在21分钟左右。峰面积表明产物的ee值大于99。
对比例1-1：本对比例除了采用乙醇替换乙腈外，其它反应参与物、反应条件、参数等均与实施例1相同，获得(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺对应的拆分总收率为10％。
对比例1-2：本对比例除了采用甲醇替换乙腈外，其它反应参与物、反应条件、参数等均与实施例1相同，获得(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺对应的拆分总收率为5％。
实施例2(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺
合成路线如下：
本实施例所采用的具体步骤如下：
在室温下，向500mL圆底烧瓶中依次加入乙腈(200mL)、1-(3-甲氧基苯基)乙胺(15.1g,100mmol)和苯甲酰基-L-苯甘氨酸(25.5g,100mmol)，70℃搅拌至澄清后再搅拌1h。关闭加热并停止搅拌，自然冷却至室温，放置数小时，直至不再析出白色不溶物。将反应液用多孔漏斗抽滤并用乙腈(50mL)洗涤固体，滤饼50℃鼓风干燥，得到(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺的苯甲酰基-L-苯甘氨酸盐(15.0g，37mmol)。
滤液旋转蒸发得到(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺的苯甲酰基-L-苯甘氨酸盐(25.6g,63mmol)，该(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺的苯甲酰基-L-苯甘氨酸盐同样可以进一步投入回收步骤。
再将(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺的苯甲酰基-L-苯甘氨酸盐溶于氢氧化钠溶液(2M,150mL)并使用乙酸乙酯萃取3次(3×100mL)。合并有机相，用30g无水硫酸钠干燥1h，过滤后旋转蒸发除去溶剂得到(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺(5.6g,37mmol)。
拆分总收率为37％。
对比例2-1：本对比例除了采用异丙醇替换乙腈外，其它反应参与物、反应条件、参数等均与实施例2相同，获得(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺对应的拆分总收率为14％。
对比例2-2：本对比例除了采用甲醇替换乙腈外，其它反应参与物、反应条件、参数等均与实施例2相同，获得(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺对应的拆分总收率为18％。
以实施例1得到的中间体2为例，回收步骤，总的来说可以如下：
(S1)将中间体2使用碱性溶液进行解离，获得(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺，记该(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺为中间体3；接着，将中间体3溶于第一溶剂中，并加入间甲氧基苯乙酮和钛酸四异丙酯，加热回流进行反应；反应结束后，冷却、蒸发除去第一溶剂得到反应浓缩液；
(S2)将步骤(S1)中获得的反应浓缩液溶于第二溶剂中，并加入叔丁醇钾和二甲亚砜，加热回流进行反应；反应结束后，冷却，通过后处理得到间甲氧基苯乙酮和外消旋1-(3-甲氧基苯基)乙胺，能够实现外消旋1-(3-甲氧基苯基)乙胺的回收(回收得到的间甲氧基苯乙酮，同样也可以重复利用)。
当然，对于其他拆分方法获得的R型副产物，同样可以通过预处理，先将这些R型副产物转化为(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺(即，中间体3)，再按上述步骤进行回收，同样可以实现外消旋1-(3-甲氧基苯基)乙胺的回收。
其中，后处理具体可以是：向加热回流反应结束并冷却的反应液体系中，加入酸性溶液搅拌5min，再蒸发除去低沸点溶剂，并使用有机溶剂萃取得到间甲氧基苯乙酮，再向水相加入碱性溶液调节pH至碱性，使用有机溶剂萃取得到外消旋1-(3-甲氧基苯基)乙胺，从而实现外消旋1-(3-甲氧基苯基)乙胺的回收(其中，酸性溶液可选自：硫酸溶液、盐酸溶液；碱性溶液可选自：氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液)。
以下为具体实施例：
实施例3(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺的外消旋化反应
合成路线如下：
本实施例所采用的具体步骤如下：
