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CN115151562A - 用于治疗和诊断的新分子 - Google Patents

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CN115151562A
CN115151562A CN202080095381.XA CN202080095381A CN115151562A CN 115151562 A CN115151562 A CN 115151562A CN 202080095381 A CN202080095381 A CN 202080095381A CN 115151562 A CN115151562 A CN 115151562A
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约翰·瓦尔纳
罗曼·克里斯蒂安·奥利耶
扬·彼得·亨宁·斯特尔
玛丽·科什乔-维尔布瓦
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AC Immune SA
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Abstract

本发明涉及可用于预防、缓解、治疗和/或诊断与CNS蛋白例如α‑突触核蛋白(α‑突触核蛋白、A‑突触核蛋白、aSynuclein、A‑syn、α‑syn、aSyn、a‑syn)、Tau、TDP‑43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白相关的疾病、病症和异常的双互补位抗原结合分子，例如双互补位抗体或其功能片段，以及包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物。本发明还涉及本发明分子的以下用途：用于确定对与CNS蛋白例如α‑突触核蛋白(α‑突触核蛋白、A‑突触核蛋白、aSynuclein、A‑syn、α‑syn、aSyn、a‑syn)、Tau、TDP‑43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白相关的病症、疾病或异常的易感性，监测与所述CNS蛋白相关的残留病症、疾病或异常，或者预测患有这样的病症、疾病或异常的患者对用某种药物进行治疗的响应性。

Description

用于治疗和诊断的新分子
技术领域
本发明涉及可用于预防、缓解、治疗和/或诊断与CNS蛋白例如α-突触核蛋白(α-突触核蛋白、A-突触核蛋白、aSynuclein、A-syn、α-syn、aSyn、a-syn)、Tau、TAR DNA结合蛋白43(TAR DNA-binding protein 43，TDP-43)、含CARD的凋亡相关斑点样蛋白(Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC)、含NACHT、LRR和PYD结构域的蛋白3(NACHT，LRR and PYD domains-containing protein 3，NLRP3)、补体组分5a(Complement component 5a，C5a)、补体组分1q(Complement component 1q，C1q)、补体组分3(Complement component 3，C3)、亨廷顿蛋白(huntingtin，Htt)或朊粒蛋白相关的疾病、病症和异常的双互补位抗原结合分子，例如双互补位抗体(biparatopic antibody，bAb)或其功能片段，以及包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物。
本发明还涉及本发明分子的以下用途，其用于确定对与CNS蛋白例如α-突触核蛋白(α-突触核蛋白、A-突触核蛋白、aSynuclein、A-syn、α-syn、aSyn、a-syn)、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白相关的病症、疾病或异常的易感性，监测与所述蛋白质相关的残留病症、疾病或异常，或者预测患有这种病症、疾病或异常的患者对用某种药物进行治疗的响应性。
背景技术
有数种方法来开发组合免疫治疗，一种可以使用单特异性抗体并将其以组合或作为抗体混合物施用(Poulsen et al.，Clin.Cancer Res.2017 23(19)：5923-5935)，然而，与组合免疫治疗的开发相关的成本与传统/标准的单克隆抗体治疗相比更高。
抗体技术的最新进展导致了双特异性抗体的开发，双特异性抗体是由能够结合两种不同抗原或同一抗原的两个不同的表位的两种不同的结合结构域组成的重组抗体。由双特异性抗体实现的双靶向概念具有实现增强的效力和/或新的作用机制的良好治疗前景。自2000年代初以来，对双特异性抗体领域的兴趣不断增长，目前已知有超过100种双特异性形式(Brinkmann和Kontermann.Mabs，2017；9(2)：182-212)。克服由四条不同链同时表达而产生的重链和轻链错配是双特异性抗体设计的主要挑战。许多解决方案和形式可用于产生正确的链组装并实现双结合。所谓的BiTE分子(Baeuerle et al.，2009 Cancer Res.；69(12)：4941-4)使用灵活的接头来融合VH和VL结构域以实现正确的VH/VL配对，但这种形式缺乏Fc结构域。为了保持抗体特性，例如Fc介导的效应子功能、长血清半衰期或稳定性，其他人通过对抗体恒定结构域进行遗传工程化而开发了IgG样分子，以消除由重链和轻链随机组装产生的不希望的物质。正确的重链配对可以通过CH3异二聚化使用钮进扣(knob-into-hole)技术来介导(Ridgway et al.，Protein Engineering，1996 9(7)617-621)。由Smith等(Sci Rep.；2015，5：17943)描述了不同的方法，其中通过修饰一条重链与蛋白A的结合来分离正确的重链对。最近，Fischer等(Nat Commun.2015；6：6113)使用了常见的重链噬菌体库，其与kappa和lambda轻链组合以生成完整的IgG分子。
Figure BPA0000324940980000021
技术利用Fab臂交换的自然现象，以使用温和还原剂在体外组装双特异性抗体(Labrjin et al，PNAS，2013 110(13)5145-5150)。
为了克服重链和轻链的错误组装，也称为轻链错配，一些人使用了常见的轻链噬菌体文库(Merchant et al.，Nat Biotechnol.；1998 16(7)：677-81)，而其他人开发出在其中一个结合臂上含有scFv的形式(Skegro et al.，JBC；2018，292(23)9745-9759)。有数种方法修饰了天然恒定(其包括CH1-CL)结构域以使得能够正确形成双特异性抗体臂。Schaefer等，PNAS，2011，108(27)11187-11192描述了CH1和CL结构域交换以正确组装重链和轻链。天然TCRα/β异二聚体也被用于取代CH1/CL结构域并产生IgG样分子(Wu et al.，Mabs，2015，7(2)，364-376和WO2019/057122。其他人也在重链和轻链恒定结构域中使用人工引入的二硫键以增强同源链组装(Mazor et al，mAbs，2015，7(2)：377-389.))Labrijn等，PNAS，2013 110(13)5145-5150描述了涉及两种亲本抗体的单独表达的过程，每种抗体都包含CH3结构域中的单一匹配点突变。在体外将亲本抗体混合并经受受控的还原条件，在该条件下将抗体分离成HL半分子，并允许重组装和再氧化以形成高纯度的bsAb。
有超过85种双特异性抗体处于临床开发中，以及有更多处于临床前测试中(Labrjin et al.，Nat Rev Drug Discov.，2019)。双特异性抗体情况下的多种形式表明，可以修改化合价或几何形状。抗体片段例如scFv、Fab或VHH可以重组地融合至双特异性抗体，从而产生所谓的1+2和2+2分子，而不是1+1双特异性抗体。
开发中的绝大多数双特异性抗体都是为癌症治疗而设计的。迄今为止，只有少数双特异性抗体被设计用于治疗中枢神经系统(central nervous system，CNS)疾病，其主要靶向与CNS疾病相关的蛋白质和用于介导该抗体跨血脑屏障的转胞吞作用的受体。据所知，在临床开发中没有靶向α-突触核蛋白的双特异性或双互补位抗体。据所知，本发明中用于首次制备并描述了靶向α-突触核蛋白的双互补位抗体或其功能片段。
α-突触核蛋白是140个氨基酸长的胞质蛋白，大量且主要在CNS中表达并定位于突触前末端(Burré J.，J Parkinsons Dis.2015；5(4)：699-713)。α-突触核蛋白是一种天然未折叠的蛋白质，但在与脂质囊泡或膜缔合之后采用主要为螺旋性质的二级结构(Iwai etal.，Biochemistry 1995，34(32)，10139-10145)。α-突触核蛋白的生理功能仍然难以捉摸。由于α-突触核蛋白与突触小泡及其突触前定位相关，因此表明其调节突触活性和可塑性、神经递质释放、多巴胺产生和代谢、囊泡运输、突触小泡池维持，并且还可表现出分子伴侣样活性(Cabin et al.，J Neurosci.2002；22：8797-8807；Chandra et al.，Cell.2005；123：383-396)。
迄今为止，α-突触核蛋白在突触核蛋白病中聚集和扩散的分子机制仍然难以捉摸，并且α-突触核蛋白的不同序列区段/结构域在此过程中的作用知之甚少。α-突触核蛋白的序列可分成三个主要结构域：1)由残基1至60构成的N端区域，其包含具有高度保守的六聚体序列(KTKEGV)的11聚体两亲性不完全重复残基。该区域参与了调节α-突触核蛋白与脂质膜的缔合及其内化。其还带有迄今为止鉴定的与家族性帕金森病(Parkinson’sDisease，PD)相关的所有遗传突变；2)跨越第61至95位残基的疏水性非β淀粉样蛋白组分(Non-Amyloid beta Component，NAC)结构域折叠成β-折叠二级结构，并在聚集和细胞毒性中发挥关键作用；以及3)跨越第96至140位残基的C端区域，其由于其低疏水性和高净负电荷因此是结构上动态的。大多数旨在阻止α-突触核蛋白聚集的细胞扩散的α-突触核蛋白抗体靶向C末端区域(Zella et al.，Neurol Ther.2019；8(1)：29-44)。
α-突触核蛋白能够在不同构象(例如单体、寡聚体或原纤维和聚集体)之间转换，但α-突触核蛋白的病理形式仍然不明确。存在于“构象云”中的病理性蛋白质聚集体的多个种(strain)或变体的概念首先针对朊粒蛋白进行了描述(Bateman et al.，PLoSGenet.2013；9(1))，并自此也针对其他淀粉样蛋白进行了描述，其包括但不限于，β-淀粉样蛋白(Rasmussen et al.，Proc Natl Acad Sci U S A.2017；114(49)：13018-13023)和α-突触核蛋白(Jucker et al.，Nat Neurosci.2018；21(10)：1341-1349)。靶标物质的异质性以及涉及α-突触核蛋白所有结构域的聚集过程对于免疫治疗的开发具有高度挑战性。
发明内容
本发明的一个目的是提供靶向CNS蛋白的改进的抗原结合分子，其可用于治疗、缓解和/或预防与CNS蛋白相关的疾病、病症或异常(在本文中也称为病症)。
本发明的一个目的是提供改进的α-突触核蛋白抗原结合分子，其可用于治疗、减轻和/或预防与α-突触核蛋白聚集体相关的疾病、病症或异常(在本文中也称为病症)。
本发明的另一个目的是提供靶向CNS蛋白的改进的抗原结合分子，其可用于诊断、监测与CNS蛋白相关的疾病、病症或异常的疾病进展，和/或者监测针对与CNS蛋白相关的疾病、病症或异常的药物活性。
本发明的另一个目的是提供改进的抗原结合分子，其可用于诊断、监测与α-突触核蛋白聚集体相关的疾病、病症或异常(在本文中也称为病症)的疾病进展，和/或者监测针对与α-突触核蛋白聚集体相关的疾病、病症或异常(在本文中也称为病症)的药物活性。
该技术问题通过本文中提供的并且如权利要求书中所表征的实施方案来解决。因此，本发明涉及双互补位抗体或其功能片段，其结合与CNS疾病相关的蛋白质的至少两个不同的表位，所述蛋白质例如α-突触核蛋白、Tau、TAR DNA结合蛋白43(TDP-43)、含有CARD的凋亡相关斑点样蛋白(ASC)、含有NACHT、LRR和PYD结构域的蛋白质3(NLRP3)、补体组分5a(C5a)、补体组分1q(C1q)、补体组分3(C3)、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白。
因此，在第一方面中，本发明涉及α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段，其结合α-突触核蛋白的至少两个不同的表位，所述α-突触核蛋白优选SEQ ID NO：1(具有SEQ IDNO：1的氨基酸序列)的人α-突触核蛋白。
出乎意料地发现，双互补位抗原结合分子同时靶向与CNS疾病相关的蛋白质上的不同的表位，所述蛋白质例如α-突触核蛋白或Tau、TAR DNA结合蛋白43(TDP-43)、含有CARD的凋亡相关斑点样蛋白(ASC)、含有NACHT、LRR和PYD结构域的蛋白质3(NLRP3)、补体组分5a(C5a)、补体组分1q(C1q)、补体组分3(C3)、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白中的任何一种，代表了一种用于增强标准单特异性单克隆抗体治疗的治疗效果并触发新的治疗作用机制的引人注目的方法。本发明的双互补位抗原结合分子包含双互补位抗体或其功能片段、单特异性单克隆抗体或其功能片段的混合物、双互补位抗体或其功能片段与至少一种单特异性单克隆抗体或其功能片段的混合物等。
本发明特别描述了双互补位抗原结合分子例如双互补位抗体或其功能片段及包含至少两种单特异性抗体的混合物的用途，其能够同时识别与CNS疾病相关的蛋白质上的两个不同的表位，所述蛋白质例如α-突触核蛋白(即双互补位的)或Tau、TAR DNA结合蛋白43(TDP-43)、含有CARD的凋亡相关斑点样蛋白(ASC)、含有NACHT、LRR和PYD结构域的蛋白质3(NLRP3)、补体组分5a(C5a)、补体组分1q(C1q)、补体组分3(C3)、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白。出乎意料的是，本文中所述的与CNS疾病相关的蛋白质的结合分子，特别是α-突触核蛋白结合分子的组合(即由两种多肽制成的多肽复合物)的使用在抑制和/或延迟与CNS疾病相关蛋白质的接种的和/或自发的聚集，特别是α-突触核蛋白聚集方面显示出协同效应，因此产生比单独测试的单独的单特异性结合分子，特别是α-突触核蛋白结合分子更好的抑制/延迟聚集效力。例如，本文中所述的一些双互补位结合分子同时识别位于α-突触核蛋白NAC结构域的一个表位和C端的另一个表位，这提供了与更广泛范围的α-突触核蛋白物质(包括C端截短的α-突触核蛋白聚集体)结合的优势。类似地，与除α-突触核蛋白之外的与CNS疾病相关的蛋白质上的两个不同的表位的结合允许与其多种种类结合，从而允许靶向更广泛范围的蛋白质种类。本发明还描述了针对与CNS疾病相关的蛋白质的两种单特异性结合分子的组合(特别是α-突触核蛋白结合分子)在能够同时识别与CNS疾病相关的蛋白质(特别是α-突触核蛋白)上的两个不同的表位的混合物中的用途。另外，本发明还描述了针对与CNS疾病相关的蛋白质的结合分子的组合(特别是α-突触核蛋白结合分子)在包含双互补位抗体或其功能片段和单特异性抗体或其功能片段的混合物中的用途，所述双互补位抗体或其功能片段能够同时识别与CNS疾病相关的蛋白质(特别是α-突触核蛋白)上的两个不同的表位，所述单特异性抗体或其功能片段靶向与CNS疾病相关的蛋白质(特别是α-突触核蛋白)上的一个表位。
与α-突触核蛋白聚集体相关的疾病、病症和/或异常(在本文中也称为病症)可以是突触核蛋白病。在一些实施方案中，突触核蛋白病是帕金森病(散发性、家族性伴α-突触核蛋白突变、家族性伴除α-突触核蛋白之外的突变、纯自主衰竭和路易体吞咽困难)、路易体痴呆(LBD；包括路易体痴呆(DLB)(“纯”路易体痴呆)、帕金森病痴呆(PDD))、或弥漫性路易体病、散发性阿尔茨海默病、家族性阿尔茨海默病伴APP突变、家族性阿尔茨海默病伴PS-1、PS-2或其他突变、家族性英国型痴呆、阿尔茨海默病路易体变体、多系统萎缩(夏-德综合征、纹状体黑质变性和橄榄体脑桥小脑萎缩)、包涵体肌炎、创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病、拳击性痴呆、tau蛋白病(皮克病、额颞痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、17号染色体连锁额颞痴呆伴帕金森综合征和尼曼-皮克C1型病)、唐氏综合征、克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease)、亨廷顿病、运动神经元病、肌萎缩侧索硬化(散发性、家族性和关岛型ALS-痴呆复合征)、神经轴索营养不良、神经退行性变伴脑铁沉积1型(哈勒沃登-施帕茨综合征)、朊病毒病、格斯特曼-施特劳斯勒尔-沙因克尔病、共济失调毛细血管扩张症、梅热综合征、亚急性硬化性全脑炎、戈谢病、克拉伯病以及其他的溶酶体贮积症(包括库福-拉克布综合征(Kufor-Rakeb syndrome)和圣菲利波综合征(Sanfilippo syndrom))或快速眼动(REM)睡眠行为障碍。
特别地，突触核蛋白病可选自帕金森病、多系统萎缩、路易体痴呆(LBD；包括路易体痴呆(DLB)(“纯”路易体痴呆)、帕金森病痴呆(PDD))，或弥漫性路易体病。
因此，本发明在其最广泛的方面中涉及结合与CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)的至少两个不同的表位的双互补位抗体或其功能片段，以及包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物(其中两种单特异性抗体或其功能片段结合与CNS疾病相关的同一蛋白质但结合不同的表位，所述蛋白质例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)、双互补位抗体或其功能片段和至少一种单特异性单克隆抗体或其功能片段的混合物等。提供了靶向α-突触核蛋白的双互补位抗原结合分子，特别是双互补位抗体或其功能片段，以及包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物、双互补位抗体或其功能片段和至少一种单特异性单克隆抗体或其功能片段的混合物等。在一个实施方案中，本发明涉及双互补位抗体或其功能片段，其结合与CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)的至少两个不同的表位，所述双互补位抗体或其功能片段特别是α-突触核蛋白双互补位结合分子，其抑制和/或延迟与CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)的接种的和/或自发的聚集，特别是α-突触核蛋白聚集。在本发明的一个具体实施方案中，靶向与CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白，特别是α-突触核蛋白)的双互补位抗原结合分子，特别是双互补位抗体或其功能片段，以及包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，双互补位抗体或其功能片段和至少一种单特异性单克隆抗体或其功能片段的混合物，抑制和/或延迟了与CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)的接种的和/或自发的聚集的聚集，特别是α-突触核蛋白聚集。在本发明的另一个实施方案中，靶向与CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白，特别是α-突触核蛋白)的双互补位抗原结合分子，特别是双互补位抗体或其功能片段，以及包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，双互补位抗体或其功能片段和至少一种单特异性单克隆抗体或其功能片段的混合物，在体外和体内能够识别和结合与CNS疾病相关的病理性或聚集的蛋白质，例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白，特别是α-突触核蛋白，特别是人α-突触核蛋白。
在本发明的范围内，α-突触核蛋白可以具有SEQ ID NO：1的序列。α-突触核蛋白聚集体是α-突触核蛋白单体之多聚的富含β-片层的组装体，其可形成可溶性寡聚体或可溶性/不溶性初原纤维或成熟原纤维，合并成为被检测为帕金森病和其他突触核蛋白病中的一系列路易病理状况的胞内沉积物。在生理条件下α-突触核蛋白不采用有序的三级结构，而是被归类为天然的未折叠蛋白，其可作为动态和灵活结构构象的混合物存在。
错折叠的α-突触核蛋白可形成多聚的中间体寡聚体结构，其最终组装成高度有序的纤维状聚集体。
病理性α-突触核蛋白可以是错折叠的或聚集的或经翻译后修饰的α-突触核蛋白，其是路易病理状况的主要组分；路易病理状况可被检测为具有以下形态：路易体，路易神经突，早熟路易体或苍白体，具有弥漫性、颗粒状、点状或多形性图案的核周沉积物。病理性α-突触核蛋白可在不同突触核蛋白病中和特定突触核蛋白病中以多种构象存在。
路易体是在帕金森病(PD)、路易体痴呆和其他突触核蛋白病的神经细胞内发育的异常蛋白质聚集体。路易体作为取代其他细胞组分的球形块状物出现。在形态学上，路易体可分类为脑干型或皮质型。经典的脑干路易体是嗜酸性胞质包涵体，由致密的核芯组成，被5至10nm宽的放射状原纤维的晕环包围，其主要结构组分是α-突触核蛋白；皮质路易体因缺乏晕环而不同。路易体的存在是帕金森病的一个标志。
路易神经突是患病神经元中的异常神经元突起，其包含颗粒状物质、异常α-突触核蛋白丝(类似于在路易体中发现的那些)、点状曲张结构和轴突球状体。与路易体一样，路易神经突是α-突触核蛋白病例如路易体痴呆(LBD；包括路易体痴呆(DLB)(“纯”路易体痴呆)、帕金森病痴呆(PDD))、或弥漫性路易体病、帕金森病和多系统萎缩的特征之一。
胶质细胞胞质包涵体(也称为Papp-Lantos包涵体)由在多系统萎缩脑白质中的少突胶质细胞中检测到的不溶性α-突触核蛋白丝状聚集体组成。神经元胞体、轴突和细胞核中的α-突触核蛋白聚集体，称为神经元胞质包涵体，是多系统萎缩的特征性细胞病理学特征。胶质细胞胞质包涵体的检测被认为是多系统萎缩的神经病理学诊断的标志。
此外，病理性α-突触核蛋白是在少突胶质细胞中检测到的胞内原纤维包涵体(也称为胶质细胞胞质包涵体)和神经元胞体、轴突和细胞核中检测到的胞内原纤维包涵体(称为神经元胞质包涵体)的主要组分，其是多系统萎缩的组织学标志。路易病理状况中的病理性α-突触核蛋白通常表现出翻译后修饰例如磷酸化、泛素化、硝化和截短的明显提高。
α-突触核蛋白是本质上无序的蛋白质，其在某些条件下具有自发的聚集和形成可溶性寡聚体或可溶性/不溶性原纤维或成熟原纤维或洗涤剂不溶性聚集体的倾向。α-突触核蛋白的聚集体可充当种子(seed)，从而募集天然α-突触核蛋白单体并将其转化为纤维状态，这一过程称为接种(seeding)(Wood et al.，J Biol Chem.1999 Jul 9；274(28)：19509-12)。
种子是多聚的富含β-片层的结构，其由α-突触核蛋白构成，或者也可由其他淀粉样蛋白(例如Tau、淀粉样蛋白β)构成，其可以通过延长生长中的多聚体和/或通过充当种子表面上单体成核的模板而使α-突触核蛋白的聚集动力学加速。
α-突触核蛋白的自发的聚集是在不添加种子的情况下进行的聚集过程。α-突触核蛋白是一种可溶性蛋白质，其在某些条件下具有自发聚集并形成可溶性寡聚体或可溶性/不溶性初原纤维或成熟原纤维或者洗涤剂不溶性聚集体的倾向。
来自细胞和动物模型的最新证据表明，病理性和/或聚集的α-突触核蛋白可以从一个神经元扩散(spread)至另一神经元。一旦进入新细胞内，α-突触核蛋白聚集体即充当种子，募集内源性α-突触核蛋白并促进蛋白质聚集(Luk et al.，Science.2012，338(6109)：949-5；Tran et al.，Cell Rep.2014，7(6)：2054-65)。此外，病理性或聚集的α-突触核蛋白的跨突触扩散可以通过Braak及其同事首先描述的在PD中限定的解剖连接的脑区来解释路易病理学的逐步进展(Braak et al.，Neurobiol.Aging.2003；24：197-211)。α-突触核蛋白通过不同的脑结构的聚集和扩散有助于多种称为突触核蛋白病的神经退行性疾病，其包括但不限于帕金森病(PD)、路易体痴呆(LBD；包括路易体痴呆(DLB)(“纯”路易体痴呆)、帕金森病痴呆(PDD))、或弥漫性路易体病、和多系统萎缩(MSA)(Jellinger，MovDisord 2003，18 Suppl.6，S2-12)。不同的α-突触核蛋白聚集体在体外和体内显示出不同的接种能力。
接种的α-突触核蛋白聚集是由病理性α-突触核蛋白促进的聚集(即所谓的“种子”)。
本发明的双互补位抗原结合分子(其结合与CNS疾病相关的蛋白质，例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)，特别是本发明的α-突触核蛋白双互补位抗原结合分子，特别是靶向α-突触核蛋白的双互补位抗原结合分子，特别是双互补位抗体或其功能片段，以及包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，以及双互补位抗体或其功能片段和至少一种单特异性单克隆抗体或其功能片段的混合物，具有至少一种，优选两种，甚至更优选所有三种以下特征：
-阻断细胞至细胞的扩散，
-能够识别和结合与CNS疾病相关的病理性或聚集的蛋白，例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白，特别是α-突触核蛋白，特别是人α-突触核蛋白，
-延迟和/或抑制与CNS疾病相关的蛋白质，例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白，特别是α-突触核蛋白或其片段的聚集。
因此，如本文中所使用的术语“功能片段”涉及本发明的双互补位抗原结合分子的片段，其基本上保持全长亲本分子的功能或功能性，例如，紧接在前所限定的功能或特性。功能片段可以定义为亲本抗体的VH/VL对(也称为“臂”，使得本发明的双互补位抗原结合分子的功能片段包含至少不同的VH/VL对或臂)。功能片段可以进一步还原为抗体的互补位，即残基，使该残基与抗原接触。互补位残基可以通过突变分析或基于结合位点的结构分析来鉴定，例如如基于X射线晶体学、NMR、计算机建模的分析。然后可以将亲本抗原结合分子缩短至维持结合和功能所需的那些序列。这样的功能片段也包含在本发明中。本发明范围内的示例性功能片段是本文中提供的双互补位抗原结合分子(特别是抗体)的肽模拟物。这种肽模拟物可以优选地包含亲本抗体重链的CDR3序列。
特别地，靶向与CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白，特别是α-突触核蛋白)的双互补位抗原结合分子，特别是双互补位抗体或其功能片段，以及包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，双互补位抗体或其功能片段和至少一种单特异性单克隆抗体或其功能片段的混合物，抑制和/或延迟与CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白，特别是α-突触核蛋白或其片段)的聚集。
在一些实施方案中，双互补位抗体或其功能片段是鼠抗体、鼠源化抗体、人抗体、人源化抗体或嵌合双互补位抗体。
在一些实施方案中，双互补位抗体或其功能片段与结合血脑屏障受体例如受体转移单元、转铁蛋白受体、胰岛素受体或低密度脂蛋白受体的多肽融合。多肽可以是肽、单结构域抗体(VHH)、scFv或Fab片段。
α-突触核蛋白双互补位抗原结合分子是优选结合病理性或聚集的α-突触核蛋白的分子，例如α-突触核蛋白双互补位抗体或其片段，并且同时结合至少两种不同的特异性识别位点(表位)。本发明的一些双互补位抗原结合分子与SEQ ID NO：1的氨基酸序列内的至少两个表位结合。每个表位可以是线性表位或非线性表位。该讨论对两种单特异性抗体或其功能片段的混合物施加了必要的修饰。
本发明的一些双互补位抗原结合分子，特别是靶向α-突触核蛋白的双互补位抗原结合分子，特别是双互补位抗体或其功能片段，以及包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，双互补位抗体或其功能片段和至少一种单特异性单克隆抗体或其功能片段的混合物，在SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第1至60位(N端结构域)、第60至95位(NAC结构域)或第96至140位(C端结构域)氨基酸残基内与至少两个表位结合。在另一个实施方案中，本发明的双互补位结合分子与SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的氨基酸残基内的非线性表位结合。
在一个具体实施方案中，本发明的双互补位抗原结合分子，特别是双互补位抗体或其功能片段与SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第96至140位氨基酸残基(C端结构域)内的至少一个表位结合。
在另一个实施方案中，本发明的双互补位抗原结合分子，特别是双互补位抗体或其功能片段与SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第96至140位氨基酸残基(C端结构域)内的第一表位结合并且与SEQ ID NO：1的氨基酸序列内的第二表位结合。在另一个实施方案中，本发明的双互补位结合分子，特别是双互补位抗体或其功能片段与SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第96至140位氨基酸残基(C端结构域)内的第一表位结合，并且与SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的
第1-15(SEQ ID NO：121)，10-24(SEQ ID NO：122)，15-45(SEQ ID NO：138)，19-33(SEQ ID NO：123)，28-50(SEQ ID NO：139)，28-42(SEQ ID NO：124)，31-60(SEQ ID NO：146)，36-40(SEQ ID NO：2)，37-51(SEQ ID NO：125)，51-57(SEQ ID NO：3)，51-58(SEQ IDNO：136)，65-74(SEQ ID NO：4)，65-81(SEQ ID NO：5)，81-120(SEQ ID NO：137)，82-96(SEQID NO：130)，91-105(SEQ ID NO：131)，93-95(GFV)，96-140(SEQ ID NO：147)，100-114(SEQID NO：132)，109-123(SEQ ID NO：133)，118-132(SEQ ID NO：134)，124-131(SEQ ID NO：7)，127-140(SEQ ID NO：135)，128-135(SEQ ID NO：8)或131-140(SEQ ID NO：9)位
氨基酸残基内的第二表位结合。
在一个具体实施方案中，本发明的双互补位结合分子，特别是双互补位抗体或其功能片段与SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第96至140位氨基酸残基(C端结构域)内的至少第一表位结合并且与SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第96至140位氨基酸残基(C端结构域)内的第二表位结合。
在一些实施方案中，本发明的双互补位抗原结合分子，特别是双互补位抗体或其功能片段与选自SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的
第1-15(SEQ ID NO：121)，10-24(SEQ ID NO：122)，15-45(SEQ ID NO：138)，19-33(SEQ ID NO：123)，28-50(SEQ ID NO：139)，28-42(SEQ ID NO：124)，31-60(SEQ ID NO：146)，36-40(SEQ ID NO：2)，37-51(SEQ ID NO：125)，51-57(SEQ ID NO：3)，51-58(SEQ IDNO：136)，65-74(SEQ ID NO：4)，65-81(SEQ ID NO：5)，81-120(SEQ ID NO：137)，82-96(SEQID NO：130)，91-105(SEQ ID NO：131)，93-95(GFV)，96-140(SEQ ID NO：147)，100-114(SEQID NO：132)，109-123(SEQ ID NO：133)，118-132(SEQ ID NO：134)，124-131(SEQ ID NO：7)，127-140(SEQ ID NO：135)，128-135(SEQ ID NO：8)或131-140(SEQ ID NO：9)位
氨基酸残基内的表位的至少一个表位或至少两个不同的表位结合。
在一些实施方案中，本发明的α-突触核蛋白双互补位结合分子，特别是根据本发明的双互补位抗体或其功能片段包含与位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第65至74位(SEQ ID NO：4)、或第124至131位(SEQ ID NO：7)、或第128至135位(SEQ ID NO：8)、或第131至140位(SEQ ID NO：9)氨基酸残基内的第一表位结合的第一结合位点，和与SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白内的不同的第二表位结合的第二结合位点。
在另一个实施方案中，本发明的双互补位抗原结合分子，特别是双互补位抗体或其功能片段与选自SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的
第1-15(SEQ ID NO：121)，10-24(SEQ ID NO：122)，28-42(SEQ ID NO：124)，37-51(SEQ ID NO：125)，28-50(SEQ ID NO：139)，65-74(SEQ ID NO：4)，81-120(SEQ ID NO：137)，82-96(SEQ ID NO：130)，91-105(SEQ ID NO：131)，100-114(SEQ ID NO：132)，109-123(SEQ ID NO：133)，124-131(SEQ ID NO：7)，128-135(SEQ ID NO：8)或131-140(SEQ IDNO：9)位
氨基酸残基内的表位的至少一个表位或至少两个不同的表位结合。更具体地，本发明的双互补位结合分子，特别是双互补位抗体或其功能片段与选自SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第124至131位(SEQ ID NO：7)、或第128至135位(SEQ ID NO：8)、或第131至140位(SEQ ID NO：9)氨基酸残基的至少一个表位结合。在另一个实施方案中，本发明的α-突触核蛋白双互补位结合分子，特别是双互补位抗体或其功能片段与两个表位结合，所述两个表位：一个在氨基酸第65至74位(SEQ ID NO：4)内并且另一个在氨基酸第124至131位(SEQ ID NO：7)内；或一个在氨基酸第124至131位(SEQ ID NO：7)内并且另一个在氨基酸第131至140位(SEQ ID NO：9)内；或一个在氨基酸第128至135位(SEQ ID NO：8)内并且另一个在氨基酸第124至131位(SEQ ID NO：7)内；或一个在氨基酸第65至74位(SEQ ID NO：4)内并且另一个在氨基酸第128至135位(SEQ ID NO：8)内；或一个在氨基酸第65至74位(SEQ IDNO：4)内并且另一个在氨基酸第131至140位(SEQ ID NO：9)内；或一个在氨基酸第10至24位(SEQ ID NO：122)内并且另一个在氨基酸第124至131位(SEQ ID NO：7)内；或一个在氨基酸第82至96位(SEQ ID NO：130)内并且另一个在氨基酸第124至131位(SEQ ID NO：7)内；或一个在氨基酸第10至24位(SEQ ID NO：122)内并且另一个在氨基酸第128至135位(SEQ IDNO：8)内；或一个在氨基酸第82至96位(SEQ ID NO：130)内并且另一个在氨基酸第128至135位(SEQ ID NO：8)内；或一个在氨基酸第131至140位(SEQ ID NO：9)内并且另一个在氨基酸第28至50位(SEQ ID NO：139)内；或一个在氨基酸第131至140位(SEQ ID NO：9)内并且另一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)内；或一个在氨基酸第91至105位(SEQ ID NO：131)内并且另一个在氨基酸第28至50位(SEQ ID NO：139)内；或一个在氨基酸第28至42位(SEQ ID NO：124)内并且另一个在氨基酸第28至50位(SEQ ID NO：139)内；或一个在氨基酸第37至51位(SEQ ID NO：125)内并且另一个在氨基酸第28至50位(SEQ ID NO：139)内；或一个在氨基酸第28至42位(SEQ ID NO：124)和第37至51位(SEQ ID NO：125)内并且另一个在氨基酸第28至50位(SEQ ID NO：139)内；或一个在氨基酸第65至74位(SEQ ID NO：4)内并且另一个在氨基酸第37至51位(SEQ ID NO：125)内；或一个在氨基酸第1至15位(SEQ ID NO：121)内并且另一个在氨基酸第128至135位(SEQ ID NO：8)内；或一个在氨基酸第91至105位(SEQ ID NO：131)内并且另一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)，或一个在氨基酸第91至105位(SEQ ID NO：131)内并且另一个在氨基酸第109至123位(SEQ ID NO：133)内；或一个在氨基酸第91至105位(SEQ ID NO：131)内并且另一个在氨基酸第100至114位(SEQID NO：132)和第109至123位(SEQ ID NO：133)内；或一个在氨基酸第124至131位(SEQ IDNO：7)内并且另一个在氨基酸第91至105位(SEQ ID NO：131)内；或一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)内并且另一个在氨基酸第82至96位(SEQ ID NO：130)内；或一个在氨基酸第109至123位(SEQ ID NO：133)内并且另一个在氨基酸第82至96位(SEQ ID NO：130)内；或一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)和第109至123位(SEQ ID NO：133)内并且另一个在氨基酸第82至96位(SEQ ID NO：130)内；或一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)内并且另一个在氨基酸第28至50位(SEQ ID NO：139)内；或一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)和第109至123位(SEQ ID NO：133)内并且另一个在氨基酸第28至50位(SEQ ID NO：139)内；或一个在氨基酸第109至123位(SEQ ID NO：133)内并且另一个在氨基酸第28至50位(SEQ ID NO：139)内；或一个在氨基酸第109至123位(SEQ ID NO：133)内并且另一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)内；或一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)内并且另一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)内；或一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)和第109至123位(SEQ ID NO：133)内并且另一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)内；或一个在氨基酸第91至105位(SEQ ID NO：131)内并且另一个在氨基酸第1至15位(SEQ ID NO：121)内；或一个在氨基酸第28至42位(SEQ ID NO：124)内并且另一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)内；或一个在氨基酸第28至42位(SEQ ID NO：124)内并且另一个在氨基酸第109至123位(SEQ ID NO：133)内；或一个在氨基酸第37至51位(SEQ ID NO：125)内并且另一个在氨基酸第100至114位(SEQID NO：132)内；或一个在氨基酸第37至51位(SEQ ID NO：125)内并且另一个在氨基酸第109至123位(SEQ ID NO：133)内；或一个在氨基酸第28至42位(SEQ ID NO：124)和第37至51位(SEQ ID NO：125)内并且另一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)和第109至123位(SEQ ID NO：133)内；或一个在氨基酸第65至74位(SEQ ID NO：4)内并且另一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)内；或一个在氨基酸第65至74位(SEQ ID NO：4)内并且另一个在氨基酸第109至123位(SEQ ID NO：133)内；或一个在氨基酸第65至74位(SEQ ID NO：4)内并且另一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)和第109至123位(SEQ ID NO：133)内；或一个在氨基酸第91至105位(SEQ ID NO：131)内并且另一个在氨基酸第100至114位(SEQID NO：132)内；或一个在氨基酸第91至105位(SEQ ID NO：131)内并且另一个在氨基酸第109至123位(SEQ ID NO：133)内；或一个在氨基酸第91至105位(SEQ ID NO：131)内并且另一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)和第109至123位(SEQ ID NO：133)内；或一个在氨基酸第124至131位(SEQ ID NO：7)内并且另一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)内；或一个在氨基酸第124至131位(SEQ ID NO：7)内并且另一个在氨基酸第109至123位(SEQ ID NO：133)内；或一个在氨基酸第124至131位(SEQ ID NO：7)内并且另一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)和第109至123位(SEQ ID NO：133)内；或一个在氨基酸第81至120位(SEQ ID NO：137)内并且另一个在氨基酸第124至131位(SEQ ID NO：7)内；或一个在氨基酸第81至120位(SEQ ID NO：137)内并且另一个在氨基酸第1至15位(SEQ ID NO：121)内；或一个在氨基酸第81至120位(SEQ ID NO：137)内并且另一个在氨基酸第28至42位(SEQ ID NO：124)内；或一个在氨基酸第81至120位(SEQ ID NO：137)内并且另一个在氨基酸第37至51位(SEQ ID NO：125)内；或一个在氨基酸第81至120位(SEQ ID NO：137)内并且另一个在氨基酸第28至42位(SEQ ID NO：124)和第37至51位(SEQ ID NO：125)内；或一个在氨基酸第81至120位(SEQ ID NO：137)内并且另一个在氨基酸第82至96位(SEQ ID NO：130)内；或一个在氨基酸第81至120位(SEQ ID NO：137)内并且另一个在氨基酸第91至105位(SEQ ID NO：131)内；或一个在氨基酸第81至120位(SEQ ID NO：137)内并且另一个在氨基酸第131至140位(SEQ ID NO：9)内；或一个在氨基酸第109至123位(SEQ ID NO：133)内并且另一个在氨基酸第131至140位(SEQ ID NO：9)内；或一个在氨基酸第91至105位(SEQ IDNO：131)内并且另一个在氨基酸第28至50位(SEQ ID NO：139)内；或一个在氨基酸第124至131位(SEQ ID NO：7)内并且另一个在氨基酸第1至15位(SEQ ID NO：121)内；或一个在氨基酸第124至131位(SEQ ID NO：7)内并且另一个在氨基酸第28至50位(SEQ ID NO：139)内；或一个在氨基酸第124至131位(SEQ ID NO：7)内并且另一个在氨基酸第82至96位(SEQ IDNO：130)内；或一个在氨基酸第124至131位(SEQ ID NO：7)内并且另一个在氨基酸第91至105位(SEQ ID NO：131)内；或一个在氨基酸第124至131位(SEQ ID NO：7)内并且另一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)内。
