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CN114845713B - 制备高纯度缬沙坦的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备及纯化缬沙坦的方法。本发明方法能够去除毒性亚硝胺杂质并提供基本上纯的缬沙坦。

Description

制备高纯度缬沙坦的方法
发明领域
本发明涉及制备不含有毒性亚硝胺杂质的高纯度缬沙坦的方法。
发明背景
缬沙坦在化学上被称为N-(l-戊酰基)-N-[[2'-(lH-四氮唑-5-基)[1,1’-联苯]-4-基]甲基]-L-缬氨酸(式-1)。缬沙坦是一种非肽类、具有口服活性的特异性血管紧张素II受体阻断剂，作用于AT1受体亚型。血管紧张素II拮抗剂可用于治疗心血管疾病，例如高血压、心力衰竭、中风。
缬沙坦及其药学上可接受的盐被公开于US5399578中。US'578公开了制备缬沙坦的方法，该方法包括L-缬氨酸甲酯盐酸盐与4-溴甲基-2'-氰基联苯反应生成4-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-(L)-缬氨酸甲酯，与戊酰氯反应生成N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-N-戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯，与三丁基叠氮化锡反应生成缬沙坦甲酯，其然后在碱性条件下水解最终得到缬沙坦。US'578中报道的合成如方案1所示。
方案-1
缬沙坦和/或其中间体在各种参考文献中公开，包括美国专利号5,965,592、5,260,325、6,271,375、WO 02/006253、WO 01/082858、WO 99/67231、WO 97/30036和PeterBuhlmayer,等.al.,生物有机和医药化学快报,卷.4(1),第29-34页,1994年。
上述现有技术中报道的缬沙坦制备方法的主要关注点是最终产品中存在遗传毒性和致癌杂质，例如亚硝胺杂质。这些杂质本质上是剧毒的。因此，迫切需要开发一种制备缬沙坦的工艺，该工艺能够消除所有有害的亚硝胺杂质，并获得符合卫生机构(即美国食品和药物管理局USFDA和欧洲药品评估局EMEA)严格监管要求的基本上纯的缬沙坦。这些有毒的亚硝胺杂质是由于生产缬沙坦的合成过程中的副反应或由于使用某些有机溶剂而产生的。
有毒亚硝胺杂质的结构如下所示：
因此，本领域仍然需要一种用于纯化缬沙坦的方法，该方法基本上不含N-亚硝基二甲胺(NDMA)、N-亚硝基二乙胺(NDEA)、N-亚硝基二异丙胺(NDIPA)、N-亚硝基乙基异丙胺(NEIPA)、N-亚硝基二丁胺(NDBA)和4-(甲基(亚硝基)氨基)丁酸(NMBA)杂质。
有趣的是，本发明人发现了一种制备高纯度缬沙坦的方法，该缬沙坦基本上不含N-亚硝基二甲胺(NDMA)、N-亚硝基二乙胺(NDEA)和N-亚硝基二异丙胺(NDIPA)、N-亚硝基乙基异丙胺(NEIPA)、N-亚硝基二丁胺(NDBA)和4-(甲基(亚硝基)氨基)丁酸(NMBA)杂质。
本发明人还发现了一种基本不含N-亚硝基二甲胺(NDMA)、N-亚硝基二乙胺(NDEA)和N-亚硝基二异丙胺(NDIPA)、N-亚硝基乙基异丙胺(NEIPA)、N-亚硝基二丁胺(NDBA)和4-(甲基(亚硝基)氨基)丁酸(NMBA)杂质的缬沙坦纯化方法。
本发明人惊奇地发现连二亚硫酸钠通常称为保险粉在从粗缬沙坦中去除这些有毒杂质起到重要作用。
发明内容