将中间体2溶于氢氧化钠溶液(2M,200mL)并使用乙酸乙酯萃取3次(3×100mL)。合并有机相，用50g无水硫酸钠干燥1h，过滤后旋转蒸发除去溶剂得到(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺(中间体3,9.2g,61mmol)。
在室温下，将500mL两颈烧瓶连接分水器和回流冷凝管后使用油泵抽真空并使用氮气球置换氮气氛围，依次加入对二甲苯(120mL)、中间体3(9.2g,61mmol)、间甲氧基苯乙酮(13.5g,90mmol)、钛酸四异丙酯(8.5g,30mmol)，100℃磁力搅拌30h，冷却至室温后，旋转蒸发除去甲苯并转移至200mL封管中，再依次加入叔丁醇(90mL)、二甲亚砜(19.1g,240mmol)、叔丁醇钾(6.7g,60mmol)，140℃搅拌8h，冷却至室温后，加入硫酸溶液(1M)调节反应液pH至2左右并搅拌5min，旋转蒸发浓缩反应液，用砂芯漏斗抽滤除去不溶物后，用乙酸乙酯洗涤三次(3×50mL)，水相用氢氧化钠溶液(2M)调节至pH≈10，用乙酸乙酯萃取三次(3×25mL)，合并有机相，使用30g无水硫酸钠干燥后旋转蒸发浓缩得到1-(3-甲氧基苯基)乙胺。
外消旋回收总收率为72％。
1-(3-甲氧基苯基)乙胺衍生的(1-(3-甲氧基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，其ee值是通过高效液相色谱仪检测的，测试条件：AS-H手性柱、流动相为正己烷：异丙醇(99.2：0.8)、流速0.8mL/min、柱温25℃。HPLC谱图如图2所示，其中R型出峰在19分钟左右，S型出峰在21分钟左右。峰面积表明产物的ee值小于5。
实施例4(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺的外消旋化反应
合成路线如下：
本实施例所采用的具体步骤如下：
将中间体2溶于氢氧化钠溶液(2M,200mL)并使用乙酸乙酯萃取3次(3×100mL)。合并有机相，用50g无水硫酸钠干燥1h，过滤后旋转蒸发除去溶剂得到(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺(中间体3,9.2g,61mmol)。
在室温下，将250mL两颈烧瓶连接分水器和回流冷凝管后使用油泵抽真空并使用氮气球置换氮气氛围，依次加入甲苯(40mL)、中间体3(9.2g,61mmol)、间甲氧基苯乙酮(4.5g,30mmol)、钛酸四异丙酯(34.7g,122mmol)，90℃磁力搅拌48h，冷却至室温后，旋转蒸发除去甲苯，再将其加入封管中，并依次加入乙二醇(180mL)、二甲亚砜(23.4g,300mmol)、叔丁醇钾(33.7g,300mmol)，180℃回流搅拌6h，冷却至室温后，加入硫酸溶液(1M)调节反应液pH至2左右并搅拌5min，旋转蒸发浓缩反应液，用砂芯漏斗抽滤除去不溶物后，用乙酸乙酯洗涤三次(3×50mL)，水相用氢氧化钠溶液(2M)调节至pH≈10，用乙酸乙酯萃取三次(3×25mL)，合并有机相，使用30g无水硫酸钠干燥后旋转蒸发浓缩得到1-(3-甲氧基苯基)乙胺。
外消旋回收总收率为77％。
HPLC谱图如图3所示，其中R型出峰在19分钟左右，S型出峰在22分钟左右。峰面积表明产物的ee值小于10。
实施例5(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺的外消旋化反应
合成路线如下：
本实施例所采用的具体步骤如下：
将中间体2溶于氢氧化钠溶液(2M,200mL)并使用乙酸乙酯萃取3次(3×100mL)。合并有机相，用50g无水硫酸钠干燥1h，过滤后旋转蒸发除去溶剂得到(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺(中间体3,9.2g,61mmol)。
在室温下，将250mL两颈烧瓶连接分水器和回流冷凝管后使用油泵抽真空并使用氮气球置换氮气氛围，依次加入氯苯(70mL)、中间体3(9.2g,61mmol)、间甲氧基苯乙酮(15g,100mmol)、钛酸四异丙酯(51.2g,180mmol)，130℃磁力搅拌30h，冷却至室温后，旋转蒸发除去甲苯，再依次加入叔戊醇(150mL)、二甲亚砜(15.6g,200mmol)、叔丁醇钾(22.4g,200mmol)，80℃回流搅拌24h，冷却至室温后，加入硫酸溶液(1M)调节反应液pH至2左右并搅拌5min，旋转蒸发浓缩反应液，用砂芯漏斗抽滤除去不溶物后，用乙酸乙酯洗涤三次(3×50mL)，水相用氢氧化钠溶液(2M)调节至pH≈10，用乙酸乙酯萃取三次(3×25mL)，合并有机相，使用30g无水硫酸钠干燥后旋转蒸发浓缩得到1-(3-甲氧基苯基)乙胺。
外消旋回收总收率为85％。
HPLC谱图如图4所示，其中R型出峰在19分钟左右，S型出峰在22分钟左右。峰面积表明产物的ee值小于8。
实施例6(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺的外消旋化反应
合成路线如下：
本实施例所采用的具体步骤如下：