在另一个实施方案中，本发明的α-突触核蛋白双互补位结合分子，特别是双互补位抗体或其功能片段与两个表位结合，所述两个表位：一个在氨基酸第65至74位(SEQ IDNO：4)内并且另一个在氨基酸第124至131位(SEQ ID NO：7)内；或一个在氨基酸第128至135位(SEQ ID NO：8)内并且另一个在氨基酸第124至131位(SEQ ID NO：7)内；或一个在氨基酸第124至131位(SEQ ID NO：7)内并且另一个在氨基酸第131至140位(SEQ ID NO：9)内；或一个在氨基酸第28至42位(SEQ ID NO：124)内并且另一个在氨基酸第28至50位(SEQ ID NO：139)内；或一个在氨基酸第37至51位(SEQ ID NO：125)内并且另一个在氨基酸第28至50位(SEQ ID NO：139)内；或一个在氨基酸第28至42位(SEQ ID NO：124)和第37至51位(SEQ IDNO：125)内并且另一个在氨基酸第28至50位(SEQ ID NO：139)内；或一个在氨基酸第28至42位(SEQ ID NO：124)内并且另一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)内；或一个在氨基酸第37至51位(SEQ ID NO：125)内并且另一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)内；或一个在氨基酸第28至42位(SEQ ID NO：124)和第37至51位(SEQ ID NO：125)内并且另一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)内；或一个在氨基酸第100至114位(SEQ IDNO：132)内并且另一个在氨基酸第28至50位(SEQ ID NO：139)内；或一个在氨基酸第109至123位(SEQ ID NO：133)内并且另一个在氨基酸第28至50位(SEQ ID NO：139)内；或一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)和第109至123位(SEQ ID NO：133)内并且另一个在氨基酸第28至50位(SEQ ID NO：139)内；或一个在氨基酸第91至105位(SEQ ID NO：131)内并且另一个在氨基酸第1至15位(SEQ ID NO：121)内；或一个在氨基酸第124至131位(SEQID NO：7)内并且另一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)内；或一个在氨基酸第124至131位(SEQ ID NO：7)内并且另一个在氨基酸第109至123位(SEQ ID NO：133)内；或一个在氨基酸第124至131位(SEQ ID NO：7)内并且另一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)内和第109至123位(SEQ ID NO：133)内；或一个在氨基酸第124至131位(SEQ ID NO：7)内并且另一个在氨基酸第82至96位(SEQ ID NO：130)内；或一个在氨基酸第81至120位(SEQID NO：137)内并且另一个在氨基酸第28至42位(SEQ ID NO：124)内；或一个在氨基酸第81至120位(SEQ ID NO：137)内并且另一个在氨基酸第37至51位(SEQ ID NO：125)内；或一个在氨基酸第81至120位(SEQ ID NO：137)内并且另一个在氨基酸第28至42位(SEQ ID NO：124)和第37至51位(SEQ ID NO：125)内；或一个在氨基酸第28至50位(SEQ ID NO：139)内并且另一个在氨基酸第124至131位(SEQ ID NO：7)内；或一个在氨基酸第91至105位(SEQ IDNO：131)内并且另一个在氨基酸第124至131位(SEQ ID NO：7)内，或一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)内并且另一个在氨基酸第109至123位(SEQ ID NO：133)内；或一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)内并且另一个在氨基酸第100至114位(SEQ IDNO：132)内；或一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)内和第109至123位(SEQ IDNO：133)内并且另一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)内；或一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)内并且另一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)内。
在另一个的实施方案中，本发明的α-突触核蛋白双互补位结合分子(特别是双互补位抗体或其功能片段)与两个表位结合，所述两个表位：一个在氨基酸第124至131位(SEQID NO：7)内并且另一个在氨基酸第82至96位(SEQ ID NO：130)内；或一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)内并且另一个在氨基酸第28至50位(SEQ ID NO：139)内；或一个在氨基酸第109至123位(SEQ ID NO：133)内并且另一个在氨基酸第28至50位(SEQ ID NO：139)内；或一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)和第109至123位(SEQ ID NO：133)内并且另一个在氨基酸第28至50位(SEQ ID NO：139)内；或一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)内并且另一个在氨基酸第109至123(SEQ ID NO：133)内；或一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)内并且另一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)和第109至123位(SEQ ID NO：133)内，或一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)内并且另一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)内。
在另一个实施方案中，本发明的α-突触核蛋白双互补位结合分子(特别是双互补位抗体或其功能片段)与两个表位结合，所述两个表位：一个在氨基酸第124至131位(SEQID NO：7)内并且另一个在氨基酸第82至96位(SEQ ID NO：130)内；或一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)内并且另一个在氨基酸第100至114位(SEQ ID NO：132)内。在第二种情况下，虽然表位在同一区域内，但其是不同的。
表位可根据与抗体或其功能片段结合的表位内关键氨基酸残基进一步限定。这些残基可以例如通过丙氨酸扫描来限定。这种实验的结果在以下实例中进行了描述，参见表4，并且适用于所有相关的实施方案。因此，在一些实施方案中，本发明的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物包含结合第一表位的第一结合位点和与不同的第二表位结合的不同的第二结合位点，其中：
a.第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的氨基酸残基第82至96位(SEQID NO：130)内，并且用于结合的关键氨基酸残基包含氨基酸残基第92至94位和96或由其组成，并且第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的氨基酸残基第124至131位(SEQ IDNO：7)内，并且用于结合的关键氨基酸残基包含氨基酸残基第126至127位或由其组成；或者
b.第一和第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的氨基酸残基第100至114位(SEQ ID NO：132)内，并且在第一表位内用于结合的关键氨基酸残基包含氨基酸残基第100至105位或由其组成。第二表位是不同的，因此关键残基不由氨基酸残基第100至105位组成。
结合本文中提供的任何双互补位抗体的表位之一的双互补位抗体或其功能片段也是本发明的一部分。这意味着双互补位抗体或其功能片段被本发明所涵盖，其与和本文中具体公开的双互补位抗体或其功能片段所结合的表位相同的表位结合。这可以例如通过抗体或功能片段来竞争结合表位的能力来衡量。本文中描述了合适的竞争测定。在一些实施方案中，提供了双互补位抗体或其功能片段，其中双互补位抗体或其功能片段包含一个结合位点，该结合位点与包含SEQ ID NO：2序列的表位结合或在该表位内。在一些实施方案中，提供了双互补位抗体或其功能片段，其中双互补位抗体或其功能片段包含一个结合位点，该结合位点与包含SEQ ID NO：3序列的表位结合或在该表位内。在一些实施方案中，提供了双互补位抗体或其功能片段，其中双互补位抗体或其功能片段包含一个结合位点，该结合位点与包含SEQ ID NO：4序列的表位结合或在该表位内。在一些实施方案中，提供了双互补位抗体或其功能片段，其中双互补位抗体或其功能片段包含一个结合位点，该结合位点与包含SEQ ID NO：5序列的表位结合或在该表位内。在一些实施方案中，提供了双互补位抗体或其功能片段，其中双互补位抗体或其功能片段包含一个结合位点，该结合位点与包含含有SEQ ID NO：1的氨基酸第93至95位序列的表位结合或在该表位内。在一些实施方案中，提供了双互补位抗体或其功能片段，其中双互补位抗体或其功能片段包含一个结合位点，该结合位点与包含SEQ ID NO：7序列的表位结合或在该表位内。在一些实施方案中，提供了双互补位抗体或其功能片段，其中双互补位抗体或其功能片段包含一个结合位点，该结合位点与包含SEQ ID NO：8序列的表位结合或在该表位内。在一些实施方案中，提供了双互补位抗体或其功能片段，其中双互补位抗体或其功能片段包含一个结合位点，该结合位点与包含SEQ ID NO：9序列的表位结合或在该表位内。在一些实施方案中，提供了双互补位抗体或其功能片段，其中双互补位抗体或其功能片段包含一个结合位点，该结合位点与包含SEQ ID NO：121序列的表位结合或在该表位内。在一些实施方案中，提供了双互补位抗体或其功能片段，其中双互补位抗体或其功能片段包含一个结合位点，该结合位点与包含SEQID NO：136序列的表位结合或在该表位内。在一些实施方案中，提供了双互补位抗体或其功能片段，其中双互补位抗体或其功能片段包含一个结合位点，该结合位点与包含SEQ IDNO：130序列的表位结合或在该表位内。在一些实施方案中，提供了双互补位抗体或其功能片段，其中双互补位抗体或其功能片段包含一个结合位点，该结合位点与包含SEQ ID NO：131序列的表位结合或在该表位内。在一些实施方案中，提供了双互补位抗体或其功能片段，其中双互补位抗体或其功能片段包含一个结合位点，该结合位点与包含SEQ ID NO：134序列的表位结合或在该表位内。在一些实施方案中，提供了双互补位抗体或其功能片段，其中双互补位抗体或其功能片段包含一个结合位点，该结合位点与包含SEQ ID NO：135序列的表位结合或在该表位内。在一些实施方案中，提供了双互补位抗体或其功能片段，其中双互补位抗体或其功能片段包含一个结合位点，该结合位点与包含SEQ ID NO：122序列的表位结合或在该表位内。在一些实施方案中，提供了双互补位抗体或其功能片段，其中双互补位抗体或其功能片段包含一个结合位点，该结合位点与包含SEQ ID NO：124序列的表位结合或在该表位内。在一些实施方案中，提供了双互补位抗体或其功能片段，其中双互补位抗体或其功能片段包含一个结合位点，该结合位点与包含SEQ ID NO：125序列的表位结合或在该表位内。在一些实施方案中，提供了双互补位抗体或其功能片段，其中双互补位抗体或其功能片段包含一个结合位点，该结合位点与包含SEQ ID NO：131序列的表位结合或在该表位内。在一些实施方案中，提供了双互补位抗体或其功能片段，其中双互补位抗体或其功能片段包含一个结合位点，该结合位点与包含SEQ ID NO：132序列的表位结合或在该表位内。在一些实施方案中，提供了双互补位抗体或其功能片段，其中双互补位抗体或其功能片段包含一个结合位点，该结合位点与包含SEQ ID NO：133序列的表位结合或在该表位内。在一些实施方案中，提供了双互补位抗体或其功能片段，其中双互补位抗体或其功能片段包含一个结合位点，该结合位点与包含SEQ ID NO：137序列的表位结合或在该表位内。在一些实施方案中，提供了双互补位抗体或其功能片段，其中双互补位抗体或其功能片段包含一个结合位点，该结合位点与包含SEQ ID NO：138序列的表位结合或在该表位内。在一些实施方案中，提供了双互补位抗体或其功能片段，其中双互补位抗体或其功能片段包含一个结合位点，该结合位点与包含SEQ ID NO：139序列的表位结合或在该表位内。在一些实施方案中，提供了双互补位抗体或其功能片段，其中双互补位抗体或其功能片段包含一个结合位点，该结合位点与包含SEQ ID NO：146序列的表位结合或在该表位内。在一些实施方案中，提供了双互补位抗体或其功能片段，其中双互补位抗体或其功能片段包含一个结合位点，该结合位点与包含SEQ ID NO：147序列的表位结合或在该表位内。在一些实施方案中，提供了双互补位抗体或其功能片段，其中双互补位抗体或其功能片段包含一个结合位点，该结合位点与包含SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的氨基酸残基内的非线性表位结合或在该表位内。
在一些实施方案中，双互补位抗体或其功能片段作为选自以下的至少一种抗体，更具体地至少两种抗体在表位内结合：
ACl-7067-1101C8-Ab2，ACl-7067-1102G3-Ab1，ACl-7067-1106A8-Ab2，ACl-7067-1107G5-Ab2，ACl-7067-1108H1-Ab1，ACl-7067-1111B12-Ab2，ACl-7067-1112H8-Ab2，ACl-7067-1108B11-Ab2，ACl-7067-1113D10-Ab1，ACl-7067-1116F2-Ab1，ACl-7067-1206E5-Ab1，ACl-7079-2501B11-Ab3，ACl-7079-2501D10-Ab1，ACl-7079-2501G2-Ab2，ACl-7079-2503C6-Ab1，ACl-7079-2504A6-Ab1，ACl-7079-2506E2-Ab2，ACl-7079-2506F3-Ab1，ACl-7079-2507B3-Ab1，ACl-7079-2511B3-Ab3，ACl-7079-2601B6-Ab1，ACl-7079-2602G4-Ab4，ACl-7079-2603C1-Ab3，ACl-7079-2603F3-Ab1，ACl-7079-2605B3-Ab2，ACl-7079-2606A6-Ab2，ACl-7079-2509E5-Ab2，ACl-7087-4119E10-Ab2，ACl-7087-4125E6-Ab1，ACl-7088-4301D5-Ab2，ACl-7088-4301E12-Ab2，ACl-7088-4301H3-Ab2，ACl-7088-4303A1-Ab1，ACl-7088-4303A3-Ab1，ACl-7088-4303B6-Ab2，ACl-7088-4303H6-Ab1，ACl-7088-4305H7-Ab1，ACl-7088-4317A4-Ab1，ACl-7089-4409F1-Ab1，ACl-7089-4415G5-Ab1，ACl-7089-4417G6-Ab1，ACl-7089-4418C5-Ab1，ACl-7089-4418F6-Ab1，ACl-8033-5A12-Ab1，ACl-8033-25A3-Ab1，ACl-8033-1G10-Ab1，ACl-8033-19A2-Ab1，ACl-8033-8C10-Ab1，ACl-8033-7A2-Ab1，ACl-8033-1A12-Ab1，ACl-8033-4F3-Ab1，ACl-8033-17F5-Ab1，ACl-8033-18C11-Ab1，ACl-8033-18D12-Ab1，ACl-8033-1F8-Ab1，ACl-8033-22E5-Ab1，ACl-8033-27D8-Ab1，ACl-8033-21C8-Ab1，ACl-7079-3101E3-Ab1，ACl-7079-3103D9-Ab1，ACl-7079-3103G12-Ab2，ACl-7079-3104F12-Ab2，ACl-7079-3106C5-Ab1，ACl-7079-3106F2-Ab1，ACl-7079-3112H1-Ab1，ACl-7079-3107E6-Ab1，ACl-7079-3108C10-Ab2，ACl-8030-6106F5-Ab1，ACl-8031-6207G10-Ab1，ACl-8032-6301A10-Ab2，ACl-8032-6301C8-Ab2，ACl-8032-6301G2-Ab2，ACl-8032-6304F3-Ab1，ACl-8032-6307F1-Ab2，ACl-8032-6313G2-Ab1，ACl-8032-6314A3-Ab3，ACl-8033-6401F2-Ab1，ACl-8033-6402E2-Ab2，ACl-8033-6402E10-Ab1，ACl-8033-6403A4-Ab1，ACl-8033-6403E11-Ab2和ACl-7067-4813-R4A-G7-rec1。。
在一些实施方案中，双互补位抗体或其功能片段与至少一种选自以下的抗体竞争结合α-突触核蛋白：
ACl-7067-1101C8-Ab2，ACl-7067-1102G3-Ab1，ACl-7067-1106A8-Ab2，ACl-7067-1107G5-Ab2，ACl-7067-1108H1-Ab1，ACl-7067-1111B12-Ab2，ACl-7067-1112H8-Ab2，ACl-7067-1108B11-Ab2，ACl-7067-1113D10-Ab1，ACl-7067-1116F2-Ab1，ACl-7067-1206E5-Ab1，ACl-7079-2501B11-Ab3，ACl-7079-2501D10-Ab1，ACl-7079-2501G2-Ab2，ACl-7079-2503C6-Ab1，ACl-7079-2504A6-Ab1，ACl-7079-2506E2-Ab2，ACl-7079-2506F3-Ab1，ACl-7079-2507B3-Ab1，ACl-7079-2511B3-Ab3，ACl-7079-2601B6-Ab1，ACl-7079-2602G4-Ab4，ACl-7079-2603C1-Ab3，ACl-7079-2603F3-Ab1，ACl-7079-2605B3-Ab2，ACl-7079-2606A6-Ab2，ACl-7079-2509E5-Ab2，ACl-7087-4119E10-Ab2，ACl-7087-4125E6-Ab1，ACl-7088-4301D5-Ab2，ACl-7088-4301E12-Ab2，ACl-7088-4301H3-Ab2，ACl-7088-4303A1-Ab1，ACl-7088-4303A3-Ab1，ACl-7088-4303B6-Ab2，ACl-7088-4303H6-Ab1，ACl-7088-4305H7-Ab1，ACl-7088-4317A4-Ab1，ACl-7089-4409F 1-Ab1，ACl-7089-4415G5-Ab1，ACl-7089-4417G6-Ab1，ACl-7089-4418C5-Ab1，ACl-7089-4418F6-Ab1，ACl-8033-5A12-Ab1，ACl-8033-25A3-Ab1，ACl-8033-1G10-Ab1，ACl-8033-19A2-Ab1，ACl-8033-8C10-Ab1，ACl-8033-7A2-Ab1，ACl-8033-1A12-Ab1，ACl-8033-4F3-Ab1，ACl-8033-17F5-Ab1，ACl-8033-18C11-Ab1，ACl-8033-18D12-Ab1，ACl-8033-1F8-Ab1，ACl-8033-22E5-Ab1，ACl-8033-27D8-Ab1，ACl-8033-21C8-Ab1，ACl-7079-3101E3-Ab1，ACl-7079-3103D9-Ab1，ACl-7079-3103G 12-Ab2，ACl-7079-3104F12-Ab2，ACl-7079-3106C5-Ab1，ACl-7079-3106F2-Ab1，ACl-7079-3112H1-Ab1，ACl-7079-3107E6-Ab1，ACl-7079-3108C10-Ab2，ACl-8030-6106F5-Ab1，ACl-8031-6207G10-Ab1，ACl-8032-6301A10-Ab2，ACl-8032-6301C8-Ab2，ACl-8032-6301G2-Ab2，ACl-8032-6304F3-Ab1，ACl-8032-6307F1-Ab2，ACl-8032-6313G2-Ab1，ACl-8032-6314A3-Ab3，ACl-8033-6401F2-Ab1，ACl-8033-6402E2-Ab2，ACl-8033-6402E10-Ab1，ACl-8033-6403A4-Ab1，ACl-8033-6403E11-Ab2和ACl-7067-4813-R4A-G7-rec1。
在本发明的一些实施方案中，混合物包含单特异性单克隆抗体或其功能片段、双互补位抗体或其功能片段和至少一种单特异性单克隆抗体或其功能片段的混合物。在本发明的一些实施方案中，混合物包含至少两种本发明的α-突触核蛋白单特异性结合分子，或至少三种本发明的α-突触核蛋白单特异性结合分子，或至少四种本发明的α-突触核蛋白单特异性结合分子，或至少五种本发明的α-突触核蛋白单特异性结合分子。
在本发明的一些实施方案中，双互补位结合分子(特别是双互补位抗体或其功能片段)包含至少一个结合位点，该结合位点包含分别在以下中所示的氨基酸序列的可变区VH和/或VL：SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14；SEQ ID NO：20和SEQ ID NO：24；SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：34；SEQ ID NO：40和SEQ ID NO：44；SEQ ID NO：50和SEQ ID NO：54；SEQ IDNO：60和SEQ ID NO：64；SEQ ID NO：70和SEQ ID NO：74；SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：84；SEQID NO：90和SEQ ID NO：94；SEQ ID NO：100和SEQ ID NO：104；SEQ ID NO：110和SEQ ID NO：114；SEQ ID NO：280和SEQ ID NO：284；SEQ ID NO：290和SEQ ID NO：194；SEQ ID NO：140和SEQ ID NO：144；SEQ ID NO：150和SEQ ID NO：154；SEQ ID NO：160和SEQ ID NO：164；SEQID NO：170和SEQ ID NO：174；SEQ ID NO：180和SEQ ID NO：184；SEQ ID NO：190和SEQ IDNO：194；SEQ ID NO：200和SEQ ID NO：204；SEQ ID NO：210和SEQ ID NO：214；SEQ ID NO：220和SEQ ID NO：224；SEQ ID NO：230和SEQ ID NO：234；SEQ ID NO：240和SEQ ID NO：244；SEQ ID NO：250和SEQ ID NO：254；SEQ ID NO：260和SEQ ID NO：264；SEQ ID NO：270和SEQID NO：274；SEQ ID NO：300和SEQ ID NO：304；SEQ ID NO：310和SEQ ID NO：314；SEQ IDNO：320和SEQ ID NO：324；SEQ ID NO：330和SEQ ID NO：334；SEQ ID NO：340和SEQ ID NO：344；SEQ ID NO：350和SEQ ID NO：354；SEQ ID NO：360和SEQ ID NO：364；SEQ ID NO：370和SEQ ID NO：374；SEQ ID NO：380和SEQ ID NO：384；SEQ ID NO：390和SEQ ID NO：394；SEQID NO：400和SEQ ID NO：404；SEQ ID NO：410和SEQ ID NO：414；SEQ ID NO：420和SEQ IDNO：424；SEQ ID NO：430和SEQ ID NO：434；SEQ ID NO：440和SEQ ID NO：414；SEQ ID NO：450和SEQ ID NO：424；SEQ ID NO：460和SEQ ID NO：464；SEQ ID NO：470和SEQ ID NO：474；SEQ ID NO：480和SEQ ID NO：484；SEQ ID NO：490和SEQ ID NO：494；SEQ ID NO：500和SEQID NO：504；SEQ ID NO：510和SEQ ID NO：514；SEQ ID NO：520和SEQ ID NO：524；SEQ IDNO：530和SEQ ID NO：534；SEQ ID NO：540和SEQ ID NO：544；SEQ ID NO：550和SEQ ID NO：554；SEQ ID NO：560和SEQ ID NO：564；SEQ ID NO：570和SEQ ID NO：574；SEQ ID NO：580和SEQ ID NO：584；SEQ ID NO：590和SEQ ID NO：474；SEQ ID NO：600和SEQ ID NO：554；SEQID NO：610和SEQ ID NO：614；SEQ ID NO：620和SEQ ID NO：624；SEQ ID NO：630和SEQ IDNO：634；SEQ ID NO：640和SEQ ID NO：644；SEQ ID NO：650和SEQ ID NO：654；SEQ ID NO：660和SEQ ID NO：664；SEQ ID NO：670和SEQ ID NO：674；SEQ ID NO：680和SEQ ID NO：684；SEQ ID NO：690和SEQ ID NO：694；SEQ ID NO：700和SEQ ID NO：704；SEQ ID NO：710和SEQID NO：714；SEQ ID NO：720和SEQ ID NO：724；SEQ ID NO：730和SEQ ID NO：734；SEQ IDNO：740和SEQ ID NO：744；SEQ ID NO：750和SEQ ID NO：754；SEQ ID NO：760和SEQ ID NO：764；SEQ ID NO：770和SEQ ID NO：774；SEQ ID NO：750和SEQ ID NO：784；SEQ ID NO：790和SEQ ID NO：794；SEQ ID NO：800和SEQ ID NO：804；SEQ ID NO：810和SEQ ID NO：814；SEQID NO：820和SEQ ID NO：824；SEQ ID NO：830和SEQ ID NO：834；SEQ ID NO：840和SEQ IDNO：844。
特别地，在本发明的一些实施方案中，双互补位抗体或其功能片段包含至少一个结合位点，该结合位点包含分别在以下中所示的氨基酸序列的可变区VH和/或VL：SEQ IDNO：10和SEQ ID NO：14；SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：84；SEQ ID NO：50和SEQ ID NO：54；SEQID NO：90和SEQ ID NO：94；SEQ ID NO：150和SEQ ID NO：154；SEQ ID NO：180和SEQ ID NO：184；SEQ ID NO：690和SEQ ID NO：694；SEQ ID NO：670和SEQ ID NO：674；SEQ ID NO：320和SEQ ID NO：324；SEQ ID NO：360和SEQ ID NO：364；SEQ ID NO：400和SEQ ID NO：404；SEQID NO：530和SEQ ID NO：534；SEQ ID NO：460和SEQ ID NO：464；SEQ ID NO：590和SEQ IDNO：474；SEQ ID NO：570和SEQ ID NO：574；SEQ ID NO：340和SEQ ID NO：344；SEQ ID NO：510和SEQ ID NO：514；SEQ ID NO：330和SEQ ID NO：334；SEQ ID NO：610和SEQ ID NO：614。
在本发明的一些实施方案中，双互补位结合分子(特别是双互补位抗体或其功能片段)包含：包含可变区VH和VL对的第一结合位点和包含不同的可变区VH和VL对的第二结合位点，所述VH和VL分别选自在以下中所示的氨基酸序列的可变区VH和VL对：SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14；SEQ ID NO：20和SEQ ID NO：24；SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：34；SEQ IDNO：40和SEQ ID NO：44；SEQ ID NO：50和SEQ ID NO：54；SEQ ID NO：60和SEQ ID NO：64；SEQID NO：70和SEQ ID NO：74；SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：84；SEQ ID NO：90和SEQ ID NO：94；SEQ ID NO：100和SEQ ID NO：104；SEQ ID NO：110和SEQ ID NO：114；SEQ ID NO：280和SEQID NO：284；SEQ ID NO：290和SEQ ID NO：194；SEQ ID NO：140和SEQ ID NO：144；SEQ IDNO：150和SEQ ID NO：154；SEQ ID NO：160和SEQ ID NO：164；SEQ ID NO：170和SEQ ID NO：174；SEQ ID NO：180和SEQ ID NO：184；SEQ ID NO：190和SEQ ID NO：194；SEQ ID NO：200和SEQ ID NO：204；SEQ ID NO：210和SEQ ID NO：214；SEQ ID NO：220和SEQ ID NO：224；SEQID NO：230和SEQ ID NO：234；SEQ ID NO：240和SEQ ID NO：244；SEQ ID NO：250和SEQ IDNO：254；SEQ ID NO：260和SEQ ID NO：264；SEQ ID NO：270和SEQ ID NO：274；SEQ ID NO：300和SEQ ID NO：304；SEQ ID NO：310和SEQ ID NO：314；SEQ ID NO：320和SEQ ID NO：324；SEQ ID NO：330和SEQ ID NO：334；SEQ ID NO：340和SEQ ID NO：344；SEQ ID NO：350和SEQID NO：354；SEQ ID NO：360和SEQ ID NO：364；SEQ ID NO：370和SEQ ID NO：374；SEQ IDNO：380和SEQ ID NO：384；SEQ ID NO：390和SEQ ID NO：394；SEQ ID NO：400和SEQ ID NO：404；SEQ ID NO：410和SEQ ID NO：414；SEQ ID NO：420和SEQ ID NO：424；SEQ ID NO：430和SEQ ID NO：434；SEQ ID NO：440和SEQ ID NO：414；SEQ ID NO：450和SEQ ID NO：424；SEQID NO：460和SEQ ID NO：464；SEQ ID NO：470和SEQ ID NO：474；SEQ ID NO：480和SEQ IDNO：484；SEQ ID NO：490和SEQ ID NO：494；SEQ ID NO：500和SEQ ID NO：504；SEQ ID NO：510和SEQ ID NO：514；SEQ ID NO：520和SEQ ID NO：524；SEQ ID NO：530和SEQ ID NO：534；SEQ ID NO：540和SEQ ID NO：544；SEQ ID NO：550和SEQ ID NO：554；SEQ ID NO：560和SEQID NO：564；SEQ ID NO：570和SEQ ID NO：574；SEQ ID NO：580和SEQ ID NO：584；SEQ IDNO：590和SEQ ID NO：474；SEQ ID NO：600和SEQ ID NO：554；SEQ ID NO：610和SEQ ID NO：614；SEQ ID NO：620和SEQ ID NO：624；SEQ ID NO：630和SEQ ID NO：634；SEQ ID NO：640和SEQ ID NO：644；SEQ ID NO：650和SEQ ID NO：654；SEQ ID NO：660和SEQ ID NO：664；SEQID NO：670和SEQ ID NO：674；SEQ ID NO：680和SEQ ID NO：684；SEQ ID NO：690和SEQ IDNO：694；SEQ ID NO：700和SEQ ID NO：704；SEQ ID NO：710和SEQ ID NO：714；SEQ ID NO：720和SEQ ID NO：724；SEQ ID NO：730和SEQ ID NO：734；SEQ ID NO：740和SEQ ID NO：744；SEQ ID NO：750和SEQ ID NO：754；SEQ ID NO：760和SEQ ID NO：764；SEQ ID NO：770和SEQID NO：774；SEQ ID NO：750和SEQ ID NO：784；SEQ ID NO：790和SEQ ID NO：794；SEQ IDNO：800和SEQ ID NO：804；SEQ ID NO：810和SEQ ID NO：814；SEQ ID NO：820和SEQ ID NO：824；SEQ ID NO：830和SEQ ID NO：834；SEQ ID NO：840和SEQ ID NO：844。
在本发明的一些实施方案中，α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段包含至少一对可变区重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，特别是至少两对不同的可变区重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中：
a)VH与SEQ ID NO：10的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：14的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
b)VH与SEQ ID NO：20的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：24的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
c)VH与SEQ ID NO：30的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：34的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％的序列同一性；或者
d)VH与SEQ ID NO：40的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：44的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
e)VH与SEQ ID NO：50的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：54的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
f)VH与SEQ ID NO：60的氨基酸序列具有至少89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：64的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
g)VH与SEQ ID NO：70的氨基酸序列具有至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：74的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
h)VH与SEQ ID NO：30的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：84的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
i)VH与SEQ ID NO：90的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：94的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
j)VH与SEQ ID NO：100的氨基酸序列具有至少87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：104的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％的序列同一性；或者
k)VH与SEQ ID NO：110的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL包含SEQ ID NO：114的序列；或者
l)VH与SEQ ID NO：280的氨基酸序列具有至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL包含SEQ ID NO：284的序列；或者
m)VH与SEQ ID NO：290的氨基酸序列具有至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：194的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
n)VH与SEQ ID NO：140的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：144的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
o)VH与SEQ ID NO：150的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：154的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％的序列同一性；或者
p)VH与SEQ ID NO：160的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL包含SEQ ID NO：164的序列；或者
q)VH与SEQ ID NO：170的氨基酸序列具有至少84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：174的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
r)VH与SEQ ID NO：180的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL包含SEQ ID NO：184的序列；或者
s)VH与SEQ ID NO：190的氨基酸序列具有至少88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：194的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
t)VH与SEQ ID NO：200的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：204的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
u)VH与SEQ ID NO：210的氨基酸序列具有至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：214的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
v)VH与SEQ ID NO：220的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性220；以及VL与SEQ ID NO：224的氨基酸序列具有至少92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
w)VH与SEQ ID NO：230的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：234的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
x)VH与SEQ ID NO：240的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：244的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
y)VH与SEQ ID NO：250的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：254的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
z)VH与SEQ ID NO：260的氨基酸序列具有至少92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％，99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：264的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
aa)VH与SEQ ID NO：270的氨基酸序列具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：274的氨基酸序列具有至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
bb)VH与SEQ ID NO：300的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：304的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
cc)VH与SEQ ID NO：310的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：314的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
dd)VH与SEQ ID NO：320的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：324的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
ee)VH与SEQ ID NO：330的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：334的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性；或
