CN115023764A - 用于调整实验室hba1c值的方法、设备和系统 - Google Patents
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Abstract
例如，可以使用与受试者体内的红细胞血红蛋白糖化、红细胞消除和红细胞生成的动力学相关的生理参数，来计算更可靠的计算的HbA1c(cHbA1c)、调整的HbA1c(aHbA1c)和/或个性化目标葡萄糖范围等，以用于受试者个性化的诊断、治疗和/或监测协议。可以使用考虑跨膜葡萄糖转运和糖化的模型来确定此类生理参数。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年11月25日提交的美国临时专利申请号62/939,970、2020年4月24日提交的美国临时专利申请号63/015,044和2020年9月22日提交的美国临时专利申请号63/081,599的优先权。关于联邦资助的研究或开发的声明
不适用。
背景技术
个体体内各种分析物的测量有时对于监测他们的健康状况至关重要。在哺乳动物如人体中红细胞的正常循环过程中，葡萄糖分子附着在血红蛋白上，称为糖基化血红蛋白(也称为糖化血红蛋白)。血液中葡萄糖的含量越高，附着葡萄糖分子的循环血红蛋白分子的百分比就越高。由于葡萄糖分子在红细胞的整个生命周期内(通常约120天)都与血红蛋白保持附接，因此糖基化血红蛋白的水平反映了该时期的平均血糖水平。
大多数血红蛋白是称为HbA的类型。当葡萄糖分子附着在HbA分子上时，形成糖基化的HbA，称为HbA1。HbA1具有三个组分：HbA1a、HbA1b和HbA1c。由于与HbA1a和HbA1b相比，葡萄糖与HbA1c的结合更强且程度更高，因此血液中HbA1c的测量(HbA1c测试)通常用作受试者在120天期间(红细胞的平均寿命)的平均血糖水平的指示。HbA1c测试是通过在医疗专业人员办公室从受试者身上抽取血样进行的，然后在实验室进行分析。HbA1c测试可用作糖尿病前期和糖尿病的筛查和诊断测试。由HbA1c水平确定的受试者的葡萄糖暴露是用于做出诊断和/或疗法决定的主要因素之一。也就是说，假设红细胞寿命为120天，则正常或健康的葡萄糖暴露与HbA1c水平或范围相关。在诊断和/或治疗受试者时，将受试者的实验室HbA1c水平(在本领域中也称为测量的HbA1c)与该正常或健康范围进行比较。
然而，虽然受试者内的红细胞寿命不会有很大程度的变化(除了一些患有特定疾病的受试者)，但个体受试者的红细胞寿命可以在约50天至约170天之间。因此，实验室HbA1c水平对于红细胞寿命较长的受试者而言高估了葡萄糖暴露，而对于红细胞寿命较短的受试者而言则低估了葡萄糖暴露。因此，诊断和治疗(即使应该进行治疗)都是基于不正确的葡萄糖暴露。
附图说明
包括以下附图以说明本公开的某些方面，并且不应被视为排他性实施方式。所公开的主题能够在形式和功能上进行相当大的修改、改变、组合和等效，而不脱离本公开的范围。
图1阐明了个体RBC寿命可以影响HbA1c和糖尿病治疗。在这项研究中，31％的实验室HbA1c可能会产生误导并导致治疗不足或过度治疗。
图2阐明了说明在一段时间内收集至少一个HbA1c值和多个葡萄糖水平的示例时间线。
图3阐明了根据本公开的一些实施方式的用于提供生理参数分析的生理参数分析系统的示例。
图4阐明了根据本公开的一些实施方式的用于提供生理参数分析的生理参数分析系统的示例。
图5阐明了可以由根据本公开一些实施方式的生理参数分析系统作为输出生成的cHbA1c报告的示例。
图6A阐明了根据本公开的一些实施方式的确定个性化目标葡萄糖范围的方法的示例。
图6B阐明了可以由根据本公开一些实施方式的生理参数分析系统作为输出生成的个性化目标葡萄糖范围报告的示例。
图7阐明了可以由根据本公开一些实施方式的生理参数分析系统作为输出生成的个性化目标平均葡萄糖报告的示例。
图8阐明了可以由根据本公开一些实施方式的生理参数分析系统作为输出生成的葡萄糖模式洞察报告的示例。
图9阐明了根据本公开的一些实施方式的体内分析物监测系统的示例。
图10是200天的葡萄糖监测数据(右y轴)、三个HbA1c值(左y轴)和基于14天eHbA1c模型估计的HbA1c值(左y轴)的绘图。
图11是图10的绘图，使用kgly和kage按照本文所描述的方法确定的前100天的cHbA1c(左y轴)。
图12是图11的绘图，使用kgly和kage按照本文所描述的方法相对于图10确定的接下来100天的cHbA1c(从第100天延长到第200天，左y轴)。
图13A是估计的HbA1c水平(根据14天葡萄糖模型)与实验室HbA1c水平相比的交叉图比较，并且图13B是cHbA1c水平(根据本文所描述的方法)与实验室HbA1c水平相比的交叉图比较。
图14是根据RBC寿命与aHbA1C(“aA1C”)相比的实验室HbA1c的绘图。
图15是阐明1型(n＝51)和2型(n＝80)糖尿病的RBC寿命分布以及通过RBC寿命对实验室HbA1c的调整的绘图。在这项研究中，大多数受试者(69％)属于平均RBC寿命箱。
图16A是准备的平均14天细胞内葡萄糖(I)G值与aHbA1c的交叉图和相关性，并且图16B是14天平均血浆葡萄糖(PG)的原始收集的数据与实验室HbA1c的交叉图。
图17A和图17B是分别使用测量的PG和PGeff的同一受试者的葡萄糖模式洞察报告的示例。
具体实施方式
本公开一般地描述了用于确定与受试者体内红细胞糖基化、消除和生成的动力学相关的生理参数的方法、设备和系统。此类生理参数可用于例如计算更可靠的计算的HbA1c(cHbA1c)、调整的HbA1c(aHbA1c)和/或个性化目标葡萄糖范围等，以用于受试者个性化诊断、治疗和/或监测协议。
在本文中，术语“HbA1c水平”、“HbA1c值”和“HbA1c”可互换使用。在本文中，术语“aHbA1c水平”、“aHbA1c值”和“aHbA1c”可互换使用。在本文中，术语“cHbA1c水平”、“cHbA1c值”和“cHbA1c”可互换使用。
动力学模型
特定器官(特别是眼睛、肾脏和神经)中的高葡萄糖暴露是糖尿病并发症发展的关键因素。实验室HbA1c(在本领域中也称为测量的HbA1c)通常用于评估血糖控制，但研究报告了在一些个体中这种血糖标志物与糖尿病并发症之间存在脱节。实验室HbA1c无法预测糖尿病并发症的确切机制通常并不明确，但在某些情况下可能与受影响器官中细胞内葡萄糖暴露的不准确估算有关。
式1阐明了红细胞血红蛋白糖化(或在本文中简称为红细胞糖化)、红细胞消除和红细胞生成的动力学，其中“G”是游离葡萄糖，“R”是非糖化的红细胞且“GR”是糖化的红细胞血红蛋白。糖化的红细胞血红蛋白(GR)形成的速率在本文中称为红细胞血红蛋白糖化速率常数(kgly通常具有单位dL*mg-1*天-1)。
随着时间的推移，包括糖化的红细胞血红蛋白在内的红细胞血红蛋白不断地从受试者的循环系统中消除，并且通常以每秒约2百万个细胞的速率产生新的含有血红蛋白的红细胞。与消除和生成相关的速率在本文中分别称为红细胞消除常数(kage通常具有单位天-1)和红细胞生成速率常数(kgen通常具有单位M2/天)。由于体内红细胞的数量大部分时间都保持在一个稳定的水平，因此kage和kgen的比率应该是个体常数，即红细胞浓度的平方。
相对于糖化，式2更详细地说明了葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)促进葡萄糖(G)转运到红细胞中的机制。然后，细胞内葡萄糖(GI)与血红蛋白(Hb)相互作用以产生糖化的血红蛋白(HbG)，其中血红蛋白糖化反应速率常数由kg表示(通常具有单位dL*mg-1*天-1)。一个典型的实验测得的kg值为1.2x10-3 dL/mg/天。血红蛋白糖化反应是一个多步骤的非酶化学反应，因此kg应该是一个通用常数。葡萄糖被转运到红细胞中并将Hb糖化为HbG的速率常数为kgly。然后，kage描述了红细胞消除(连同血红蛋白)，在本文中也描述为红细胞周转率。
虽然升高的细胞内葡萄糖是糖尿病并发症的原因，但细胞外高血糖症会选择性地损害细胞，其有效调节跨膜葡萄糖转运的能力有限。HbA1c已被用作糖尿病相关细胞内高血糖症的生物标志物，主要有两个原因。首先，糖化反应发生在红细胞(RBC)内，因此HbA1c受细胞内葡萄糖水平的调节。其次，RBC不具备调节葡萄糖转运蛋白GLUT1水平的能力，因此无法改变跨膜葡萄糖摄取，其行为类似于被细胞外高血糖症选择性损伤的细胞。因此，在固定RBC寿命和跨膜葡萄糖摄取的条件下，HbA1c反映了受糖尿病并发症影响的器官中的细胞内葡萄糖暴露。然而，鉴于跨膜葡萄糖摄取和RBC寿命的个体间差异，实验室HbA1c可能并不总是反映细胞内葡萄糖暴露。虽然RBC跨膜葡萄糖摄取的变化可能与评估易感器官中糖尿病并发症的风险相关，但红细胞寿命是RBC独有的，因此与其他组织中的并发症风险无关。这解释了在患有以异常RBC周转为特征的造血系统疾病患者中无法临床依赖实验室HbA1c，并代表了实验室HbA1c与某些糖尿病个体中发生并发症之间明显“脱节”的可能解释(图1)。
为了克服实验室HbA1c的局限性，已经开发了一种个性化HbA1c的测量，其考虑了RBC周转和细胞葡萄糖摄取的个体差异。目前的工作旨在通过调整100天的标准RBC寿命(相当于每天1％的RBC周转率，或50天的平均RBC年龄)来扩展该模型，以建立一个新的临床标志物，我们称之为调整的HbA1c(aHbA1c)。我们建议aHbA1c是评估器官暴露于高血糖症和未来糖尿病相关并发症风险的最相关血糖标志物。如前所述，HbA1c是一种常用的分析物，指示红细胞中糖化血红蛋白的比例。因此，可以使用动力学模型，例如，以至少基于为受试者测量的葡萄糖水平来推导出计算的HbA1c。然而，该动力学模型也可以应用于HbA1。为简单起见，本文统一使用HbA1c，但除使用特定HbA1c值的情况外，可替换HbA1。在这种情况下，特定的HbA1值可用于推导类似的方程。
通常，在对生理过程进行动力学建模时，会做出假设以关注对生理过程影响最大的因素并简化一些数学运算。
本公开仅使用以下一组假设对式1和2中所示的生理过程进行动力学建模。在模型构建过程中做了一系列假设：
1.不存在会影响HbA1c测量的任何异常红细胞。
2.糖化过程对红细胞中血红蛋白的浓度和细胞内葡萄糖的浓度具有一级依赖性，这一假设已被广泛采用。
3.新生成的红细胞具有的糖化的血红蛋白的量可忽略不计。
4.当红细胞达到主观特定年龄时，它们会从循环中消除。个体红细胞消除率近似为常数。因此，糖化的血红蛋白去除率与总红细胞去除率和当时的HbA1c的乘积成正比。
有了这些，红细胞中糖化的和非糖化的血红蛋白的变化率可以通过微分方程1和2建模。
d[HbG]/dt＝kg[GI][Hb]-r*α*A1c 方程1
d[Hb]/dt＝kgen/C-r*(1-α*A1c)-kg[GI][Hb] 方程2
[HbG]和[Hb]分别是糖化的和未糖化的血红蛋白的浓度，[GI]是细胞内葡萄糖浓度。kg是血红蛋白糖化反应的速率常数，单位为(浓度*时间)-1。C是总血红蛋白浓度，其中C＝[Hb]+[HbG]。HbA1c是糖化的血红蛋白分子的分数。r是红细胞去除率，单位为浓度/时间。α是系数，没有测量单位，用于将HbA1c缩放为要去除的糖化的血红蛋白的分数。所有浓度都可以采用诸如mmol/l或mg/dL等单位。时间单位应为小时或天。
红细胞膜上的葡萄糖转运蛋白(GLUT1)遵循Michaelis-Menten动力学。KM是与酶(例如GLUT1)对底物(例如葡萄糖)的亲和力有关的Michaelis常数。KM是通过实验确定的。文献中报道了GLUT1-葡萄糖相互作用的不同KM值，范围从约100mg/dL到约700mg/L。两个具体的示例值是306mg/dL(17mM)和472mg/dL(26.2mM)。除非另有说明，本文中的KM为306mg/dL(17mM)。然而，本公开的实施方式不限于该特定KM。因此，细胞内葡萄糖可以用d[GI]/dt＝Vmax*[G]/(KM+[G])-kc*[GI]建模，其中kc是红细胞内葡萄糖消耗的速率。最大速率Vmax应与膜上的GLUT1水平成比例。kc和Vmax都可以单独变化。在平衡状态下，推导出方程3。
其中g＝(KM*[G])/(KM+[G])；kc为红细胞中葡萄糖消耗的速率常数(通常单位为天-1)；Vmax为最大葡萄糖转运速率(通常单位为mg*dL-1*天-1)，并且应与膜上的GLUT1水平LI成正比；和KM是GLUT1跨红细胞膜转运葡萄糖的Michaelis-Menten动力学速率常数(通常单位为mM或mg/dL)。
根据定义，HbA1c是在红细胞中发现的糖化血红蛋白的分数：HbA1c＝[HbG]/C＝(C-[Hb])/C。在稳态下，d[Hb]/dt＝d[HbG]/dt＝0，方程1变为C*kg/(α*r)＝[HbG]/([GI][Hb])。结合方程3，推导出方程4。
通过结合方程4右侧与跨膜葡萄糖转运和糖化相关的所有参数，将复合糖化速率常数定义为kgly＝kg*Vmax/(kc*KM)，其中kg和KM分别为非酶促血红蛋白糖基化反应和葡萄糖对GLUT1的亲和力的通用常数。因此，kgly可以根据kc和Vmax单独变化。红细胞周转的其余参数归因于kage＝α*r/C，这导致根据方程5定义表观糖化参数K。
K＝kgly/kage＝[HbG]/(g*[Hb]) 方程5
在恒定葡萄糖水平的假设稳态下，HbA1c应达到平衡水平，即“平衡HbA1c”(EA)。由于C＝[HbG]+[Hb]，方程5可以重写为K＝(C-[Hb])/(g*[Hb])。应用定义HbA1c＝(C-[Hb])/C，推导出方程6。
EA＝g/(K-1+g) 方程6
这种关系近似于具有稳定日常葡萄糖谱的个体的平均葡萄糖和HbA1c。方程1可以转换为方程7。
d(HbA41c)/dt＝kgly*g*)1-HbA1c)-r*α*HbA1c/C 方程7
求解该微分方程并从时间0到t积分，导出方程8，对于间隔t结束时的HbA1c值HbA1ct，给定起始HbA1c(HbA1c0)并假设在时间间隔期间葡萄糖水平恒定。
为了适应随时间变化的葡萄糖水平，每个受试者的葡萄糖历史被近似为一系列时间间隔ti，具有相应的葡萄糖水平[Gi]。递归应用方程8，HbA1c值HbA1cz(在时间间隔tz结束时)可以由方程9表示，用于数值计算。
其中
值HbA1cz相当于在时间间隔tz结束时计算的HbA1c(cHbA1c)。cHbA1c是我们工作中引入的首选术语。请注意，EAi和Di都受kgly、kage和葡萄糖水平的影响。此外，Di取决于时间间隔ti的长度。
方程8和9描述了HbA1c变化如何取决于葡萄糖水平和个体动力学常数kgly和kage，其可以通过一个或多个数据部分进行估计。一个数据部分含有两个HbA1c测量值，一个在时间段的开始且一个在结束，频繁葡萄糖水平介于两者之间。此外，在任何时候都可以计算cHbA1c，因为kgly和kage可以与早期的HbA1c和频繁的葡萄糖测量一起使用。频繁葡萄糖测量的目的是计算预定义时间间隔(ti)内的平均葡萄糖([Gi])。在这项研究中，以15分钟的间隔测量频繁的葡萄糖水平，检查的时间间隔(ti)为3小时、6小时、12小时、24小时和36小时。
从动力学模型计算生理参数
本公开的实施方式提供了受试者体内红细胞糖化、消除和生成的动力学建模。