将中间体2溶于氢氧化钠溶液(2M,200mL)并使用乙酸乙酯萃取3次(3×100mL)。合并有机相，用50g无水硫酸钠干燥1h，过滤后旋转蒸发除去溶剂得到(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺(中间体3,9.2g,61mmol)。
在室温下，将250mL两颈烧瓶连接分水器和回流冷凝管后使用油泵抽真空并使用氮气球置换氮气氛围，依次加入对二甲苯(80mL)、中间体3(9.2g,61mmol)、间甲氧基苯乙酮(15g,100mmol)、钛酸四异丙酯(45.5g,160mmol)，140℃磁力搅拌30h，冷却至室温后，旋转蒸发除去甲苯，将其加入封管中，再依次加入叔戊醇(150mL)、二甲亚砜(11.7g,150mmol)、叔丁醇钾(16.8g,150mmol)，150℃回流搅拌15h，冷却至室温后，加入硫酸溶液(1M)调节反应液pH至2左右并搅拌5min，旋转蒸发浓缩反应液，用砂芯漏斗抽滤除去不溶物后，用乙酸乙酯洗涤三次(3×50mL)，水相用氢氧化钠溶液(2M)调节至pH≈10，用乙酸乙酯萃取三次(3×25mL)，合并有机相，使用30g无水硫酸钠干燥后旋转蒸发浓缩得到1-(3-甲氧基苯基)乙胺。
外消旋回收总收率为85％。
HPLC谱图如图5所示，其中R型出峰在18分钟左右，S型出峰在21分钟左右。峰面积表明产物的ee值小于20。
实施例7(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺的外消旋化反应
合成路线如下：
本实施例所采用的具体步骤如下：
将中间体2溶于氢氧化钠溶液(2M,200mL)并使用乙酸乙酯萃取3次(3×100mL)。合并有机相，用50g无水硫酸钠干燥1h，过滤后旋转蒸发除去溶剂得到(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺(中间体3,9.2g,61mmol)。
在室温下，将250mL两颈烧瓶连接分水器和回流冷凝管后使用油泵抽真空并使用氮气球置换氮气氛围，依次加入甲苯(120mL)、中间体3(9.2g,61mmol)、间甲氧基苯乙酮(9.1g,61mmol)、钛酸四异丙酯(17.3g,61mmol)，120℃磁力搅拌17h，冷却至室温后，旋转蒸发除去甲苯，再依次加入叔戊醇(120mL)、二甲亚砜(9.5g,122mmol)、叔丁醇钾(13.7g,122mmol)，100℃回流搅拌4h，冷却至室温后，加入硫酸溶液(1M)调节反应液pH至2左右并搅拌5min，旋转蒸发浓缩反应液，用砂芯漏斗抽滤除去不溶物后，用乙酸乙酯洗涤三次(3×50mL)，水相用氢氧化钠溶液(2M)调节至pH≈10，用乙酸乙酯萃取三次(3×25mL)，合并有机相，使用30g无水硫酸钠干燥后旋转蒸发浓缩得到1-(3-甲氧基苯基)乙胺。
外消旋回收总收率为80％。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种卡巴拉汀中间体的回收方法，该卡巴拉汀中间体具体为消旋体1-(3-甲氧基苯基)乙胺，其特征在于，包括以下步骤：
(S1)以(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺为待回收原料，记该(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺为中间体3；将所述中间体3溶于第一溶剂中，并加入间甲氧基苯乙酮和钛酸四异丙酯，加热回流进行反应；反应结束后，冷却、蒸发除去第一溶剂得到反应浓缩液；所述中间体3与所述钛酸四异丙酯的质量比为1:0.6至1:6；
(S2)将所述步骤(S1)中获得的反应浓缩液溶于第二溶剂中，并加入叔丁醇钾和二甲亚砜，加热回流进行反应；反应结束后，冷却，通过后处理得到间甲氧基苯乙酮和外消旋1-(3-甲氧基苯基)乙胺，能够实现外消旋1-(3-甲氧基苯基)乙胺的回收；其中，所述第二溶剂选自：叔丁醇、叔戊醇、乙二醇；所述加热回流所采用的反应温度为80℃至180℃，反应时间为1h至24h；
所述反应浓缩液所对应采用的所述中间体3与所述叔丁醇钾的质量比为1:0.45至1:4.5；
所述反应浓缩液所对应采用的所述中间体3与所述二甲亚砜的质量比为1:0.25至1:3。
2.如权利要求1所述的回收方法，其特征在于，所述步骤(S1)中，所述第一溶剂选自：甲苯、氯苯、对二甲苯；
所述中间体3的质量与所述第一溶剂的体积之比为1:1至1:20g/mL；
所述中间体3与所述间甲氧基苯乙酮的质量比为1:0.2至1:2；
所述加热回流所采用的反应温度为90℃至140℃，反应时间为1h至48h。
3.如权利要求1所述的回收方法，其特征在于，所述步骤(S2)中，所述反应浓缩液所对应采用的所述中间体3的质量与所述第二溶剂的体积之比为1:1至1:20g/mL。
4.一种卡巴拉汀中间体的纯化及回收方法，该卡巴拉汀中间体具体为消旋体1-(3-甲氧基苯基)乙胺，其特征在于，纯化及回收方法包括以下步骤：