ff)VH与SEQ ID NO：340的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：344的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％的序列同一性；或者
gg)VH与SEQ ID NO：350的氨基酸序列具有至少92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：354的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
hh)VH与SEQ ID NO：360的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：364的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
ii)VH与SEQ ID NO：370的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：374的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％的序列同一性；或者
jj)VH与SEQ ID NO：380的氨基酸序列具有至少92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：384的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或
kk)VH与SEQ ID NO：390的氨基酸序列具有至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：394的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
ll)VH与SEQ ID NO：400的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：404的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
mm)VH与SEQ ID NO：410的氨基酸序列具有至少92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性410；以及VL包含SEQ ID NO：414的氨基酸序列；或者
nn)VH与SEQ ID NO：420的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：424的氨基酸序列具有99％或100％的序列同一性；或者
oo)VH与SEQ ID NO：430的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：434的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％的序列同一性；或
pp)VH与SEQ ID NO：440的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL包含SEQ ID NO：414的氨基酸序列；或者
qq)VH与SEQ ID NO：450的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：424的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
rr)VH与SEQ ID NO：460的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：464的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
ss)VH与SEQ ID NO：470的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：474的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
tt)VH与SEQ ID NO：480的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％的序列同一性；并且VL包含SEQ ID NO：484的氨基酸序列；或者
uu)VH与SEQ ID NO：490的氨基酸序列具有98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：494的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
vv)VH与SEQ ID NO：500的氨基酸序列具有至少86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQID NO：504的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
ww)VH与SEQ ID NO：510的氨基酸序列具有至少88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：514的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％的序列同一性；或者
xx)VH与SEQ ID NO：520的氨基酸序列具有至少89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：524的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
yy)VH与SEQ ID NO：530的氨基酸序列具有至少88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL包含SEQ ID NO：534的氨基酸序列；或者
zz)VH与SEQ ID NO：540的氨基酸序列具有至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL包含SEQ ID NO：544的氨基酸序列；或者
aaa)VH与SEQ ID NO：550的氨基酸序列具有至少89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：554的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
bbb)VH与SEQ ID NO：560的氨基酸序列具有至少88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：564的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％的序列同一性；或者
ccc)VH与SEQ ID NO：570的氨基酸序列具有至少92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：574的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
ddd)VH与SEQ ID NO：580的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：584的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
eee)VH与SEQ ID NO：590的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：474的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
fff)VH与SEQ ID NO：600的氨基酸序列具有至少89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：554的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或
ggg)VH与SEQ ID NO：610的氨基酸序列具有至少92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL包含SEQ ID NO：614的氨基酸序列；或者
hhh)VH与SEQ ID NO：620的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：624的氨基酸序列具有至少92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
iii)VH与SEQ ID NO：630的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：634的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
jjj)VH与SEQ ID NO：640的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：644的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
kkk)VH与SEQ ID NO：650的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：654的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
lll)VH与SEQ ID NO：660的氨基酸序列具有至少92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：664的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
mmm)VH与SEQ ID NO：670的氨基酸序列具有至少92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL包含SEQ ID NO：674的氨基酸序列；或者
nnn)VH与SEQ ID NO：680的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：684的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
ooo)VH与SEQ ID NO：690的氨基酸序列具有至少87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：694的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
ppp)VH与SEQ ID NO：700的氨基酸序列具有至少86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQID NO：704的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
qqq)VH与SEQ ID NO：710的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：714的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％的序列同一性；或者
rrr)VH包含SEQ ID NO：720的氨基酸序列；以及VL与SEQ ID NO：724的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
sss)VH与SEQ ID NO：730的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：734的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
ttt)VH与SEQ ID NO：740的氨基酸序列具有至少88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：744的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
uuu)VH与SEQ ID NO：750的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：754的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
vvv)VH与SEQ ID NO：760的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：764的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％的序列同一性；或者
www)VH与SEQ ID NO：770的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：774的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
xxx)VH与SEQ ID NO：750的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：784的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
yyy)VH与SEQ ID NO：790的氨基酸序列具有至少83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：794的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
zzz)VH与SEQ ID NO：800的氨基酸序列具有至少92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：804的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
aaaa)VH与SEQ ID NO：810的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：814的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
bbbb)VH与SEQ ID NO：820的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％的序列同一性；并且VL与SEQ ID NO：824的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％的序列同一性；或者
cccc)VH与SEQ ID NO：830的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL包含SEQ ID NO：834的氨基酸序列；或者
dddd)VH与SEQ ID NO：840的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且VL包含SEQ ID NO：844的氨基酸序列。
在本发明的一些实施方案中，双互补位抗体或其功能片段包含：
a)包含分别在以下中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点：SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14；SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：84；SEQ ID NO：50和SEQ ID NO：54；SEQ ID NO：90和SEQ ID NO：94；SEQ ID NO：150和SEQ ID NO：154；SEQ ID NO：180和SEQ ID NO：184；SEQ ID NO：690和SEQ ID NO：694；SEQ ID NO：670和SEQ ID NO：674；SEQ ID NO：320和SEQID NO：324；SEQ ID NO：360和SEQ ID NO：364；SEQ ID NO：400和SEQ ID NO：404；SEQ IDNO：530和SEQ ID NO：534；SEQ ID NO：460和SEQ ID NO：464；SEQ ID NO：590和SEQ ID NO：474；SEQ ID NO：570和SEQ ID NO：574；SEQ ID NO：340和SEQ ID NO：344；SEQ ID NO：510和SEQ ID NO：514；SEQ ID NO：330和SEQ ID NO：334；SEQ ID NO：610和SEQ ID NO：614；以及
b)包含分别在以下中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点：SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14；SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：84SEQ ID NO：50和SEQ ID NO：54；SEQ ID NO：90和SEQ ID NO：94；SEQ ID NO：150和SEQ ID NO：154；SEQ ID NO：180和SEQ ID NO：184；SEQ ID NO：690和SEQ ID NO：694；SEQ ID NO：670和SEQ ID NO：674；SEQ ID NO：320和SEQID NO：324；SEQ ID NO：360和SEQ ID NO：364；SEQ ID NO：400和SEQ ID NO：404；SEQ IDNO：530和SEQ ID NO：534；SEQ ID NO：460和SEQ ID NO：464；SEQ ID NO：590和SEQ ID NO：474；SEQ ID NO：570和SEQ ID NO：574；SEQ ID NO：340和SEQ ID NO：344；SEQ ID NO：510和SEQ ID NO：514；SEQ ID NO：330和SEQ ID NO：334；SEQ ID NO：610和SEQ ID NO：614；
c)如(a)中所示的第一结合位点和与第一结合位点不同的如(b)中所示的第二结合位点。
特别是在本发明的一些实施方案中，双互补位抗体或其功能片段包含：
a)包含分别在SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
b)包含分别在SEQ ID NO：50和SEQ ID NO：54中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
c)如(a)中所示的第一结合位点和如(b)中所示的第二结合位点；或者
d)包含分别在SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
e)包含分别在SEQ ID NO：90和SEQ ID NO：94中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
f)如(d)中所示的第一结合位点和如(e)中所示的第二结合位点；
g)包含分别在SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
h)包含分别在SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：84中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
i)如(g)中所示的第一结合位点和如(h)中所示的第二结合位点；
j)包含分别在SEQ ID NO：50和SEQ ID NO：54中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
k)包含分别在SEQ ID NO：90和SEQ ID NO：94中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
l)如(j)中所示的第一结合位点和如(k)中所示的第二结合位点；
m)包含分别在SEQ ID NO：50和SEQ ID NO：54中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
n)包含分别在SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：84中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
o)如(m)中所示的第一结合位点和如(n)中所示的第二结合位点；
p)包含分别在SEQ ID NO：180和SEQ ID NO：184中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
q)包含分别在SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
r)如(p)中所示的第一结合位点和如(q)中所示的第二结合位点；
s)包含分别在SEQ ID NO：150和SEQ ID NO：154中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
t)包含分别在SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
u)如(s)中所示的第一结合位点和如(t)中所示的第二结合位点；
v)包含分别在SEQ ID NO：180和SEQ ID NO：184中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
w)包含分别在SEQ ID NO：90和SEQ ID NO：94中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
x)如(v)中所示的第一结合位点和如(w)中所示的第二结合位点；或者
y)包含分别在SEQ ID NO：150和SEQ ID NO：154中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
z)包含分别在SEQ ID NO：90和SEQ ID NO：94中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
aa)如(y)中所示的第一结合位点和如(z)中所示的第二结合位点；或者
bb)包含分别在SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：84中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
cc)包含分别在SEQ ID NO：690和SEQ ID NO：694中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
dd)如(bb)中所示的第一结合位点和如(cc)中所示的第二结合位点；或者
ee)包含分别在SEQ ID NO：690和SEQ ID NO：694中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
ff)包含分别在SEQ ID NO：670和SEQ ID NO：674中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
gg)如(ee)中所示的第一结合位点和如(ff)中所示的第二结合位点；或者
hh)包含分别在SEQ ID NO：320和SEQ ID NO：324中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
ii)包含分别在SEQ ID NO：690和SEQ ID NO：694中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
jj)如(hh)中所示的第一结合位点和如(ii)中所示的第二结合位点；或者
kk)包含分别在SEQ ID NO：670和SEQ ID NO：674中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
ll)包含分别在SEQ ID NO：690和SEQ ID NO：694中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
mm)如(kk)中所示的第一结合位点和如(ll)中所示的第二结合位点；或者
nn)包含分别在SEQ ID NO：50和SEQ ID NO：54中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
oo)包含分别在SEQ ID NO：360和SEQ ID NO：364中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
pp)如(nn)中所示的第一结合位点和如(oo)中所示的第二结合位点；或者
qq)包含分别在SEQ ID NO：400和SEQ ID NO：404中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
rr)包含分别在SEQ ID NO：90和SEQ ID NO：94中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
ss)如(qq)中所示的第一结合位点和如(rr)中所示的第二结合位点；或者
tt)包含分别在SEQ ID NO：530和SEQ ID NO：534中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
uu)包含分别在SEQ ID NO：460和SEQ ID NO：464中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
vv)如(tt)中所示的第一结合位点和如(uu)中所示的第二结合位点；或者
ww)包含分别在SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
xx)包含分别在SEQ ID NO：530和SEQ ID NO：534中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
yy)如(ww)中所示的第一结合位点和如(xx)中所示的第二结合位点；或者
zz)包含分别在SEQ ID NO：460和SEQ ID NO：464中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
aaa)包含分别在SEQ ID NO：150和SEQ ID NO：154中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
bbb)如(zz)中所示的第一结合位点和如(aaa)中所示的第二结合位点；或者
ccc)包含分别在SEQ ID NO：460和SEQ ID NO：464中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
ddd)包含分别在SEQ ID NO：690和SEQ ID NO：694中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
eee)如(ccc)中所示的第一结合位点和如(ddd)中所示的第二结合位点；或者
fff)包含分别在SEQ ID NO：530和SEQ ID NO：534中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
ggg)包含分别在SEQ ID NO：400和SEQ ID NO：404中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
hhh)如(fff)中所示的第一结合位点和如(ggg)中所示的第二结合位点；或者
iii)包含分别在SEQ ID NO：320和SEQ ID NO：324中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
jjj)包含分别在SEQ ID NO：460和SEQ ID NO：464中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
kkk)如(iii)中所示的第一结合位点和如(jjj)中所示的第二结合位点；或者
lll)包含分别在SEQ ID NO：50和SEQ ID NO：54中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
mmm)包含分别在SEQ ID NO：460和SEQ ID NO：464中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
nnn)如(lll)中所示的第一结合位点和如(mmm)中所示的第二结合位点；或者
ooo)包含分别在SEQ ID NO：670和SEQ ID NO：674中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
ppp)包含分别在SEQ ID NO：460和SEQ ID NO：464中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
qqq)如(ooo)中所示的第一结合位点和如(ppp)中所示的第二结合位点；或者
rrr)包含分别在SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
sss)包含分别在SEQ ID NO：460和SEQ ID NO：464中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
ttt)如(rrr)中所示的第一结合位点和如(sss)中所示的第二结合位点；或者
uuu)包含分别在SEQ ID NO：590和SEQ ID NO：474中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
vvv)包含分别在SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
www)如(uuu)中所示的第一结合位点和如(vvv)中所示的第二结合位点；或者
xxx)包含分别在SEQ ID NO：590和SEQ ID NO：474中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
yyy)包含分别在SEQ ID NO：400和SEQ ID NO：404中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
zzz)如(xxx)中所示的第一结合位点和如(yyy)中所示的第二结合位点；或者
aaaa)包含分别在SEQ ID NO：590和SEQ ID NO：474中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
bbbb)包含分别在SEQ ID NO：320和SEQ ID NO：324中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
cccc)如(aaaa)中所示的第一结合位点和如(bbbb)中所示的第二结合位点；或者
dddd)包含分别在SEQ ID NO：590和SEQ ID NO：474中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
eeee)包含分别在SEQ ID NO：570和SEQ ID NO：574中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
ffff)如(dddd)中所示的第一结合位点和如(eeee)中所示的第二结合位点；或者
gggg)包含分别在SEQ ID NO：590和SEQ ID NO：474中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
hhhh)包含分别在SEQ ID NO：340和SEQ ID NO：344中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
iiii)如(gggg)中所示的第一结合位点和如(hhhh)中所示的第二结合位点；或者
jjjj)包含分别在SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：84中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
kkkk)包含分别在SEQ ID NO：590和SEQ ID NO：474中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
llll)如(jjjj)中所示的第一结合位点和如(kkkk)中所示的第二结合位点；或者
mmmm)包含分别在SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：84中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
nnnn)包含分别在SEQ ID NO：510和SEQ ID NO：514中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
oooo)如(mmmm)中所示的第一结合位点和如(nnnn)中所示的第二结合位点；或者
pppp)包含分别在SEQ ID NO：340和SEQ ID NO：344中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
qqqq)包含分别在SEQ ID NO：690和SEQ ID NO：694中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
rrrr)如(pppp)中所示的第一结合位点和如(qqqq)中所示的第二结合位点；或者
ssss)包含分别在SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
tttt)包含分别在SEQ ID NO：400和SEQ ID NO：404中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
uuuu)如(ssss)中所示的第一结合位点和如(tttt)中所示的第二结合位点；或者
vvvv)包含分别在SEQ ID NO：690和SEQ ID NO：694中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
wwww)包含分别在SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
xxxx)如(vvvv)中所示的第一结合位点和如(wwww)中所示的第二结合位点；或者
yyyy)包含分别在SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
zzzz)包含分别在SEQ ID NO：330和SEQ ID NO：334中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
aaaaa)如(yyyy)中所示的第一结合位点和如(zzzz)中所示的第二结合位点；或者
bbbbb)包含分别在SEQ ID NO：670和SEQ ID NO：674中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
ccccc)包含分别在SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
ddddd)如(bbbbb)中所示的第一结合位点和如(ccccc)中所示的第二结合位点；或者
eeeee)包含分别在SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14中所示的可变区VH和/或VL的第一结合位点；
fffff)包含分别在SEQ ID NO：610和SEQ ID NO：614中所示的可变区VH和/或VL的第二结合位点；
ggggg)如(eeeee)中所示的第一结合位点和如(fffff)中所示的第二结合位点。
在一些实施方案中，双互补位抗体或其功能片段包含第一结合位点和不同的第二结合位点，所述结合位点选自包含以下的结合位点：
a)包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
b)包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列的VH-CDR2；包含氨基酸序列YSY的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：25的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：27的氨基酸序列的VL-CDR3；或者c)包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：32的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：33的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：37的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
d)包含SEQ ID NO：41的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：42的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：43的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：45的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：46的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：47的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
e)包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：52的氨基酸序列的VH-CDR2；包含氨基酸序列YSF的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：55的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：56的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：27的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
f)包含SEQ ID NO：61的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：62的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：43的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：65的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：46的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：67的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
g)包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：72的氨基酸序列的VH-CDR2；包含氨基酸序列YSY的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：75的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：76的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：77的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
h)包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：32的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：33的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：85的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：87的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
i)包含SEQ ID NO：91的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：92的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：93的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：95的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：96的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：97的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
j)包含SEQ ID NO：101的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：102的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：103的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：106的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
k)包含SEQ ID NO：111的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：112的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：113的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：115的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：106的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：117的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
l)包含SEQ ID NO：281的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：282的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：283的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：285的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：286的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：287的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
m)包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：192的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：193的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：195的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：96的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：197的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