本发明提供了一种制备缬沙坦的方法，该方法基本上不含N-亚硝基二甲胺(NDMA)、N-亚硝基二乙胺(NDEA)和N-亚硝基二异丙胺(NDIPA)、N-亚硝基乙基异丙胺(NEIPA)、N-亚硝基二丁胺(NDBA)和4-(甲基(亚硝基)氨基)丁酸(NMBA)杂质的方法包括；用连二亚硫酸钠溶液处理粗缬沙坦。用连二亚硫酸钠处理粗缬沙坦成功地将这些杂质消除到检测限以下。
因此，本发明提供了一种基本上不含N-亚硝基二甲胺(NDMA)、N-亚硝基二乙胺(NDEA)和N-亚硝基二异丙胺(NDIPA)、N-亚硝基乙基异丙胺(NEIPA)、N-亚硝基二丁胺(NDBA)和4-(甲基(亚硝基)氨基)丁酸(NMBA)杂质的缬沙坦制备方法，包括以下步骤；
a)用连二亚硫酸钠水溶液处理溶解在有机溶剂中的粗缬沙坦；
b)分离步骤(a)得到的有机层，依次用水和氯化钠溶液处理；
c)将有机溶剂完全蒸出，残渣溶于甲醇中，用氢氧化钠醇溶液处理，将甲醇完全蒸出；
d)将从步骤(c)获得的残余物溶解在甲醇和乙酸乙酯的混合物中，冷却以沉淀缬沙坦二钠盐；
e)将步骤(d)中获得的缬沙坦二钠盐溶液用浓HCl溶液酸化。然后将缬沙坦萃取到乙酸乙酯中；以及，
f)用活性炭处理乙酸乙酯溶液，然后冷却滤液以分离纯缬沙坦。
连二亚硫酸钠俗称保险粉，在完全去除这些有毒杂质方面发挥着重要作用。
具体实施方式
现在将结合某些优选和可选实施例详细描述本发明，从而可以更充分地理解和领会其各个方面。
本发明提供了一种制备缬沙坦的方法，基本上不含N-亚硝基二甲胺(NDMA)、N-亚硝基二乙胺(NDEA)和N-亚硝基二异丙胺(NDIPA)、N-亚硝基乙基异丙胺(NEIPA)、N-亚硝基二丁胺(NDBA)和4-(甲基(亚硝基)氨基)丁酸(NMBA)杂质的该方法包括；用连二亚硫酸钠溶液处理粗缬沙坦，以消除这些杂质至低于检测限，并分离出纯缬沙坦。
根据本发明用连二亚硫酸钠处理粗缬沙坦成功地将这些杂质消除至低于定量限。
通过本发明的方法生产的缬沙坦满足卫生机构即USFDA和EMEA的要求。
因此，本发明提供了一种基本上不含N-亚硝基二甲胺(NDMA)、N-亚硝基二乙胺(NDEA)和N-亚硝基二异丙胺(NDIPA)、N-亚硝基乙基异丙胺(NEIPA)、N-亚硝基二丁胺(NDBA)和4-(甲基(亚硝基)氨基)丁酸(NMBA)杂质的缬沙坦的制备方法，该方法包括以下步骤；
a)用连二亚硫酸钠水溶液处理溶解在有机溶剂中的粗缬沙坦；
b)分离步骤(a)得到的有机层，依次用水和氯化钠溶液处理；
c)将有机溶剂完全蒸出，残渣溶于甲醇中，用氢氧化钠醇溶液处理，将甲醇完全蒸出；
d)将从步骤(c)获得的残余物溶解在甲醇和乙酸乙酯的混合物中，冷却以沉淀缬沙坦二钠盐；
e)将步骤(d)中获得的缬沙坦二钠盐溶液用浓HCl溶液酸化。然后将缬沙坦萃取到乙酸乙酯中；以及，
f)用活性炭处理乙酸乙酯溶液，然后冷却滤液以分离纯缬沙坦。
根据步骤a)的方法的有机溶剂是可以溶解粗缬沙坦的溶剂，其可以选自烃类溶剂、卤代烃类溶剂、酯类溶剂等。
在一种实施方式中，溶剂是选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿的卤代烃溶剂。
在另一个实施方案中，溶剂是选自乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸异丁酯的酯类溶剂。
影响缬沙坦或其盐沉淀的工艺步骤d)和f)的冷却温度在10至-10℃的范围内。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种基本上不含N-亚硝基二甲胺(NDMA)和N-亚硝基二乙胺(NDEA)杂质的缬沙坦的制备方法，该方法包括以下步骤：