(1)以消旋体1-(3-甲氧基苯基)乙胺为原料，将消旋体1-(3-甲氧基苯基)乙胺溶解于乙腈中，使用苯甲酰基-L-苯丙氨酸或苯甲酰基-L-苯甘氨酸作为拆分试剂，在加热搅拌的条件下进行拆分反应，反应后冷却，接着过滤；记滤渣对应的产物为中间体1，滤液对应的产物为中间体2，则：
当拆分试剂为苯甲酰基-L-苯丙氨酸时，过滤得到的滤渣即为(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺苯甲酰基-L-苯丙氨酸盐，对应中间体1；滤液蒸发即可获得(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺苯甲酰基-L-苯丙氨酸盐，对应中间体2；
当拆分试剂为苯甲酰基-L-苯甘氨酸时，过滤得到的滤渣即为(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺苯甲酰基-L-苯甘氨酸盐，对应中间体1；滤液蒸发即可获得(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺苯甲酰基-L-苯甘氨酸盐，对应中间体2；
(2)将所述中间体1使用碱性溶液进行解离，即可获得(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺；
(3)将所述中间体2使用碱性溶液进行解离，获得(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺，记该(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺为中间体3；接着，将所述中间体3溶于第一溶剂中，并加入间甲氧基苯乙酮和钛酸四异丙酯，加热回流进行反应；反应结束后，冷却、蒸发除去第一溶剂得到反应浓缩液；所述中间体3与所述钛酸四异丙酯的质量比为1:0.6至1:6；
(4)将所述步骤(3)中获得的反应浓缩液溶于第二溶剂中，并加入叔丁醇钾和二甲亚砜，加热回流进行反应；反应结束后，冷却，通过后处理得到间甲氧基苯乙酮和外消旋1-(3-甲氧基苯基)乙胺，能够实现外消旋1-(3-甲氧基苯基)乙胺的回收；其中，所述第二溶剂选自：叔丁醇、叔戊醇、乙二醇；所述加热回流所采用的反应温度为80℃至180℃，反应时间为1h至24h；
所述反应浓缩液所对应采用的所述中间体3与所述叔丁醇钾的质量比为1:0.45至1:4.5；
所述反应浓缩液所对应采用的所述中间体3与所述二甲亚砜的质量比为1:0.25至1:3。
5.如权利要求4所述纯化及回收方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述滤液蒸发具体是对滤液进行旋转蒸发；
所述步骤(3)中，所述蒸发具体为旋转蒸发。
6.如权利要求4所述纯化及回收方法，其特征在于，所述步骤(2)和所述步骤(3)中，所述碱性溶液独立的选自：氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液。
7.如权利要求4所述纯化及回收方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述第一溶剂选自：甲苯、氯苯、对二甲苯；
所述中间体3的质量与所述第一溶剂的体积之比为1:1至1:20g/mL；
所述中间体3与所述间甲氧基苯乙酮的质量比为1:0.2至1:2；
所述加热回流所采用的反应温度为90℃至140℃，反应时间为1h至48h。
8.如权利要求4所述纯化及回收方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述反应浓缩液所对应采用的所述中间体3的质量与所述第二溶剂的体积之比为1:1至1:20g/mL。
9.如权利要求4所述纯化及回收方法，其特征在于，所述步骤(2)具体是：首先将所述中间体1使用碱性水溶液解离，二氯甲烷萃取，合并有机溶剂，干燥后过滤旋干即可得到(S)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺。
10.如权利要求4所述纯化及回收方法，其特征在于，所述步骤(3)中，将所述中间体2使用碱性水溶液进行解离，获得(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺，具体是：首先将所述中间体2使用碱性水溶液解离，二氯甲烷萃取，合并有机溶剂，干燥后过滤旋干即可得到(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210486609.9A CN114804989B (zh) | 2022-05-06 | 2022-05-06 | 卡巴拉汀关键手性中间体的纯化方法与外消旋化回收利用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210486609.9A CN114804989B (zh) | 2022-05-06 | 2022-05-06 | 卡巴拉汀关键手性中间体的纯化方法与外消旋化回收利用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114804989A CN114804989A (zh) | 2022-07-29 |