生理参数kgly、kage和/或K可以从本文描述的方程导出，给出在HbA1c测量之前的一段时间内的至少一个实验室HbA1c值(也称为HbA1c水平测量)和多个葡萄糖水平(也称为葡萄糖水平测量)。
图2阐明了示例时间线200，其示出了在时间段206内收集至少一个实验室HbA1c值202a、202b、202c和多个葡萄糖水平204a。
计算kgly、kage和/或K所需的实验室HbA1c值202a、202b、202c的数量取决于多个葡萄糖水平的频率和持续时间，以及HbA1c值和葡萄糖水平随时间的动态变化。
在第一实施方式中，一个实验室HbA1c 202b可以与时间段206上的多个葡萄糖测量值一起使用，以计算kgly、kage和/或K。这样的实施方式适用于在很长一段时间段206内具有稳定的每日葡萄糖测量值的受试者。
当葡萄糖水平测量足够长的时间(例如超过约200天)时，可以用方程9计算kgly和kage，因为当时间长较时，
接近零。因此，不一定需要初始HbA1c水平测量。
因为未测量第一HbA1c值，所以具有频繁测量的初始葡萄糖水平测量的时间段206可能需要较长以获得平均葡萄糖的准确表示并减少误差。对这种方法使用超过100天的稳定葡萄糖模式可以减少错误。额外的长度，如200天或更多或300天或更多，进一步减少了误差。
其中可以使用一个实验室HbA1c值202b的实施方式包括约100天至约300天(或更长)的时间段206，其中葡萄糖水平每天被测量至少约72次(例如约每20分钟)至约96次(例如约每15分钟)或更频繁。此外，在这样的实施方式中，葡萄糖水平测量之间的时间可能有些一致，其中两次葡萄糖水平测量之间的间隔不应超过约一小时。当仅使用一个实验室HbA1c值时，一些缺失数据的葡萄糖测量是可以容忍的。缺失数据的增加可能会导致更多的误差。
或者，在使用一个实验室HbA1c值202b的一些情况下，如果受试者具有有稳定、一致的葡萄糖谱的现有葡萄糖水平监测历史，则可以缩短时间段206。例如，对于已测试较长时间(例如6个月或更长时间)但可能以较低频率或有规律的时间进行测试的受试者，现有的葡萄糖水平测量可用于确定和分析葡萄糖谱。然后，如果在时间段206执行更频繁和有规律的葡萄糖监测(例如在约14天或更长时间内每天约72次至约96次或更多)，然后测量HbA1c202b，则这三者的组合可用于在时间t1计算一个或多个生理参数(kgly、kage和/或K)。
或者，在一些实施方式中，两个实验室HbA1c值可与在时间段206开始时的第一实验室HbA1c值202a、在时间段206结束时的第二实验室HbA1c值202b和在时间段206期间测量的多个葡萄糖水平204a一起使用。在这些实施方式中，方程9可用于计算时间ti处的一个或多个生理参数(kgly、kage和/或K)。在这样的实施方式中，可以测量多个葡萄糖水平204a约10天至约30天或更长时间，其中测量平均每天约4次(例如约每6小时)至每天约24次(例如约每1小时一次)或更频繁。
前述实施方式不限于所提供的示例葡萄糖水平测量时间段和频率范围。葡萄糖水平可以在约几天至约300天或更长(例如约一周或更长、约10天或更长、约14天或更长、约30天或更长、约60天或更长、约90天或更长、约120天或更长等)的时间段内测量。这种葡萄糖水平的频率可以为平均每天约14,400次(例如约每10秒)(或更频繁)至每天约3次(例如约每8小时)(例如，每天1,440次(例如约每分钟)、每天约288次(例如约每5分钟)、每天约144次(例如约每10分钟)、每天约96次(例如约每15分钟)、每天约72次(例如约每20分钟)、每天约48次(例如约每30分钟)、每天约24次(例如约每1小时)、每天约12次(例如约每2小时)、每天约8次(例如约每3小时)、每天约6次(例如约每4小时)、每天约4次(例如约每6小时)等)。在某些情况下，可以使用较低频率的监测(如每天一次或两次)，其中每天约在同一时间(在约30分钟内)进行葡萄糖测量，以更直接地比较日常葡萄糖水平并减少后续分析中的误差。
前述实施方式还可包括计算与一个或多个生理参数相关联的误差或不确定性。在一些实施方式中，误差可用于确定是否应在ti附近测量另一个HbA1c值(未示出)、是否应测量一个或多个葡萄糖水平204b(例如在ti附近)、是否应延长监测和分析(例如将时间段208从t1延长到t2，包括在时间t2测量葡萄糖水平204b和测量HbA1c值202c)、和/或相对于在时间段206期间的葡萄糖水平测量204a的频率，延长时间段208中的葡萄糖水平测量204b的频率是否应增加。在一些实施方式中，当与kgly、kage和/或K相关的误差(例如来自HbA1c测定的误差)为或大于约15％(优选为或大于约10％，优选为或大于约7％，且优选为或大于约5％)时，可以采取一种或多种前述动作。当受试者患有现有的疾病状况(例如心血管疾病)时，在本文描述的分析中，可能优选较低的误差以具有更严格的监测和更少的误差。
可替代地或当误差可接受时，在一些实施方式中，在时间ti的一个或多个生理参数(kgly、kage和/或K)可用于确定受试者的个性化糖尿病管理的一个或多个参数或特性(例如，在时间段208结束时的cHbA1c、个性化目标葡萄糖范围、和/或不久的将来受试者的治疗或治疗改变)，本文更详细地描述了每一个。可选地，可以在时间t2测量HbA1c值并且重新计算一个或多个生理参数并将其应用于未来时间段(未示出)。
一个或多个生理参数和/或所述用于受试者个性化糖尿病管理的一个或多个参数或特性可以被测量和/或计算两次或更多次(例如，t1和t2)并进行比较。例如，可以比较在t1和t2的kgly。在另一个实例中，可以比较在t2和未来时间的cHbA1c。在本文中进一步描述的一些实施方式可以使用这样的比较来：(1)监测受试者个性化糖尿病管理的进展和/或有效性，并且可选地改变受试者的个性化糖尿病管理，(2)识别异常或患病的生理状况，和/或(3)识别服用影响红细胞产生和/或影响新陈代谢的补充剂和/或药物的受试者。
在每个示例方法、设备和系统中，利用所述一个或多个生理参数(kgly、kage和K)和相关分析(例如个性化目标葡萄糖范围、个性化目标平均葡萄糖、cHbA1c、aHbA1c等)。所述一个或多个生理参数(kgly、kage和K)和相关分析可以定期更新(例如约每3个月到每年一次)。更新的频率可以取决于受试者的葡萄糖水平和糖尿病史(例如受试者保持在规定阈值内的程度)、其他医疗状况等。
调整的HbA1c
在糖尿病和红细胞糖化领域，普遍接受的平均RBC寿命可能会改变。虽然参考RBC寿命可能在这些范围之外，但kref age优选地反映85天至135天、或85天至110天、或90天至110天、或95天至125天、或110天至135天的参考平均RBC寿命。最优选地，kref age反映85天至110天、或90天至110天、或100天的参考RBC寿命。在本文中，对于所有示例，kref age等于0.01天-1。然而，本公开的实施方式不限于该特定的kref age。
受试者的aHbA1c可以通过方式10使用所述受试者的HbA1c水平、所述受试者的kage和所述kref age来计算。
其中HbA1c可以是本文所描述的cHbA1c或实验室HbA1c。
通常，K＝kgly/kage只需要一个数据部分即可以高置信度地确定。由于较大的K值通常与较小的kage值相关，因此可以在kage尚不可用时在数据采集的早期阶段用K生成近似aHbA1c(方程11)。例如，典型的Kref值为5.2x 10-4dL/mg。然而，本公开的实施方式不限于该特定Kref。
其中HbA1c可以是本文所描述的cHbA1c或实验室HbA1c。
然后，受试者的aHbA1c(至少部分地基于实验室HbA1c和/或计算的HbA1c)可以用于所述受试者的诊断、治疗和/或监测协议。例如，至少部分地基于本文所描述的aHbA1c，受试者可被诊断为患有糖尿病、糖尿病前期或另一种异常或患病的生理状况。在另一个实例中，可以至少部分地基于本文所描述的aHbA1c，使用胰岛素自我监测和/或注射、连续胰岛素监测和/或注射等来监测和/或治疗受试者。在又另一个例子中，本文描述的aHbA1c可用于确定和/或给药受试者分类的个性化治疗、确定和/或给药用于糖尿病药物滴定的个性化治疗、确定和/或给药个性化闭环或混合闭环控制系统、确定和/或给药使用糖化药物的个性化治疗、确定生理年龄、识别测试期间是否存在和/或存在什么补充剂和/或药物等，以及它们的任何组合。
通过消除RBC周转率变化的干扰，对糖尿病患者并发症的风险，aHbA1c是比HbA1c更好的个体生物标志物。aHbA1c可以高于和低于实验室HbA1c，并且这将对糖尿病的诊断和管理产生显著影响。对于红细胞周转率通常快的个体，这是在患有肾病或心脏瓣膜手术后的患者中的典型观察结果，HbA1c被人为降低并且给人以血糖控制良好的错觉。相反，慢于正常RBC周转会导致人为高的HbA1c并导致过度热心的治疗，并可能导致危险的低血糖症。
在一个实例中，0.0125天-1的kage(或80天的RBC寿命)和实验室HbA1c 7％将导致8.6％的aHbA1c。未经RBC周转率调整的7％实验室HbA1c表明血糖控制良好。然而，所述HbA1c值被低估，其中为RBC周围率调整的更准确的值(aHbA1c)为8.6％，指示所述受试者具有更高的并发症风险。
在另一个实例中，0.0077天-1的kage(或130天的RBC寿命)和看似高的实验室HbA1c9％将导致aHbA1c为7.1％。看似高的9％的实验室HbA1c将指示血糖控制不佳和显著的并发症风险。然而，aHbA1c为7.1％，该人的并发症风险较低。从9％的实验室HbA1c值开始，所述受试者可能会接受治疗，但因为aHbA1c为7.1％，因此受试者可能面临低血糖症风险。
当只有K可用时，可以使用方程11估算aHbA1c。例如，当实验室HbA1c为8％并确定6x10-4天-1的高K值时，aHbA1c估计值为7％。这种调整通常是保守的，因此在kage尚不可用时可以安全使用。在此实例中，当不应该基于aHbA1c值进行治疗时，可能基于实验室HbA1c值进行不必要且可能有害的治疗。
在另一个实例中，当实验室HbA1c为7％并且确定了4x10-4天-1的低K值时，估计的aHbA1c为8.9％。在这种情况下，仅依靠实验室HbA1c值可能不给予治疗，但由于aHbA1c高而应给予治疗。
本文中kref age是一个预定值，用作描述RBC寿命的参考平均RBC周转率。RBC周转率是1除以RBC寿命*100(或kage＝(1/RBC寿命)*100)，得出kage，单位为1％/天。kref age使用所需的参考平均RBC寿命以相同的方式计算。
受试者的kage可以通过多种方法确定，包括但不限于本文所描述的方法；美国专利申请公开号2018/0235524；美国临时专利申请号62/750,957；和美国临时专利申请号62/939,956中描述的方法；出于所有目的，它们中的每一个都通过引用整体并入本文。
HbA1c可以在实验室中测量和/或至少部分地基于葡萄糖监测数据来计算(例如如本文所描述的cHbA1c)。优选地，所述葡萄糖监测数据是连续的，几乎没有漏读，以在计算的HbA1c水平方面提供更高的准确度。在本文中，当HbA1c被描述为计算时，HbA1c水平在本领域中可以被称为计算或估计的。有多种方法可用于计算(或估计)HbA1c水平，包括但不限于美国糖尿病协会提供的eAG/AlC转换计算器；葡萄糖管理指标(GMI)方法(例如Glucosemanagement indicator(GMI):A new term for estimating A1Cfrom continuousglucose monitoring Diabetes 41(11):2275-2280Nov 2018中描述的方法)；Translatingthe A1C assay into estimated average glucose values Diabetes Care 31(8):1473-8Aug 2008PMID:18540046中描述的方法；Mechanistic modeling of hemoglobinglycation and red blood cell kinetics enables personalized diabetesmonitoring Sci.Transl.Med.8,359ra130 Oct2016中描述的方法；美国专利申请公开号2018/0235524；美国临时专利申请号62/750,957；和美国临时专利申请号62/939,956中描述的方法等；及其任何混合。前述专利申请中的每一个都出于所有目的通过引用整体并入本文。
本公开的方法包括确定(例如基于葡萄糖监测测量和/或计算)受试者的HbA1c水平；确定受试者的RBC消除率常数(也称为RBC周转率和kage，通常单位为天-1)；并基于HbA1c水平、kage和定义的参考kage(kref age)计算受试者的调整HbA1c值(aHbA1c)。然后，可以基于该aHbA1c诊断、治疗和/或监测受试者。
本公开的非限制性示例方法可以包括：提供(或进行)受试者的多个血糖测量；至少部分地基于所述多个血糖测量计算受试者的HbA1c；提供(或确定)受试者的kage；并基于HbA1c水平、kage和kref age计算受试者的aHbA1c。然后，可以基于aHbA1c诊断、治疗和/或监测受试者。
本公开的另一个非限制性示例方法可以包含：提供(或测量)基于受试者的HbA1c；提供(或确定)受试者的kage；并基于HbA1c水平、kage和kref age计算受试者的aHbA1c。然后，可以基于aHbA1c诊断、治疗和/或监测受试者。
其他因素
在本文描述的应用一个或多个生理参数(kgly、kage和/或K)的一些实施方式中，除了一个或多个生理参数之外，还可使用一种或多种其他受试者特定参数。受试者特定参数的示例可包括但不限于现有的医疗状况(例如心血管疾病、心脏瓣膜置换术、癌症和全身性病症，例如自身免疫性疾病、激素病症和血细胞病症)、医疗状况的家族史、当前治疗、年龄、种族、性别、地理位置(例如受试者长大的地方或受试者目前居住的地方)、糖尿病类型、糖尿病诊断的持续时间等，以及它们的任何组合。
系统
在一些实施方式中，确定受试者的一个或多个生理参数(kgly、kage和/或K)可以使用生理参数分析系统来进行。
图3阐明了根据本公开一些实施方式的用于提供生理参数分析的生理参数分析系统310的示例。生理参数分析系统310包括一个或多个处理器312和一个或多个机器可读存储介质314。一个或多个机器可读存储介质314含有一组用于执行生理参数分析例程的指令，这些指令由所述一个或多个处理器312执行。
在一些实施方式中，指令包括接收输入316(例如一个或多个葡萄糖水平、一个或多个HbA1c水平、一个或多个先前确定的生理参数(kgly、kage和/或K)、或更多其他受试者特定的参数和/或与上述任何一项相关联的一个或多个时间)，确定输出318(例如，一个或多个生理参数(kgly、kage和/或K)、与一个或多个生理参数相关联的误差、用于受试者的个性化糖尿病管理的一个或多个参数或特性(例如cHbA1c、aHbA1c、个性化目标葡萄糖范围、平均目标葡萄糖水平、补充剂或药物剂量以及其他参数或特性)等)，并且通信输出318。在一些实施方式中，输入316的通信例如可以通过用户界面(其可以是显示器的一部分)、数据网络、服务器/云、另一设备、计算机或其任何组合。例如，在一些实施方式中，输出318的通信可以到显示器(其可以是用户界面的一部分)、数据网络、服务器/云、另一设备、计算机或其任何组合。