a)用连二亚硫酸钠水溶液处理溶解在有机溶剂中的粗缬沙坦；
b)分离步骤(a)得到的有机层，依次用水和氯化钠溶液处理；
c)将有机溶剂完全蒸出，残渣溶于甲醇中，用氢氧化钠醇溶液处理，将甲醇完全蒸出；
d)将从步骤(c)获得的残余物溶解在甲醇和乙酸乙酯的混合物中，冷却以沉淀缬沙坦二钠盐；
e)将步骤(d)中获得的缬沙坦二钠盐溶液用浓HCl溶液酸化。然后将缬沙坦萃取到乙酸乙酯中；以及，
f)用活性炭处理乙酸乙酯溶液，然后冷却滤液以分离纯缬沙坦。
在又一个实施方案中，本发明提供了一种缬沙坦二钠盐的制备方法，其基本上不含N-亚硝基二甲胺(NDMA)、N-亚硝基二乙胺(NDEA)、N-亚硝基二异丙胺(NDIPA)、N-亚硝基乙基异丙胺(NEIPA)、N-亚硝基二丁胺(NDBA)和4-(甲基(亚硝基)氨基)丁酸(NMBA)杂质，包括以下步骤；
(a)用连二亚硫酸钠水溶液处理溶解在有机溶剂中的粗缬沙坦；
(b)分离步骤(a)得到的有机层，依次用水和氯化钠溶液处理；
(c)将有机溶剂完全蒸出，残渣溶于甲醇中，用氢氧化钠醇溶液处理，将甲醇完全蒸出；以及，
(d)将从步骤(c)获得的残余物溶解在甲醇和乙酸乙酯的混合物中，冷却以沉淀缬沙坦二钠盐。
在用连二亚硫酸钠水溶液处理时用于溶解粗缬沙坦的有机溶剂选自烃类溶剂、卤代烃类溶剂、酯类溶剂等。
制备高纯度缬沙坦的方法在下面的方案2中描述。
方案2
本发明的创造性在于用连二亚硫酸钠溶液处理具有这些有毒亚硝胺杂质的粗缬沙坦。上述有毒亚硝胺杂质用连二亚硫酸钠溶液处理后还原成相应的肼，如方案3和方案4所示，其进入水性介质，因此很容易通过水处理过程去除，从而获得高纯度的缬沙坦，其基本不含有毒的亚硝胺杂质。
方案3
方案4
以下实施例，包括优选实施方案，将用于说明本发明的实施，应当理解，所示细节是作为示例并且为了说明性讨论本发明的优选实施例。
实施例1：
将粗缬沙坦(10克)溶解在二氯甲烷(150毫升)中并加入连二亚硫酸钠水溶液(80毫升)。搅拌反应物质30分钟。分离各层并将含有二氯甲烷的层用连二亚硫酸钠水溶液洗涤两次。此外，二氯甲烷层分别用水和氯化钠溶液洗涤。收集二氯甲烷层并完全蒸馏掉二氯甲烷。将得到的残余物溶解在甲醇中。向该反应物质中加入甲醇的NaOH溶液并完全蒸馏掉甲醇。将得到的残余物溶解在甲醇和乙酸乙酯的混合物中。冷却至0℃并沉淀出白色固体。过滤并干燥得到缬沙坦二钠。将该钠盐溶解在水中并用浓HCl溶液酸化，至pH 2.5至3.5。产物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用氯化钠溶液洗涤。完全蒸出乙酸乙酯，所得残余物再次溶解在乙酸乙酯中，然后炭化。炭化后收集滤液并冷却至0℃。将白色固体沉淀出来，过滤并真空干燥，得到纯缬沙坦，其亚硝胺杂质远低于定量限。
实施例2：
将粗制缬沙坦(10克)溶解在乙酸乙酯(150毫升)中并加入连二亚硫酸钠水溶液(80毫升)。搅拌反应物质30分钟。分离各层并用连二亚硫酸钠水溶液洗涤含有乙酸乙酯层两次。此外，乙酸乙酯层分别用水和氯化钠溶液洗涤。收集乙酸乙酯层并完全蒸馏掉。将得到的残余物溶解在甲醇中。向该反应物质中加入甲醇的NaOH溶液并完全蒸馏掉甲醇。将得到的残余物溶解在甲醇和乙酸乙酯的混合物中。冷却至0℃并沉淀出白色固体。过滤并干燥得到缬沙坦二钠。将该钠盐溶解在水中并用浓HCl溶液酸化，至pH 2.5至3.5。产物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用氯化钠溶液洗涤。完全蒸出乙酸乙酯，所得残余物再次溶解在乙酸乙酯中，然后炭化。炭化后收集滤液并冷却至0℃。将白色固体沉淀出来，过滤并真空干燥，得到纯缬沙坦，其亚硝胺杂质远低于定量限。