| CN114804989B true CN114804989B (zh) | 2023-12-26 |
Family
ID=82510574
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210486609.9A Active CN114804989B (zh) | 2022-05-06 | 2022-05-06 | 卡巴拉汀关键手性中间体的纯化方法与外消旋化回收利用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114804989B (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09278718A (ja) * | 1996-04-05 | 1997-10-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | １−フェニルエチルアミン類の光学分割方法 |
| JPH1036327A (ja) * | 1996-07-23 | 1998-02-10 | Sumitomo Chem Co Ltd | １−（３−メトキシフェニル）エチルアミンの光学活性体の製造方法 |
| CN1226228A (zh) * | 1996-07-23 | 1999-08-18 | 拜尔公司 | 外消旋苯乙胺的制备方法 |
| CN101161634A (zh) * | 2006-10-09 | 2008-04-16 | 上海医药工业研究院 | 光学活性的1-(3-甲氧基苯基)乙胺的制备方法 |
| WO2015007897A1 (en) * | 2013-07-19 | 2015-01-22 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Method of racemisation of undesired enantiomers |
| WO2017118928A1 (en) * | 2016-01-06 | 2017-07-13 | Lupin Limited | Process for the separation of diastereomers of tenofovir alafenamide |
-
2022
- 2022-05-06 CN CN202210486609.9A patent/CN114804989B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09278718A (ja) * | 1996-04-05 | 1997-10-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | １−フェニルエチルアミン類の光学分割方法 |
| JPH1036327A (ja) * | 1996-07-23 | 1998-02-10 | Sumitomo Chem Co Ltd | １−（３−メトキシフェニル）エチルアミンの光学活性体の製造方法 |
| CN1226228A (zh) * | 1996-07-23 | 1999-08-18 | 拜尔公司 | 外消旋苯乙胺的制备方法 |
| CN101161634A (zh) * | 2006-10-09 | 2008-04-16 | 上海医药工业研究院 | 光学活性的1-(3-甲氧基苯基)乙胺的制备方法 |
| WO2015007897A1 (en) * | 2013-07-19 | 2015-01-22 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Method of racemisation of undesired enantiomers |
| WO2017118928A1 (en) * | 2016-01-06 | 2017-07-13 | Lupin Limited | Process for the separation of diastereomers of tenofovir alafenamide |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| A Simple and Efficient Synthesis of (S)- and (R)-1-(3-Methoxyphenyl) Ethylamine;Meng Hu等;《Letters in Organic Chemistry》;20070905(第4期);第126-128页 * |
| D-酒石酸拆分外消旋α-苯乙胺工艺研究;古凤强等;《广州化工》;20130308;第41卷(第05期);第5-7页 * |