如本文所使用的术语，“机器可读介质”包括能够以机器(例如机器可以是计算机、网络设备、蜂窝电话、个人数字助理(PDA)、制造工具、具有一个或多个处理器的任何设备等)可访问形式存储信息的任何机制。例如，机器可访问介质包括可记录/不可记录介质(例如只读存储器(ROM)、随机存取存储器(RAM)、磁盘存储介质、光存储介质、闪存设备等)。
在一些情况下，一个或多个处理器312和一个或多个机器可读存储介质314可以在单个设备(例如计算机、网络设备、蜂窝电话、PDA、分析物监测器等)中。
在一些实施方式中，生理参数分析系统可以包括其他组件。图4阐明了根据本公开一些实施方式的用于提供生理参数分析的生理参数分析系统410的另一个实例。
生理参数分析系统410包括具有受试者接口420A和分析模块420B的健康监测设备420，该健康监测设备420是或可以可操作地耦合到数据网络422。在生理参数分析系统410中还提供了葡萄糖监测器424(例如体内和/或体外(离体)设备或系统)和数据处理终端/个人计算机(PC)426，每一个都可操作地耦合到健康监测设备420和/或数据网络422。进一步如图4所示的是可操作地耦合到数据网络422的服务器/云428，用于与健康监测设备420、数据处理终端/PC 426和葡萄糖监测器424中的一个或多个进行双向数据通信。本公开范围内的生理参数分析系统410可以不包括服务器/云428、数据处理终端/PC 426和/或数据网络422中的一个或多个。
在某些实施方式中，分析模块420B被编程或配置为执行生理参数分析和可选地其他分析(例如cHbA1c、aHbA1c、个性化目标葡萄糖范围以及本文描述的其他分析)。如图所示，分析模块420B是健康监测设备420的一部分(例如由其中的处理器执行)。然而，分析模块420B可以可替代地与服务器/云428、葡萄糖监测器424和/或数据处理终端/PC 426中的一个或多个相关联。例如，服务器/云428、葡萄糖监测器424和/或数据处理终端/PC426中的一个或多个可以包含具有一组指令的机器可读存储介质，其促使一个或多个处理器执行对应于分析模块420B的指令集。
虽然健康监测设备420、数据处理终端/PC 426和葡萄糖监测器424被图示为各自可操作地耦合到数据网络422，以便与服务器/云428通信/从服务器/云428通信，但健康监测设备420、数据处理终端/PC 426和葡萄糖监测器424中的一个或多个可以被编程或配置为直接与服务器/云428通信，绕过数据网络422。健康监测设备420、数据处理终端/PC 426和葡萄糖监测器424与数据网络422之间的通信方式包括一种或多种无线通信、有线通信、RF通信、
通信、WiFi数据通信、射频识别(RFID)使能通信、
通信或任何其他合适的数据通信协议，并且可选地支持数据加密/解密、数据压缩、数据解压缩等。
如下文进一步详细描述的，生理参数分析可以由健康监测设备420、数据处理终端/PC 426、葡萄糖监测器424和服务器/云428中的一个或多个执行，得到的分析输出在生理参数分析系统410中共享。
此外，虽然葡萄糖监测器424、健康监测设备420和数据处理终端/PC426被图示为各自经由通信链路可操作地相互耦合，但它们可以是一个集成设备中的模块(带有处理器和用于发送/接收和处理数据的通信接口的传感器)。
测量葡萄糖和HbA1c水平
可以使用用于测量体液(例如在血液、间质液(ISF)、皮下液、真皮液、汗液、眼泪、唾液或其他生物体液)中的至少一种分析物(例如葡萄糖)的体内和/或体外(离体)方法、设备或系统，来完成本文所述通过各个时间段的多个葡萄糖水平的测量。在一些情况下，体内和体外方法、设备或系统可以组合使用。
体内方法、设备或系统的示例测量血液或ISF中的葡萄糖水平和可选的其他分析物，其中传感器和/或传感器控制设备的至少一部分位于或可以位于受试者体内(例如在受试者的皮肤表面下)。设备的示例包括但不限于连续分析物监测设备和闪速分析物监测设备。具体设备或系统在本文中进一步描述并且可以在美国专利号6,175,752和美国专利申请公开号2011/0213225中找到，其每个的全部公开出于所有目的通过引用并入本文。
体外方法、设备或系统(包括完全非侵入性的那些)包括在体外与体液接触以测量葡萄糖水平的传感器。例如，体外系统可以使用具有端口的仪表设备，该端口用于接收携带受试者体液的分析物测试条，可以对其进行分析以确定受试者体液中的葡萄糖水平。附加设备和系统将在下面进一步描述。
如上所述，测量葡萄糖水平的频率和持续时间可以分别从平均每天约3次(例如约每8小时)到每天约14,400次(例如约每10秒)(或更频繁)和从约几天到约300多天变化。
一旦测量了葡萄糖水平，该葡萄糖水平可用于确定一个或多个生理参数(kgly,kage和/或K)和可选地其他分析(例如本文所描述的cHbA1c、aHbA1c、个性化目标葡萄糖范围等)。在某些情况下，这种分析可以用生理参数分析系统来执行。例如，返回参考图4，在一些实施方式中，葡萄糖监测器424可以包含耦合到电子设备的葡萄糖传感器，用于：(1)处理来自葡萄糖传感器的信号，和(2)将处理后的葡萄糖信号通信到健康监测设备420、服务器/云428和数据处理终端/PC 426中的一个或多个。
可以根据任何合适的方法在本文所描述的不同时间测量一个或多个HbA1c水平。通常，HbA1c水平是在实验室中使用来自受试者的血液样品测量的。实验室测试的示例包括但不限于基于色谱的测定、基于抗体的免疫测定和基于酶的免疫测定。也可以使用电化学生物传感器测量HbA1c水平。
HbA1c水平测量的频率可以从平均每月一次变化到每年一次(如果受试者的平均葡萄糖水平稳定，则频率会更低)。
一旦测量了葡萄糖水平，就可以使用葡萄糖水平来确定一个或多个生理参数和可选地本文所描述的其他分析。在某些情况下，此类分析可以用生理参数分析系统来执行。例如，返回参考图4，在一些实施方式中，可以用实验室测试来测量HbA1c水平，其中将结果输入到服务器/云428、受试者接口420A和/或来自测试实体、医疗专业人员、受试者或其他用户的显示器。然后，健康监测设备420、服务器/云428和数据处理终端/PC 426中的一个或多个可以接收HbA1c水平，以通过本文描述的一种或多种方法进行分析。
计算的HbA1c(cHbA1c)
在计算了一个或多个生理参数(kgly,kage和/或K)之后，可以在随后的时间段内进行多次葡萄糖测量并用于在该随后时间段期间和/或结束时计算HbA1c。例如，返回参考图2，可以在时间t1，基于在时间段206的多个葡萄糖水平204a的测量、在时间段206结束时的实验室HbA1c水平202b以及可选地在时间段206开始时的实验室HbA1c水平202a，计算一个或多个生理参数(kgly,kage和/或K)。然后，对于随后的时间段208，可以测量多个葡萄糖水平204b。然后，在时间段204b期间和/或结束时，可以使用方程9来确定cHbA1c值(方程9的HbA1cz)，其中HbA1c0是时间段206结束时(其为时间段208的开始)的实验室HbA1c水平202b，[Gi]是在时间段208(或时间段208的一部分，其中在时间段208期间确定cHbA1c)测量的时间ti处的葡萄糖水平或平均葡萄糖水平，并且使用所提供的对应于时间t1的一个或多个生理参数(kgly,kage和/或K)。
基于使用最近的实验室HbA1c水平和葡萄糖水平的干预测量确定的一个或多个生理参数(kgly,kage和/或K)，可以在多个连续的时间段内确定受试者的cHbA1c。可以定期(例如每6个月至一年)测量HbA1c以重新计算一个或多个生理参数。评估实验室HbA1c之间的时间可能取决于(1)葡萄糖水平测量的一致性，(2)葡萄糖水平测量的频率，(3)受试者和相应家庭的糖尿病史，(4)受试者被诊断患有糖尿病的时长，(5)受试者的个性化糖尿病管理的改变(例如药物/剂量的改变、饮食的改变、运动的改变等)，以及它们的组合。例如，具有一致的葡萄糖水平测量值(例如[G]变化小于5％)且频繁测量葡萄糖水平(例如连续血糖监测)的受试者，测量HbA1c水平的频率可以小于最近(例如在过去6个月内)改变了糖化药物的剂量(即使具有葡萄糖水平的一致和频繁测量)的受试者。
图5(参照图3)阐明了可以由本公开的生理参数分析系统310作为输出318生成的cHbA1c报告的示例。图示的示例报告包括随时间变化的平均葡萄糖水平绘图。报告中还包括由生理参数分析系统310计算的最近实验室HbA1c水平(空心圆圈)和cHbA1c水平(星号)。图示了两个cHbA1c水平，但报告上可能显示一个或多个cHbA1c水平，包括连续跟踪cHbA1c的线。或者，生理参数分析系统310的输出318可以包括当前或最近计算的cHbA1c的单个数字、aHbA1c、对应于图5的数据的表格，或向受试者、医疗保健提供者等提供至少一个cHbA1c水平的任何其他报告。
在一些情况下，可以将cHbA1c与之前的cHbA1c和/或之前的实验室HbA1c水平进行比较，以监测受试者个性化糖尿病管理的功效。例如，如果将饮食和/或锻炼计划实施为受试者个性化糖尿病管理的一部分，所有其他因素(例如药物和其他疾病)相同，则与之前的cHbA1c和/或之前的实验室HbA1c水平相比，cHbA1c的变化可能指示了饮食和/或锻炼计划是否有效、无效或是两者之间的渐变。
在某些情况下，可以将cHbA1c与之前的cHbA1c和/或之前的实验室HbA1c水平进行比较，以确定是否应该进行另一次HbA1c测量。例如，在没有显著葡萄糖谱变化的情况下，如果与之前的cHbA1c和/或之前的实验室HbA1c水平相比，cHbA1c变化了0.5个百分比单位或更多(例如从7.0％变为6.5％或从7.5％变为6.8％)，可以测试另一个实验室HbA1c水平。
在某些情况下，cHbA1c与之前的cHbA1c和/或之前的实验室HbA1c水平的比较可以指示是否存在异常或患病的生理状况。例如，如果受试者长时间维持cHbA1c和/或实验室HbA1c水平，则如果在没有其他明显原因的情况下识别到cHbA1c的变化，则受试者可能具有新的异常或患病的生理状况。可以从一个或多个生理参数(kgly、kage和/或K)中收集到所述新的异常或患病生理状况的指示。本文进一步讨论了相对于一个或多个生理参数的异常或患病生理状况的细节。
个性化目标血糖范围和个性化血糖水平
通常，患有糖尿病的受试者中的葡萄糖水平优选维持在70mg/dL和180mg/dL之间。然而，本文描述的动力学模型说明，细胞内葡萄糖水平取决于生理参数如kgly。此外，细胞内葡萄糖水平与对器官、组织和细胞的低血糖症和高血糖症损伤有关。因此，测得的葡萄糖水平实际上可能不对应于与受试者中的糖尿病管理相关的实际生理状况。例如，具有的kgly比正常kgly高的受试者更容易将葡萄糖摄取到细胞中。因此，180mg/dL测量的葡萄糖水平对该受试者来说可能太高，并且从长远来看，进一步延续受试者的糖尿病。在另一个实例中，具有低于正常kgly的受试者将葡萄糖摄取到细胞中的程度较低。因此，在70mg/dL葡萄糖水平下，受试者的细胞内葡萄糖水平可能会远更低，从而使受试者感到虚弱，并且从长远来看，会导致受试者出现低血糖。
在本文中，提出了三种方法来考虑受试者关于葡萄糖读数的具体kgly和/或相应的个性化葡萄糖范围：(a)调整所接受的正常葡萄糖上限和下限以达到基于kgly的个性化目标葡萄糖范围，(b)将受试者的测量葡萄糖水平调整为与被接受的正常葡萄糖上限和下限相关的有效血浆葡萄糖水平，和(c)将受试者的测量葡萄糖水平调整为与被接受的正常细胞内葡萄糖下限(LIGL)和正常细胞内葡萄糖上限(UIGL)相关的细胞内葡萄糖水平。
首先，使用被接受的正常葡萄糖下限(LGL)和被接受的正常葡萄糖上限(AU)，可以推导出个性化葡萄糖下限(GL)的方程(方程12和13)和个性化葡萄糖上限(GU)的方程(方程14和15)。当实验室HbA1c和aHbA1c都可用时，方程13和15是方程12和14的重写。
其中
是正常人的kgly且
是受试者的kgly
方程12和14基于kgly，因为葡萄糖范围的上限和下限基于等效的细胞内葡萄糖水平。
目前接受的上述值为LGL＝70mg/dL，
并且AU＝180mg/dL。
图6A阐明了确定个性化目标葡萄糖范围的方法630的示例。分别使用方程12和方程14，使用生理参数kgly 638，可以将具有下限634和上限636的所需葡萄糖范围632(例如当前接受的葡萄糖范围)个性化。这产生个性化的葡萄糖下限(GL)640(方程12±7％)和个性化的葡萄糖上限(GU)642(方程14±7％)，定义了个性化目标葡萄糖范围630。替代地或除前述之外，分别使用方程13和方程15，使用实验室HbA1c和计算的aHbA1c638，可以将具有下限634和上限636的所需葡萄糖范围632(例如当前接受的葡萄糖范围)个性化。因此，方法通常可以包括在(a)计算kgly之后和/或(b)在测量HbA1c和计算aHbA1c之后，可以确定个性化目标葡萄糖范围，其中可以根据方程12(和/或方程13)±7％改变葡萄糖下限和/或可根据方程14(和/或方程15)±7％改变葡萄糖上限。例如，kgly为5.5*10-6dL*mg-1*天-1的受试者可具有约81±7mg/dL至约219±27mg/dL的个性化目标葡萄糖范围。因此，受试者可能具有与当前实践的葡萄糖范围不同的可接受葡萄糖水平的范围。
图6B(参考图3)阐明了可以由本公开的生理参数分析系统310作为输出318生成的个性化目标葡萄糖范围报告的示例。图示的示例报告包括一天内相对于前述个性化目标葡萄糖范围(阴影区域)的葡萄糖水平绘图。或者，其他报告可包括但不限于动态葡萄糖谱(AGP)绘图、具有最近葡萄糖水平测量的个性化目标葡萄糖范围的数字显示等，以及它们的任何组合。
在另一个实例中，kgly为6.5*10-6dL*mg-1*天-1的受试者可以具有约66±5.5mg/dL至约167±18mg/dL的个性化目标葡萄糖范围。由于葡萄糖水平上限大大降低，受试者的个性化糖尿病管理可以包括更频繁的葡萄糖水平测量和/或用药以基本保持处在个性化目标葡萄糖范围内。
在又另一个实例中，kgly为5.0*10-6dL*mg-1*天-1的受试者可具有92±8mg/dL至约259±34mg/dL的个性化目标葡萄糖范围。如果使用当前实践的葡萄糖范围(70mg/dL和180mg/dL)，该受试者对较低的葡萄糖水平更敏感，并且可能会更经常地感到虚弱、饥饿、头晕等。
虽然上述示例均包括个性化葡萄糖下限和个性化葡萄糖上限，但个性化目标葡萄糖范围也可以仅包括所述个性化葡萄糖下限或所述个性化葡萄糖上限，并使用当前实践的葡萄糖下限或上限作为个性化目标葡萄糖范围内的另一值。
在相对于葡萄糖读数和/或相应的个性化葡萄糖范围考虑受试者特定kgly的第二种方法中，按方程16使用kgly，将受试者的血浆葡萄糖水平(例如，如用被配置为测量体液中葡萄糖水平的分析物传感器所测量的，其中所述传感器可以是更大系统的一部分)个性化以产生有效的血浆葡萄糖(PGeff)水平。
其中
PGeff水平可以与被接受的正常葡萄糖下限和/或被接受的正常葡萄糖上限组合用于诊断、监测和/或治疗受试者。也就是说，PGeff水平是相对于所接受的葡萄糖限值进行解释的，本文认为该限值在70mg/dL和180mg/dL之间，但可以基于新的临床和/或科学数据以及卫生官员的建议而改变。
例如，kgly为6.5*10-6dL*mg-1*天-1的受试者可能会收到170mg/dL的测量葡萄糖水平，当应用方程16时，其会变为183mg/dL，这是在所接受的葡萄糖限值(70mg/dL至180mg/dL)的背景下进行解释的。因此，目前，受试者会认为170mg/dL的测量值在所接受的范围内。然而，有效血浆葡萄糖实际上更高，这可能会影响胰岛素或其他应递送的药物的适当剂量。
在相对于葡萄糖读数和/或相应的个性化葡萄糖范围考虑受试者特定kgly的第三种方法中，使用kgly按照方程17，将受试者的血浆葡萄糖水平(例如，如用被配置为测量体液中葡萄糖水平的分析物传感器所测量的，其中所述传感器可能是更大系统的一部分)个性化为细胞内葡萄糖(IG)水平。
然后，可以将受试者的IG水平与所接受的正常细胞内葡萄糖下限(LIGL)和所接受的正常细胞内葡萄糖上限(UIGL)进行比较。目前所述接受的LIGL和UIGL值分别为0.29mg/dL和0.59mg/dL。
可以在生理参数分析系统中确定和/或实施个性化目标葡萄糖范围和/或个性化葡萄糖水平(例如有效血浆葡萄糖水平或细胞内葡萄糖水平)。例如，确定疗法(例如胰岛素剂量)的与葡萄糖监测器和/或健康监测设备相关的一组指令或程序可以在这种分析中使用个性化目标葡萄糖范围和/或个性化葡萄糖水平。在一些情况下，显示器或带有显示器的受试者接口可以显示所述个性化目标葡萄糖范围和/或个性化葡萄糖水平。
随着一个或多个生理参数被重新计算，可以随时间更新所述个性化目标葡萄糖范围和/或个性化葡萄糖水平。
个性化目标平均血糖
可以使用方程18来从参考葡萄糖目标(RG)计算个性化目标平均葡萄糖水平(GT)。所述参考目标葡萄糖可以采用医生确定合适的任何值，例如120mg/dL。
替代地或与方程18组合，可以使用方程19基于实验室HbA1c和计算的aHbA1c来计算GT。
替代地或与方程18和/或19组合，在目标HbA1c值(AT)已知时，可以使用方程20来计算GT。
GT＝AT/(K(1-AT)) 方程20
在一些实施方式中，生理参数分析系统可以确定受试者在时间段208期间的平均葡萄糖水平，并且可选地，显示所述平均葡萄糖水平和/或目标平均葡萄糖水平。受试者可以使用当前平均葡萄糖水平和所述目标平均葡萄糖水平来自我监测他们在时间段208内的进展。在一些情况下，可以使用生理参数分析系统将当前平均葡萄糖水平(周期性地或定期地)传送给医疗服务提供者以进行监测和/或分析。
图7(参照图3)阐明了可以由本公开的生理参数分析系统310作为输出318生成的个性化目标平均葡萄糖报告的示例。图示的示例报告包括受试者的平均葡萄糖随着时间的变化曲线(实线)和个性化目标平均葡萄糖(以150mg/dL示出，虚线)。或者，其他报告可以包括但不限于个性化目标平均葡萄糖与给定时间框架内(例如过去12小时)的受试者平均葡萄糖水平等的数字显示，以及其任何组合。
当获得用于方程18-20中一个或多个的更新的相关生理参数、计算值和/或测量值时，可以随时间更新所述个性化目标平均葡萄糖水平。
个性化治疗-受试者分类
可以将胰岛素泵和连续血糖监测用于需要严格控制葡萄糖水平的受试者。如上所示，所述目标葡萄糖范围是个体化的并且基于kgly。因此，在某些情况下，具有较窄个性化目标葡萄糖范围的受试者可能是胰岛素泵与连续监测的更强候选者。可以基于个性化目标血糖范围的宽度和kgly，将受试者分类为胰岛素泵与连续血糖监测的更强候选者。
当前实践的葡萄糖下限或上限之间的差幅为约110mg/dL。然而，如上所示，取决于kgly，可以缩小到约60mg/dL或更小。一些实施方式可以涉及当所述个性化目标葡萄糖范围跨度低于小于110mg/dL的阈值时，将受试者分类到具有连续葡萄糖监测的胰岛素泵。
一些实施方式可涉及当kgly超过大于6.2*10-6dL*mg-1*天-1的阈值时将受试者分类到具有连续葡萄糖监测的胰岛素泵。
一些实施方式可以涉及当kgly低于阈值例如6.2*10-6dL*mg-1*天-1时将受试者置于强烈的低血糖症预防计划中。
在一些实施方案中，将受试者分类到具有连续葡萄糖监测的胰岛素泵可以是阶梯分类，其中首先连续监测受试者的葡萄糖水平一段合理的时间段(例如约5天、约10天、约15天、约30天或更长时间)。该连续监测时间段可用于评估受试者是否能够有效地管理葡萄糖水平，或者胰岛素泵是否更好，或需要。
分类是直接到具有连续血糖监测的胰岛素泵还是在用胰岛素泵治疗前进行监测的阶梯式分类可以通过指标(即个性化目标葡萄糖范围跨度、kgly或任何组合)的水平确定。例如，如果kgly为约6.4*10-6dL*mg-1*天-1并且个性化目标葡萄糖范围跨度为约103mg/dL，则与相应指标表明应使用胰岛素泵的另一受试者相比，该受试可能更适合于阶梯式分类。
在一些实施方式中，分类可以基于查找表(例如存储在本公开的生理参数分析系统中)。例如，查找表可以将多个值相互关联，包括但不限于一个或多个生理参数(kgly,kage和/或K)、个性化目标葡萄糖范围跨度和/或本文描述的其他因素如现有的医疗状况、医疗状况的家族史、当前的治疗、年龄、种族、性别、地理位置、糖尿病类型、糖尿病诊断的持续时间等，以及其任何组合。例如，查找表中的列可以定义上述参数的范围或限制，并且行可以指示建议的行动方针，其可以是图3的生理参数分析系统310的输出318。例如，两列可以定义kgly的上限和下限，其中每一行对应于建议的行动方针，例如“胰岛素泵的候选者”、“闭环控制系统的候选者”、“基础/推注胰岛素疗法的候选者、“仅基础胰岛素疗法的候选者”或用于控制糖尿病或影响受试者的糖化的任何此类治疗。在某些情况下，可能会指示多于一种行动方针。因此，在此实例中，受试者分类报告可以简单地显示建议的行动方针。
或者，受试者分类报告可以例如显示对应于由上述参数中的一个或多个相对于查找表定义的图上的行动方针的区域地图。在某些情况下，此类区域可以由查找表定义，标记代表推荐的每个区域，并在地图上指示血糖参数点以显示该受试者的相关区域。
虽然上述两个受试者分类报告是基于查找表的示例，但替代地，上述两个受试者分类报告可以基于(1)一个或多个生理参数(kgly,kage和/或K)之间、个性化的-目标葡萄糖范围跨度和/或本文所描述的其他因素和(2)行动方针(例如数学算法或矩阵分析)之间的其他相关性。
如上所述，受试者的糖化参数可以帮助医疗保健提供者和付款人更好地确定哪些治疗工具最适合哪些受试者。例如，闭环胰岛素泵系统的使用和维护成本很高，但糖化率高的受试者可能具有非常狭窄的个性化目标血糖范围，其中最安全的治疗是使用闭环胰岛素泵系统将其血糖水平保持在这样的范围内。
在一些实施方式中，胰岛素泵连同连续葡萄糖监测可以是闭环系统。在一些实施方式中，胰岛素泵连同连续葡萄糖监测可以是混合环系统。例如，返回参考图4，生理参数分析系统可以进一步包括可与生理参数分析系统410中的一个或多个组件通信的前述胰岛素泵之一，例如葡萄糖监测器424(例如连续葡萄糖监测系统)和健康监测设备420。
个性化治疗-糖尿病药物的滴定
在一些实施方式中，一个或多个生理参数(kgly、kage和K)可用于对受试者滴定糖尿病药物(例如胰岛素)的剂量。例如，参考图3，本公开的生理参数分析系统310可以确定或具有输入(1)一个或多个生理参数，(2)个性化目标葡萄糖范围，(3)个性化葡萄糖水平(例如有效血浆葡萄糖水平或细胞内葡萄糖水平)，和/或(4)个性化目标平均葡萄糖。然后，当测量随后的葡萄糖水平时，生理参数分析系统310可以输出推荐的糖尿病药物剂量。替代或补充输出318可以是葡萄糖模式洞察报告。
葡萄糖模式洞察报告的示例可以在美国专利申请公开号2014/0188400和2014/0350369中找到，每一个都通过引用并入本文。可以基于本公开的一个或多个生理参数(kgly、kage和K)修改前述申请中公开的分析和报告。
例如，图8(参照图3)阐明了葡萄糖模式洞察报告的实例，其可以是生理参数分析系统310(例如胰岛素滴定系统)的输出318。图示的葡萄糖模式洞察报告纳入了AGP以及血糖控制措施表(或“交通信号灯”)。如图所示，该报告包括在分析时间段(例如约一到约四个月)上的AGP图，阐明了120mg/dL的个性化目标平均葡萄糖、分析时间段内受试者的平均葡萄糖水平、分析时间段内受试者葡萄糖水平的第25至75百分位、以及分析时间段内受试者葡萄糖水平的第10至90百分位。可选地，葡萄糖模式洞察报告可以进一步或替代地显示了相对于当前所接受的葡萄糖范围的个性化目标葡萄糖范围和/或个性化葡萄糖水平(例如有效血浆葡萄糖水平或细胞内葡萄糖水平)。此外，葡萄糖模式洞察报告可以可选地进一步包括以下一项或多项：实验室HbA1c水平，cHbA1c水平，基于实验室HbA1c或葡萄糖数据的调整后的HbA1c水平，确定平均葡萄糖和相关百分位数的日期范围等。
葡萄糖模式洞察报告上AGP绘图下方是一个表格，该表格将一个或多个(图示为三个)血糖控制措施与分析时间段内一天中给定的缩短时间段内受试者的平均血糖水平相关联。在此实例中，相关性显示为交通信号灯(例如绿色(良好)、黄色(中等)或高(红色))，它们对应于基于血糖控制措施的疾病风险。血糖控制措施的示例包括但不限于低葡萄糖的可能性、高葡萄糖的可能性、平均葡萄糖与个性化目标平均葡萄糖的接近程度、葡萄糖水平对个性化目标葡萄糖范围的依从性和/或相对于当前所接受的葡萄糖范围的个性化葡萄糖水平、低于(或高于)个性化目标平均葡萄糖的平均葡萄糖的可变性程度、在个性化目标葡萄糖范围外(低和/或高)的葡萄糖水平的可变性程度和/或相对于当前所接受的葡萄糖范围的个性化葡萄糖水平等。
在一些实施方式中，葡萄糖模式洞察报告可以用作糖尿病药物滴定系统的一部分，其中交通信号灯(或与其相关的值)可以驱动逻辑以提供治疗修改，例如改变糖尿病药物的基础剂量或与膳食相关的糖尿病药物的推注量。例如，当与自动或半自动滴定系统结合使用时，驱动这些交通信号灯的逻辑可以为受试者提供剂量调整建议。
结合使用本文所描述的动力学模型的葡萄糖模式洞察报告和相关分析可以为患有糖尿病的受试者提供更好的治疗。对于这个例子，如上所述，kgly为5.1*10-6dL*mg-1*天-1的受试者可具有约90±8mg/dL至约250±32mg/dL的个性化目标葡萄糖范围。如果使用当前实践的葡萄糖范围(70mg/dL和180mg/dL)，该受试者对较低的葡萄糖水平更敏感，并且可能更经常地感到虚弱、饥饿、头晕等。使用一个或多个生理参数(kgly、kage和K)的用于本文描述的葡萄糖模式洞察报告的分析逻辑可以包括将低血糖症风险定义为“低葡萄糖可能性的交通信号灯”的设置。例如，如果低血糖的可能性表明低风险(例如绿色交通信号灯)，那么增加胰岛素被认为是安全的。如果低血糖的可能性表明存在中等风险(例如黄色交通信号灯)，则认为当前风险是可以接受的，但不应进一步增加胰岛素。最后，如果低血糖的可能性表明高风险，则建议应减少胰岛素以使血糖恢复到可耐受的水平。对于由于低血糖水平阈值增加而具有较高风险低血糖症的受试者，与中度和高风险相关的风险量(例如低于低血糖水平阈值多远)可能小于具有正常低血糖水平阈值的受试者。
尽管前述实例讨论了作为输出318的葡萄糖模式洞察报告，但是在其他实施方式中可以使用用相同逻辑和分析的其他输出。例如，输出318可以是剂量推荐值。
一个或多个生理参数(kgly、kage和K)和相关分析(例如个性化目标葡萄糖范围、个性化葡萄糖水平、个性化目标平均葡萄糖、cHbA1c、aHbA1c等)可以周期性地更新(例如约每3个月到每年一次)。更新的频率可以取决于受试者的葡萄糖水平和糖尿病史(例如受试者保持在规定阈值内的程度)、其他医疗状况等。
胰岛素滴定系统还可以可选地利用与一个或多个生理参数(kgly、kage和K)相关的误差。误差值可由本领域技术人员使用标准统计技术确定，并可用作用于配置滴定系统的另一组参数。例如，当个性化目标葡萄糖范围的较低葡萄糖水平为约75mg/dL，误差约为7％或更小时，可以实现所述滴定系统使用降低的低血糖症风险量(即较小耐受性，其低于指示中度和高风险的较低葡萄糖水平阈值)。
随着一个或多个生理参数的重新计算，可以随时间更新糖尿病药物的剂量(例如通过滴定)。
闭环和混合闭环控制系统
已经开发了向受试者推荐或给药胰岛素剂量的闭环系统和混合闭环系统，它们基于近乎实时的葡萄糖读数进行胰岛素递送。这些系统通常基于描述受试者生理、葡萄糖传感器动态和葡萄糖传感器误差特性的模型。在一些实施方式中，一个或多个生理参数(kgly、kage和K)和相关分析(例如个性化目标葡萄糖范围、个性化葡萄糖水平、个性化目标平均葡萄糖、cHbA1c、aHbA1c等)可以是并入所述闭环系统，类似于上面对胰岛素滴定的描述，以更好地满足受试者的需要。
闭环系统通常被配置为将受试者的葡萄糖水平“驱动”在目标范围内和/或朝向单个葡萄糖目标，其可以是个性化目标葡萄糖范围、相对于被接受的目标葡萄糖范围的个性化葡萄糖水平、和/或本文所描述的个性化目标平均葡萄糖。例如，对于具有高kgly和针对其个性化目标葡萄糖范围的葡萄糖下限增加的受试者，控制器可以以保持在基于kgly的葡萄糖下限以上的方式驱动他们的葡萄糖水平，这避免了这避免了与正常血糖范围的受试者相比对他们产生更不利影响的较低血糖水平。类似地，个性化目标葡萄糖范围的葡萄糖上限降低的受试者可能使闭环胰岛素递送系统和混合闭环胰岛素递送系统的控制器驱动葡萄糖保持低于个性化葡萄糖上限，以减轻高血糖效应。
当一个或多个生理参数被重新计算时，可以随时间更新闭环胰岛素递送系统和混合闭环胰岛素递送系统确定胰岛素剂量的度量。例如，在重新计算一个或多个生理参数时，可以更新个性化目标葡萄糖范围、个性化葡萄糖水平和/或个性化目标平均葡萄糖。
个性化治疗-糖化药物
糖尿病是由受试者的胰腺不能产生足够的(或任何)胰岛素引起的疾病。然而，在某些情况下，受试者的糖化过程可能是身体不能正确控制细胞内葡萄糖的原因。此类受试者可能对使用糖化药物(例如硫唑嘌呤、美洛昔康、尼美舒利、吡罗昔康、甲灭酸、奥沙普秦、D-青霉胺、青霉素G、三甲基间苯三酚、雷尼替丁、间苯三酚二水合物、二酒石酸氢肾上腺素、盐酸吡哆醇、托吡酯、依他普仑、氢醌、维甲酸、秋水仙碱、芦丁等)而不是传统的糖尿病治疗。本公开的动力学模型导出kgly和/或K(其部分基于kgly)。因此，这些生理参数中的一个或两个可用于识别、治疗和/或监测患有糖化障碍的受试者。
一些实施方式可以涉及监测服用糖化药物的受试者的kgly和/或K，并且可选地，基于kgly和/或K的变化来改变糖化药物剂量。例如，参照图2，一些实施方式可涉及在时间t1确定kgly1和/或K1以及在时间t2确定相应的kgly2和/或K2(如上所述)，并在时间段208内用糖化药物治疗受试者。然后，基于kgly1和/或K1与对应的kgly2和/或K2的比较，糖化药物的剂量和/或类型可以在随后的时间段内改变。然后，在一些情况下，可以在随后的时间段结束时确定对应的kgly3和/或K3，用于与一个或多个先前确定的生理参数进行比较。t1和t2之间以及t2和t3之间的时间至少应该是糖化药物产生被监测参数可测量变化的预期时间，这可能取决于药物和剂量。
在一些实施方式中，图3的生理参数分析系统310的输出318可以是包括基于由生理参数分析系统310计算的kgly和/或K的糖化药物和/或剂量推荐的糖化药物报告。可以显示该输出318以供受试者、医疗保健提供者和/或类似者查看和调整糖化药物和/或剂量。