实施例3：
将粗缬沙坦(10克)溶解在二氯甲烷(150毫升)中并加入连二亚硫酸钠水溶液(80毫升)。搅拌反应物质30分钟。分离各层并将含有二氯甲烷的层用连二亚硫酸钠水溶液洗涤两次。此外，二氯甲烷层分别用水和氯化钠溶液洗涤。收集二氯甲烷层并完全蒸馏掉。将得到的残余物溶解在甲醇中。向该反应物质中加入甲醇的NaOH溶液并完全蒸馏掉甲醇。将得到的残余物溶解在甲醇和乙酸乙酯的混合物中。冷却至0℃并沉淀出白色固体。过滤并干燥得到缬沙坦二钠。将该钠盐溶解在水中并用浓HCl溶液酸化，至pH 2.5至3.5。产物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用氯化钠溶液洗涤。完全蒸出乙酸乙酯，所得残余物再次溶解在乙酸乙酯中，然后炭化。炭化后收集滤液并冷却至0℃。将白色固体沉淀出来，过滤并真空干燥，得到纯缬沙坦，其亚硝胺杂质远低于定量限。
实施例4：
将粗缬沙坦(10gm)溶解在乙酸乙酯(150ml)中并加入连二亚硫酸钠水溶液(80ml)。搅拌反应物质30分钟。分离各层并用连二亚硫酸钠水溶液洗涤含有乙酸乙酯层两次。此外，乙酸乙酯层分别用水和氯化钠溶液洗涤。收集乙酸乙酯层并完全蒸馏掉。将得到的残余物溶解在甲醇中。向该反应物质中加入甲醇的NaOH溶液并完全蒸馏掉甲醇。将得到的残余物溶解在甲醇和乙酸乙酯的混合物中。冷却至0℃并沉淀出白色固体。过滤并干燥得到缬沙坦二钠。将该钠盐溶解在水中并用浓HCl溶液酸化，至pH 2.5至3.5。产物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用氯化钠溶液洗涤。完全蒸出乙酸乙酯，所得残余物再次溶解在乙酸乙酯中，然后炭化。炭化后收集滤液并冷却至0℃。将白色固体沉淀出来，过滤并真空干燥，得到纯缬沙坦，其亚硝胺杂质远低于定量限。
实施例5：
将粗缬沙坦(10克)溶解在二氯甲烷(150毫升)中并加入连二亚硫酸钠水溶液(80毫升)。搅拌反应物质30分钟。分离各层并将含有二氯甲烷的层用连二亚硫酸钠水溶液洗涤两次。此外，二氯甲烷层分别用水和氯化钠溶液洗涤。收集二氯甲烷层并完全蒸馏掉。将得到的残余物溶解在甲醇中。向该反应物质中加入甲醇的NaOH溶液并完全蒸馏掉甲醇。将得到的残余物溶解在甲醇和乙酸乙酯的混合物中。冷却至0℃并沉淀出白色固体。过滤并干燥得到缬沙坦二钠。将该钠盐溶解在水中并用浓溶液HCl酸化，至pH 2.5至3.5。产物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用氯化钠溶液洗涤。完全蒸出乙酸乙酯，所得残余物再次溶解在乙酸乙酯中，然后炭化。炭化后收集滤液并冷却至0℃。将白色固体沉淀出来，过滤并真空干燥，得到纯缬沙坦，其亚硝胺杂质远低于定量限。
实施例6：
将粗缬沙坦(10克)溶解在乙酸乙酯(150毫升)中并加入连二亚硫酸钠水溶液(80毫升)。搅拌反应物质30分钟。分离各层并用连二亚硫酸钠水溶液洗涤含有乙酸乙酯层两次。此外，乙酸乙酯层分别用水和氯化钠溶液洗涤。收集乙酸乙酯层并完全蒸馏掉。将得到的残余物溶解在甲醇中。向该反应物质中加入甲醇NaOH溶液并完全蒸馏掉甲醇。将得到的残余物溶解在甲醇和乙酸乙酯的混合物中。冷却至0℃并沉淀出白色固体。过滤并干燥得到缬沙坦二钠。将该钠盐溶解在水中并用浓HCl溶液酸化，至pH 2.5至3.5。产物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用氯化钠溶液洗涤。完全蒸出乙酸乙酯，所得残余物再次溶解在乙酸乙酯中，然后炭化。炭化后收集滤液并冷却至0℃。将白色固体沉淀出来，过滤并真空干燥，得到纯缬沙坦，其亚硝胺杂质远低于定量限。