| Resolution of ortho- and meta-substituted 1-phenylethylamines with isopropylidene glycerol hydrogen phthalate;Marco Pallavicinia等;《Tetrahedron, Asymmetry》;20010508;第12卷(第7期);第1071-1075页 * |
| 石金桃.外消旋.《有机合成化学》.合肥工业大学出版社,2017, * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114804989A (zh) | 2022-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10421717B2 (en) | Process for preparing brivaracetam | |
| US20090192326A1 (en) | Preparation of sitagliptin intermediate | |
| WO2009064476A1 (en) | Preparation of sitagliptin intermediate | |
| CN109516998B (zh) | 一种巴洛沙韦中间体的合成方法 | |
| CN108675943A (zh) | 一种沙库巴曲关键中间体的制备方法 | |
| US8378106B2 (en) | Method for preparing argatroban monohydrate and a process for its synthesis | |
| CN112062767B (zh) | 一种卢美哌隆的制备方法及其中间体 | |
| WO2005044805A1 (fr) | Procede d'elaboration de donepezil et de ses derives | |
| CN108822000A (zh) | 一种还原胺化合成(s)-卡巴拉汀的方法 | |
| WO2016174685A1 (en) | Process for the enantiomeric resolution of apremilast intermediates | |
| CN114804989B (zh) | 卡巴拉汀关键手性中间体的纯化方法与外消旋化回收利用 | |
| CN118420658B (zh) | 一种手性三嗪类化合物的制备方法 | |
| WO2009062036A2 (en) | Processes for preparing levocetirizine and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| JP3484510B2 (ja) | 光学活性カルボン酸の製造法 | |
| CN103965065B (zh) | 沙格列汀中间体、其盐、其制备方法及其用途 | |
| CN115490626B (zh) | 一种pf-07321332的关键手性化合物及其制备方法 | |
| CN109020788A (zh) | 光学纯的1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇衍生物的制备方法 | |
| CN102911173A (zh) | 5,6,7,8-四氢-2H-吡啶并[4,3-c]哒嗪-3-酮的合成方法 | |
| WO2015076346A1 (ja) | 光学活性２，６－ジメチルチロシン誘導体の製造法 | |
| WO2008043269A1 (fr) | Procédé de préparation de 1-(3-méthyloxybenzène)éthylamine à activité optique | |
| US8455692B2 (en) | Process for resolution of 1-(3-hydroxyphenyl)-2-methylamino ethanol | |
| CN117658957B (zh) | 一种布瓦西坦中间体的合成方法 | |
| JP2797999B2 (ja) | 光学活性ピペラジン誘導体の製造方法および製造の中間体 | |
| EP3068746B1 (en) | Process for the preparation of enantiomerically pure 1-aminoindan | |
| CA2611035C (en) | Stereoselective hydrogenation process for preparing cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene hydrochloride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |