CN114835689B

CN114835689B - 一种无溶剂制备厄贝沙坦的方法

Info

Publication number: CN114835689B
Application number: CN202210636465.0A
Authority: CN
Inventors: 陈小红; 盛凯蔓; 唐雄峰; 赵斌锋; 马帅
Original assignee: Zhejiang Kinglyuan Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Zhejiang Kinglyuan Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2022-06-07
Filing date: 2022-06-07
Publication date: 2024-01-02
Anticipated expiration: 2042-06-07
Also published as: CN114835689A

Abstract

本申请涉及一种无溶剂制备厄贝沙坦的方法，包括以下步骤：将4'‑[(2‑丁基‑4‑氧‑1,3‑二氮杂螺环[4.4]壬‑1‑烯‑3‑基)甲基]联苯‑2‑甲腈和三乙胺盐酸盐进行加热至熔融成液态，接着向反应体系中加入叠氮化钠进行加成反应生成厄贝沙坦，反应完毕后，向反应液中加入碱性水溶液进行萃取，分离去除碱水层，并向产物层中加入无机酸溶液进行酸化结晶，过滤后得到粗产物，粗产物进行重结晶和干燥后，得到厄贝沙坦。本申请中在四氮唑结构合成过程中没有使用高沸点溶剂，而是采用反应底物进行溶剂化处理，因而获得的产品中无高沸点溶剂残留，减少了生产工序，使产品干燥脱溶剂的难度大幅降低；采用本申请的技术方法可以大幅降低生产成本，同时提高了产品的纯度和质量稳定性。

Description

一种无溶剂制备厄贝沙坦的方法

技术领域

本申请涉及有机合成的技术领域，尤其是涉及一种无溶剂制备厄贝沙坦的方法。

背景技术

厄贝沙坦是一种非肽类血管紧张素II(AT1)受体竞争性拮抗剂型降压药，对心血管疾病有独特的疗效，由法国sanofi公司开发，并于1997年首次在英国上市。化学结构式如下所示：

厄贝沙坦主要特征结构为二氮杂螺环、联苯部分和四氮唑结构，重要的中间体为：2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮、N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑、2-氰基-4'-溴甲基联苯、4'-[(2-丁基-4-氧-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]联苯-2-甲腈等。其合成路线众多，以四氮唑结构的构建为中心主要有两种成熟的合成路径，具体合成路线可见图1，路线一是通过2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮即(简称咪唑盐酸盐)与N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑(简称联苯保护四氮唑)进行氮烃基化取代反应后，得到的产物经过酸水解脱保护合成厄贝沙坦；路线二是通过中间体2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮(简称咪唑盐酸盐)与2-氰基-4'-溴甲基联苯(简称沙坦溴联苯)进行氮烃基化取代反应生成中间体4'-[(2-丁基-4-氧-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]联苯-2-甲腈(简称厄贝沙坦烃化物)后，再与叠氮化钠反应生成厄贝沙坦。路线一用到联苯保护四氮唑，虽然可以免去后期四氮唑结构的构建合成过程，但是原料起点较高，价格更贵，而且引入较大分子量的三苯甲基保护结构大量残留，造成后处理工序复杂，产品提纯困难，保护基难以回收利用造成资源浪费。路线二通过咪唑盐酸盐与沙坦溴联苯合成厄贝沙坦烃化物再和叠氮化钠在三乙胺盐酸盐催化下反应生成厄贝沙坦，具有反应高效，副产物少，而且叠氮化钠结构简单，成本更低，市场易得，该路线为国内外应用最多、最成熟的路线。

路线二作为目前最常用的合成方法，在公开号为CN106083826A和CN108840860A专利都是采用上述类似的方法。但是路线二的通过厄贝沙坦烃化物制备厄贝沙坦的步骤中，都采用了二甲苯、甲苯、N-甲基吡咯烷酮等高沸点溶剂，以达到反应温度控制和溶剂化效果。但是高沸点溶剂的引入，使产品溶剂残留，导致后处理工序增加，收率减少，产品干燥脱溶的难度增加，三废处理难度增加，生产成本较高。

针对现有技术的缺陷，发明人认为研发一种减少或者避免加入高沸点溶剂制备厄贝沙坦的方法是很有必要的。

发明内容

为了减少高沸点溶剂的使用以及简化后处理工艺，本申请提供一种无溶剂制备厄贝沙坦的方法。

本申请提供的一种无溶剂制备厄贝沙坦的方法，采用如下的技术方案：

将4'-[(2-丁基-4-氧-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]联苯-2-甲腈(简称厄贝沙坦烃化物)和三乙胺盐酸盐进行加热熔融成液态，接着向反应体系中加入叠氮化钠进行加成反应生成厄贝沙坦，反应完毕后，向反应液中加入碱性水溶液进行萃取，分离去除碱水层，并向产物层中加入无机酸溶液进行酸化结晶，接着进行过滤，将滤饼进行重结晶和干燥，得到厄贝沙坦。

本申请中在制备过程中没有加入高沸点的溶剂，而是在反应过程中利用底物厄贝沙坦烃化物高分子量、高沸点、高稳定性、低熔点的性质，以反应底物本身为溶剂，产生溶剂化的效果，保障了叠氮化钠参与反应的安全性；随着叠氮环加成反应的进行，后期三乙胺盐酸盐不断转化成三乙胺，生成的三乙胺可以起到了溶剂化的作用，充分保障了后期反应安全性。因而本申请的方法在保证了反应安全的条件下，可以节约大量的有机溶剂，而且由于反应体系中只有反应底物，可以使原料反应更彻底。

更进一步而言，由于反应过程中没有加入高沸点的溶剂，在萃取过程中，只需要利用反应产物自身在碱性含盐溶液中不溶解的特性，在反应液中加入碱性溶液就会产生明显分层(产物层+碱水层)，萃取处理分层时，只要分离一次，即可达到分离目的；在现有的技术过程中，加入了有机溶剂，萃取分层时会得到碱水层、产物层、和有机层，需要进行两次分离；因此本申请的方法不仅可以节省有机溶剂，还可简化萃取操作过程。

作为优选，所述的4'-[(2-丁基-4-氧-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]联苯-2-甲腈、三乙胺盐酸盐和叠氮化钠的摩尔比为1:(1.0～2.0):(1.0～2.0)；所述的叠氮化钠是分成多次加入的，每次加入的间隔时间为0.5～1.5h。

为了精准控制反应底物的用量，保证厄贝沙坦烃化物反应更彻底，采用了上述比例范围。从反应比例上来看，三乙胺盐酸盐和叠氮化钠的反应需要略微过量，因为三乙胺盐酸盐和叠氮化钠是需要先进行反应生成N(C₂H₅)₃HN₃(30分钟左右即可转化完成)，然后厄贝沙坦烃化物与N(C₂H₅)₃HN₃进行1:1的反应生成厄贝沙坦，为了控制N(C₂H₅)₃HN₃生成量，将三乙胺盐酸盐和叠氮化钠添加比例略微过量，可以保证厄贝沙坦烃化物反应更彻底，同时保证反应的速率以降低副反应的发生。

在本申请中没有加入高沸点溶剂，反应体系中反应底物的浓度较高，为了控制反应的速度，降低副反应的发生，叠氮化钠需要是分成多批多次加入。

进一步优选，所述的4'-[(2-丁基-4-氧-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]联苯-2-甲腈、三乙胺盐酸盐和叠氮化钠的摩尔比为1:1.5:1.5，叠氮化钠是分3～5批次加入，每次加入的间隔时间为1h。

为了进一步促进加成反应的进行，采用了上述的反应比例，使厄贝沙坦烃化物反应彻底的同时，不会留下很多未反应的底物和中间产物，降低后续纯化的难度；叠氮化钠分成3～5批次加入，可以有效控制反应速度，降低副反应的发生，提高产物的收率。

优选的，所述的加热温度为；加成反应温度为100～120℃。

加热温度在80～120℃温度范围内，可以使厄贝沙坦烃化物完全熔融，而且可以促使部分三乙胺盐酸盐溶解于熔融的厄贝沙坦烃化物中，从而保证反应安全的进行；如果温度高120℃，虽然可以加速厄贝沙坦烃化物，但是会使其活性增大，导致后序加成反应速度不好控制，如果温度低于80℃，难以使厄贝沙坦烃化物熔融，更不利于三乙胺盐酸盐的溶解。

加成反应温度在100～120℃范围可以促使反应底物发生[2+3]偶极环加成反应，得到产物，同时降低副反应的发生；温度过高反应速率过高，易生成副产物，温度过低，反应活性较低，不利于反应的进行，而且上述加成温度范围，厄贝沙坦烃化物是完全熔融状态具有溶剂化的作用，保证反应安全的进行。

作为优选，所述的加成反应时间为10～24h。

加成反应时间在10～24h，可以保证反应底物基本反应完全，反应时间如果过长导致发生副反应，降低产物的纯度和收率，反应时间过短，反应底物反应不完全。

进一步优选，所述的加成反应时间为18～24h。

加成反应在18～24h，可以保证反应底物反应更彻底。

作为优选，所述的碱性溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾溶液中的一种，碱性溶液的质量浓度为5～35％；无机酸为盐酸、硫酸、硝酸、冰乙酸中的一种，加入无机酸调节pH为1～7促进产物析晶。

碱性溶液可以对反应液进行萃取，去除产物中碱性水溶性杂质，从而实现初步提纯；酸性溶液进行析晶，可以进一步去除其他酸性水溶性的杂质，得到厄贝沙坦的粗产物。

进一步优选的，所述的碱性溶液为氢氧化钠溶液，氢氧化钠溶液的浓度为10～20％；无机酸为盐酸，加入无机酸调节pH为3～5。

氢氧化钠可以更好实现萃取分层，从而更有效的进行除杂；采用盐酸进行析晶，并调整至合适的pH范围，更有利于其它酸性水溶性杂质的去除。

作为优选，所述的重结晶+干燥步骤为：将滤饼加入到溶剂进行溶解，接着加入活性炭，然后进行搅拌升温回流反应，反应完毕后，趁热过滤去除活性炭，然后转入结晶瓶中，冷却至10℃以下结晶析出，再然后进行过滤，滤饼进行干燥，得到厄贝沙坦；其中：溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种，升温回流反应的温度为57～85℃，升温回流反应时间为20～40min，干燥温度为60～80℃，干燥时间为8～10h。

重结晶可以进一步对厄贝沙坦的粗产物进行提纯，从而可以使得其纯度更高。本申请中产物的干燥只需要进行1次干燥，厄贝沙坦的晶型决定了其在双锥干燥过程中呈1cm³左右大小的颗粒状，如果制备过程中采用了高沸点溶剂，高沸点溶剂极易被产品包裹而难以去除，所以得到的厄贝沙坦基本都需要粉碎后进行二次干燥，本申请中不涉及高沸点溶剂一次烘干合格，减少一次粉碎和第二次干燥过程。

综上所述，本申请包括以下至少一种有益技术效果：

1)本申请中在四氮唑结构合成过程中没有使用高沸点溶剂，而是采用反应底物本身进行溶剂化处理，因而获得的产品中无高沸点溶剂残留，减少了生产工序，使产品干燥脱溶剂的难度大幅降低；采用本申请的技术方法可以大幅降低生产成本，同时提高了产品的纯度和质量稳定性，且反应条件安全可靠，副产物少，后处理简单，对环境污染较小，具有较大的经济价值。

2)本申请的方法中没有采用高沸点溶剂，因而产物萃取过程中也无需加入有机溶剂，仅用碱性溶液即可实现产物的萃取，不仅可以节约成本，还可简化萃取步骤；在后续的干燥步骤中，也无需进行两次干燥，可以缩短制备流程。

附图说明

图1是背景技术中厄贝沙坦的合成路线图。

图2是本申请中的实施例中的合成路线图。

具体实施方式

结合具体实施例对本发明进行进一步阐述，但本发明的保护参数范围并不仅限于此。

本申请的目的是提供一种无溶剂制备厄贝沙坦的方法，在节约有机溶剂的同时，简化纯化步骤；为了实现该目的，本申请以反应底物本身为溶剂，产生溶剂化的效果，保障了叠氮化钠参与反应的安全性；随着叠氮环加成反应的进行，后期三乙胺盐酸盐不断转化成三乙胺，生成的三乙胺可以起到了溶剂化的作用，充分保障了后期反应安全性。通过该方法，本申请中无需加入高沸点溶剂，就可实现厄贝沙坦的制备。

本申请中的合成路线如图2所示，具体步骤可见实施例。

实施例1

1)制备过程：在2000mL四口反应烧瓶中加入厄贝沙坦烃化物，即4'-[(2-丁基-4-氧-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]联苯-2-甲腈300g(0.778mol)、三乙胺盐酸盐107.0g(0.778mol)，加热升温至80℃，固体物料开始融化，当原料完全熔融成液态时，开启搅拌，分3次加入叠氮化钠，每次加入17.2g，每次加入间隔时间为1h，总共加入51.6g(0.778mol)，接着继续搅拌升温至100℃，保温反应24h，得到反应液。

2)后处理：配制10％液碱(氢氧化钠77.8g+水700mL)，将液碱加入反应瓶内的反应液中，搅拌30min使料液溶解，然后转移至分液漏斗，静置分层1h，料液分成上下二层，弃去下层碱性含盐水相，上层产品层有机相(主要由三乙胺和产物组成)转入结晶瓶内，搅拌下缓慢滴加盐酸调节pH至3～5，大量白色固体结晶析出，过滤得粗品。

3)重结晶：在500mL精制溶解瓶内加入粗品，加入乙醇300mL，活性炭5g，升温至80℃回流搅拌溶解30min，趁热过滤去除活性炭，料液转入500mL精制结晶瓶，冷却料液至10℃使产品结晶析出，过滤，固体在70℃干燥10h，得厄贝沙坦产品217g，收率65％，检测有关物质纯度为99.82％。

实施例2

1)制备过程:在2000mL四口反应烧瓶中加入厄贝沙坦烃化物300g(0.778mol)、三乙胺盐酸盐160.0g(1.167mol),加热升温至100℃至原料完全熔融成液态，接着开启搅拌，继续搅拌升温至110℃，并分5次加入叠氮化钠75.9g(1.167mol)，每次加入15.18g，每次间隔时间为1h，保温反应20h，得到反应液。

2)后处理：配制15％液碱(氢氧化钠120g+水680mL)，将液碱加入反应瓶内的反应液中，搅拌30min使料液溶解；转移至分液漏斗，静置分层1小时，料液分成上下二层，弃去下层碱性含盐水相；上层产品层有机相(主要由三乙胺和产物组成)转入结晶瓶内，搅拌下缓慢滴加盐酸调节pH至3～5，大量白色固体结晶析出，过滤得粗品。

3)重结晶：在500mL精制溶解瓶内加入粗品，加入乙醇350mL，活性炭5g，升温至80℃回流搅拌溶解30min，趁热过滤去除活性炭，料液转入500mL精制结晶瓶，冷却料液至10℃使产品结晶析出，过滤，固体在70℃干燥10h，得厄贝沙坦产品283.5g，收率85％，检测有关物质99.88％。

实施例3

1)制备过程:在2000mL四口反应烧瓶中加入厄贝沙坦烃化物300g(0.778mol)、三乙胺盐酸盐214.0g(1.556mol)，加热升温至100℃至原料完全熔融成液态，接着开启搅拌，继续搅拌升温至110℃，并分3次加入叠氮化钠101.2g(1.556mol)，每次加入33.73g，每次间隔时间为1h，保温反应18h，得到反应液。

2)后处理：配制20％液碱(氢氧化钠160g+水640mL)，将液碱加入反应瓶内的反应液中，搅拌30min使料液溶解。转移至分液漏斗，静置分层1小时，料液分成上下二层，弃去下层碱性含盐水相；上层产品层有机相(主要由三乙胺和产物组成)转入结晶瓶内，搅拌下缓慢滴加盐酸调节pH至3～5，大量白色固体结晶析出，过滤得粗品。

3)重结晶：在500mL精制溶解瓶内加入粗品，加入乙醇300mL，活性炭5g，升温至80℃回流搅拌溶解30min，趁热过滤去除活性炭，料液转入500mL精制结晶瓶，冷却料液至10℃使产品结晶析出，过滤，固体在70℃干燥10h，得厄贝沙坦产品266.8g，收率80％，检测有关物质99.85％。

实施例4

与实施例2的操作基本相同，区别点在于：叠氮化钠是一次加入的；得到厄贝沙坦产品253.4g，收率76％，检测有关物质99.82％。

实施例5

与实施例2的步骤基本一致，区别点在于：加入叠氮化钠的次数为2次，每次间隔1h。

制备得到的厄贝沙坦产品263.5g，收率79％，检测有关物质99.8％。

实施例6

与实施例2的步骤基本一致，区别点在于：加入叠氮化钠的次数为7次，每次间隔1h。

得到的厄贝沙坦产品278.4g，收率83.5％，检测有关物质99.84％。

实施例7

与实施例2的步骤基本一致，加入叠氮化钠的次数也为5次，区别点在于：每次间隔0.5h。

制备得到的厄贝沙坦产品269.7g，收率80.8％，检测有关物质99.83％。

实施例8

与实施例2的步骤基本一致，加入叠氮化钠的次数也为5次，区别点在于：每次间隔时间1.5h。

制备得到的厄贝沙坦产品271.1g，收率81.3％，检测有关物质99.82％。

实施例9

与实施例2的步骤基本一致，区别点在于：三种反应底物的比例不同，具体为：4'-[(2-丁基-4-氧-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]联苯-2-甲腈300g(0.778mol)、三乙胺盐酸盐107.0g(0.778mol)，叠氮化钠51.6g(0.778mol)。

制备得到的厄贝沙坦产品211.4g，收率63.4％，检测有关物质99.81％。

实施例10

与实施例2的步骤基本一致，区别点在于：三种反应底物的比例不同，具体为：4'-[(2-丁基-4-氧-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]联苯-2-甲腈300g(0.778mol)、三乙胺盐酸盐214.0g(1.556mol)，叠氮化钠101.2g(1.556mol)。

制备得到的厄贝沙坦产品273.5g，收率82％，检测有关物质99.84％。

对比例1

1.制备过程:在3000mL四口反应烧瓶中加入厄贝沙坦烃化物300g(0.778mol)、三乙胺盐酸盐160.0g(1.167mol)和叠氮化钠75.9g(1.167mol)，并加入溶剂甲苯1200mL，接着升温至110℃，保温反应20h，得到反应液。

2.后处理：冷却反应液至30℃，同时配制15％液碱(氢氧化钠120g+水680mL)，将液碱加入反应瓶内，并加入甲苯溶剂300mL，搅拌30min使料液溶解；转移至分液漏斗，静置分层1小时，料液分成上中下三层，弃去上层甲苯层和下层含盐水相；中间产品层层(主要为含三乙胺和产品)转入结晶瓶内，搅拌下缓慢滴加盐酸调节pH至3～5，大量白色固体结晶析出，过滤得粗品。

3.重结晶：在500mL精制溶解瓶内加入粗品，加入乙醇350mL，活性炭5g，升温至80℃回流搅拌溶解30min，趁热过滤去除活性炭，料液转入500mL精制结晶瓶，冷却料液至10℃使产品结晶析出，过滤，固体在70℃干燥10h，得厄贝沙坦产品255g，收率76.5％，检测有关物质98.58％。

4.将步骤3)中的厄贝沙坦产品进一步进行粉碎后，然后在80℃下干燥14h，得到的厄贝沙坦产品250g，收率75％，检测有关物质99.50％。

表1实施例1～10以及对比例1中的收率和纯度

结果分析：

上述实施例1～10中均成功制备得到了厄贝沙坦产品，其产品的纯度均可达到99％以上，说明本申请中的方法是可以有效实施的。

实施例2与对比例1相比较，相对传统的含高沸点溶剂的制备方法，其产品的收率和纯度是低于实施例2的。对比例1中整个制备流程下来，需要消耗高沸点溶剂1500mL，会极大的增大后续的有机溶剂的处理量。而且对比例1中，需要进行两次干燥，第一次干燥后，产品的纯度是低于99％，主要是因为厄贝沙坦包覆有高沸点溶剂，导致产品纯度降低，因而需要破碎后，进行二次干燥，去除包覆的有机溶剂。由以上可知，本申请的方法，相对于传统的方法(对比例1)，可以节约高沸点溶剂的使用，还可以简化操作流程。

实施例2与实施例4～6均可以制备得到纯度超过99％的厄贝沙坦，其只是加入叠氮化钠次数是不相同；由其结果可知，如果一次全部加入叠氮化钠，由于反应底物浓度过高，导致反应速度过快，因而副反应的也会增多，因而产品的收率会下降；随着批次的次数增加(2～5)，反应底物的浓度得到控制，反应速度有所下降，因而产品的收率会得到提升；但是随着批次的进一步增加，反应速度过缓，因而有时反应底物处于不足的状态，导致反应活性降低，收率降低。