n)包含SEQ ID NO：141的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：142的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：143的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：145的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
o)包含SEQ ID NO：151的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：152的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：153的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：106的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
p)包含SEQ ID NO：161的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：162的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：163的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：165的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：167的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
q)包含SEQ ID NO：171的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：172的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：173的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：175的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：176的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：177的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
r)包含SEQ ID NO：181的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：182的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：183的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：187的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
s)包含SEQ ID NO：201的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：202的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：153的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：206的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
t)包含SEQ ID NO：211的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：212的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：213的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：215的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：216的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：217的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
u)包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：222的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：223的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：225的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：96的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：227的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
v)包含SEQ ID NO：231的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：232的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：233的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：235的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：236的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：237的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
w)包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：242的氨基酸序列的VHI-CDR2；包含SEQ ID NO：243的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：225的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：96的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：247的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
x)包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：252的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：253的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：255的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：256的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：257的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
y)包含SEQ ID NO：261的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：262的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：263的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：265的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：176的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：267的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
z)包含SEQ ID NO：271的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：272的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：273的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：275的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：276的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：277的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
aa)包含SEQ ID NO：301的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：302的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：303的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：307的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
bb)包含SEQ ID NO：311的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：312的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：313的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：315的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：46的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：67的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
cc)包含SEQ ID NO：321的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：322的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：323的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：325的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：326的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：327的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
dd)包含SEQ ID NO：151的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：332的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：333的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：335的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：336的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
ee)包含SEQ ID NO：341的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：342的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：343的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：345的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：346的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：347的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
ff)包含SEQ ID NO：351的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：352的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：353的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：355的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：356的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：357的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
gg)包含SEQ ID NO：361的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：362的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：363的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：365的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：367的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
hh)包含SEQ ID NO：371的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：372的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：373的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：345的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：376的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：347的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
ii)包含SEQ ID NO：351的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：382的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：383的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：385的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：386的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：387的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
jj)包含SEQ ID NO：351的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：382的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：393的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：395的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：356的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：357的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
kk)包含SEQ ID NO：351的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：382的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：393的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：405的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：356的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：357的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
ll)包含SEQ ID NO：411的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：412的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：413的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：106的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
mm)包含SEQ ID NO：421的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：422的氨基酸序列的VH-CDR2；包含氨基酸序列GNY的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：425的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：426的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：427的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
nn)包含SEQ ID NO：431的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：432的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：433的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：435的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：436的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：477的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
oo)包含SEQ ID NO：151的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：442的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：443的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：106的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
pp)包含SEQ ID NO：461的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：462的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：463的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：465的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：467的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
qq)包含SEQ ID NO：141的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：472的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：473的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：475的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：476的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：477的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
rr)包含SEQ ID NO：481的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：482的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：483的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：165的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：487的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
ss)包含SEQ ID NO：141的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：492的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：493的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：495的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：496的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：497的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
tt)包含SEQ ID NO：151的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：502的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：503的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：336的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
uu)包含SEQ ID NO：311的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：512的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：513的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：515的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：516的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：517的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
vv)包含SEQ ID NO：521的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：522的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：463的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：525的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：467的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
ww)包含SEQ ID NO：371的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：532的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：533的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：345的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：376的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：537的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
xx)包含SEQ ID NO：341的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：542的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：543的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：345的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：376的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：347的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
yy)包含SEQ ID NO：551的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：552的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：553的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：555的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：557的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
zz)包含SEQ ID NO：551的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：552的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：563的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：555的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：557的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
aaa)包含SEQ ID NO：571的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：202的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：573的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：106的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
bbb)包含SEQ ID NO：581的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：582的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：583的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：585的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：586的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：587的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
ccc)包含SEQ ID NO：141的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：472的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：473的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：475的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：476的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：477的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
ddd)包含SEQ ID NO：611的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：612的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：613的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：615的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：616的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：617的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
eee)包含SEQ ID NO：621的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：622的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：623的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：625的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：626的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：627的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
fff)包含SEQ ID NO：631的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：632的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：633的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：635的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：616的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：637的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
ggg)包含SEQ ID NO：641的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：642的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：643的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：625的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：626的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：627的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
hhh)包含SEQ ID NO：621的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：642的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：653的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：655的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：626的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：627的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
iii)包含SEQ ID NO：661的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：662的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：663的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：665的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：666的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：667的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
jjj)包含SEQ ID NO：671的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：672的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：673的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：675的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：676的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：677的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
kkk)包含SEQ ID NO：621的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：642的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：683的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：625的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：686的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：627的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
lll)包含SEQ ID NO：691的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：692的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：693的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：695的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：696的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：697的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
mmm)包含SEQ ID NO：701的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：702的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：703的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：705的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：706的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：707的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
nnn)包含SFQ ID NO：711的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：712的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：713的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：715的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：716的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：717的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
ooo)包含SEQ ID NO：721的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：722的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：723的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：725的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：616的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：637的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
ppp)包含SEQ ID NO：731的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：732的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：733的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：735的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：736的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：637的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
qqq)包含SEQ ID NO：671的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：742的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：743的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：675的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：676的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：677的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
rrr)包含SEQ ID NO：751的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：722的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：723的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：735的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：616的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：637的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
sss)包含SEQ ID NO：761的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：722的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：733的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：765的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：616的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：637的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
ttt)包含SEQ ID NO：771的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：772的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：773的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：675的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：676的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：677的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