或者，剂量推荐为受试者和/或自动给药系统提供下一个要给药的剂量。此处，系统指导药物的滴定，其中受试者可以从最低剂量或推荐的初始剂量开始。初始剂量可以由受试者的当前状况、受试者的kgly1和/或K1以及本文所描述的其他因素来定义。在经过适当时间量以充分确定当前药物剂量的效果后，可以根据新的实验室HbA1c水平和在药物剂量期间测量的葡萄糖水平确定kgly2和/或K2。然后，可以将kgly2和/或K2与(1)kgly1和/或K1和/或(2)kgly和/或目标K进行比较，以确定是否需要改变剂量。例如，对于服用药物旨在降低糖化率的高糖化剂(glycator)受试者，如果kgly2仍然高于预期，则可以根据(1)标准滴定协议和/或(2)说明过去的剂量变化如何影响受试者(称为控制理论)的系统来增加剂量推荐。在另一个例子中，如果受试者的kgly2低，那么可以减少剂量。也可以类似地滴定药物以影响K或其他参数。此外，类似的过程可用于推荐非药物治疗，如通过引导要受影响的适当数量的血液进行的输血或采血。
使用kgly和/或K监测糖化药物疗效并且滴定对于医疗保健提供者治疗具有异常糖化生理学的受试者很有价值。
随着一个或多个生理参数被重新计算，可以随时间更新确定糖化药物剂量的度量。
识别异常或患病的生理状况
在某些实施方式中，动力学建模提供不同时间段的生理参数(例如kgly、kage(或kgen)和/或K))，其中在不同时间段之间比较同一参数以指示受试者异常或疾病状态。受试者中kgly、kage和/或K的变化可以提供受试者异常或疾病状况的指示。也就是说，虽然kgly、kage和/或K在受试者之间有所不同，但单个个体的kgly、kage和/或K的变化很小且缓慢。因此，在两个或更多个不同时间段的kgly、kage和/或K的比较提供了受试者的生理状况信息。例如，当随着时间观察到kgly、kage和/或K的临床显著变化时，可能并且大概率存在异常或患病的生理状况。
例如，当kgly随时间显著变化使得该变化具有临床显著性时，这种临床显著的变化可以指示葡萄糖转运蛋白水平或细胞膜已经改变。这样的生物学变化可以指示由于受试者的生理机能处于疾病状态而导致受试者体内的潜在代谢变化。
当kage和/或kgen随时间显著变化以致该变化具有临床显著性时，这种临床显著的变化可以指示受试者的免疫系统发生了变化，因为免疫系统被设计为识别需要去除的细胞。
kage和/或kgen的临床显著变化也可能或可替代地与体内的氧传感机制有关。随时间增加的kage和/或kgen可能指示受试者的身体需要红细胞来携带更多的氧气或氧传感机制无法正常工作，这两种原因都表明了生理状态变化，例如失血或疾病状况。
在又一个实例中(结合或替代前述实例)，kage和/或kgen的临床显著变化可能与骨髓变化有关。例如，如果骨髓突然产生更多携带氧气的红细胞，受试者的身体会通过杀死或消除更多的红细胞来做出响应。也就是说，kage和/或kgen的临床显著增加可能与骨髓异常有关。
在另一个例子中，激素紊乱会导致kage、kgen和K的临床显著变化。激素会影响心率、收缩强度、血容量、血压和红细胞产生。儿茶酚胺和皮质醇等应激激素刺激骨髓中网织红细胞的释放，并且也可能增强红细胞生成。因此，激素水平的大幅波动会改变kage和/或kgen，并从而改变K。
在又一个实例中，偏离正常的kgly、kage和/或K可能是糖尿病或糖尿病前期的指标。使用kgly、kage和/或K来测量糖尿病或糖尿病前期可能比标准空腹葡萄糖测试和实验室HbA1c更有效。例如，具有处于正常范围内的实验室HbA1c值和正常空腹葡萄糖的受试者，在一天中除空腹之外的时间，可能有时具有与高葡萄糖值相关的低kgly。因此，受试者可能是早期糖尿病干预的候选者，而根据标准糖尿病诊断方法，这可能会被忽视。
在另一个实例中，对于具有新高的实验室HbA1c的受试者，可以采用标准糖尿病治疗来降低他们的HbA1c。然而，确定kgly异常可能表明其糖化生理存在问题而非胰腺存在问题，建议其他更有针对性的治疗形式。
本公开的实施方式包括显示确定的kgly、kage和/或K，kgly、kage和/或K随时间的变化，和/或可能的异常或患病生理状况。
以本文所描述的方式，根据本公开的实施方式，所述生理参数分析提供受试者异常或疾病状况的指示，以及用于受试者个性化糖尿病管理的一个或多个参数或特性的分析和/或监测工具。
识别补充剂和/或药物
多种补充剂和药物与体内红细胞糖化、消除和生成的动力学相互作用。例如，运动员用于兴奋剂的补充剂和药物包括但不限于人类生长激素、增加代谢水平的补充剂和药物等。人类生长激素可以增加红细胞计数，从而增加kage。在另一个例子中，增加代谢水平的补充剂和药物(例如，如AMPK激动剂等运动模拟物)会影响kgly。因此，一些实施方式可以使用一个或多个生理参数(kgly、kage和/或K)作为兴奋剂的指标。
在第一实例中，在一些情况下，可以使用超出正常范围的一个或多个生理参数(kgly、kage和/或K)作为兴奋剂(doping)的指标。
在另一实例中，一旦确定了一个或多个生理参数(kgly、kage和/或K)，连续监测10天或更长时间可以识别生理参数的突然变化，其可指示兴奋剂。这可以单独使用或与超出正常范围的一个或多个生理参数的前述实例组合使用。
生理年龄
由于衰老，生理参数kage并因此K会发生变化。因此，kage和/或K(假设kgly的变化稳定或已知)可用作计算标准化代谢年龄的生物标志物。一般来说，随着时间的推移，kage会减少且K会增加。使用健康受试者中kage和/或K与年龄之间的相关性，可以计算新受试者的代谢年龄。然后，该代谢年龄可用作新受试者患如心脏病、阿尔茨海默氏症或骨质疏松症等与年龄相关的退行性病况风险的指标。与年龄相关的退行性病况的风险可以与年龄相关的退行性病况的家族史一起用于主动筛查和/或预防性治疗。例如，在生命后期有发展心血管疾病家族史的代谢年龄为65岁的54岁受试者，与代谢年龄为50且具有类似家族史的54岁受试者相比，可以更经常测试心血管疾病的体征和/或进展。
分析物监测器和监测系统
通常，本公开的实施方式与用于测量体液中的葡萄糖和可选地至少一种其他分析物的系统、设备和方法一起使用或用作所述系统、设备和方法。本文所描述的实施方式可用于监测和/或处理关于葡萄糖和可选地至少一种其他分析物的信息。可以被监测的其他分析物包括但不限于葡萄糖衍生物、HbA1c、网织红细胞计数、RBC GLUT1水平、乙酰胆碱、淀粉酶、胆红素、胆固醇、绒毛膜促性腺激素、肌酸激酶(例如CK-MB)、肌酸、肌酐、DNA、果糖胺、谷氨酰胺、生长激素、激素、酮、酮体、乳酸、过氧化物、前列腺特异性抗原、凝血酶原、RNA、促甲状腺激素和肌钙蛋白。还可以监测药物的浓度，所述药物例如抗生素(例如庆大霉素、万古霉素等)、洋地黄毒苷、地高辛、滥用药物、茶碱和华法林。在监测葡萄糖和一种或多于一种分析物的实施方式中，可以在相同或不同时间监测每种分析物。
与用于测量体液中的葡萄糖和可选地一种或多种分析物的系统、设备和方法一起使用或用作所述系统、设备和方法的分析物监测器和/或分析物监测系统(本文统称为分析物监测系统)，可以是体内分析物监测系统或体外分析物监测系统。在一些情况下，本公开的系统、设备和方法可以使用体内分析物监测系统和体外分析物监测系统。
体内分析物监测系统包括这样的分析物监测系统，其中分析物传感器的至少一部分位于或可以位于受试者的体内以获得关于身体的至少一种分析物的信息。体内分析物监测系统无需工厂校准即可运行。体内分析物监测系统的示例包括但不限于连续分析物监测系统和闪速分析物监测系统。
例如，连续分析物监测系统(例如连续葡萄糖监测系统)是可以在没有提示的情况下(例如根据计划自动地)重复地或连续地将数据从传感器控制设备传输到阅读器设备的体内系统。
例如，闪速分析物监测系统(或闪速葡萄糖监测系统或简称闪速系统)是可以响应于阅读器设备的扫描或数据请求而从传感器控制设备传输数据的体内系统，例如使用近场通信(NFC)或射频识别(RFID)协议。
体内分析物监测系统可以包括传感器，当定位在体内时，该传感器与受试者的体液接触并感测其中含有的一种或多种分析物水平。传感器可以是传感器控制设备的一部分，该设备位于受试者身体上并含有启用和控制分析物传感的电子设备和电源。传感器控制设备及其变型也可以称为“传感器控制单元”、“贴身(on-body)电子”装置或单元、“贴身”装置或单元、或“传感器数据通信”装置或单元，仅举几例。如本文所用，这些术语不限于具有分析物传感器的设备，并且涵盖具有其他类型传感器的设备，无论是生物识别的还是非生物识别的。术语“贴身”是指直接位于身体上或靠近身体的任何设备，例如可穿戴设备(例如眼镜、手表、腕带或手镯、颈带或项链等)。
体内分析物监测系统还可以包括一个或多个阅读器设备，其从传感器控制设备接收感测到的分析物数据。这些阅读器设备可以处理和/或以任何数量的形式向受试者显示感测到的分析物数据。这些设备及其变型可以称为“手持式阅读器设备”、“阅读器设备”(或简称为“阅读器”)、“手持电子设备”(或手持设备)、“便携式数据处理”设备或单元、“数据接收器”、“接收器”设备或单元(或简称接收器)、“中继”设备或单元、或“远程”设备或单元，仅举几例。诸如个人计算机等其他设备也已与体内和体外监测系统一起使用或结合到体内和体外监测系统中。
例如，参考图4，体内分析物监测系统的传感器或其一部分可以是葡萄糖监测器424，而阅读器设备可以是健康监测设备420。在替代实施方式中，体内分析物监测系统总体上可以是向健康监测设备420、数据网络422、数据处理终端/PC 426和/或服务器/云428传输数据的葡萄糖监测器424。
对于体内分析物监测系统，在一些情况下，可以在体内分析物监测系统内进行一个或多个生理参数(例如kgly、kage(或kgen)和/或K)和/或本文所描述的其他分析的确定。例如，只有生理参数可以在体内分析物监测系统内确定并传送到生理参数分析系统的合适的其他组件，该生理参数分析系统可以执行本文所描述的其他分析。在一些实施方式中，体内分析物监测系统可以仅产生对应于葡萄糖水平的输出信号，其由生理参数分析系统的另一组件接收。在这种情况下，所述生理参数分析系统的一个或多个其他组件可以确定一个或多个生理参数(例如kgly、kage(或kgen)和/或K)，并且可选地进行一个或多个本文所描述的其他分析。
图9阐明了体内分析物监测系统960的一个实例。对于本公开的实施方式，该示例体内分析物监测系统960监测葡萄糖和可选地一种或多种其他分析物。
体内分析物监测系统960包括传感器控制设备962(其可以是图4的葡萄糖监测器424的至少一部分)和阅读器设备964(其可以是图4的健康监测设备420的至少一部分)，它们通过本地通信路径(或链路)966相互通信，该路径可以是有线的或无线的，并且可以是单向的或双向的。在路径966是无线的实施方式中，可以使用近场通信(NFC)协议、RFID协议、
或
低能量协议、WiFi协议、专有协议等，包括截至本申请之日存在的那些通信协议或其后来开发的变型。
阅读器设备964(例如专用阅读器、运行app的蜂窝电话或PDA等)还能够与计算机系统968(其可以是图4的数据处理终端/PC 426的至少一部分)通过通信路径(或链路)970进行有线、无线或组合通信，和与网络972(其可以是图4的数据网络422和/或服务器/云428的至少一部分)(例如互联网或云)通过通信路径(或链接)974进行有线、无线或组合通信。与网络972的通信可涉及与网络972内的受信计算机系统976的通信，或通过网络972经由通信链路(或路径)978与计算机系统968的通信。通信路径970、974和978可以是无线的、有线的或两者，可以是单向的或双向的，并且可以是电信网络的一部分，例如Wi-Fi网络、局域网(LAN)、广域网(WAN)、互联网或其他数据网络。在一些情况下，通信路径970和974可以是相同的路径。路径966、970和974上的所有通信都可以被加密，并且传感器控制设备962、阅读器设备964、计算机系统968和可信计算机系统976每个都可以被配置为对发送和接收的那些通信进行加密和解密。
设备962和964的变型以及适合与本文阐述的系统、设备和方法实施方式一起使用的体内-基分析物监测系统的其他组件，在美国专利申请公开号2011/02132250213225('225公开)中进行了描述，出于所有目的通过引用将其全文并入本文。
传感器控制设备962可以包括外壳980，其含有体内分析物监测电路和电源。在该实施方式中，体内分析物监测电路与分析物传感器982电耦合，该分析物传感器982延伸穿过粘合剂贴片984并从外壳980伸出。粘合剂贴片984含有用于附接到受试者身体皮肤表面的粘合剂层(未示出)。除了粘合剂之外或代替粘合剂，可以使用至身体的其他形式的身体附接。
传感器982适于至少部分地插入受试者的身体中，其中其可以与受试者的体液(例如皮下(皮下)液、真皮液或血液)进行流体接触，并且与体内分析物监测电路一起使用，以测量受试者的分析物相关数据。传感器982和任何伴随的传感器控制电子设备可以以任何期望的方式应用于身体。例如，插入设备(未示出)可用于将分析物传感器982的全部或一部分定位成穿过受试者皮肤的外表面并与受试者的体液接触。这样做时，插入设备还可以将传感器控制设备962与粘合剂贴片984定位到皮肤上。在其他实施方式中，插入设备可以首先定位传感器982，然后，可以手动地或借助机械设备将伴随的传感器控制电子设备随后与传感器982耦合。美国专利申请公开号2008/0009692、2011/0319729、2015/0018639、2015/0025345和2015/0173661中描述了插入设备的示例，它们全部均通过引用整体并入本文并用于所有目的。
在从受试者的身体收集原始数据之后，传感器控制设备962可以对数据应用模拟信号调节并将数据转换成数字形式的调节后原始数据。在一些实施方式中，可以对该调节的原始数字数据进行编码以传输到另一个设备(例如阅读器设备964)，然后该设备在算法上将所述数字原始数据处理成代表受试者测量的生物特征的最终形式(例如容易制作用于适合显示给受试者或容易用于图4的分析模块420B的形式)。然后，可以格式化或图形处理该算法处理的数据，以数字显示给受试者。在其他实施方式中，传感器控制设备962可以在算法上将数字原始数据处理成代表受试者的测量生物特征(例如分析物水平)的最终形式，然后对该数据进行编码并无线传送到阅读器设备964，阅读器设备964又可以对接收到的数据进行格式化或图形化处理以数字显示给受试者。在其他实施方式中，传感器控制设备962可以图形方式处理数据的最终形式，以使其准备好显示，并在传感器控制设备962的显示器上显示所述数据或将数据传输到阅读器设备964。在一些实施方式中，生物特征数据的最终形式(在图形处理之前)由系统使用(例如并入糖尿病监测方案中)，而无需处理以显示给受试者。在一些实施方式中，传感器控制设备962和阅读器设备864将数字原始数据传输到另一个计算机系统以进行算法处理和显示。