实施例7：
将粗缬沙坦(10gm)溶解在乙酸乙酯(150ml)中并加入连二亚硫酸钠水溶液(80ml)。搅拌反应物质30分钟。分离各层并将含有主要产物的乙酸乙酯层用连二亚硫酸钠水溶液洗涤两次。此外，乙酸乙酯层分别用水和氯化钠溶液洗涤。收集乙酸乙酯层并完全蒸馏掉乙酸乙酯。将得到的残余物溶解在甲醇中。向该反应物质中加入甲醇的NaOH溶液并完全蒸馏掉甲醇。将得到的残余物溶解在甲醇和乙酸乙酯的混合物中。冷却至0℃并沉淀出白色固体。过滤并干燥以获得具有远低于定量限的亚硝胺杂质的缬沙坦二钠盐(8.5gm)。
HPLC分析纯缬沙坦和缬沙坦二钠盐的方法
色谱条件：

Claims (7)

1.一种基本上不含 N-亚硝基二甲胺 (NDMA)、N-亚硝基二乙胺 (NDEA) 和 N-亚硝基二异丙胺 (NDIPA) 、 N-亚硝基乙基异丙胺(NEIPA)、N-亚硝基二丁胺(NDBA)和4-(甲基(亚硝基)氨基)丁酸(NMBA)杂质的缬沙坦的制备方法，其特征在于，该方法包括：
a) 将溶解在有机溶剂中的粗缬沙坦用连二亚硫酸钠溶液处理以除去杂质至低于检测限；以及，
b) 分离基本上纯的缬沙坦；
所述方法包括以下步骤；
(a)用连二亚硫酸钠水溶液处理溶解在有机溶剂中的粗缬沙坦；
(b)分离步骤(a)得到的有机层，依次用水和氯化钠溶液处理；
(c)将有机溶剂完全蒸出，残渣溶于甲醇中，用氢氧化钠醇溶液处理，将甲醇完全蒸出；
(d)将从步骤(c)获得的残余物溶解在甲醇和乙酸乙酯的混合物中，冷却以沉淀缬沙坦二钠盐；
(e)将步骤(d)中获得的缬沙坦二钠盐溶液用浓HCl溶液酸化，然后将缬沙坦萃取到乙酸乙酯中；以及，
(f)用活性炭处理乙酸乙酯溶液，然后冷却滤液以分离纯缬沙坦。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中使用的有机溶剂选自烃类溶剂、卤代烃类溶剂、酯类溶剂。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述溶剂为卤代烃类溶剂，选自二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述溶剂为选自乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸异丁酯中的酯类溶剂。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，影响缬沙坦或其盐的沉淀的工艺步骤d)和f)的冷却温度在-10至+10℃的范围内。
6.一种基本上不含N-亚硝基二甲胺(NDMA)、N-亚硝基二乙胺(NDEA)和N-亚硝基二异丙胺(NDIPA) 、N-亚硝基乙基异丙胺(NEIPA)，N-亚硝基二丁胺(NDBA)和4-(甲基(亚硝基)氨基)丁酸(NMBA)杂质的缬沙坦二钠盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤；
(a)用连二亚硫酸钠水溶液处理溶解在有机溶剂中的粗缬沙坦；
(b)分离步骤(a)得到的有机层，依次用水和氯化钠溶液处理；
(c)将有机溶剂完全蒸出，残渣溶于甲醇中，用氢氧化钠醇溶液处理，将甲醇完全蒸出；以及，
(d)将从步骤(c)获得的残余物溶解在甲醇和乙酸乙酯的混合物中，冷却以沉淀缬沙坦的二钠盐。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤a)中使用的有机溶剂选自烃类溶剂、卤代烃类溶剂、酯类溶剂。
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