uuu)包含SEQ ID NO：751的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：722的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：723的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：735的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：616的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：637的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
vvv)包含SEQ ID NO：791的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：792的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：793的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：795的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：616的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：797的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
www)包含SEQ ID NO：771的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：802的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：803的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：805的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：676的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：677的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
xxx)包含SEQ ID NO：811的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：812的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：813的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：815的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：696的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：817的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
yyy)包含SEQ ID NO：821的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：822的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：823的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：825的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：826的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：827的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
zzz)包含SEQ ID NO：831的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：832的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：833的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：835的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：836的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：817的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
aaaa)包含SEQ ID NO：841的氨基酸序列的CDR1；包含SEQ ID NO：842的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：843的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：845的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：846的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：847的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一些实施方案中，双互补位抗体或其功能片段包含第一结合位点和不同的第二结合位点，所述结合位点选自包含以下的结合位点：
a)包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
b)包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：32的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：33的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：85的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：87的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
c)包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：52的氨基酸序列的VH-CDR2；包含氨基酸序列YSF的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：55的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：56的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：27的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
d)包含SEQ ID NO：91的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：92的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：93的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：95的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：96的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：97的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
e)包含SEQ ID NO：151的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：152的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：153的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：106的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
f)包含SEQ ID NO：181的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：182的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：183的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：187的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
g)包含SEQ ID NO：321的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：322的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：323的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：325的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：326的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：327的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
h)包含SEQ ID NO：151的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：332的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：333的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：335的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：336的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
i)包含SEQ ID NO：341的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：342的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：343的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：345的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：346的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：347的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
j)包含SEQ ID NO：361的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：362的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：363的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：365的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：367的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
k)包含SEQ ID NO：351的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：382的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：393的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：405的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：356的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：357的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
l)包含SEQ ID NO：461的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：462的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：463的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：465的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：467的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
m)包含SEQ ID NO：311的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：512的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：513的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：515的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：516的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：517的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
n)包含SEQ ID NO：371的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：532的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：533的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：345的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：376的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：537的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
o)包含SEQ ID NO：571的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：202的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：573的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：106的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
p)包含SEQ ID NO：141的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：472的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：473的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：475的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：476的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：477的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
q)包含SEQ ID NO：611的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：612的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：613的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：615的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：616的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：617的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
r)包含SEQ ID NO：671的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：672的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：673的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：675的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：676的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：677的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
s)包含SEQ ID NO：691的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：692的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：693的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：695的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：696的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：697的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一些实施方案中，双互补位抗体或其功能片段包含：
a)第一结合位点，其包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQID NO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二结合位点，其包含：包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：32的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：33的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：85的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：87的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
b)第一结合位点，其包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQID NO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二结合位点，其包含：包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：52的氨基酸序列的VH-CDR2；包含氨基酸序列YSF的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：55的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：56的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：27的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
c)第一结合位点，其包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQID NO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二结合位点，其包含：包含SEQ ID NO：91的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：92的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：93的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：95的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：96的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：97的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
d)第一结合位点，其包含：包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：52的氨基酸序列的VH-CDR2；包含氨基酸序列YSF的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：55的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：56的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：27的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二结合位点，其包含：包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：32的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：33的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：85的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：87的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
e)第一结合位点，其包含：包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：52的氨基酸序列的VH-CDR2；包含氨基酸序列YSF的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：55的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：56的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：27的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二结合位点，其包含：包含SEQ ID NO：91的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：92的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：93的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：95的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：96的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：97的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
f)第一结合位点，其包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQID NO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二结合位点，其包含：包含SEQ ID NO：151的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：152的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：153的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：106的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
g)第一结合位点，其包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQID NO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二结合位点，其包含：包含SEQ ID NO：181的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：182的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：183的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：187的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
h)第一结合位点，其包含：包含SEQ ID NO：91的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：92的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：93的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：95的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：96的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQID NO：97的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二结合位点，其包含：包含SEQ ID NO：151的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：152的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：153的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：106的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
i)第一结合位点，其包含：包含SEQ ID NO：91的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：92的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：93的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：95的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：96的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQID NO：97的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二结合位点，其包含：包含SEQ ID NO：181的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：182的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：183的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：187的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
j)第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：32的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：33的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：85的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：87的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQID NO：691的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：692的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：693的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：695的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：696的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：697的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
k)第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：691的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：692的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：693的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：695的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：696的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：697的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：671的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：672的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：673的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：675的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：676的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：677的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
l)第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：321的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：322的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：323的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：325的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：326的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：327的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：691的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：692的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：693的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：695的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：696的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：697的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
m)第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：671的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：672的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：673的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：675的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：676的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：677的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：691的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：692的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：693的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：695的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：696的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：697的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
n)第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：52的氨基酸序列的VH-CDR2；包含氨基酸序列YSF的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：55的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：56的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ IDNO：27的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：361的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：362的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：363的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：365的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：367的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
o)第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：351的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：382的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：393的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：405的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：356的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：357的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：91的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：92的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：93的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：95的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：96的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：97的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
p)第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：371的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：532的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：533的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：345的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：376的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：537的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：461的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：462的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：463的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：465的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：467的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
q)第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQID NO：371的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：532的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：533的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：345的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：376的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：537的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
r)第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：461的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：462的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：463的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：465的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：467的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：151的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：152的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：153的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：106的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
s)第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：461的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：462的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：463的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：465的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：467的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：691的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：692的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：693的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：695的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：696的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：697的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
t)第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：371的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：532的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：533的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：345的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：376的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：537的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：351的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：382的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：393的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：405的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：356的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：357的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
u)第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：321的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：322的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：323的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：325的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：326的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：327的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：461的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：462的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：463的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：465的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：467的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
v)第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：52的氨基酸序列的VH-CDR2；包含氨基酸序列YSF的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：55的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：56的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ IDNO：27的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：461的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：462的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：463的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：465的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：467的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
w)第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：671的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：672的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：673的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：675的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：676的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：677的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：461的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：462的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：463的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：465的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：467的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
x)第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQID NO：461的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：462的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：463的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：465的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：467的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
y)第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：141的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：472的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：473的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：475的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：476的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：477的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
z)第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：141的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：472的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：473的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：475的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：476的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：477的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：351的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：382的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：393的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：405的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：356的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：357的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
aa)第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：141的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：472的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：473的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：475的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：476的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：477的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：321的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：322的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：323的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：325的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：326的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：327的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
bb)第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：141的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：472的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：473的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：475的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：476的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：477的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：571的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：202的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：573的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：106的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
cc)第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：141的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：472的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：473的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：475的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：476的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：477的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：341的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：342的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：343的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：345的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：346的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：347的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
dd)第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：32的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：33的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：85的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：87的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQID NO：141的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：472的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：473的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：475的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：476的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：477的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
ee)第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：32的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：33的氨基酸序列的VH--CDR3；包含SEQ ID NO：85的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：87的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQID NO：311的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：512的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：513的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：515的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：516的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：517的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
ff)第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：341的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：342的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：343的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：345的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：346的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：347的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：691的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：692的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：693的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：695的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：696的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：697的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
gg)第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQID NO：351的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：382的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：393的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：405的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：356的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：357的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
hh)第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：691的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：692的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：693的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：695的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：696的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：697的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
ii)第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQID NO：151的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：332的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：333的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：335的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：336的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
jj)第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：671的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：672的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：673的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：675的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：676的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：677的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
kk)第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQID NO：611的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：612的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：613的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：615的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：616的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：617的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一些实施方案中，双互补位抗体或其功能片段包含：
a.第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：321的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：322的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：323的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：325的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：326的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：327的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：691的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：692的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：693的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：695的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：696的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：697的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
b.第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：461的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：462的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：463的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：465的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：467的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：691的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：692的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：693的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：695的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：696的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：697的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
c.第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：371的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：532的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：533的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：345的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：376的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：537的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：351的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：382的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：393的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：405的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：356的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：357的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
d.第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ IDNO：461的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：462的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQID NO：463的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：465的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：467的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
e.第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQID NO：151的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：152的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：153的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：106的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
f.第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：141的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：472的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：473的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：475的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：476的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：477的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：321的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：322的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：323的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：325的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：326的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：327的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
g.第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：691的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：692的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：693的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：695的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：696的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：697的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
h.第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：671的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：672的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：673的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：675的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：676的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：677的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL-CDR3。
在另一个实施方案中，双互补位抗体或其功能片段包含：
a.第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：461的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：462的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：463的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：465的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：467的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：691的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：692的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：693的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：695的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：696的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：697的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
b.第一对可变区VH和VL，其包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；以及第二对可变区VH和VL，其包含：包含SEQID NO：151的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：152的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：153的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：106的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一些实施方案中，提供了预防、减轻和/或治疗与α-突触核蛋白聚集体或病理性α-突触核蛋白相关的疾病、病症或异常的方法，所述疾病、病症或异常例如来自帕金森病(散发性、家族性伴α-突触核蛋白突变、家族性伴除α-突触核蛋白之外的突变、纯自主衰竭和路易体吞咽困难)、帕金森病伴痴呆、路易体痴呆(LBD；包括路易体痴呆(DLB)(“纯”路易体痴呆)、帕金森病痴呆(PDD))、或弥漫性路易体病、散发性阿尔茨海默病、家族性阿尔茨海默病伴APP突变、家族性阿尔茨海默病伴PS-1、PS-2或其他突变、家族性英国型痴呆、阿尔茨海默病路易体变体、多系统萎缩(夏-德综合征、纹状体黑质变性和橄榄体脑桥小脑萎缩)、包涵体肌炎、创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病、拳击性痴呆、tau蛋白病(皮克病、额颞痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、17号染色体连锁额颞痴呆伴帕金森综合征和尼曼-皮克C1型病)、唐氏综合征、克-雅病、亨廷顿病、运动神经元病、肌萎缩侧索硬化(散发性、家族性和关岛型ALS-痴呆复合征)、神经轴索营养不良、神经退行性变伴脑铁沉积1型(哈勒沃登-施帕茨综合征)、朊病毒病、格斯特曼-施特劳斯勒尔-沙因克尔病、共济失调毛细血管扩张症、梅热综合征、亚急性硬化性全脑炎、戈谢病、克拉伯病以及其他的溶酶体贮积症(包括库福-拉克布综合征和圣菲利波综合征)或快速眼动(REM)睡眠行为障碍。根据一个实施方案，本发明的方法包括向有此需要的对象施用有效浓度或有效量的如本文所述的双互补位抗原结合分子，特别是双互补位抗体或其功能片段，或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，或者双互补位抗体或其功能片段和至少一种单特异性单克隆抗体或其功能片段的混合物，或本发明的组合物。
在另一个实施方案中，施用如本文所述的双互补位抗体或其功能片段或者两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，以预防、减轻或治疗选自帕金森病、多系统萎缩、路易体痴呆(LBD；包括路易体痴呆(DLB)(“纯”路易体痴呆)，帕金森病痴呆(PDD))或弥漫性路易体病的与α-突触核蛋白聚集体相关的疾病、病症或异常。
在一些实施方案中，提供了本文描述的分离的双互补位抗体或其功能片段，其用作药物。在一些实施方案中，提供了本文描述的分离的双互补位抗体或其功能片段，其用于减轻、预防和/或治疗对象的CNS疾病，特别是突触核蛋白病。在一些实施方案中，提供了本文所述的双互补位抗体或其功能片段在制备用于预防、减轻和/或治疗与α-突触核蛋白聚集体相关的疾病、病症和/或异常的药物中的用途。
本文所用的“抗原结合分子”是可特异性或选择性地与抗原或表位结合的任何分子。结合分子可以包括或可以是抗体、其片段或衍生物。α-突触核蛋白结合分子是在特定识别位点、表位处与α-突触核蛋白或α-突触核蛋白肽结合的分子，例如α-突触核蛋白抗体或其片段。
本文所用的“双互补位抗原结合分子”是可同时特异性或选择性地与至少两种不同抗原/表位结合的分子。双互补位结合分子可以包括或可以是双互补位抗体或其功能片段或衍生物(例如scFv、Fabs Fab’片段、F(ab’)2片段或VHH)。α-突触核蛋白双互补位结合分子是结合α-突触核蛋白表位的至少两个识别位点、分子。双互补位结合分子可以包括或可以是双互补位抗体或其功能片段。本发明的双互补位抗原结合分子或其功能片段可通过引入能够调节Fc介导的功能和/或FcRn结合和/或血脑屏障穿透的结合位点或多肽片段而被进一步修饰为多特异性抗体。本发明的双互补位抗原结合分子也可作为编码针对双互补位抗原结合分子的相应核酸而被递送。这样的核酸分子可以是用于靶向递送至血脑屏障或CNS中的任何其他细胞类型的病毒载体的一部分。病毒载体可以是选自本领域已知的任何AAV血清型的重组腺相关病毒载体(recombinant adeno-associated viral vector，rAAV)，其包括但不限于使双互补位抗原结合分子能够在胞内或脑薄壁组织中表达的AAV1至AAV12。
术语“不同表位”或“不同抗原”是指至少一个氨基酸残基不同的表位。在本发明的一些实施方案中，不同的表位共同具有至少一个，特别是至少两个，更特别是至少3个，甚至更特别是至少4个氨基酸残基。在本发明的一些实施方案中，不同的表位不具有共同的氨基酸残基。
因此，在本发明的上下文中，术语“抗体”涉及完整的免疫球蛋白分子以及这样的免疫球蛋白分子的一部分(即，“其抗原结合片段”)。此外，如上所讨论，该术语涉及经修饰和/或经改变的抗体分子。该术语还涉及重组或合成产生/合成的抗体。该术语还涉及完整抗体及其抗体片段或衍生物，例如分离的轻链和重链、Fab、Fv、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2。术语抗体还包含但不限于完全人抗体、嵌合抗体、人源化抗体、CDR移植抗体和抗体构建体，例如单链Fv(scFv)、VHH或抗体融合蛋白。
人源化抗体是经修饰的抗体，其也称为重构人抗体。通过将来源于经免疫动物的抗体的CDR转移至人种系抗体的接受框架上来构建人源化抗体。用于这样目的的常规遗传重组技术是已知的(参见欧洲专利申请公开No.EP 239400；国际公开No.WO 96/02576；SatoK.et al.，Cancer Research 1993，53：851-856；国际公开No.WO 99/51743)。
本文所用的术语“CDR”涉及在本领域公知的“互补决定区”。CDR是免疫球蛋白的一部分，其决定了所述分子的特异性并与特定的配体接触。CDR是所述分子中最可变的部分并有助于这些分子的多样性。在每个V结构域中均存在三个CDR区：CDR1、CDR2和CDR3。VH-CDR或CDR-H描述重链的CDR区，以及VL-CDR或CDR-L涉及轻链的CDR区。VH意指重链的可变结构域，以及VL意指轻链的可变结构域。Ig来源区域的CDR区可如在Kabat“Sequences ofProteins of Immunological Interest”，5th edit.NIH Publication no.91-3242U.S.Department of Health and Human Services(1991)；Chothia J.，Mol.Biol.196(1987)，901-917或Chothia，Nature 342(1989)，877-883中所描述的确定。本文提供的CDR是根据Kabat确定的。然而，本发明的抗体及其片段的CDR可根据任何已知的编号系统来限定，如技术人员容易理解的。因此，根据所有方面，本发明的抗体及其片段可包含来自本文任何特定的VH和VL序列的1个、2个，并且优选地所有的3个CDR。
“Fc”区包含两个重链片段，每个片段包含抗体的CH2和CH3结构域。两个重链片段通过两个或更多个二硫键和通过CH3结构域的相互作用而保持在一起。
“Fab片段”包含一条轻链和一条重链的一部分，重链包含VH结构域和CH1结构域(包含在两条多肽链之间形成二硫桥的半胱氨酸残基)。Fab可单独指该区，或者在全长抗体或抗体片段的情况下指该区。
“F(ab’)2片段”包含两条轻链和两条重链，所述重链包含在CH1和CH2结构域之间的恒定区的一部分，使得在两条重链之间形成链间二硫键。因此，F(ab’)2片段由通过两条重链之间的二硫键保持在一起的两个Fab’片段构成。
“Fv区”包含来自重链和轻链二者的可变区，但缺少恒定区。
因此，在本发明的上下文中，提供了双互补位抗原结合分子，例如双互补位抗体或其功能片段，以及包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，其是鼠的、嵌合的或人源化的并且可成功地用于组合物中。
“与蛋白质限定区域中表位结合的抗体”是要求该区域中存在一个或更多个氨基酸以与蛋白质结合的抗体。
在某些实施方案中，“与蛋白质限定区域中表位结合的抗体”通过突变分析来鉴定，其中对该蛋白质的氨基酸进行突变，并且该抗体与所得经改变蛋白质(例如，包含该表位的经改变蛋白质)的结合确定为与未经改变蛋白质的结合的至少20％。在一些实施方案中，“与蛋白质限定区域中表位结合的抗体”通过突变分析来鉴定，其中对该蛋白质的氨基酸进行突变，并且该抗体与所得经改变蛋白质(例如，包含该表位的经改变蛋白质)的结合确定为与未经改变蛋白质的结合的至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在某些实施方案中，抗体的结合通过FACS、WB或通过合适的结合测定例如ELISA来确定。
因此，特异性可通过本领域中已知的方法和如本文中所述的方法通过实验确定。这样的方法包括但不限于Western印迹、ELISA-、RIA-、ECL-、IRMA-测试和肽扫描。
本领域技术人员可理解，表位可包含在α-突触核蛋白中，但也可包含在其降解产物中或者可以是化学合成的肽。仅指出氨基酸位置是为了显示相应氨基酸序列在α-突触核蛋白序列中的位置。本发明涵盖所有包含表位的肽。所述肽可以是长度大于100个氨基酸的多肽的一部分，或者可以是小于100个，特别地小于50个，更特别地小于25个氨基酸，甚至更特别地小于18个氨基酸的小肽。这样的肽的氨基酸可以是天然氨基酸或非天然氨基酸(例如，β-氨基酸、γ-氨基酸、D-氨基酸)或其组合。此外，本发明可涵盖表位的相应逆反肽(retro-inverso peptide)。所述肽可以是未结合的或结合的。其可与例如小分子(例如，药物或荧光团)、高分子量聚合物(例如，聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)、聚乙烯亚胺(PEI)、甲基丙烯酸羟丙酯(hydroxypropylmethacrylate，HPMA)等)或蛋白质、脂肪酸、糖部分结合或者可插入膜中。为了测试所讨论的抗体和本发明的抗体是否识别相同或相似的表位，本领域中已知许多测定，其中一些(例如“丙氨酸扫描诱变”)在下面的实施例中进行描述。
根据上述，在某些实施方案中，考虑了本文提供的双互补位抗体的氨基酸序列变体或其功能片段。例如，可期望改善双互补位抗体或其功能片段的结合亲和力和/或其他生物学性质。抗体或其功能片段的氨基酸序列变体可通过将合适的修饰引入至编码该抗体或其功能片段的核苷酸序列中或通过肽合成来制备。这样的修饰包括例如抗体或其功能片段的氨基酸序列内的残基的缺失和/或插入和/或替换。可进行缺失、插入和替换的任何组合以达到最终构建体，前提是最终构建体具有所期望的特征，例如抗原结合。
在某些实施方案中，提供了具有一个或更多个氨基酸替换的双互补位抗体变体或功能片段变体。用于替换型诱变的目的位点包括CDR、FR和Fc区。保守替换示于表1中的“优选的替换”标题下。在表1中的“示例性替换”标题下提供了更多的基本的变化，并如下参照氨基酸侧链类别进一步描述。可将氨基酸替换引入至目的双互补位抗体或组合物抗体中，并且针对所期望的活性筛选产物，所述活性例如保留/改善的抗原结合、降低的免疫原性或改善的ADCC或CDC。
表1
Figure BPA0000324940980000761
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氨基酸可根据共同的侧链性质分组：
(1)疏水性：正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；
(2)中性亲水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；
(3)酸性：Asp、Glu；
(4)碱性：His、Lys、Arg；
(5)影响链取向的残基：Gly、Pro；
(6)芳香族：Trp、Tyr、Phe。
非保守性替换将需要将这些类别中的一个类别的成员替换为另一个类别的成员。
在某些实施方案中，可将一种或更多种氨基酸修饰引入至双互补位抗体或其活性片段或本文提供的混合物的单特异性抗体的Fc区，从而产生Fc区变体。Fc区变体可包含在一个或更多个氨基酸位置处包含氨基酸修饰(例如替换)的人Fc区序列(例如人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4Fc区)。
在某些实施方案中，对Fc区进行突变以提高其在pH 6.0下对FcRn的亲和力并因此延长抗体半衰期。对FcRn具有增强的亲和力的抗体包括具有Fc区残基252、253、254、256、428、434中的一个或更多个替换的那些，包括具有替换M252Y/S254T/T256E的所谓YTE突变(Dall’Acqua et al，J Immunol.169：5171-5180(2002))或LS突变M428L/N434S(Zalevskyet al，Nat Biotechnol.28(2)：157-159(2010))。
在某些实施方案中，可期望产生半胱氨酸工程化抗体，例如“thioMAb”，其中抗体的一个或更多个残基被半胱氨酸残基替换。在具体的实施方案中，替换的残基出现在抗体的易接近位点。易接近位点可在抗体表面上。如本文进一步描述，通过用半胱氨酸替换那些残基，反应性硫醇基团从而定位在抗体的易接近位点并且可用于将抗体缀合至其他部分(例如药物部分或接头-药物部分)以产生免疫缀合物。在某些实施方案中，以下残基中的任何一个或更多个可被半胱氨酸替换：轻链的V205(Kabat编号)；重链的A118(EU编号)；以及重链Fc区的S400(EU编号)。半胱氨酸工程化抗体可如以下中描述而产生：例如美国专利No.7,521,541和Bhakta S.，Raab H.，Junutula J.R.(2013)Engineering THIOMABs forSite-Specific Conjugation of Thiol-Reactive Linkers.In：Ducry L.(eds)Antibody-Drug Conjugates.Methods in Molecular Biology(Methods and Protocols)，vol1045.Humana Press，Totowa，NJ.https：//doi.org/10.1007/978-1-62703-541-5 11。
在某些实施方案中，本文提供的抗体可被进一步修饰以包含另外的非蛋白质部分。合适的非蛋白质部分是本领域已知的并且容易获得。适用于抗体衍生化的部分包括但不限于水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性实例包括但不限于聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、右旋糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1，3-二
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戊环、聚-1，3，6-三
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烷、乙烯/马来酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或无规共聚物)，以及右旋糖或聚(正乙烯基吡咯烷酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛由于其在水中的稳定性而在制备中可具有优势。聚合物可以是任何分子量，并且可以是支化或非支化的。与抗体连接的聚合物的数量可以不同，并且如果连接的聚合物多于一个，它们可以是相同或不同的分子。一般而言，用于衍生化的聚合物的数量和/或类型可基于包括但不限于待改善的抗体的具体性质或功能、抗体衍生物是否将在限定的条件下用于治疗等的考虑来确定。
在某些实施方案中，本发明考虑了双互补位抗体变体或其活性片段或包含至少两种α-突触核蛋白单特异性抗体变体的混合物，其所具有的一些但不是全部的效应子功能使其成为用于以下应用的期望候选者：其中抗体在体内的半衰期是重要的但某些效应子功能(例如补体激活和ADCC)是不必要或有害的。可进行体外和/或体内细胞毒性测定以确认CDC和/或ADCC活性的降低/耗尽。例如，可进行Fc受体(Fc receptor，FcR)结合测定以确保抗体缺乏FcγR结合(因此可能缺乏ADCC活性)，但保留FcRn结合能力。用于介导ADCC的原代细胞NK细胞仅表达FcγRIII，而单核细胞和小胶质细胞表达FcγR I、FcγR II和FcγRIII。造血细胞上的FcR表达总结在Ravetch和Kinet，Annu.Rev.Immunol.9：457-492(1991)的第464页的表3中。评估目的分子ADCC活性的体外测定的非限制性示例在美国专利No.5,500,362中描述(参见例如Hellstrom，I.et al.Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 83：7059-7063(1986))和Hellstrom，I et al.，Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 82：1499-1502(1985)；5,821,337(参见Bruggemann，M.et al.，J.Exp.Med.166：1351-1361(1987))。
具有降低的效应子功能的抗体包括具有Fc区残基234、235、238、265、269、270、297、327和329中的一个或更多个的替换的那些(美国专利No.6,737,056)。具有提高或降低的与Fcγ受体(Fc gamma receptor，FcgR)的结合的某些抗体变体被描述(参见例如美国专利No.6,737,056；WO 2004/056312和Shields et al.，J.Biol.Chem.9(2)：6591-6604(2001))。这样的Fc突变体包括具有在氨基酸位置265、269、270、297和327中的两个或更多个处的替换的Fc突变体，其包括具有残基265和297替换为丙氨酸的所谓“DANA”Fc突变体(美国专利No.7,332,581)或具有残基265替换为丙氨酸以及残基297替换为甘氨酸的所谓的“DANG”Fc突变体。作为替代，具有降低的效应子功能的抗体包括具有Fc区残基234、235和329中的一个或更多个的替换的那些，具有残基234和235替换为丙氨酸以及残基329替换为甘氨酸的所谓的“LALA-PG”Fc突变体(Lo，M.et al.，Journal of Biochemistry，292，3900-3908(2017))。来自人IgG4同种型的抗体包括用于稳定铰链并减少FcR结合的突变S228P/L235E(Schlothauer et al，PEDS，29(10)：457-466)。
其他Fc变体包括在以下的Fc区残基中的一个或更多个处具有替换的那些：238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434，例如，Fc区残基434的替换(美国专利No.7,371,826)。还参见Duncan&Winter，Nature 322：738-40(1988)；美国专利No.5,648,260；美国专利No.5,624,821。
本发明的双互补位抗原结合分子可通过多种方法产生，包括但不限于杂交瘤的融合或Fab’片段的连接(Songsivilai&Lachmann，Clin.Exp.Immunol.79：315-321(1990)；Kostelny et al.，J.Immunol.148，1547-1553(1992)；Ulrich Brinkmann&RolandE.Kontermann(2017)The making of bispecific antibodies，mAbs，9：2，182-212)。
任何合适的技术都可用于产生本发明的双互补位抗原结合分子。为了提高双特异性抗体产生的效率，存在多种技术。数种方法已对天然的恒定(包括CH1-CL)结构域进行修饰以使双特异性抗体臂能够正确形成。Schaefer等，PNAS，2011，108(27)11187-11192描述了CH1和CL结构域的交换以正确组装重链和轻链。天然的TCRα/β异二聚体也被用于替代CH1/CL结构域并产生IgG样分子(Wu et al.，Mabs，2015，7(2)，364-376和WO2019/057122)。其他人还使用在重链和轻链恒定结构域中人工引入的二硫键以增强同源链组装(Mazor etal，mAbs，2015，7(2)：377-389)。Labrijn et al，PNAS，2013 110(13)5145-5150描述了涉及两个亲本抗体的单独表达的方法，每个抗体在CH3结构域中都包含单个匹配的点突变。将亲本抗体混合并接受将抗体分离成HL半分子以及允许再组装和再氧化以形成高纯bsAb的体外受控还原性条件。因此，本发明的抗体可并入表征双特异性抗体产生方法的任何相关的恒定结构域修饰。例如，抗体包含其中CH1和CL结构域被TCRα/β异二聚体替换的分子。本文给出的恒定结构域序列是根据EU编号方案的。如技术人员将意识到的，可采用任何合适的编号方案。
应当注意，在本文中指定的VH/VL序列对(或臂)包含在双互补位抗体或其功能片段内，除非另有指示，否则这并不意味着序列相对于彼此的顺序。许多双特异性产生技术可产生不对称结构，并且除非特别说明，否则旨在涵盖两种形式的抗体或其功能片段。例如，如果VH/VL A(臂A)和VH/VL B(臂B)在钮进扣结构的情况下形成双特异性抗体，则臂A可形成包含Fc钮的链并且臂B可形成包含Fc扣的链，反之亦然。
本发明还提供了制备与和CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)结合的双互补位抗体(特别是α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段)的方法，这样的方法包括以下步骤：
-在允许表达与和CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)结合的本发明的双互补位结合分子(特别是本发明的α-突触核蛋白双互补位结合分子)的条件下培养宿主细胞，所述细胞包含至少一种能够编码双互补位抗体或其功能片段的核酸分子(下文称为“本发明的核酸”)；以及
-从培养物中回收、纯化或分离与和CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)结合的双互补位抗体，特别是宿主细胞所表达的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段；以及
-任选地进一步修饰和/或配制双互补位抗体或其功能片段。
本发明还提供了制备与和CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)结合的双互补位抗体(特别是α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段)的方法，这样的方法包括以下步骤：
-在允许表达与和CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)结合的本发明的双互补位结合分子(特别是本发明的α-突触核蛋白双互补位结合分子)的条件下培养无细胞表达系统，其包含至少一种能够编码双互补位抗体或其功能片段的核酸分子(下文称为“本发明的核酸”)；以及
-从培养物中回收、纯化或分离与和CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)结合的双互补位抗体，特别是α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段；以及
-任选地进一步修饰和/或配制双互补位抗体或其功能片段。
本发明还提供了制备双互补位抗体或其功能片段的方法，这样的方法包括以下步骤：
-在允许表达与和CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)结合的双互补位抗体(特别是α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段)的第一结合位点的条件下培养宿主细胞，其包含至少一种能够编码与和CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)结合的双互补位抗体的第一结合位点的核酸分子(下文称为“本发明的核酸”)；以及
-在允许表达与和CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)结合的双互补位抗体(特别是α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段)的第二结合位点的条件下培养宿主细胞，其包含至少一种能够编码与和CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)结合的双互补位抗体的第二结合位点的核酸分子(下文称为“本发明的核酸”)；以及
-从相应培养物中回收、纯化或分离由相应宿主细胞表达的双互补位抗体或其功能片段的每个结合位点；以及
-在体外将与和CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)结合的双互补位抗体(特别是α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段)的两个结合位点组合，以形成双互补位双互补位抗体或其功能片段；
-任选地进一步纯化、修饰和/或配制与和CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)结合的双互补位抗体(特别是α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段)。
本发明还提供了制备双互补位抗体或其功能片段的方法，这样的方法包括以下步骤：
-在允许表达与和CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)结合的双互补位抗体(特别是α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段)的第一结合位点的条件下培养无细胞表达系统，其包含至少一种能够编码与和CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)结合的双互补位抗体的第一结合位点的核酸分子(下文称为“本发明的核酸”)；以及
-在允许表达与和CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)结合的双互补位抗体(特别是α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段)的第二结合位点的条件下培养无细胞表达系统，其包含至少一种能够编码与和CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)结合的双互补位抗体的第二结合位点的核酸分子(下文称为“本发明的核酸”)；以及
-从相应培养物中回收、纯化或分离由相应宿主细胞表达的双互补位抗体或其功能片段的每个结合位点；以及
-在体外将与和CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)结合的双互补位抗体(特别是α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段)的两个结合位点组合，以形成双互补位双互补位抗体或其功能片段；
-任选地进一步纯化、修饰和/或配制与和CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)结合的双互补位抗体(特别是α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段)。
在一些实施方案中，提供了分离的核酸，其中分离的核酸编码本文所述的双互补位抗体。
本发明还提供了细胞，其包含至少一种编码双互补位抗体或双互补位结合抗原片段抗体的不同核酸分子，特别是至少四种编码双互补位抗体或双互补位结合抗原片段抗体的不同核酸分子。本发明还提供了无细胞表达系统，其包含至少一种编码双互补位抗体或双互补位结合抗原片段抗体的不同核酸分子，特别是至少四种编码双互补位抗体或双互补位结合抗原片段抗体的不同核酸分子。
本发明的核酸可基于本文给出的本发明的α-突触核蛋白双互补位结合分子的氨基酸序列的信息，以本身已知的方式(例如通过自动化DNA合成和/或重组DNA技术)制备或获得。
本发明的核酸可基于本文给出的本发明的α-突触核蛋白单特异性结合分子的氨基酸序列的信息，以本身已知的方式(例如通过自动化DNA合成和/或重组DNA技术)制备或获得，和/或者可从合适的天然来源中分离。
为了重组产生与和CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)结合的双互补位抗体(特别是α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段)，编码双互补位抗体或其功能片段的核酸(例如，如上所述)被分离并插入至一个或更多个载体中用于在宿主细胞中进一步克隆和/或表达。
用于克隆或表达编码抗体的载体的合适宿主细胞包括本文所述的原核或真核细胞。在一些实施方案中，宿主细胞可以是但不限于中国仓鼠卵巢(Chinese Hamster Ovary，CHO)细胞。合适的宿主细胞可以是原核生物、酵母、或高等真核生物的细胞，特别是哺乳动物细胞。可用的哺乳动物宿主细胞系的一些实例是由SV40转化的猴肾CV1系(COS-7，ATCCCRL 1651)；人胚肾系(293或用于在悬浮培养中生长的亚克隆的293细胞，Graham et al.，J.Gen.Virol.36：59(1977))；幼仓鼠肾细胞(baby hamster kidney cell，BHK，ATCC CCL10)；中国仓鼠卵巢细胞/-DHFR(CHO，Urlaub et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77：4216(1980))；小鼠塞托利细胞(TM4，Mather，Biol.Reprod.23：243-251(1980))；小鼠骨髓瘤细胞SP2/0-AG14(ATCC CRL 1581；ATCC CRL 8287)或NS0(HPA培养物保藏号85110503)；猴肾细胞(CV1 ATCC CCL 70)；非洲绿猴肾细胞(VERO-76、ATCC CRL-1587)；人宫颈癌细胞(HELA，ATCC CCL 2)；犬肾细胞(MDCK，ATCC CCL 34)；布法罗大鼠肝细胞(BRL 3A，ATCC CRL1442)；人肺细胞(W138，ATCC CCL 75)；人肝细胞(Hep G2，HB 8065)；小鼠乳腺肿瘤(MMT060562，ATCC CCL51)；TRI细胞(Mather et al.，Annals N.Y.Acad.Sci.383：44-68(1982))；MRC 5细胞；FS4细胞；和人肝癌细胞系(Hep G2)，以及DSM’s PERC-6细胞系。适用于这些宿主细胞中每一种的表达载体也是本领域公知的。术语“宿主细胞”通常是指培养的细胞系。因此，其中已引入编码根据本发明的抗原结合多肽的表达载体的全人类被明确排除在“宿主细胞”的定义之外。无细胞表达系统可基于细胞裂解物或提取物，例如CHO细胞裂解物的使用(Stech，M.，Nikolaeva，O.，Thoring，L.et al.Cell-free synthesis offunctional antibodies using a coupled in vitro transcription-translationsystem based on CHO cell lysates.Sci Rep 7，12030(2017))。
载体的一些实例包括M13系列载体、pcDNA3系列载体、pUC系列载体、pBR322、pBluescript和pCR-Script。除了这些载体之外，例如pGEM-T、pDIRECT或pT7也可用于cDNA亚克隆和切除的目的。
特别地，表达载体可用于使用该载体用于产生抗体或其功能片段的目的。例如，当宿主是大肠杆菌(E.coli)例如JM109、DH5α、HB101或XL1-Blue时，表达载体不可或缺地具有允许在大肠杆菌中有效表达的启动子，例如lacZ启动子(Ward et al.，Nature(1989)341，544-546；和FASEB J(1992)6，2422-2427)，araB启动子(Better et al.，Science(1988)240，1041-1043)或T7启动子。这样的载体的一些实例包括上述载体以及pGEX-5X-1(由Pharmacia制造)、“QIAexpress系统”(由QIAGEN制造)、pEGFP和pET(在这种情况下，宿主优选为表达T7RNA聚合酶的BL21)。
载体可包含用于多肽分泌的信号序列。在大肠杆菌周质中产生的情况下，pelB信号序列(Lei，S.P.et al.，J.Bacteriol.(1987)169，4397)可用作用于多肽分泌的信号序列。可使用例如氯化钙法或电穿孔法将载体转移至宿主细胞。
除了大肠杆菌表达载体之外，用于产生本发明的双互补位抗体或其功能片段的载体的一些实例包括哺乳动物来源的表达载体(例如，pcDNA3(由Invitrogen Corp.制造)、pEGF-BOS(Nucleic Acids.Res.1990，18(17)，p5322)、pEF和pCDM8)、昆虫细胞来源的表达载体(例如，“Bac-to-BAC杆状病毒表达系统”(由GIBCO BRL制造)和pBacPAK8)、植物来源的表达载体(例如pMH1和pMH2)、动物病毒来源的表达载体(例如pHSV、pMV和pAdexLcw)、逆转录病毒来源的表达载体(例如pZIPneo)、酵母来源的表达载体(例如“毕赤酵母(Pichia)表达试剂盒”(由Invitrogen Corp.制造)、pNV11和SP-Q01)和枯草芽孢杆菌来源的表达载体(例如pPL608和pKTH50)。
出于在动物细胞例如CHO细胞、HEK细胞、COS细胞或NIH3T3细胞中表达的目的，载体不可或缺地具有针对表达所需的启动子，例如SV40启动子(Mulligan et al.，Nature(1979)277，108)、MMTV-LTR启动子、EF1α启动子(Mizushima et al.，Nucleic Acids Res(1990)18，5322)、CAG启动子(Gene(1991)108，193)或CMV启动子，并且更特别地，具有用于筛选转化细胞的基因(例如，可作为药物标志物的药物抗性基因(新霉素、G418等))。具有这样的特性的载体的一些实例包括pMAM、pDR2、pBK-RSV、pBK-CMV、pOPRSV和pOP13。
旨在稳定表达基因并提高胞内基因拷贝数目的示例性方法涉及在基因扩增中用具有作为其互补物的DHFR基因的载体(例如pCHOI)并使用甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)转染缺乏核酸合成途径的CHO细胞。旨在瞬时表达基因的示例性方法涉及使用具有在其染色体上表达SV40T抗原的基因的COS细胞，以用具有SV40复制起点的载体(pcD等)转化细胞。此外，可使用来源于多瘤病毒、腺病毒、牛乳头瘤病毒(BPV)等的复制起点。用于提高宿主细胞系统中基因拷贝数目的表达载体可另外包含选择标志物，例如氨基糖苷转移酶(APH)基因、胸苷激酶(thymidine kinase，TK)基因、大肠杆菌黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(Ecogpt)基因，或二氢叶酸还原酶(dhfr)基因。
通过上述方法获得的本发明的双互补位抗体或其功能片段可从宿主细胞内部或所述细胞外部(培养基，或这样的)分离，并纯化为几乎纯的和均质的抗体。抗体或其功能片段可通过常规用于分离和纯化抗体的方法进行分离和纯化，并且方法的种类无限制。例如，抗体或其功能片段可通过适当选择和组合柱色谱、过滤、超滤、盐析、溶剂沉淀、溶剂萃取、蒸馏、免疫沉淀、SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、等电聚焦、透析、再结晶等方法进行分离和纯化。
色谱包括例如亲和色谱、离子交换色谱、疏水色谱、凝胶过滤、反相色谱和吸附色谱(Strategies for Protein Purification and Characterization：A LaboratoryCourse Manual.Ed Daniel R.Marshak et al.，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1996)。上述色谱方法可使用液相色谱，例如HPLC和FPLC进行。用于亲和色谱的树脂包括蛋白A树脂和蛋白G树脂。基于蛋白A的树脂包括例如Hyper D、POROS和Sepharose FF(GEAmersham Biosciences)。本发明包括使用这些纯化方法来高度纯化的双互补位抗体或其功能片段。
可将获得的双互补位抗体或其功能片段纯化至均质。可使用通常用于蛋白质分离和纯化的分离和纯化方法进行抗体的分离和纯化。例如，可通过适当选择和组合柱色谱(例如亲和色谱)、过滤、超滤、盐析、透析、SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、等电聚焦等来无限制地分离和纯化抗体或其功能片段(Antibodies：A Laboratory Manual.Ed Harlow and DavidLane，Cold Spring Harbor Laboratory，1988)。用于亲和色谱的树脂包括例如蛋白A树脂和蛋白G树脂。
存在用于跨血脑屏障(blood brain barrier，BBB)递送分子的数种已知方法并且其可根据本发明使用。非限制性实例包括施用途径的改变、BBB的破坏和其渗透性的改变、纳米粒递送、特洛伊木马法、受体介导的转运以及细胞和基因治疗。
施用途径的改变可通过直接注射进脑中(参见例如，Papanastassiou et al.，Gene Therapy 9：398-406(2002))、在脑中植入递送装置(参见例如，Gillet al.，NatureMed.9：589-595(2003)；和Gliadel WafersTM，Guildford Pharmaceutical)以及绕过BBB的鼻内施用(Mittal et al，Drug Deliv.21(2)：75-86.(2014))来实现。
屏障破坏的方法包括但不限于超声(参见例如，美国专利公开No.2002/0038086)，渗透压(例如，通过施用高张甘露醇(Neuwelt，E.A.，Implication of the Blood-BrainBarrier and its Manipulation，Vols 1&2，Plenum Press，N.Y.(1989)))，通过例如缓激肽(bradykinin)或透化剂A-7进行透化(参见例如，美国专利No.5,112,596、5,268,164、5,506,206和5,686,416)。
改变BBB渗透性的方法包括但不限于使用提高血脑屏障的渗透性的糖皮质激素阻断剂(参见例如美国专利申请公开No.2002/0065259、2003/0162695和2005/0124533)；激活钾通道(参见例如，美国专利申请公开No.2005/0089473)，以及抑制ABC药物转运蛋白(参见例如，美国专利申请公开No.2003/0073713)。
跨血脑屏障递送人源化抗体或其人源化抗体片段的特洛伊木马递送法包括但不限于使抗体阳离子化(参见例如，美国专利No.5,004,697)和使用能够进入CNS的细胞穿透肽例如Tat肽(参见例如，Dietz et al.，J.Neurochem.104：757-765(2008))。
跨血脑屏障递送抗体或其抗原结合片段的纳米粒递送法包括但不限于：将抗体或其抗原结合片段包封在递送载体(例如脂质体或胞外囊泡或外泌体)中，所述递送载体偶联抗体或抗原结合片段或者作为替代地肽(其与血脑屏障血管内皮上的受体结合)(参见例如，美国专利申请公开No.20020025313)，以及将抗体或其抗原结合片段包覆在低密度脂蛋白颗粒中(参见例如，美国专利申请公开No.20040204354)或载脂蛋白E中(参见例如，美国专利申请公开No.20040131692)。
本发明的α-突触核蛋白抗体可被进一步修饰以增强血脑屏障穿透。
本发明的α-突触核蛋白抗体或其抗原结合片段可与和血脑屏障受体结合的多肽融合。BBB受体包括但不限于受体转移单元、转铁蛋白受体、胰岛素受体或低密度脂蛋白受体。多肽可以是任何合适的多肽。例如，其可包含肽、受体配体、单结构域抗体(VHH)、scFv或Fab片段。
本发明的α-突触核蛋白抗体也可作为编码α-突触核蛋白抗体的相应核酸被递送。这样的核酸分子可以是用于靶向递送至血脑屏障或CNS中的任何其他细胞类型的病毒载体的一部分。病毒载体可以是选自本领域已知的任何AAV血清型(包括但不限于AAV1至AAV12)的重组腺相关病毒载体(adeno-associated viral vector，rAAV)，以使α-突触核蛋白抗体或α-突触核蛋白抗体片段或α-突触核蛋白抗体片段或突触核蛋白抗体衍生物在胞内或脑实质中表达。
跨血脑屏障递送本发明的α-突触核蛋白抗体或α-突触核蛋白抗体片段或α-突触核蛋白抗体衍生物的细胞治疗方法包括但不限于：使用用合适的载体离体转染的内皮祖细胞(Endothelial Progenitor Cell，EPC)的归巢能力，以及由这些细胞分泌抗体或抗体片段并将其递送至脑(参见例如，Heller et al.，J Cell Mol Med.00：1-7(2020))，或使用装载有遗传工程细胞的聚合细胞植入装置以分泌抗体或抗体片段(参见例如，MarroquinBelaunzaran et al.PLoS ONE 6(4)：e18268(2011))。
与和CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)结合的双互补位抗体(特别是本文提供的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段)可通过本领域已知的多种测定来鉴定、筛选或表征其物理/化学性质和/或生物学活性。
在一些实施方案中，本文所述的双互补位抗体或功能片段被用作分析参考、分析标准、工具化合物或体外筛选工具。
在一方面中，例如通过已知方法如ELISA、
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FACS、免疫荧光或免疫组织化学针对其抗原结合活性测试本发明的双互补位抗体或其功能片段。
在另一个方面中，竞争测定可用于鉴定这样的双互补位抗体或抗体或其功能片段，其与本文所述的组合物的任何双互补位抗体或单特异性抗体竞争与聚集的或病理性的α-突触核蛋白的结合。在某些实施方案中，这样的竞争性抗体与和本文所述的双互补位抗体或其功能片段结合的相同或类似的表位(例如，具有全部或部分重叠的线性或构象表位)结合。用于映射抗体所结合的表位的详细示例性方法在Morris(1996)″Epitope MappingProtocols，″′in Methods in Molecular Biology vol.66(Humana Press，Totowa，NJ)中提供。
本发明还提供了免疫缀合物，其包含与和CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)结合的双互补位抗体(特别是本文提供的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段)与一种或更多种治疗剂(例如化学治疗剂或药物、生长抑制剂、毒素(例如，蛋白质毒素，细菌、真菌、植物或动物来源的酶活性毒素，或其片段)、放射性同位素(即放射性缀合物)、血脑屏障穿透部分或可检测标记)缀合。还提供了包含本发明的混合物的免疫缀合物。在这样的免疫缀合物中，一个或更多个的至少两种单特异性抗体或其功能片段(优选全部两种单特异性抗体或其功能片段)与一种或更多种治疗剂缀合，所述治疗剂例如化学治疗剂或药物、生长抑制剂、毒素(例如，蛋白质毒素，细菌、真菌、植物或动物来源的酶活性毒素，或其片段)、放射性同位素(即放射性缀合物)、血脑屏障穿透部分或可检测标记。
在一些实施方案中，提供了经标记的双互补位抗体或其功能片段，其包含本文所述的双互补位抗体或其功能片段以及可检测标记。
在一些实施方案中，将本发明的α-突触核蛋白双互补位结合分子与可检测标记连接。
在一些实施方案中，提供了免疫缀合物，其中所述免疫缀合物包含本文所述的经分离的双互补位抗体或其功能片段以及治疗剂。
在一些实施方案中，α-突触核蛋白双互补位结合分子是免疫缀合物的一部分，其中α-突触核蛋白双互补位结合分子与另一种合适的治疗剂共价连接。
在一些实施方案中，提供了经缀合的双互补位结合分子(特别是双互补位抗体或其抗原结合片段)，其包含本文所述的双互补位结合分子(特别是双互补位抗体或其抗原结合片段)以及缀合分子。本发明的缀合物可被称为免疫缀合物。根据本发明可使用任何合适的缀合分子。一些合适的实例包括但不限于：酶(例如碱性磷酸酶或辣根过氧化物酶)、亲和素、链霉亲和素、生物素、蛋白A/G、磁珠、荧光团、放射性同位素(即放射性缀合物)、核酸分子、可检测标记、治疗剂、毒素和血脑屏障穿透部分。缀合方法是本领域公知的，并且用于使抗体与标记或其他分子缀合的数种技术是可商购获得的。缀合通常通过包含在本发明结合分子内的氨基酸残基(例如赖氨酸、组氨酸或半胱氨酸)。它们可依赖于例如NHS(琥珀酰亚胺基)酯法、异硫氰酸盐/酯法、碳二亚胺法和高碘酸盐/酯法的方法。缀合可通过例如产生融合蛋白来实现。这在结合分子与另一蛋白质分子缀合的情况下是合适的。因此，可形成合适的遗传构建体，其允许表达本发明的结合分子与标记或其他分子的融合体。因此，本发明的核酸分子在合适的实施方案中可编码免疫缀合物。缀合可通过合适的接头部分来确保抗体和缀合分子(例如可检测标记)的合适空间分隔。然而，并非在所有情况下都需要接头。
如本文所讨论的，多种技术存在以用于改善跨血脑屏障(BBB)的药物递送，其讨论加以必要的修改而适用。非侵入性技术包括所谓的“特洛伊木马法”，其中缀合分子通过与BBB受体结合并介导转运来递送本发明的结合分子。合适的分子可包含结合BBB受体上的特定表位的内源性配体或抗体，特别是单克隆抗体。
本文中使用的“治疗(treatment)”(及其语法变体，例如“治疗(treat)”或“治疗(treating)”)是指试图改变被治疗个体的自然进程的临床干预，并且可用于预防或在临床病理进程期间进行。期望的治疗作用包括但不限于预防疾病或病症或异常的发生或复发、减轻症状、减轻疾病的任何直接或间接病理后果、预防转移、降低疾病进展速度、改善或缓解疾病状态，以及缓解或改善预后。在一些实施方案中，本发明的双互补位抗体或其功能片段用于延迟疾病的发展或者减缓疾病、病症或异常的进展。在一些特定实施方案中，本发明的双互补位抗体或其功能片段用于预防、减缓、停止、保持和/或改善患有突触核蛋白病的对象的运动能力或运动缺陷、认知能力或认知缺陷、或行为障碍。在另一些特定实施方案中，本发明的双互补位抗体或其功能片段用于改善运动能力，特别是面部表情、言语、眼运动功能障碍、静止时震颤、动作震颤、语调提高、手的快速交替运动、手指敲击、腿敏捷性、脚跟-胫测试、从椅子坐起、姿势、身体摇摆和/或步态；改善认知缺陷，特别是如通过MoCA(蒙特利尔认知评估(Montreal Cognitive Assessment))或艾登布鲁克认知检查(Addenbrookes Cognitive Examination)来测量的；和/或改善行为障碍，特别是使用NPI量表，其中突触核蛋白病是多系统萎缩(multiple system atrophy，MSA)。
在另一个实施方案中，当突触核蛋白病是帕金森病、多系统萎缩、路易体痴呆(LBD；包括路易体痴呆(DLB)(“纯”路易体痴呆)、帕金森病痴呆(PDD))或弥漫性路易体病时，本发明的双互补位抗体或其功能片段用于：(i)改善运动能力，特别是日常生活活动(与帕金森病有关的言语、流涎、吞咽、书写、切割食物和处理用具、穿衣、卫生、在床上翻身和调整床上用品、跌倒、步行时僵硬、步行、震颤、感觉不适)、运动检查(言语、面部表情、静止时震颤、手的动作或姿势性震颤、僵硬、手指敲击、手运动、手的快速交替运动、腿敏捷性、从椅子坐起、姿势、步态、姿势稳定性、身体运动迟缓和运动功能减退、运动障碍、临床波动)、有症状的直立位、反复跌倒和晕厥、和/或不明原因的短暂性丧失意识；和/或(ii)改善认知缺陷；和/或(iii)改善行为障碍，特别是行为和情绪(智力障碍、思维障碍、抑郁、积极性/主动性)、妄想、幻觉、激动/攻击性、抑郁/烦躁、焦虑、情感高涨/欣快、情感淡漠/冷漠、易激惹/不稳定性、运动障碍、夜间行为和/或食欲/进食、注意力缺陷、执行功能、视觉空间能力、幻视；和/或(iv)改善快速眼动(REM)睡眠障碍，特别是失眠、嗜睡。
在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，以及可药用载体和/或赋形剂。在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种本发明的双互补位抗体或其功能片段和至少一种本文所述的单特异性抗体，以及可药用载体和/或赋形剂。在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含作为活性成分的至少两种单特异性抗体或其功能片段，以及可药用载体和/或赋形剂。例如，双互补位抗体或其功能片段或至少两种单特异性抗体可适当地与可药用载体或介质例如无菌水或盐水溶液、植物油、乳化剂、混悬剂、表面活性剂、稳定剂、矫味剂、赋形剂、载剂、防腐剂和黏合剂组合，例如，并配制成药物制剂。载体的实例包括轻质无水硅酸、乳糖、结晶纤维素、甘露醇、淀粉、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、中链脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、蔗糖、羧甲基纤维素、玉米淀粉和无机盐。
这些制剂中的活性成分的量可在指定的剂量范围内适当设定。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了产品，其包含至少(i)容器(例如，注射剂)；(ii)在容器内的药物组合物，其包含作为活性成分的本发明的双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种α-突触核蛋白单特异性抗体的混合物；以及(iii)文件，其指导本发明的双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种α-突触核蛋白单特异性抗体的混合物应根据期望的给药方案施用。另外，标记、注射器、注射针、药理学上可接受的介质、酒精棉布、膏药等可适当地与这种产品一起另外封装。例如，容器可以是瓶子、玻璃瓶或注射器，并且可由例如玻璃和塑料的多种材料中的任何一种制成。容器包含药物组合物，以及具有用例如橡胶塞密封的出口。容器提供有例如标记，其指示药物组合物用于预防或治疗所选的病理状况。在一些情况下，该标记可描述本发明的双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种α-突触核蛋白单特异性抗体的混合物与另外的治疗剂组合使用的实施方案。
本发明的双互补位抗体或免疫缀合物、混合物在治疗中可单独使用或与其他药剂组合使用。例如，本发明的双互补位抗体或免疫缀合物或包含至少一种双互补位结合分子和至少一种α-突触核蛋白单特异性结合分子的混合物或包含至少两种α-突触核蛋白单特异性抗体的混合物可与至少一种另外的治疗剂共施用。这样的另外的治疗剂优选地选自但不限于神经药物左旋多巴(例如
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)、儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂(例如恩他卡朋(entacapone)、托卡朋(tolcapone))、多巴胺激动剂、单胺氧化酶B抑制剂(例如雷沙吉兰(rasagiline)、司来吉兰(selegiline))、金刚烷胺、抗胆碱能药物、抗aβ抗体、抗Tau抗体、Tau聚集抑制剂、β-淀粉样蛋白聚集抑制剂、抗BACE1抗体和BACE1抑制剂。
本发明的双互补位抗体或其功能片段、免疫缀合物、混合物的单特异性抗体(和任何另外的治疗剂)或药物组合物可通过任何合适的方式施用，其包括肠胃外、肺内和鼻内，以及(如果期望用于局部治疗的话)病灶内、子宫内或膀胱内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。可通过任何合适的途径给药，例如通过注射，例如静脉内或皮下注射，其部分取决于施用是短暂的还是长期的。本文考虑了多种给药方案，其包括但不限于在不同时间点的单次或多次施用、推注施用和脉冲输注。
本发明的方法可包括施用至少一种另外的治疗，优选地其中所述另外的治疗选自但不限于神经药物左旋多巴(例如
Figure BPA0000324940980000922
)、儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂(例如恩他卡朋、托卡朋)、多巴胺激动剂、单胺氧化酶B抑制剂(例如雷沙吉兰、司来吉兰)、金刚烷胺、抗胆碱能药物、抗aβ抗体、抗Tau抗体、Tau聚集抑制剂、β-淀粉样蛋白聚集抑制剂、抗BACE1抗体和BACE1抑制剂。
本发明的双互补位抗体或其功能片段、免疫缀合物、混合物的单特异性抗体、药物组合物将以符合良好医学实践的方式配制、给药和施用。在本上下文中考虑的因素包括所治疗的具体的疾病或病症或异常、所治疗的具体的对象、个体患者的临床状况、疾病或病症或异常的原因、治疗剂的递送部位、施用的方法、施用的方案以及执业医师已知的其他因素。双互补位抗体或其功能片段、混合物的单特异性抗体或免疫缀合物不需要与一种或更多种目前用于预防或治疗所讨论的疾病或病症或异常的治疗剂一起配制(但任选地可以如此)。这样的其他治疗剂的有效量取决于：制剂中存在的双互补位抗体或其功能片段、混合物的单特异性抗体或免疫缀合物的量，疾病或病症或异常或治疗的类型，以及以上所讨论的其他因素。这些通常以与本文所述的相同剂量和施用途径或以本文所述的剂量的约1％至99％或以通过实验/临床被确定为合适的任何剂量以及任何途径使用。
应当理解，任何上述制剂或治疗方法可使用以下二者来实施：本发明的免疫缀合物和本发明的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段和/或α-突触核蛋白单特异性抗体的混合物和/或包含至少一种双互补位抗体或其功能片段和至少一种α-突触核蛋白单特异性抗体或其功能片段的混合物。