阅读器设备964可以包括显示器986以向受试者输出信息(例如一个或多个生理参数或从其衍生的输出，如cHbA1c)和/或接受来自受试者的输入，以及可选的输入组件988(或更多)，例如按钮、致动器、触敏开关、电容开关、压敏开关、缓动盘等，以输入数据、命令或以其他方式控制阅读器设备964的操作。在某些实施方式中，显示器986和输入组件988可以集成到单个组件中，例如，其中显示器可以测量显示器上的物理接触触摸的存在和位置，例如触摸屏受试者接口(可以是图4的受试者接口420A的至少一部分)。在某些实施方式中，阅读器设备964的输入组件988可以包括麦克风，并且阅读器设备964可以包括被配置为分析从麦克风接收的音频输入的软件，使得阅读器设备964的功能和操作可以通过语音命令来控制。在某些实施方式中，阅读器设备964的输出组件包括用于将信息输出为可听信号的扬声器(未示出)。类似的语音响应组件，例如扬声器、麦克风和用于生成、处理和存储语音驱动信号的软件例程可以包括在传感器控制设备962中。
阅读器设备964还可以包括一个或多个数据通信端口990，用于与诸如计算机系统968等外部设备进行有线数据通信。示例数据通信端口990包括但不限于USB端口、迷你USB端口、USB Type-C端口、USB微型-A和/或微型-B端口、RS-232端口、以太网端口、火线端口或配置为连接到兼容的数据电缆的其他类似数据通信端口。阅读器设备964还可以包括集成的或可附接的体外葡萄糖计，包括体外测试条端口(未示出)以接收用于执行体外血糖测量的体外葡萄糖测试条。
阅读器设备964可以显示从传感器控制设备962无线接收的测量的生物特征数据，并且还可以配置为输出警报(例如显示器上的视觉警报、听觉警报或它们的组合)、警报通知、葡萄糖水平等，其可以是视觉的、听觉的、触觉的或它们的任何组合。例如，可以在美国专利申请公开号2011/0193704中找到进一步的细节和其他显示实施方式，为了所有目的，该专利申请通过引用整体并入本文。
阅读器设备964可以用作将测量数据从传感器控制设备962传输到计算机系统968或可信计算机系统976的数据管道。在某些实施方式中，从传感器控制设备962接收的数据可以在上传到计算机系统968、可信计算机系统976或网络972之前被存储(永久地或临时地)在阅读器设备964的一个或多个存储器中。
计算机系统968可以是个人计算机、服务器终端、膝上型计算机、平板电脑或其他合适的数据处理设备。计算机系统968可以是(或包括)用于数据管理和分析以及与分析物监测系统960中的组件通信的软件。受试者、医疗专业人员或其他用户可以使用计算机系统968来显示和/或分析由传感器控制设备962测量的生物特征数据。在一些实施方式中，传感器控制设备962可以将生物特征数据直接传送到计算机系统968，而无需诸如阅读器设备964之类的中介，或者间接地使用互联网连接(也可选地无需首先发送到阅读器设备964)。并入本文的'225公开中进一步描述了计算机系统976的操作和使用。分析物监测系统960也可以被配置为与数据处理模块(未示出)一起操作，同样如并入的'225公开中所述。
可信计算机系统976可以物理地或虚拟地通过安全连接由传感器控制设备962的制造商或分销商拥有，并且可以用于执行传感器控制设备962的认证，以安全地存储受试者的生物特征数据，和/或用作服务于数据分析程序(例如可通过网络浏览器访问)的服务器，用于对受试者的测量数据进行分析。
体内分析物监测系统可与集成糖尿病管理系统结合使用或作为其一部分。例如，集成糖尿病管理系统可以包括体内分析物监测系统和补充剂/药物递送系统，和更具体地，体内葡萄糖监测系统和胰岛素递送系统(例如胰岛素泵)。集成糖尿病管理系统可以是闭环、开环或其混合的。闭环系统完全控制分析物测量时间和补充剂/药物剂量和时间。开环系统允许受试者完全控制分析物测量时间和补充剂/药物剂量和时间。混合系统可以主要依赖于闭环系统方法，但允许受试者进行干预。
体外分析物监测系统接触体外的体液。在一些情况下，体外分析物监测系统包括具有用于接收受试者体液的端口的计量设备(例如在分析物测试条/拭子上或通过体液的收集)，可以对其进行分析以确定受试者的分析物水平。
示例性实施方式
本公开的第一非限制性示例性实施方式是一种方法，包括：使用考虑跨膜葡萄糖转运和糖化的模型，基于(1)多个第一葡萄糖水平和(2)实验室HbA1c水平(例如一个或多个实验室HbA1c水平)，确定受试者的至少一个生理参数，该参数选自：红细胞糖化速率常数(kgly)、红细胞生成速率常数(kgen)、红细胞消除常数(kage)和表观糖化常数(K)；接收(和/或测量)受试者在一段时间内的多个第二葡萄糖水平；和基于所述至少一个生理参数和所述多个第二葡萄糖水平推导出受试者的计算的HbA1c(cHbA1c)水平(例如使用方程9)。第一非限制性示例性实施方式可以进一步包括以下一项或多项：要素1：所述方法进一步包含：基于cHbA1c水平，诊断、治疗和/或监测受试者；要素2：要素1并且其中治疗受试者发生并且包含施用和/或调整：胰岛素剂量、糖化药物剂量、锻炼方案、膳食摄入或它们的组合；要素3：所述方法进一步包含：显示cHbA1c水平(例如在系统310、系统410、测量所述多个第一和/或第二葡萄糖水平的葡萄糖测量设备和/或闭环胰岛素泵系统上等)；要素4：所述方法进一步包含：基于cHbA1c水平、kage和定义的参考kage(kref age)计算受试者的调整HbA1c(aHbA1c)水平(例如使用方程10)；要素5：所述方法进一步包含：基于cHbA1c水平、K和定义的参考K(Kref)计算受试者的调整的HbA1c(aHbA1c)水平(例如使用方程11)；要素6：要素5或要素6并且所述方法进一步包含：基于aHbA1c水平，诊断、治疗和/或监测受试者；要素7：要素6并且其中治疗受试者发生并且包含施用和/或调整：胰岛素剂量、糖化药物剂量、锻炼方案、膳食摄入或它们的组合；要素8：要素5或要素6并且所述方法进一步包含：显示cHbA1c水平和/或aHbA1c水平(例如在系统310、系统410、葡萄糖测量设备和/或测量所述多个第一和/或第二葡萄糖水平的闭环胰岛素泵系统上等)；要素9：要素5或要素6并且所述方法进一步包含：基于aHbA1c水平和实验室HbA1c水平，推导个性化目标葡萄糖范围(例如使用方程13和15)、个性化葡萄糖上限(例如使用方程15)和/或个性化葡萄糖下限(例如使用方程13)；要素10：要素9并且所述方法进一步包含：基于个性化目标葡萄糖范围、个性化葡萄糖上限和/或个性化葡萄糖下限，诊断、治疗和/或监测受试者；要素11：要素10并且其中治疗受试者发生并且包含施用和/或调整：胰岛素剂量、糖化药物剂量、锻炼方案、膳食摄入或它们的组合；要素12：要素9并且所述方法进一步包含：显示个性化目标葡萄糖范围、个性化葡萄糖上限和/或个性化葡萄糖下限(例如在系统310、系统410、葡萄糖测量设备和/或测量所述多个第一和/或第二葡萄糖水平的闭环胰岛素泵系统上等)；要素13：要素9并且所述方法进一步包含：在导出所述个性化目标葡萄糖范围、个性化葡萄糖上限和/或个性化葡萄糖下限之后，接收受试者的葡萄糖水平；和当所述葡萄糖水平在所述个性化目标葡萄糖范围之外、高于所述个性化葡萄糖上限和/或低于所述个性化葡萄糖下限时，显示(视觉上、听觉上和/或触觉上(与触摸有关))警报；要素14：要素5或要素6并且所述方法进一步包含：推导个性化目标平均葡萄糖(例如使用方程18或19或20)；要素15：要素14并且所述方法进一步包含：基于所述个性化目标平均葡萄糖，诊断、治疗和/或监测受试者；要素16：要素15并且其中治疗受试者发生并且包含施用和/或调整：胰岛素剂量、糖化药物剂量、锻炼方案、膳食摄入或它们的组合；要素17：要素14并且所述方法进一步包含：显示所述个性化目标平均葡萄糖(例如在系统310、系统410、葡萄糖测量设备和/或测量所述多个第一和/或第二葡萄糖水平的闭环胰岛素泵系统上等)；要素18：要素5或要素6并且所述方法进一步包含至少部分基于aHbA1c水平的以下一项或多项：推导用于受试者分类的个性化治疗；推导用于糖尿病药物滴定的个性化治疗；推导个性化闭环或混合闭环控制系统；推导使用糖化药物的个性化治疗；识别异常或患病的生理状况；识别测试期间存在的补充剂和/或药物；和识别生理年龄；要素19：所述方法进一步包含至少部分基于cHbA1c水平的以下一项或多项：推导用于受试者分类的个性化治疗；推导用于糖尿病药物滴定的个性化治疗；推导个性化闭环或混合闭环控制系统；推导使用糖化药物的个性化治疗；识别异常或患病的生理状况；识别测试期间存在的补充剂和/或药物；和识别生理年龄；要素20：所述方法进一步包含：基于kgly和定义的参考kgly(kref gly)，推导个性化目标葡萄糖范围(例如使用方程12和14)、个性化葡萄糖上限(例如使用方程14)和/或个性化葡萄糖下限(例如使用方程12)；要素21：要素20并且所述方法进一步包含：基于所述个性化目标葡萄糖范围、个性化葡萄糖上限和/或个性化葡萄糖下限，诊断、治疗和/或监测受试者；要素22：要素21并且其中治疗受试者发生和包含施用和/或调整：胰岛素剂量、糖化药物剂量、锻炼方案、膳食摄入或它们的组合；要素23：要素20并且所述方法进一步包含：所述个性化目标葡萄糖范围、个性化葡萄糖上限和/或个性化葡萄糖下限(例如在系统310、系统410、葡萄糖测量设备和/或测量所述多个第一和/或第二葡萄糖水平的闭环胰岛素泵系统上等)；以及要素24：要素20并且所述方法进一步包含：在导出个性化目标葡萄糖范围、个性化葡萄糖上限和/或个性化葡萄糖下限之后，接收受试者的葡萄糖水平；当所述葡萄糖水平在个性化目标葡萄糖范围之外、高于个性化葡萄糖上限和/或低于个性化葡萄糖下限时，显示(视觉上、听觉上和/或触觉上(与触摸有关))警报；要素25：所述方法进一步包含：基于kgly、定义的参考kgly(kref gly)和测量的葡萄糖水平，推导个性化葡萄糖水平(例如使用方程16或方程17)；要素26：要素25并且所述方法进一步包含：基于个性化葡萄糖水平(例如相对于当前接受的葡萄糖范围的个性化葡萄糖水平或相对于被当前接受的细胞内葡萄糖水平范围(即LIGL-UIGL)的细胞内葡萄糖水平)，诊断、治疗和/或监测受试者；要素27：要素26并且其中治疗受试者发生和包含施用和/或调整：胰岛素剂量、糖化药物剂量、锻炼方案、膳食摄入或它们的组合；要素28：要素25并且所述方法进一步包含：显示个性化葡萄糖水平(例如在系统310、系统410、葡萄糖测量设备和/或测量所述多个第一和/或第二葡萄糖水平的闭环胰岛素泵系统上等)；和要素29：要素25并且所述方法进一步包含：当所述个性化葡萄糖水平在当前接受的相应葡萄糖范围之外时，显示(视觉上、听觉上和/或触觉上(与触摸有关))警报。
本公开的第二非限制性示例性实施方式是一种方法，包括：接收(和/或测量)受试者在第一时间段内的多个第一葡萄糖水平；接收(和/或测量)受试者对应于第一时间段结束时的第一糖化血红蛋白(HbA1c)水平；基于(1)所述多个第一葡萄糖水平和(2)所述第一HbA1c水平，使用考虑跨膜葡萄糖转运和糖化的模型，确定选自于以下的受试者的至少一个生理参数：红细胞糖化速率常数(kgly)、红细胞生成速率常数(kgen)、红细胞消除常数(kage)和表观糖化常数(K)；接收(和/或测量)受试者在第二时间段内的多个第二葡萄糖水平；以及基于所述至少一个生理参数和所述多个第二葡萄糖水平，推导出计算的HbA1c(cHbA1c)水平(例如使用方程9)。测量葡萄糖水平可能涉及使用分析物传感器从受试者采集体液；和用分析物传感器测量多个第一葡萄糖水平。第二非限制性示例性实施方式可以进一步包括要素1-29中的一个或多个。
本公开的第三非限制性示例性实施方式是一种分析物传感器，其被配置为测量体液中的葡萄糖水平；和一种监测设备，包含：一个或多个处理器；和可操作地耦合到一个或多个处理器的存储器，其存储指令，当由一个或多个处理器执行时，使一个或多个处理器执行可选地包括要素1-29中的一个或多个的第一或第二非限制性示例性实施方式的方法。
本公开的第四非限制性示例性实施方式是闭环胰岛素泵系统，包含：分析物传感器，被配置为测量体液中的葡萄糖水平；胰岛素泵；和监测设备，其包含：一个或多个处理器；可操作地耦合到一个或多个处理器的存储器，其存储指令，当由一个或多个处理器执行时，使一个或多个处理器执行第一或第二非限制性示例性实施方式的方法(可选地包括要素1-29中的一个或多个)，其中当施用治疗时，所述治疗包括经由该闭环胰岛素泵系统给药胰岛素剂量。
第五非限制性示例性实施方式是一种方法，包括：接收(和/或测量)受试者的实验室HbA1c水平(例如一个或多个实验室HbA1c水平)；确定受试者的红细胞周转率(kage)(例如使用考虑了跨膜葡萄糖转运和糖化的模型)；以及基于所述HbA1c水平、kage和定义的参考kage(kref age)计算受试者的调整HbA1c(aHbA1c)水平(例如使用方程10)。进一步的实施方式可以进一步包括以下一项或多项：要素30：所述方法进一步包含：基于所述aHbA1c水平，诊断、治疗和/或监测受试者；要素31：要素30并且其中治疗受试者发生并且包含施用和/或调整：胰岛素剂量、糖化药物剂量、锻炼方案、膳食摄入或它们的组合；要素32：所述方法进一步包含：显示所述aHbA1c水平(例如在系统310、系统410、葡萄糖测量设备和/或测量所述多个第一和/或第二葡萄糖水平的闭环胰岛素泵系统上等)；要素33：所述方法进一步包含：基于所述aHbA1c水平和实验室HbA1c，推导个性化目标葡萄糖范围(例如使用方程13和15)、个性化葡萄糖上限(例如使用方程15)和/或个性化葡萄糖下限(例如使用方程13)；要素34：要素33并且所述方法进一步包含：基于所述个性化目标葡萄糖范围、个性化葡萄糖上限和/或个性化葡萄糖下限，诊断、治疗和/或监测受试者；要素35：要素34并且其中治疗受试者发生并且包含施用和/或调整：胰岛素剂量、糖化药物剂量、锻炼方案、膳食摄入或它们的组合；要素36：要素33并且所述方法进一步包含：显示所述个性化目标葡萄糖范围、个性化葡萄糖上限和/或个性化葡萄糖下限(例如在系统310、系统410、葡萄糖测量设备和/或测量所述多个第一和/或第二葡萄糖水平的闭环胰岛素泵系统上等)；要素37：要素36并且所述方法进一步包含：在导出所述个性化目标葡萄糖范围、个性化葡萄糖上限和/或个性化葡萄糖下限之后，接收受试者的葡萄糖水平；和当所述葡萄糖水平在所述个性化目标葡萄糖范围之外、高于所述个性化葡萄糖上限和/或低于所述个性化葡萄糖下限时，显示(视觉上、听觉上和/或触觉上(与触摸有关))警报；要素38：所述方法进一步包含：推导个性化目标平均葡萄糖(例如使用方程18或19或20)；要素39：要素38并且所述方法进一步包含：基于所述个性化目标平均葡萄糖，诊断、治疗和/或监测受试者；要素40：要素39并且其中治疗受试者发生并且包含施用和/或调整：胰岛素剂量、糖化药物剂量、锻炼方案、膳食摄入或它们的组合；要素41：要素38并且所述方法进一步包含：显示所述个性化目标平均葡萄糖(例如在系统310、系统410、葡萄糖测量设备和/或测量所述多个第一和/或第二葡萄糖水平的闭环胰岛素泵系统上等)；要素42：所述方法进一步包含至少部分地基于aHbA1c水平的以下一项或多项：推导用于受试者分类的个性化治疗；推导用于糖尿病药物滴定的个性化治疗；推导个性化闭环或混合闭环控制系统；推导使用糖化药物的个性化治疗；识别异常或患病的生理状况；识别测试期间存在的补充剂和/或药物；和识别生理年龄；要素43：所述方法进一步包含：基于kgly、定义的参考kgly(kref gly)和测量的葡萄糖水平，推导个性化葡萄糖水平(例如使用方程16或方程17)；要素44：要素43并且所述方法进一步包含：基于所述个性化葡萄糖水平(例如相对于当前接受的葡萄糖范围的个性化葡萄糖水平或相对于当前接受的细胞内葡萄糖水平范围(即LIGL-UIGL)的细胞内葡萄糖水平)，诊断、治疗和/或监测受试者；要素45：要素44并且其中治疗受试者发生并且包含施用和/或调整：胰岛素剂量、糖化药物剂量、锻炼方案、膳食摄入或它们的组合；要素46：要素43并且所述方法进一步包含：显示所述个性化葡萄糖水平(例如在系统310、系统410、葡萄糖测量设备和/或测量所述多个第一和/或第二葡萄糖水平的闭环胰岛素泵系统上等)；和要素47：要素43并且所述方法进一步包含：当所述个性化葡萄糖水平在当前接受的相应葡萄糖范围之外时，显示(视觉上、听觉上和/或触觉上(与触摸有关))警报。