实施例2与实施例7～8也均可制备纯度超过99％的厄贝沙坦，其区别在于加入叠氮化钠的间隔时间不同，实施例7中间隔时间为0.5h，而三乙胺盐酸盐和叠氮化钠是需要先进行反应生成N(C₂H₅)₃HN₃的时间约为30min，如果间隔只有0.5h，其反应底物的浓度过高，反应速度过快，会发生副反应增加，从而使得收率相对于实施例2有所下降；实施例8中间隔时间为1.5h，间隔时间过程，会导致反应底物处于不足的状态，导致反应活性降低，收率相对于实施例2略微降低。

实施例2与实施例9和10也均可制备纯度超过99％的厄贝沙坦，其区别在于，三种产物的比例不同，实施例9中的底物是完全按照化学计量比进行配比的，但是本申请中的反应过程是三乙胺盐酸盐和叠氮化钠是需要先进行反应生成N(C₂H₅)₃HN₃，生成的N(C₂H₅)₃HN₃在与厄贝沙坦厄贝沙坦烃化物进行反应，首先第一步反应是不可能实现百分百反应，所以从总量上而言，N(C₂H₅)₃HN₃是不足的，加之其中叠氮化钠分成多批次加入的，因而反应底物是存在不足的，因而收率收率与实施例2相比出现明显的降低；实施例10中三乙胺盐酸盐和叠氮化钠是明显过量的，因而即使分多次加入，其底物浓度还是较高的，因而产物与实施例1相比略微下降。

尽管以上详细地描述了本发明的优选实施例，但是应该清楚地理解，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种无溶剂制备厄贝沙坦的方法，包括以下步骤：

将4'-[(2-丁基-4-氧-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]联苯-2-甲腈和三乙胺盐酸盐进行加热熔融成液态，接着向反应体系中加入叠氮化钠进行加成反应生成厄贝沙坦，反应完毕后，向反应液中加入碱性水溶液进行萃取，分离去除碱水层，并向产物层中加入无机酸溶液进行酸化结晶，接着进行过滤，将滤饼进行重结晶和干燥，得到厄贝沙坦；

所述的4'-[(2-丁基-4-氧-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]联苯-2-甲腈、三乙胺盐酸盐和叠氮化钠的摩尔比为1:(1.5〜2.0):(1.5〜2.0)；叠氮化钠是分3~5批次加入，每次加入的间隔时间为0.5~1.5h；

所述的加热温度为80~120℃；加成反应温度为100〜120℃;

所述的碱性水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾溶液中的一种。

2.根据权利要求1所述的无溶剂制备厄贝沙坦的方法，其特征在于，所述的4'-[(2-丁基-4-氧-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]联苯-2-甲腈、三乙胺盐酸盐和叠氮化钠的摩尔比为1:1.5:1.5，每次加入的间隔时间为1h。

3.根据权利要求1所述的无溶剂制备厄贝沙坦的方法，其特征在于，所述的加成反应时间为10~24h。

4.根据权利要求3所述的无溶剂制备厄贝沙坦的方法，其特征在于，所述的加成反应的时间为18~24h。

5.根据权利要求1所述的无溶剂制备厄贝沙坦的方法，其特征在于，碱性溶液的质量浓度为5~35%；无机酸为盐酸、硫酸、硝酸、冰乙酸中的一种，加入无机酸调节pH为1〜7促进产物析晶。

6.根据权利要求5所述的无溶剂制备厄贝沙坦的方法，其特征在于，所述的碱性溶液为氢氧化钠溶液，氢氧化钠溶液的浓度为10~20%；无机酸为盐酸，加入无机酸调节pH为3〜5。

7.根据权利要求1所述的无溶剂制备厄贝沙坦的方法，其特征在于，所述的重结晶和干燥步骤为：将滤饼加入到溶剂进行溶解，接着加入活性炭，然后进行搅拌升温回流反应，反应完毕后，趁热过滤去除活性炭，然后转入结晶瓶中，冷却至10℃以下结晶析出，再然后进行过滤，滤饼进行干燥，得到厄贝沙坦。

8.根据权利要求7所述的无溶剂制备厄贝沙坦的方法，其特征在于，所述的溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种，升温回流反应的温度为57~85℃，升温回流反应时间为20~40min，干燥温度为60~80℃，干燥时间为8~10h。