第六非限制性示例性实施方式是一种方法，包括：接收(和/或测量)受试者的实验室HbA1c水平(例如一个或多个实验室HbA1c水平)；确定受试者的表观糖化常数(K)(例如使用考虑跨膜葡萄糖转运和糖化的模型)；以及基于HbA1c水平、K和定义的参考K(Kref)计算受试者的调整HbA1c(aHbA1c)水平(例如使用方程11)。第六非限制性示例性实施方式可以进一步包括要素30-47中的一项或多项。
第七非限制性示例性实施方式是一种方法，包括：在第一时间段内接收(和/或测量)受试者的多个第一葡萄糖水平；接收(和/或测量)受试者对应于第一时间段结束的第一糖化血红蛋白(HbA1c)水平；基于(1)所述多个第一葡萄糖水平和(2)所述第一HbA1c水平，使用考虑跨膜葡萄糖转运和糖化的模型，接收(和/或测量)受试者在第一时间段内的多个第一葡萄糖水平；接收(和/或测量)受试者对应于第一时间段结束时的第一糖化血红蛋白(HbA1c)水平；确定从由以下组成的组中选择的受试者的至少一个生理参数：红细胞糖化速率常数(kgly)、红细胞生成速率常数(kgen)、红细胞消除常数(kage)和表观糖化常数(K)；以及基于HbA1c水平、kage和定义的参考kage(kref age)，计算受试者的调整HbA1c(aHbA1c)水平(例如使用方程10)。测量葡萄糖水平可能涉及使用分析物传感器从受试者采集体液；用分析物传感器测量多个第一葡萄糖水平。第二非限制性示例性实施方式可以进一步包括要素30-47中的一项或多项。
第八非限制性示例性实施方式是一种方法，包括：接收(和/或测量)受试者在第一时间段内的多个第一葡萄糖水平；接收(和/或测量)受试者对应于第一时间段结束时的第一糖化血红蛋白(HbA1c)水平；基于(1)所述多个第一葡萄糖水平和(2)所述第一HbA1c水平，使用考虑跨膜葡萄糖转运和糖化的模型，确定从由以下组成的组中选择的受试者的至少一个生理参数：红细胞糖化速率常数(kgly)、红细胞生成速率常数(kgen)、红细胞消除常数(kage)和表观糖化常数(K)；以及基于HbA1c水平、K和定义的参考K(Kref)计算受试者的调整HbA1c(aHbA1c)水平(例如使用方程11)。测量葡萄糖水平可以涉及使用分析物传感器从受试者采集体液；用分析物传感器测量多个第一葡萄糖水平。第二非限制性示例性实施方式可以进一步包括要素30-47中的一项或多项。
本公开的第九非限制性示例性实施方式是一种被配置为测量体液中葡萄糖水平的分析物传感器；和一种监测设备，包含：一个或多个处理器；可操作地耦合到一个或多个处理器的存储器，其存储指令，当由一个或多个处理器执行时，使一个或多个处理器执行第五或第六或第七或第八非限制性示例性实施方式的方法(可选地包括要素30-47中的一项或多项)。
本公开的第十非限制性示例性实施方式是一种闭环胰岛素泵系统，包含：被配置为测量体液中葡萄糖水平的分析物传感器；胰岛素泵；和监测设备，其包含：一个或多个处理器；可操作地耦合到一个或多个处理器的存储器，其存储指令，当由一个或多个处理器执行时，使一个或多个处理器执行第五或第六或第七或第八非限制性示例性实施方式的方法(可选地包括要素30-47中的一项或多项)，其中当施用治疗时，所述治疗包括经由所述闭环胰岛素泵系统给药胰岛素剂量。
本公开的第十一非限制性示例性实施方式是一种方法，包括：基于(1)多个第一葡萄糖水平和(2)实验室HbA1c水平(例如一个或多个实验室HbA1c水平)，使用考虑跨膜葡萄糖转运和糖化的模型，确定受试者的至少一个生理参数，其选自：红细胞糖化速率常数(kgly)、红细胞生成速率常数(kgen)、红细胞消除常数(kage)和表观糖化常数(K)；接收(和/或测量)受试者在一段时间内的多个第二葡萄糖水平；以及kgly、定义的参考kgly(kref gly)和测量的葡萄糖水平，推导个性化葡萄糖水平(例如使用方程16或方程17)。第十一非限制性示例性实施方式可以进一步包括以下一项或多项：要素50：并且所述方法进一步包含：基于所述个性化葡萄糖水平(例如相对于当前接受的葡萄糖范围的个性化葡萄糖水平或相对于当前接受的细胞内葡萄糖水平范围(即LIGL-UIGL)的细胞内葡萄糖水平)，诊断、治疗和/或监测受试者；要素51：要素50并且其中治疗受试者发生并且包含施用和/或调整：胰岛素剂量、糖化药物剂量、锻炼方案、膳食摄入或它们的组合；要素52：所述方法进一步包含：显示所述个性化葡萄糖水平(例如在系统310、系统410、葡萄糖测量设备和/或测量所述多个第一和/或第二葡萄糖水平的闭环胰岛素泵系统上等)；和要素53：所述方法进一步包含：当所述个性化葡萄糖水平在当前接受的相应葡萄糖范围之外时，显示(视觉上、听觉上和/或触觉上(与触摸有关))警报。
本公开的第十二非限制性示例性实施方式是一种方法，包括：接收(和/或测量)受试者在第一时间段内的多个第一葡萄糖水平；接收(和/或测量)受试者对应于第一时间段结束时的第一糖化血红蛋白(HbA1c)水平；基于(1)所述多个第一葡萄糖水平和(2)所述第一HbA1c水平，使用考虑跨膜葡萄糖转运和糖化的模型，确定从由以下组成的组中选择的受试者的至少一个生理参数：红细胞糖化速率常数(kgly)、红细胞生成速率常数(kgen)、红细胞消除常数(kage)和表观糖化常数(K)；接收(和/或测量)所述测量的葡萄糖水平；以及基于kgly、定义的参考kgly(kref gly)和测量的葡萄糖水平，推导个性化葡萄糖水平(例如使用方程16或方程17)。测量葡萄糖水平可涉及使用分析物传感器从受试者采集体液；和用分析物传感器测量多个第一葡萄糖水平。第二非限制性示例性实施方式可以进一步包括要素50-53中的一项或多项。
本公开的第十三非限制性示例性实施方式是一种被配置为测量体液中葡萄糖水平的分析物传感器；和一种监测设备，包含：一个或多个处理器；可操作地耦合到一个或多个处理器的存储器，其存储指令，当由一个或多个处理器执行时，使一个或多个处理器执行第十一或第十二非限制性示例性实施方式的方法，可选地包括要素50-53中的一项或多项。
本公开的第十四非限制性示例性实施方式是闭环胰岛素泵系统，包含：被配置为测量体液中葡萄糖水平的分析物传感器；胰岛素泵；和监测设备，其包含：一个或多个处理器；和可操作地耦合到一个或多个处理器的存储器，其存储指令，当由一个或多个处理器执行时，使一个或多个处理器执行第十一或第十二非限制性示例性实施方式的方法(可选地包括要素50-53中的一项或多项)，其中当施用治疗时，所述治疗包括经由所述闭环胰岛素泵系统给药胰岛素剂量。
除非另有说明，否则在本说明书和相关权利要求中表示数量等的所有数字都应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，除非有相反的说明，以下说明书和所附权利要求中阐述的数值参数是近似值，其可以根据本公开实施方式寻求获得的期望特性而变化。至少，且不试图将等同原则的应用限制在权利要求的范围内，每个数值参数至少应根据报告的有效数字的数量并通过应用普通的舍入技术来解释。
本文呈现了结合各种特征的一个或多个说明性实施方式。为了清楚起见，本申请中并未描述或显示物理实现的所有特征。可以理解，在开发包含本公开实施方式的物理实施方式时，必须做出许多特定于实现的决定以实现开发者的目标，例如遵守系统相关、业务相关、政府相关等约束，这些约束因实施和不时而异。尽管开发者的努力可能是耗时的，但是这样的努力对于本领域普通技术人员并受益于本公开内容的人员而言将是常规工作。
尽管本文以“包含”各种组件或步骤的方式描述了各种系统、工具和方法，但该系统、工具和方法也可以“基本上由”或“由”所述各种组件和步骤“组成”。
如本文所用，在以术语“和”或“或”分隔任何项目的一系列项目之前的短语“中的至少一个”，整体修饰列表，而不是列表的每个成员(即每个项目)。短语“中的至少一个”允许包括项目任一项的至少一个和/或项目的任何组合的至少一个和/或项目的每一项的至少一个的含义。例如，短语“A、B和C中的至少一个”或“A、B或C中的至少一个”各自指仅A、仅B或仅C；A、B和C的任意组合；和/或A、B和C中每一个的至少一个。
为了便于更好地理解本发明的实施方式，给出以下优选或代表性实施方式的示例。绝不应将以下实施例理解为限制或限定本发明的范围。
实施例
实施例1.将单个患者的200天葡萄糖监测数据和三个HbA1c值用于验证本文所描述的模型。图10是200天葡萄糖监测数据(右y轴)、三个HbA1c值(左y轴)和基于14天eHbA1c模型的估计HbA1c值(左y轴)的绘图。如图所示，从14天HbA1c模型得出的估计HbA1c随着时间具有非常显著的变化。然而，HbA1c不太可能如此快速地改变。
图11是图10的曲线图，其中前100天的cHbA1c(左y轴)是使用kgly和kage按照本文所描述的方法确定的。
图12是图11的曲线图，其中使用kgly和kage按照本文所描述的方法相对于图11确定接下来100天的cHbA1c(从第100天延长到第200天，左y轴)。本方法未考虑第三HbA1c值，但本文所描述的模型预测了第三HbA1c值的测量值，这说明本文所描述的模型与实际非常吻合。
对于表1的更大数据集，实施了相同的前述程序以及14天葡萄糖模型来估计HbA1c水平。图13A是估计的HbA1c水平(根据14天葡萄糖模型)与实验室HbA1c水平相比的交叉图比较，和图13B是cHbA1c水平(根据本文所描述的方法)与实验室HbA1c水平相比的交叉图比较。14天葡萄糖模型的R2值为0.63，而本文所描述的方法产生0.88的R2，这说明变异减少了约50％。
表1
| 类型1 | 类型2 | 总计 | |
| 数目 | 54 | 66 | 120 |
| 性别(M|F) | 37|17 | 42|24 | 79|41 |
| 年龄(年) | 42(33-51) | 61(54-66) | 52(44-62) |
| 糖尿病病程(年) | 20(13-27) | 18(11-23) | 19(13-24) |
| 复查HbA1c(％) | 6.5(6.4-7.1) | 8.5(7.9-9.0) | 8.1(7.5-9.0) |
实施例2.将来自139名1型和148名2型糖尿病患者(参加了两项先前的欧洲临床研究)的连续血糖监测(CGM)和实验室HbA1c数据用于计算HbA1c，如下详述。这两项研究都是在适当的伦理批准后进行的，并且参与者给出了书面知情同意书。使用基于传感器的闪速血糖监测系统(FREESTYLE LIBRETM；Abbott Diabetes Care,Witney,UK)收集了总共6个月的CGM数据，同时在研究的0、3和6个月由中心实验室(ICON Laboratories，Dublin，Ireland)测量了HbA1c。在至少80％CGM覆盖率且葡萄糖数据中没有超过12小时差距的情况下进行分析。
通过衰老和红细胞衰亡(eryptosis)的RBC去除是一个复杂的过程，并且已知在个体内部和个体之间存在差异。先前的工作试图解释平均RBC年龄变化以准确反映HbA1c。然而，这项工作没有调整RBC跨膜葡萄糖摄取的潜在差异。我们通过应用最近发表的模型(XuY,Dunn TC,Ajjan RA.A kinetic model for glucose levels and hemoglobin A1Cprovides a novel tool for individualized diabetes management.J Diab SciTech.2020.DOI:10.1177/1932296819897613；本文称为“Xu Y et al.2020”)构建了一个模型，其同时考虑了RBC周转率和RBC跨膜葡萄糖摄取。我们使用Python/SciPy软件包进行所有分析并且如先前在Xu Y et al.2020所述，确定了RBC葡萄糖跨膜摄取(kgly)和RBC周转率(kage)。我们随后通过构建按上式1解释RBC周转率的aHbA1c来调整该模型以用于潜在的临床应用。
在单个恒定RBC寿命的假设下，RBC周转率(kage)、RBC寿命(LRBC)和平均RBC年龄(MARBC)之间的关系可以使用简单的公式相互转换：
因此，1％/天标准RBC周转率相当于100天的RBC寿命和50天的平均RBC年龄。值得注意的是，调整不是对称的，降低RBC寿命对应于比RBC寿命的可比增加更多的aHbA1c调整。
图14是根据RBC寿命与aHbA1C(“aAlC”)相比的实验室HbA1c绘图。每个个体(圆圈：1型糖尿病，n＝18；菱形：t，n＝32)由2个点表示，一个是开口的(实验室HbA1c)且一个是实心的(aHbA1c)。开口正方形代表类似的实验室A1c，但不同的aAlc(实心方块)继发于可变RBC寿命。相反，开口星显示了不同的实验室HbA1c但相似的aHbA1c(实心星)。
来自50位个体的数据集符合计算RBC寿命的指定标准(18人患有1型糖尿病，32人患有2型糖尿病)。参与者的平均年龄为54岁(范围为21-77岁)，其中18人为女性(36％)。平均RBC寿命为92天，范围为56至166天。在所研究的个体中，68％具有的aHbA1c值与实验室HbA1c的差异超过1.0％(11.0mmol/mol)(图14)。在个体水平上，两个相似的实验室HbA1c(7.7％和7.6％，正方形)显示的aHbA1c分别为6.5％和10.2％(继发于不同的RBC寿命)，表明未来发生糖尿病并发症的风险不同。相比之下，具有不同实验室HbA1c(8.8％和6.6％，星号)的个体表现出相同的7.9％的aHbA1c，使他们面临相似的糖尿病并发症风险，但低血糖症的潜在风除不同，继发于具有8.8％的实验室HbA1c的患者中可能的治疗升级。一般来说，在RBC寿命为86-113天的个体中，调整后的HbA1c和实验室HbA1c显示出相对较小的差异(当实验室HbA1c<8％时，<1.0％)。然而，在RBC寿命<83天的个体中，aHbA1c比实验室HbA1c高2.6％的中位数，表明这些个体可能治疗不足，并因此具有增加的持续高血糖症和糖尿病并发症的风险。相反，RBC寿命>113天的个体的aHbA1C比实验室值低1.4％的中位数，因此这些患者中的一些处于过度治疗和低血糖症沉淀的风险中(图14)。
尽管受糖尿病并发症影响的器官的高血糖暴露相似，但个体之间RBC寿命和跨膜葡萄糖摄取的差异可导致不同的实验室HbA1c。为了个性化护理和评估高血糖并发症的个人风险，应调整实验室HbA1c水平，以通过我们提出的aHbA1c来解释RBC周转的可变性。如果不进行这种调整，则存在高估葡萄糖水平的风险，这可能通过不必要地升级糖尿病治疗而导致低血糖，或者低估可能导致治疗不足和随后的并发症风险增加。此外，对糖尿病前期和糖尿病的诊断也有影响，因为如果诊断仅基于实验室HbA1c水平，由于个体间的RBC寿命不同，可能会出现分类错误。
总之，从实验室HbA1c和CGM读数导出的定量aHbA1c有可能更准确地评估细胞内血糖暴露，为患有糖尿病个体的管理提供更安全且更有效的血糖指导。在这项研究中，我们选择了100天的标准RBC寿命来调整实验室HbA1c，但需要进一步的工作来改善这一点并建立最佳度量。需要对大量个体进行临床研究以进一步测试模型的准确性并将aHbA1C与糖尿病并发症和低血糖暴露相关联。
实施例3.对来自139名1型和148名2型糖尿病患者(参加了两项先前的欧洲临床研究[10,11])的连续血糖监测(CGM)和实验室HbA1c数据进行了评估，以计算aHbA1c，如下详述。这两项研究都是在适当的伦理批准后进行的，并且参与者给出了书面知情同意书。使用基于传感器的闪速血糖监测系统(FreeStyle LibreTM；Abbott Diabetes Care,Witney,UK)收集了总共6个月的CGM数据，同时在研究的0、3和6个月由中心实验室(ICONLaboratories,Dublin,Ireland)测量了HbA1c。对于T1D参与者，平均年龄为44岁(范围18-70岁)，其中17人(33％)为女性。对于T2D，平均年龄为59岁(范围33-77岁)，其中28人(35％)为女性。
为了支持动力学模型参数的质量估计，分析需要至少70％的CGM覆盖率并且葡萄糖数据中没有超过48小时的间隙。每个都有至少一个数据段，由CGM数据连接的两个HbA1c测量组成。此外，对于那些具有足够的每日葡萄糖变化性的个体，成功地估计了这些参数，正如RBC寿命在50和180天之间收敛的模型拟合所证明的那样。
通过衰老和红细胞衰亡的RBC去除是复杂的过程，并且已知在个体内部和个体之间都存在差异。以前的工作试图解释平均RBC年龄变化以准确反映HbA1c。然而，这项工作没有调整RBC跨膜葡萄糖摄取的潜在差异。通过应用我们最近发布的模型，我们构建了一个模型，该模型同时考虑了RBC周转率和RBC跨膜葡萄糖摄取。我们使用Python/SciPy软件包进行所有分析，并如前所述[9]确定了RBC葡萄糖跨膜摄取(kgly)和RBC周转率(kage)。我们随后通过构建解释RBC周转率的aHbA1c来调整该模型以用于潜在的临床应用，如上方程1，其中HbA1c(％)是实验室HbA1c，kage是个体RBC周转率(％/天)，kref age是标准RBC周转率(1％/天)。
在个体恒定RBC寿命的假设下，RBC周转率(kage)、RBC寿命(LRBC)和平均RBC年龄(MARBC)之间的关系可以使用简单的公式进行相互转换：
因此，1％/天的标准RBC周转率相当于100天的RBC寿命和50天的平均RBC年龄。值得注意的是，调整是不对称的，减少RBC寿命对应于比RBC寿命的可比增加更多的aHbA1c调整。
在最初研究的287名受试者中，218名在至少两次HbA1c测量之间具有足够CGM覆盖率。其中，131人有足够的葡萄糖变化，可以让模型确定RBC寿命和跨膜葡萄糖转运率的估计值(51人患有1型糖尿病，且80人患有2型糖尿病)。T1D受试者的平均(中值，范围)RBC寿命为94(100,57-125)天，T2D受试者为92(100,56-151)天(图15)。在该队列中，aHbA1c和实验室HbA1c之间的平均差异对于T1D为6.6mmol/mol(0.60％)，且对于T2D受试者为9.7mmol/mol(0.88％)。相应的标准偏差分别为17mmol/mol(1.5％)和19mmol/mol(1.7％)。
将这些结果置于临床环境中，图15显示了在不同RBC寿命下对实验室HbA1c的调整。在四分位间距的边界附近，两个具有63mmol/mol(7.9％)相同实验室HbA1c但不同RBC寿命(84天和101天)的受试者将分别具有78mmol/mol(9.3％)和62mmol/mol(7.8％)的RBC寿命调整后的aHbA1c值，表明未来发生糖尿病并发症的风险不同。相比之下，具有不同实验室HbA1c(60mmol/mol(7.6％)和75mmol/mol(9.0％))以及RBC寿命(84天和101天)的个体将具有相同的aHbA1c值，74mmol/mol(8.9％)。这将使他们面临相似的糖尿病并发症风险，但可能在实验室HbA1c较高的患者中继发于治疗升级的低血糖风险不同。通常，在RBC寿命为约86-113天的个体中，调整后的HbA1c和实验室HbA1c显示出相对较小的差异(当实验室HbA1c<64mmol/mol或8％时，<11mmol/mol或1％)。在该队列中，90名(69％)受试者在此RBC寿命范围内。然而，更极端的RBC寿命可以进行更大的调整。在RBC寿命<83天的个体中，aHbA1c比实验室HbA1c高出中位数35mmol/mol(3.2％)，表明这些个体可能治疗不足，并因此处于增加的持续高血糖和糖尿病并发症的风险中。相反，RBC寿命>113天的个体的aHbA1c比实验室值低中位数13mmol/mol(1.2％)，因此这些患者中的一些有过度治疗和低血糖沉淀的风险。
尽管受糖尿病并发症影响的器官具有相似的高血糖暴露，但个体之间RBC寿命和跨膜葡萄糖摄取的差异可导致不同的实验室HbA1c。为了个性化护理和评估高血糖并发症的个人风险，应调整实验室HbA1c水平，以通过我们提出的aHbA1c来解释RBC周转的可变性。如果不进行这种调整，则存在高估葡萄糖水平的风险，这可能通过不必要地升级糖尿病治疗而导致低血糖，或者低估，可能导致治疗不足和随后的并发症风险增加。此外，对糖尿病前期和糖尿病的诊断也有影响，因为如果诊断仅基于实验室HbA1c水平，由于个体间的RBC寿命不同，可能会出现分类错误。
已经开发了多种数学模型来从葡萄糖或TIR估计实验室HbA1c，强调了该领域的重要性。我们模型的一个独特优势是在计算中明确包含了个体特定的RBC寿命和糖化率。因此，所述方法允许从CGM和HbA1c数据估计RBC寿命，而不会因个体GLUT1水平而受到糖化率变化的干扰。我们提出了数学方程以从实验室HbA1c和RBC寿命计算调整HbA1c。RBC寿命可以直接测量，这需要复杂的RBC标记和追踪，这是一个在常规临床实践(6)中难以实施的过程。在这项研究中，我们应用先前发表的动力学模型(9)使用高质量CGM和HbA1c数据来估计RBC寿命。
总之，从实验室HbA1c和CGM读数导出的定量aHbA1c有可能更准确地评估不同器官的血糖暴露，为患有糖尿病的个体的管理提供更安全且更有效的血糖指导。在这项研究中，我们选择了100天的标准RBC寿命来调整实验室HbA1c，但需要进一步的工作来完善这一点并在不同人群中建立最佳度量。需要对更多个体进行临床研究以进一步测试模型的准确性并将aHbA1c与糖尿病并发症和血糖暴露相关联。
实施例4.来自31名1型糖尿病患者的连续血糖监测(CGM)和实验室HbA1c数据。这些个体都患有由传感器增强泵系统管理的1型糖尿病。数据集平均含有每位个体约10个实验室HbA1c值，各值间隔约1个月，全程连续葡萄糖监测。共有304个实验室HbA1c值和配对的14天周期的CGM可用于分析。在整个过程中使用方程17确定细胞内葡萄糖(IG)。
图16A是平均14天IG值与aHbA1c的交叉图和相关性，且图16B是最初收集的14天平均血浆葡萄糖(PG)数据和实验室HbA1c的交叉图。IG方法的R2值为0.93，而未经调整的原始数据产生的R2为0.75，这说明变异显著减少。
实施例5.来自31名1型糖尿病患者的连续血糖监测(CGM)和实验室HbA1c数据。这些个体都患有由传感器增强泵系统管理的1型糖尿病。数据集平均含有每位个体约10个实验室HbA1c值，各值间隔约1个月，全程连续葡萄糖监测。共有304个实验室HbA1c值和配对的14天CGM周期可用于分析。在整个过程中使用方程16确定有效血浆葡萄糖(PGeff)。
图17A和图17B是分别使用测量的血浆葡萄糖(PG)和PGeff的同一受试者(患有第2阶段，轻度肾功能丧失的个体)的葡萄糖模式洞察报告的示例。PGeff表明器官和组织中过量的葡萄糖暴露，因此是肾脏损伤的潜在来源。高于目标180mg/dL的时间从PG的6.7％变为PGeff的37.2％，并且低于目标70mg/dL的时间从3.3％减少到0.7％。这些变化改变了对葡萄糖控制区域的临床解释，这需要解决以优化由糖尿病引起的短期和长期风险降低。
因此，所公开的系统、工具和方法很好地适用于实现所提到的以及其中固有的目的和优点。上面公开的特定实施方式仅是说明性的，因为本公开的教导可以以不同但对受益于本文教导的本领域技术人员而言显而易见的等效方式进行修改和实践。此外，除了在下面的权利要求中描述的以外，不打算对本文所示的构造或设计的细节进行限制。因此很明显，上面公开的特定说明性实施方式可以被改变、组合或修改，并且所有这些变化都被认为在本公开的范围内。本文示例性公开的系统、工具和方法可以在不存在本文未具体公开的任何要素和/或本文公开的任何可选要素的情况下适当地实践。虽然在“包含”、“含有”或“包括”各种组件或步骤方面描述了系统、工具和方法，但所述系统、工具和方法也可以“基本上由”或“由”所述各种组件和步骤“组成”。上面公开的所有数字和范围可能会有所不同。每当公开具有下限和上限的数值范围时，具体地公开了落入该范围内的任何数字和任何包括的范围。特别地，本文公开的每个值范围(形式为“从约a到约b”或等效地，“从约a到b”或等效地，“约a-b”)应理解为列出了包含在该较广泛值范围内的每个数字和范围。此外，除非专利权人另有明确和清晰的定义，否则权利要求中的术语具有其简单、普通的含义。此外，如权利要求中使用的不定冠词“一(a)”或“一(an)”在本文中被定义为表示其引入的一个或多个要素。如果本说明书中的词语或术语的使用与可能通过引用并入本文的一遍或多遍专利或其他文献存在冲突，应采用与本说明书一致的定义。
Claims (20)
1.一种方法，包含：
基于(1)多个第一葡萄糖水平和(2)实验室HbA1c水平，使用考虑跨膜葡萄糖转运和糖化的模型，确定受试者的至少一个生理参数，所述至少一个生理参数选自：红细胞糖化速率常数(kgly)、红细胞生成速率常数(kgen)、红细胞消除常数(kage)和表观糖化常数(K)；
测量所述受试者在一段时间内的多个第二葡萄糖水平；和
基于所述至少一个生理参数和所述多个第二葡萄糖水平，推导所述受试者的计算的HbA1c(cHbA1c)水平。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，测量多个第二葡萄糖水平包含：
使用分析物传感器从所述受试者采样体液；和
用所述分析物传感器测量所述多个第二葡萄糖水平。
3.根据权利要求2所述的方法，进一步包含：
在包含所述分析物传感器的系统的显示器上显示所述cHbA1c水平。
4.根据权利要求1所述的方法，进一步包含：
基于所述cHbA1c水平，通过施用和/或调整胰岛素剂量、糖化药物剂量、锻炼方案、膳食摄入或它们的组合来治疗所述受试者。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，测量多个第二葡萄糖水平包含：
使用闭环或混合闭环胰岛素泵系统的分析物传感器在一段时间内从所述受试者采集体液；
用所述分析物传感器测量所述体液中的所述多个第二葡萄糖水平；
通过所述闭环或混合闭环胰岛素泵系统施用基于cHbA1c的胰岛素剂量。
6.根据权利要求6所述的方法，进一步包含：
基于所述cHbA1c水平、所述kage和定义的参考kage(kref age)，计算所述受试者的调整的HbA1c(aHbA1c)水平。
7.根据权利要求6所述的方法，进一步包含：
基于所述cHbA1c水平、所述K和定义的参考K(Kref)，计算所述受试者的调整的HbA1c(aHbA1c)水平。
8.一种系统，包含：
被配置为测量体液中葡萄糖水平的分析物传感器；和
监控设备，包含：
一个或多个处理器；和
可操作地耦合到所述一个或多个处理器的存储器，其存储指令，所述指令在由所述一个或多个处理器执行时，使所述系统执行权利要求1的方法。
9.一种方法，包含：
测量受试者在第一时间段内的多个第一葡萄糖水平；
接受所述受试者的实验室糖化血红蛋白(HbA1c)水平；
基于(1)所述多个第一葡萄糖水平和(2)所述实验室HbA1c水平，使用考虑跨膜葡萄糖转运和糖化的模型，确定所述受试者的红细胞周转率(kage)；和
基于所述实验室HbA1c水平、所述kage和定义的参考kage(kref age)，计算所述受试者的调整的HbA1c(aHbA1c)水平。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述实验室HbA1c水平是两个或更多个实验室HbA1c水平。
11.根据权利要求9所述的方法，其中，测量所述多个第一葡萄糖水平包含：
使用分析物传感器从所述受试者采样体液；和
用所述分析物传感器测量所述多个第一葡萄糖水平。
12.根据权利要求11所述的方法，进一步包含：
在包含所述分析物传感器的系统的显示器上显示所述aHbA1c水平。
13.根据权利要求9所述的方法，进一步包含：
基于所述aHbA1c水平，通过施用和/或调整胰岛素剂量、糖化药物剂量、锻炼方案、膳食摄入或它们的组合来治疗所述受试者。
14.根据权利要求9所述的方法，其中，测量多个第二葡萄糖水平包含：
使用闭环或混合闭环胰岛素泵系统的分析物传感器在所述时间段内从所述受试者采样体液；
用所述分析物传感器测量所述体液中的所述多个第二葡萄糖水平；
通过所述闭环或混合闭环胰岛素泵系统施用基于所述aHbA1c的胰岛素剂量。
15.一种系统，包含：
被配置为测量体液中葡萄糖水平的分析物传感器，和
监控设备，包括：
一个或多个处理器；和
可操作地耦合到所述一个或多个处理器的存储器，其存储指令，当所述指令由所述一个或多个处理器执行时，使所述系统执行权利要求9的方法。
16.一种方法，包含：
测量受试者在第一时间段内的多个第一葡萄糖水平；
接受所述受试者的实验室糖化血红蛋白(HbA1c)水平；
基于(1)所述多个第一葡萄糖水平和(2)所述实验室HbA1c水平，使用考虑跨膜葡萄糖转运和糖化的模型，确定所述受试者的表观糖基化常数(K)；和
基于所述实验室HbA1c水平、所述K和定义的参考K(Kref)，计算所述受试者的调整的HbA1c(aHbA1c)水平。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述实验室HbA1c水平是两个或更多个实验室HbA1c水平。
18.根据权利要求16所述的方法，其中，测量所述多个第一葡萄糖水平包含：
使用分析物传感器从所述受试者采样体液；和
用所述分析物传感器测量所述多个第一葡萄糖水平。
19.根据权利要求16所述的方法，其中，测量多个第二葡萄糖水平包含：
使用闭环或混合闭环胰岛素泵系统的分析物传感器在所述时间段内从所述受试者采样体液；
用所述分析物传感器测量所述体液中的所述多个第二葡萄糖水平；
通过所述闭环或混合闭环胰岛素泵系统施用基于所述aHbA1c的胰岛素剂量。
20.一种系统，包含：
被配置为测量体液中葡萄糖水平的分析物传感器；和
监控设备，其包含：
一个或多个处理器；和
可操作地耦合到所述一个或多个处理器的存储器，其存储指令，所述指令在由所述一个或多个处理器执行时使所述系统执行权利要求16的方法。
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