在一些实施方案中，提供了与人α-突触核蛋白结合的双互补位抗体或其功能片段，其中所述双互补位抗体或其功能片段结合胞外或胞质α-突触核蛋白。在一些实施方案中，提供了与单体或聚集的α-突触核蛋白结合的双互补位抗体或其功能片段。在本发明的一些实施方案中，单体、寡聚或聚集的α-突触核蛋白经翻译后修饰，例如磷酸化或亚硝基化。本发明还涉及包含以下的组合物：如本文所述的双互补位抗体或其功能片段(包括其衍生物)或者包含至少两种α-突触核蛋白单特异性抗体(包括其功能片段及其衍生物)的混合物，以及涉及使用这样的组合物用于预防、诊断或治疗突触核蛋白病的治疗性和诊断性方法，其中向有此需要的患者施用有效量的抗体或其功能片段。
在某些实施方案中，本文所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或组合物或混合物可用于检测生物样品中α-突触核蛋白的存在。在具体的实施方案中，本文所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或组合物或混合物可用于检测聚集的和/或病理性α-突触核蛋白的存在，所述聚集的和/或病理性α-突触核蛋白包括但不限于生物样品中的路易体、路易神经突和/或胶质细胞胞质包涵体。本文所用的术语“检测”涵盖定量或定性检测。可使用任何合适的生物样品，特别是来自(人)对象的生物样品，其可包含α-突触核蛋白。在某些实施方案中，生物样品包括唾液、尿、鼻分泌物、血液、脑和/或CSF、脑和/或组织间液(ISF)，更特别地是血液、脑和/或CSF或脑和/或ISF样品。例如，血液样品可以是全血、血清或血浆样品，但优选地是血浆样品。在某些实施方案中，生物样品包括细胞或组织，例如脑脊液(CSF)、脑的细胞或组织(例如，脑皮质或海马)，或血液。在一些实施方案中，生物样品是脑脊液。
在一些实施方案中，提供了用于诊断或检测方法的与和CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)结合的双互补位抗体(特别是α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段)或包含至少两种与和CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)结合的双互补位抗体(特别是α-突触核蛋白单特异性抗体)的混合物。在另外的方面中，提供了检测生物样品中α-突触核蛋白的存在的方法。在某些实施方案中，该方法包括在允许α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或混合物的α-突触核蛋白抗体与α-突触核蛋白结合的条件下，使生物样品与如本文所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或包含至少两种α-突触核蛋白单特异性抗体的混合物接触，并检测是否在双互补位α-突触核蛋白抗体或其功能片段与α-突触核蛋白之间或在混合物的至少一种单特异性抗体与α-突触核蛋白之间形成复合物。这样的方法可以是体外或体内方法。此外，在测试生物样品中在α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段与α-突触核蛋白之间或混合物的至少一种单特异性抗体与α-突触核蛋白之间形成的复合物可与在对照生物样品(例如，来自一个或更多个健康对象的生物样品)中形成的复合物进行比较。在测试生物样品中在α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段与α-突触核蛋白之间或混合物的至少一种单特异性抗体与α-突触核蛋白之间形成的复合物的量也可被量化并且与在对照生物样品(例如，来自一个或更多个健康对象的生物样品)中形成的复合物的量进行比较或与在健康对象中形成的已知的复合物的平均量进行比较。
在某些实施方案中，本发明和如本文所提供的α-突触核蛋白结合分子特别是α-突触核蛋白抗体或其抗原结合片段可用于在生物样品中检测α-突触核蛋白的存在。本公开内容适用于如本文所述的双互补位抗体及其片段以及混合物二者。在具体的实施方案中，本发明和如本文所提供的α-突触核蛋白结合分子特别是α-突触核蛋白抗体或其抗原结合片段可用作用于免疫测定(包括但不限于ELISA、MSD(Meso Scale Discovery Inc.，USA)、Luminex(Luminex Corp.，USA)、Alphalisa(PerkinElmer，Inc.，USA)、Gyrolab(GyrosProtein Technologies AB，Sweden)、Simoa(Quanterix Corp.，USA)、GyrosTM(Given etal.，2012)、Singulex Erenna(EMD Millipore，Corp.，USA)、iR-SENSE/Immuno-InfraRed测定(Nabers et al，2016)、MITOMI(Piraino et al，2016)、与液相色谱质谱组合的免疫沉淀(IP LC-MS/MS；Shimadzu，Germany)、表面等离子体共振(Surface plasmon resonance，SPR；Cytiva Europe，Switzerland)、原子力显微镜(Atomic force microscope，AFM)(Kiioand Park，2020)或任何其他依赖于抗体进行靶免疫捕获和/或检测的测定技术或试剂盒)的测定试剂、阳性对照、生物标志物检测试剂和/或校准物。因此，α-突触核蛋白结合分子，特别是α-突触核蛋白抗体或其抗原结合片段，可用于验证/筛选α-突触核蛋白结合分子、α-突触核蛋白抗体或其抗原结合片段的测定。本发明的α-突触核蛋白结合分子，特别是α-突触核蛋白抗体或其抗原结合片段，可用作检测工具和/或阳性对照，因为它们以选择性方式与样品中的所有α-突触核蛋白物质结合。本发明的诊断组合物可用于这样的方法中。
因此，本发明提供了检测获自对象的样品中α-突触核蛋白的方法，所述方法包括使样品与结合分子特别是本发明的抗体或抗原结合片段接触以及检测抗体或其抗原结合片段的结合以检测样品中的α-突触核蛋白。本公开内容适用于如本文所述的双互补位抗体和片段以及混合物二者。本发明的方法可检测如本文所述的任何可用形式的α-突触核蛋白。因此，所述方法可允许检测聚集的和/或病理性α-突触核蛋白，其包括但不限于路易体、路易神经突和/或胶质细胞胞质包涵体。
类似地，本发明提供了定量获自对象的样品中的α-突触核蛋白的方法，该方法包括使该样品与本发明的结合分子，特别是抗体或抗原结合片段接触，以及基于结合分子与α-突触核蛋白的结合进行量化。本公开内容适用于如本文所述的双互补位抗体和片段以及混合物二者。该方法可包括将该样品中的α-突触核蛋白水平与一个或更多个对照样品中的α-突触核蛋白水平进行比较。对照样品中的水平代表相对于其可确定受试样品中水平的已知水平。因此，对照样品不一定与量化方法同时进行测试。然而，在一些实施方案中，参考水平是与受试样品平行确定的。例如，可进行定量ELISA、ELISA、MSD(Meso Scale DiscoveryInc.，USA)、Luminex(Luminex Corp.，USA)、Alphalisa(PerkinElmer，Inc.，USA)、Gyrolab(Gyros Protein Technologies AB，Sweden)、Simoa(Quanterix Corp.，USA)、GyrosTM(Given et al.，2012)、Singulex Erenna(EMD Millipore，Corp.，USA)、iR-SENSE/Immuno-InfraRed测定(Nabers et al，2016)、MITOMI(Piraino et al，2016)、与液相色谱质谱组合的免疫沉淀(IP LC-MS/MS；Shimadzu，Germany)、表面等离子体共振(SPR；Cytiva Europe，Switzerland)、原子力显微镜(AFM)(Kiio and Park，2020)。可生成标准曲线以允许基于α-突触核蛋白的稀释系列(系列稀释)进行量化。本发明的诊断组合物可用于这样的方法。并入了合适的捕获抗体和检测抗体或其抗原结合片段的夹心免疫测定可用于量化获自对象的样品中的α-突触核蛋白的方法。
本发明还提供了用于诊断与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症的方法，其包括使样品与本发明的结合分子，特别是抗体或抗原结合片段接触，并且将样品中的α-突触核蛋白水平与一个或更多个对照样品中的α-突触核蛋白水平进行比较。与基于健康对象的对照水平相比，样品中更高的α-突触核蛋白水平指示与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症。另外地或替代地，与患病对照(即来自患有与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症的对象的一个或更多个样品)相比，样品中类似或更高的α-突触核蛋白水平指示与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症。本发明的诊断组合物可用于这样的方法。本公开内容适用于如本文中所述的双互补位抗体和片段以及混合物二者。并入了合适的捕获抗体和检测抗体或其抗原结合片段的夹心免疫测定可用于诊断与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症的方法。
本发明的结合分子也可用于分类方法，例如，以指示与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症的相对阶段。因此，本发明还提供了用于对与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症进行分类的方法，其包括：
使来自对象的样品与本发明的结合分子，特别是抗体或抗原结合片段接触，以及将该样品中的α-突触核蛋白水平与一个或更多个对照样品中的α-突触核蛋白水平进行比较，以便对疾病进行分类。可使用表示不同疾病类别的一系列对照以便对样品进行分类。可基于与对照样品的最佳匹配来对受试样品进行分类。与基于健康对象的对照水平相比，样品中更高的α-突触核蛋白水平指示与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症。与某个疾病阶段的患病对照相比，样品中类似或更高的α-突触核蛋白水平指示与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症的该阶段。这样的方法可相对于已知患有与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症的对象和/或相对于尚未知道患有与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症的对象进行。本发明的诊断组合物可用于这样的方法。本公开内容适用于如本文所述的双互补位抗体和片段以及混合物二者。并入了合适的捕获抗体和检测抗体或其抗原结合片段的夹心免疫测定可用于本发明的分类方法。
本发明还提供了用于使用来自对象的样品在两个或更多个时间点监测与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症的方法，该方法包括：使该样品与本发明的结合分子，特别是抗体或抗原结合片段接触，以及将样品中的α-突触核蛋白水平进行比较，其中与一个或更多个较早样品相比，较晚样品中更高的α-突触核蛋白水平指示与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症的进展。类似地，本发明提供了用于使用来自对象的样品在两个或更多个时间点监测与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症的方法，该方法包括：使该样品与本发明的结合分子，特别是抗体或抗原结合片段接触，以及将样品中的α-突触核蛋白水平进行比较，其中与一个或更多个较早样品相比，较晚样品中更低的α-突触核蛋白水平指示与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症的消退。这些方法还允许监测疾病进展的缺乏，其中与一个或更多个较早样品相比，较晚样品中的α-突触核蛋白水平无显著变化。这样的方法通常相对于已知患有与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症的对象进行。本发明的诊断组合物可用于这样的方法。本公开内容适用于如本文所述的双互补位抗体和片段以及混合物二者。并入了合适的捕获抗体和检测抗体或其抗原结合片段的夹心免疫测定可用于本发明的监测方法。
监测方法可用于确定特定治疗是否成功或相反。因此，本发明还提供了用于使用来自对象的样品在两个或更多个时间点监测与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症的方法，该方法包括使该样品与本发明的结合分子，特别是抗体或抗原结合片段接触，其中与一个或更多个较早样品相比，较晚样品中更低的α-突触核蛋白水平指示与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症得到成功治疗。该治疗可以是任何合适的候选治疗剂，例如抗体或小分子治疗剂。这些方法还允许监测疾病进展的缺乏，其中与一个或更多个较早样品相比，较晚样品中的α-突触核蛋白水平无显著变化。在一些情况下，这也可被认为是得到成功治疗。实际上，与治疗之前的提高速率相比，样品中的α-突触核蛋白水平的提高速率的下降也可被认为是指示得到成功治疗。这样的方法通常相对于已知患有与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症的对象进行。与治疗之前的提高速率相比，当治疗未提供样品中的α-突触核蛋白水平的提高速率的下降时，则可确定未得到成功治疗。本发明的诊断组合物可用于这样的方法。本公开内容适用于如本文所述的双互补位抗体和片段以及混合物二者。并入了合适的捕获抗体和检测抗体或其抗原结合片段的夹心免疫测定可用于本发明的监测治疗的方法。
本发明的结合分子也可用于辅助治疗选择。因此，本发明提供了用于选择用于治疗与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症的治疗的方法，该方法包括使在进行治疗之前和之后获取的样品与本发明的结合分子，特别是抗体或抗原结合片段接触，其中与在进行治疗之前获取的样品相比，在进行治疗之后获取的样品中更低的α-突触核蛋白水平指示与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症得到成功治疗，并且因此选择该治疗用于进行治疗。该治疗可以是任何合适的候选治疗剂，例如抗体或小分子治疗剂。也可选择阻止疾病进展的治疗，其中与一个或更多个较早样品相比，较晚样品中的α-突触核蛋白水平无显著变化。在一些情况下，这也可被认为是得到成功治疗。实际上，与治疗之前的提高速率相比，样品中的α-突触核蛋白水平的提高速率的下降也可被认为是指示得到成功治疗，并且因此导致选择特定的治疗。这样的方法通常相对于已知患有与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症的对象进行。与治疗之前的提高速率相比，当治疗未提供样品中的α-突触核蛋白水平的提高速率的下降时，则可确定未得到成功治疗。不选择这样的治疗用于进行治疗。或者，与在进行治疗之前获取的样品相比，在进行治疗之后获取的样品中更高的α-突触核蛋白水平可指示与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症未得到成功治疗，并且因此不选择该治疗用于进行治疗。本发明的诊断组合物可用于这样的方法。本公开内容适用于如本文所述的双互补位抗体和片段以及混合物二者。并入了合适的捕获抗体和检测抗体或其抗原结合片段的夹心免疫测定可用于本发明的治疗选择方法(如应用于个体对象)。
本发明的方法还可用于确定特定治疗在较大的对照研究(例如临床试验)的背景下是否成功或相反。因此，通常将这些方法应用于与未用治疗进行治疗的对象组进行比较的治疗对象组。在这样的背景下，未用治疗进行治疗的对照样品也可用于比较目的(安慰剂组)。因此，本发明还提供了用于评估用于与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症的候选治疗的方法，该方法包括在对一个或更多个对象进行治疗之后，使来自一个或更多个经治疗对象的样品与本发明的结合分子，特别是抗体或抗原结合片段接触，其中与来自未用治疗进行治疗的对象的相应样品中的水平相比，该样品中更低的α-突触核蛋白水平指示与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症得到成功治疗。该方法通常相对于多个(即至少两个)经治疗对象和多个对照对象进行。治疗组和对照组的大小可相同或可不同。在一些实施方案中，其各自可包含3个或更多个、4个或更多个、5个或更多个、10个或更多个、20个或更多个、50个或更多个对象。该治疗可以是任何合适的候选治疗剂，例如生物治疗剂，特别是抗体、疫苗或小分子治疗剂。该方法可在治疗组与安慰剂组之间的匹配样品中在多个时间点进行，以在限定的时间段内监测候选治疗的有效性。通常还获取初始治疗前样品。因此，该方法可包括在进行治疗之前，使来自一个或更多个经治疗对象和未用治疗进行治疗的对象的样品与本发明的结合分子，特别是抗体或抗原结合片段接触，以确定α-突触核蛋白的基础水平。“在进行治疗之前”意指在根据对象组施用治疗或安慰剂之前。因此，本发明的结合分子也可用于在临床试验的背景下辅助评估候选治疗。可选择提供成功治疗的候选治疗，并最终批准上市。本发明的诊断组合物可用于这样的方法。本公开内容适用于如本文所述的双互补位抗体和片段以及混合物二者。并入了合适的捕获抗体和检测抗体或其抗原结合片段的夹心免疫测定可用于本发明的治疗选择方法(如应用于临床试验)。
在一些实施方案中，α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段用于选择适合用α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段治疗的对象，例如其中α-突触核蛋白是用于选择患者的生物标志物。例如，在一些实施方案中，α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段用于检测对象是否患有与α-突触核蛋白聚集体相关的疾病、病症或异常(所述α-突触核蛋白聚集体包括但不限于路易体、路易神经突和/或胶质细胞胞质包涵体)，或者对象是否处于与α-突触核蛋白聚集体相关的疾病或病症或异常(所述α-突触核蛋白聚集体包括但不限于路易体、路易神经突和/或胶质细胞胞质包涵体)的高风险中(或易患所述疾病或病症或异常)。
可使用本发明的双互补位抗体或其功能片段或包含至少一种双互补位抗体或其功能片段以及至少一种α-突触核蛋白单特异性抗体或其功能片段的混合物，或者包含至少两种本发明的α-突触核蛋白单特异性抗体的混合物来诊断、预防或治疗的示例性疾病或病症或异常包括与α-突触核蛋白聚集体相关的疾病或病症或异常，其包括但不限于以下：帕金森病(散发性、家族性伴α-突触核蛋白突变、家族性伴除α-突触核蛋白之外的突变、纯自主衰竭和路易体吞咽困难)、路易体痴呆(LBD；包括路易体痴呆(DLB)(“纯”路易体痴呆)、帕金森病痴呆(PDD))、或弥漫性路易体病、散发性阿尔茨海默病、家族性阿尔茨海默病伴APP突变、家族性阿尔茨海默病伴PS-1、PS-2或其他突变、家族性英国型痴呆、阿尔茨海默病路易体变体、多系统萎缩(夏-德综合征、纹状体黑质变性和橄榄体脑桥小脑萎缩)、包涵体肌炎、创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病、拳击性痴呆、tau蛋白病(皮克病、额颞痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、17号染色体连锁额颞痴呆伴帕金森综合征和尼曼-皮克C1型病)、唐氏综合征、克-雅病、亨廷顿病、运动神经元病、肌萎缩侧索硬化(散发性、家族性和关岛型ALS-痴呆复合征)、神经轴索营养不良、神经退行性变伴脑铁沉积1型(哈勒沃登-施帕茨综合征)、朊病毒病、格斯特曼-施特劳斯勒尔-沙因克尔病、共济失调毛细血管扩张症、梅热综合征、亚急性硬化性全脑炎、戈谢病、克拉伯病以及其他的溶酶体贮积症(包括库福-拉克布综合征和圣菲利波综合征)或快速眼动(REM)睡眠行为障碍。
在一些实施方案中，提供了免疫缀合物，其中所述免疫缀合物包含本文所述经分离的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段以及治疗剂。
在一些实施方案中，提供了经标记的抗体，其包含本文所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段以及可检测标记。
在一些实施方案中，本发明的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段与可检测标记连接。
在一些实施方案中，α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段是免疫缀合物的一部分，其中α-突触核蛋白结合分子与另一种合适的治疗剂共价连接。
在一些实施方案中，α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段是以下的一部分：包含α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段的药物组合物，或者其中α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段与另一种合适的治疗剂共价连接的免疫缀合物，或者包含α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段特异性结合分子与可药用载体和/或赋形剂的组合的组合物。
在一些实施方案中，α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段是以下的一部分：包含α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段的诊断试剂盒，或者其中α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段与另一种合适的治疗剂共价连接的免疫缀合物，或者包含α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段的组合物。
在一些实施方案中，α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段用于免疫诊断方法中，所述免疫诊断方法用于预防、诊断、减轻与α-突触核蛋白聚集体相关的症状，或者治疗与α-突触核蛋白聚集体相关的疾病或病症或异常，所述α-突触核蛋白聚集体包括但不限于路易体、路易神经突和/或胶质细胞胞质包涵体。
在一些实施方案中，提供了诊断组合物，其包含本文所述的经分离的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段以及可药用载体和/或赋形剂。
本文所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或诊断组合物的药物制剂通过将具有所期望纯度的这样的抗体或诊断组合物与一种或更多种任选的可药用载体和/或赋形剂和/或稀释剂混合来制备(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16thedition，Osol，A.Ed.(1980))。通常来说，抗体或其片段被制备为冻干制剂或水溶液。可药用载体在所使用的剂量和浓度下通常对接受者无毒，并且包括但不限于：缓冲剂(例如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸)；抗氧化剂(包括抗坏血酸和甲硫氨酸)；防腐剂(例如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵(hexamethonium chloride)；苯扎氯铵；苄索氯铵；苯酚、丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷基酯(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质(例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白)；亲水性聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮)；氨基酸(例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸)；单糖、二糖和其他碳水化合物(包括葡萄糖、甘露糖或糊精)；螯合剂(例如EDTA)；糖(例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇)；成盐抗衡离子(例如钠)；金属配合物(例如锌蛋白配合物)；以及/或非离子表面活性剂(例如聚乙二醇(PEG))。本文的示例性可药用载体还包括间质药物分散剂，例如可溶性中性活性透明质酸酶糖蛋白(soluble neutral-active hyaluronidase glycoprotein，sHASEGP)，例如人可溶性PH-20透明质酸酶糖蛋白，例如rHuPH20(
Figure BPA0000324940980001011
BaxterInternational，Inc.)。某些示例性sHASEGP(包括rHuPH20)和使用方法在美国专利公开No.2005/0260186和2006/0104968中所描述。在一方面中，sHASEGP与一种或更多种另外的糖胺聚糖酶(例如软骨素酶)组合。可用于配制组合物的可药用的赋形剂包括但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质(例如羧甲基纤维素钠)、聚乙二醇、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂(lanolin)。稀释剂可以是缓冲剂。它们可包含选自磷酸、乙酸、柠檬酸、琥珀酸和酒石酸的盐，和/或其中缓冲剂包含组氨酸、甘氨酸、TRIS甘氨酸、Tris或其混合物。在本发明的上下文中还设想稀释剂是选自以下的缓冲剂：磷酸钾、乙酸/乙酸钠、柠檬酸/柠檬酸钠、琥珀酸/琥珀酸钠、酒石酸/酒石酸钠和组氨酸/组氨酸HCl，或其混合物。
在一些实施方案中，与和CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)结合的双互补位抗体(特别是α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段)是以下的一部分：包含与和CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)结合的双互补位抗体(特别是α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段)的诊断试剂盒，或者其中与和CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)结合的双互补位抗体(特别是本文所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段)的免疫缀合物。
在一些实施方案中，α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段，或包含至少一种双互补位抗体或其功能片段和至少一种α-突触核蛋白单特异性抗体或其功能片段的混合物，或包含至少两种α-突触核蛋白单特异性抗体或其功能片段的混合物，是用于预防突触核蛋白病、减轻与突触核蛋白病相关的症状或治疗突触核蛋白病的方法的一部分。
在一些实施方案中，与和CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)结合的双互补位抗体(特别是α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段)用于这样的方法中，所述方法用于诊断症状前疾病或病症或异常，或者用于监测疾病或病症或异常的进展和治疗剂的治疗效力，或者用于预测响应性，或者用于选择可能对用以下的治疗产生响应的患者：与和CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)结合的双互补位抗体(特别是α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段)，或者包含至少两种与和CNS疾病相关的蛋白质(例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白)结合的双互补位抗体(特别是本发明的α-突触核蛋白单特异性抗体或其功能片段)的混合物。所述方法优选地使用人血液或尿的样品进行。最优选地，该方法涉及基于ELISA的测定或表面适应的测定。
此外，本发明涉及检测聚集的和/或病理性α-突触核蛋白(包括但不限于路易神经突、路易体和/或胶质细胞胞质包涵体)的方法，其包括使样品与本发明的双互补位结合分子或混合物接触，特别地其中样品是脑样品、组织间液(ISF)、脑脊液样品、尿样品或血液样品。
在一些实施方案中，α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段，或者包含至少一种双互补位抗体或其功能片段的混合物，或者包含至少两种α-突触核蛋白单特异性抗体或其功能片段的混合物，被用于这样的方法中：其中所述抗体或其功能片段与样品(例如血液、组织间液、脑脊液或脑组织)接触以检测、诊断与α-突触核蛋白聚集体相关的疾病或病症或异常，例如帕金森病(散发性、家族性伴α-突触核蛋白突变、家族性伴除α-突触核蛋白之外的突变、纯自主衰竭和路易体吞咽困难)、帕金森病伴痴呆、路易体痴呆(LBD；包括路易体痴呆(DLB)(“纯”路易体痴呆)、帕金森病痴呆(PDD))、或弥漫性路易体病、散发性阿尔茨海默病、家族性阿尔茨海默病伴APP突变、家族性阿尔茨海默病伴PS-1、PS-2或其他突变、家族性英国型痴呆、阿尔茨海默病路易体变体、多系统萎缩(夏-德综合征、纹状体黑质变性和橄榄体脑桥小脑萎缩)、包涵体肌炎、创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病、拳击性痴呆、tau蛋白病(皮克病、额颞痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、17号染色体连锁额颞痴呆伴帕金森综合征和尼曼-皮克C1型病)、唐氏综合征、克-雅病、亨廷顿病、运动神经元病、肌萎缩侧索硬化(散发性、家族性和关岛型ALS-痴呆复合征)、神经轴索营养不良、神经退行性变伴脑铁沉积1型(哈勒沃登-施帕茨综合征)、朊病毒病、格斯特曼-施特劳斯勒尔-沙因克尔病、共济失调毛细血管扩张症、梅热综合征、亚急性硬化性全脑炎、戈谢病、克拉伯病以及其他的溶酶体贮积症(包括库福-拉克布综合征和圣菲利波综合征)或快速眼动(REM)睡眠行为障碍，更特别地帕金森病、多系统萎缩、路易体痴呆(LBD；包括路易体痴呆(DLB)(“纯”路易体痴呆)、帕金森病痴呆(PDD))或弥漫性路易体病。
在另一个实施方案中，α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段，或者包含至少一种双互补位抗体或其功能片段的混合物，或者包含至少两种α-突触核蛋白单特异性抗体或其功能片段的混合物，被用于检测、诊断或监测与α-突触核蛋白聚集体相关的选自以下的疾病、病症或异常：帕金森病(散发性、家族性伴α-突触核蛋白突变、家族性伴除α-突触核蛋白之外的突变、纯自主衰竭和路易体吞咽困难)、帕金森病伴痴呆、路易体痴呆(LBD；包括路易体痴呆(DLB)(“纯”路易体痴呆)、帕金森病痴呆(PDD))、或弥漫性路易体病、散发性阿尔茨海默病、家族性阿尔茨海默病伴APP突变、家族性阿尔茨海默病伴PS-1、PS-2或其他突变、家族性英国型痴呆、阿尔茨海默病路易体变体、多系统萎缩(夏-德综合征、纹状体黑质变性和橄榄体脑桥小脑萎缩)、包涵体肌炎、创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病、拳击性痴呆、tau蛋白病(皮克病、额颞痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、17号染色体连锁额颞痴呆伴帕金森综合征和尼曼-皮克C1型病)、唐氏综合征、克-雅病、亨廷顿病、运动神经元病、肌萎缩侧索硬化(散发性、家族性和关岛型ALS-痴呆复合征)、神经轴索营养不良、神经退行性变伴脑铁沉积1型(哈勒沃登-施帕茨综合征)、朊病毒病、格斯特曼-施特劳斯勒尔-沙因克尔病、共济失调毛细血管扩张症、梅热综合征、亚急性硬化性全脑炎、戈谢病、克拉伯病以及其他的溶酶体贮积症(包括库福-拉克布综合征和圣菲利波综合征)或快速眼动(REM)睡眠行为障碍，更特别地帕金森病、多系统萎缩、路易体痴呆(LBD；包括路易体痴呆(DLB)(“纯”路易体痴呆)、帕金森病痴呆(PDD))或弥漫性路易体病。
在一些实施方案中，提供了以下：α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段，或者包含至少一种双互补位抗体或其功能片段的混合物，或者免疫缀合物，或者包含至少两种α-突触核蛋白单特异性抗体的混合物，其用作药物。
在一些实施方案中，α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段，或者包含至少一种双互补位抗体或其功能片段的混合物，或者免疫缀合物，或者包含至少两种α-突触核蛋白单特异性抗体的混合物用于制造或制备药物。
在本发明的另一方面中，提供了包含可用于治疗、预防和/或诊断上述疾病或病症或异常的材料的制品。制品包括容器和在容器上或与容器相关联的标签或包装插页。合适的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器、IV溶液袋等。容器可以由多种材料形成，例如玻璃或塑料。容器容纳组合物并且可以具有无菌进入口(例如容器可以是静脉内溶液袋，或具有可被皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)，所述组合物本身即有效或与另一种组合物组合而有效以用于治疗、预防和/或诊断疾病、病症或异常。组合物中的至少一种活性剂是本发明的双互补位抗体或其功能片段或者免疫缀合物或者至少两种α-突触核蛋白单特异性抗体。标签或包装插页表明该组合物用于治疗所选病症。此外，制品可包括(a)其中装有组合物的第一容器，其中该组合物包含本发明的双互补位抗体或免疫缀合物或至少两种单特异性抗体；以及(b)其中装有组合物的第二容器，其中该组合物包含另外的治疗剂。本发明的该实施方案中的制品可还包括包装插页，其指示该组合物可用于治疗特定病症。作为替代或补充，制品还可包括第二(或第三)容器，其包含可药用缓冲剂，例如抑菌注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格溶液或右旋糖溶液。从商业和用户的角度来看，其还可以包括其他所需的材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头和注射器。
附图说明
图1：抗体与人全长重组α-突触核蛋白的结合。使用间接ELISA确定来源于稳定杂交瘤克隆的抗体与重组全长α-突触核蛋白的结合。抗体从1μg/mL稀释至0.0005μg/mL。结果以光密度(optical density，O.D.)表示，示出了两个技术重复的平均值±SEM。商业抗体Syn1用作阳性对照。
图2.α-突触核蛋白的表位作图。使用间接ELISA针对覆盖人α-突触核蛋白1至140aa的整个序列的15聚体肽的文库确定来源于稳定杂交瘤克隆的抗体的表位作图。(A)1至69aa的肽和全长α-突触核蛋白的结果。(B)64至140aa的肽和全长α-突触核蛋白的结果。结果以光密度(O.D.)表示。每条棒代表单独抗体的数据。α-突触核蛋白的氨基酸序列如表3所示。
图3：mAb对接种的a-syn聚集中聚集半衰期的影响。(A)在3.28μM的指定mAb存在下来自体外α-突触核蛋白聚集的τ1/2值相对于无mAb对照的变化。误差棒代表经计算的SEM。使用单因素ANONA(Dunnett多重比较检验)相对于无抗体(无mAb)情况下的聚集来确定显著性(n.s.不显著；(*)P＜0.033；(***)P＜0.001)。(B)绘制在指定mAb存在下的接种的聚集的τ1/2值相对于不存在抗体情况下的百分比提高。误差棒代表误差的传播(等式5)。使用单因素ANONA(Dunnett多重比较检验)相对于具有IgG2a对照Ab情况下的聚集来确定显著性(n.s.不显著；(*)P＜0.033；(***)P＜0.001)。
图4：α-突触核蛋白抗体对单体或纤维状α-突触核蛋白的响应的单循环动力学传感图。(A)来自ACI-7067-1101C8-Ab2单体α-突触核蛋白的单循环动力学的传感图(黑色迹线)。(B)来自ACI-7067-1113D10-Ab1单体α-突触核蛋白的单循环动力学的传感图(黑色迹线)。(C)来自ACI-7067-1101C8-Ab2纤维状α-突触核蛋白的单循环动力学的传感图(黑色迹线)。(D)来自ACI-7067-1113D10-Ab1纤维状α-突触核蛋白的单循环动力学的传感图(黑色迹线)。使用同质朗缪尔模型(Langmuir model)的1∶1结合拟合显示为重叠(灰色迹线)。
图5：α-突触核蛋白抗体在来自PD和MSA病例的组织中的靶标结合。用α-突触核蛋白抗体进行免疫染色用于检测(A)来自PD杏仁核的脑组织和(B)MSA病例的延髓中的病理性α-突触核蛋白聚集体的代表性图像。识别在Ser129处磷酸化的α-突触核蛋白的抗体(pSyn)被用作检测病理性聚集的和磷酸化α-突触核蛋白的对照。
图6：α-突触核蛋白的表位作图。使用间接ELISA针对覆盖人α-突触核蛋白1至140aa的整个序列的15聚体肽的文库确定来源于稳定杂交瘤克隆的抗体的表位作图。(A)1至69aa的肽和全长α-突触核蛋白的结果。(B)64至140aa的肽和全长α-突触核蛋白的结果。结果以光密度(O.D.)表示。每条棒代表单独抗体的数据。α-突触核蛋白的氨基酸序列如表3所示。
图7：mAb对接种的a-syn聚集中聚集半衰期的影响。(A)在3.28μM的指定mAb存在下来自体外α-突触核蛋白聚集的τ1/2值相对于无mAb对照的变化。误差棒代表经计算的SEM。使用单因素ANONA(Dunnett多重比较检验)相对于无抗体(无mAb)情况下的聚集来确定显著性((****)P＜0.0001)。(B)绘制在指定mAb存在下的接种的聚集的τ1/2值相对于不存在抗体情况下的百分比提高。误差棒代表误差的传播(等式5)。使用单因素ANONA(Dunnett多重比较检验)相对于无抗体对照情况下的聚集来确定显著性(n.s.不显著；(**)P＜0.01；(***)P＜0.0008，(****)P＜0.0001)。
图8：在组合物/混合物中测试的单克隆抗体对接种的α-突触核蛋白聚集的抑制或延迟。通过测量硫磺素T(thioflavin T，ThT)荧光来监测体外的接种的α-突触核蛋白聚集。示出了来源于一式三份测量的ThT荧光信号的随时间(以小时(h)计)的聚集动力学平均值。在不存在抗体的情况下的α-突触核蛋白聚集(无抗体，黑色实线)与在1.64μM的指定抗体的存在下的α-突触核蛋白聚集的动力学迹线(虚线)或在3.28μM的相同抗体的组合的存在下的α-突触核蛋白聚集的动力学迹线(灰色实线)重叠。(A)所测试的抗体是与在C端中的表位124至131结合的ACI-7067-1101C8-Ab2和与同样在C端中的表位131至140结合的ACI-7067-1108B11-Ab2。(B)所测试的抗体是与在C端中的表位124至131结合的ACI-7067-1101C8-Ab2和与同样在C端中的表位128至135结合的ACI-7067-1113D10-Ab1。(C)所测试的抗体是与在C端中的表位124至131结合的ACI-7067-1101C8-Ab2和与在NAC结构域中的表位65至74结合的ACI-7067-1108H1-Ab1。(D)所测试的抗体是与在C端中的表位128至135结合的ACI-7067-1113D10-Ab1和与在NAC结构域中的表位65至74结合的ACI-7067-1108H1-Ab1。
图9：在组合物/混合物中所测试的抗体结合(Fab)片段对接种的α-突触核蛋白聚集的抑制或延迟。通过测量硫磺素T(ThT)荧光来监测体外的接种的α-突触核蛋白聚集。示出了来源于一式三份测量的ThT荧光信号随时间(以小时(h)计)的归一化聚集动力学的平均值。在不存在Fab片段的情况下的α-突触核蛋白的聚集(无抗体，黑色实线)与在1.64μM的指定Fab的存在下的α-突触核蛋白聚集的动力学迹线(虚线)或在3.28μM的相同Fab的组合的存在下的α-突触核蛋白聚集的动力学迹线(灰色实线)重叠。(A)所测试的Fab是与在C端中的表位124至131结合的Fab ACI-7067-1101C8-Ab2和与同样在C端中的表位131至140结合的Fab ACI-7067-1108B11-Ab2。(B)所测试的Fab是与在C端中的表位124至131结合的FabACI-7067-1101C8-Ab2和与同样在C端中的表位128至135结合的Fab ACI-7067-1113D10-Ab1。(C)所测试的Fab是与在C端中的表位124至131结合的FabACI-7067-1101C8-Ab2和与在NAC结构域中的表位65至74结合的Fab ACI-7067-1108H1-Ab1。(D)所测试的Fab是与在C端中的表位128至135结合的Fab ACI-7067-1113D10-Ab1和与在NAC结构域中的表位65至74结合的Fab ACI-7067-1108H1-Ab1。
图10至13：α-突触核蛋白抗体(mAb)对接种的a-syn聚集中的聚集半衰期的影响。(A)在3.28μM的指定mAb存在下来自体外α-突触核蛋白聚集的τ1/2值相对于无mAb对照的变化。误差棒代表经计算的SEM。使用单因素ANONA(Dunnett多重比较检验)相对于无抗体(无mAb)情况下的聚集来确定显著性((****)P＜0.0001)。(B)绘制在指定mAb存在下的接种的聚集的τ1/2值相对于不存在抗体情况下的百分比提高。误差棒代表误差的传播(等式5)。使用单因素ANONA(Dunnett多重比较检验)相对于无抗体对照情况下的聚集来确定显著性(n.s.不显著；(**)P＜0.01；(***)P＜0.0008，(****)P＜0.0001)。
图14：mAb对接种的a-syn聚集中聚集半衰期的影响。(A)聚集半衰期(half-time，τ1/2)相对于无mAb对照的变化。将不与a-syn结合的抗体用作同种型对照。(B)绘制在指定mAb存在下的接种的聚集的τ1/2值相对于不存在mAb对照的提高百分比。误差棒表示误差的传播(等式5)。显著性是使用单因素ANOVA(Dunnett多重比较检验)相对于不存在mAb的聚集确定的((****)P＜0.0001)。
图15：双互补位抗体(biparatopic antibody，bAb)对接种的a-syn聚集中的聚集半衰期的影响。(A)在指定bAb存在下来自体外α-突触核蛋白聚集的τ1/2值相对于无mAb对照的变化。误差棒表示经计算的SEM。(B)绘制在指定bAb存在下的接种的聚集的τ1/2值相对于不存在抗体时的提高百分比。误差棒表示误差的传播(等式5)。
图16：在细胞模型中的α-突触核蛋白接种能力和聚集的抑制。从头形成的α-突触核蛋白聚集体相对于存在同种型对照Ab的情况下的百分比。误差棒表示误差的传播。显著性是使用单因素ANOVA(未校正的Fisher’s LSD检验)相对于同种型对照Ab的聚集确定的((*)P＜0.033；(**)P＜0.002)。
图17：在细胞模型中的α-突触核蛋白接种能力和聚集的抑制。作为抗体浓度的函数的从头形成的α-突触核蛋白聚集体相对于不存在抗体的情况下的百分比。绘制剂量响应曲线并且使用式8获得IC50值为18.0nM(ACI-3112H1_1101C8)、21.6nM(ACI-4301D5_3108C10)、8.6nM(ACI-1108B11_27D8)、22.7nM(ACI-5A12_3108C10)和15.2nM(ACI-4F3_5A12)。
实施例
α-突触核蛋白脂质体疫苗组合物的制备
根据WO2012/055933中公开的方案制备基于脂质体的抗原构建体。以人全长α-突触核蛋白作为抗原的脂质体疫苗用于抗体产生(表2，SEQ ID NO：1)或以α-突触核蛋白肽作为抗原的脂质体疫苗用于抗体产生。
表2：抗原描述
Figure BPA0000324940980001081
小鼠免疫接种
雌性C57BL/6JOlaHsd和BALB/cOlaHsd小鼠(Envigo，USA)在10周龄时进行疫苗接种。已知C57BL/6JOlaHsd亚品系具有α-突触核蛋白基因的自发性缺失。用疫苗对小鼠进行疫苗接种，所述疫苗在作为佐剂的合成的单磷酰基六酰基脂质A 3-脱酰基(3D-(6-acyl)
Figure BPA0000324940980001091
)存在下含有存在于脂质体表面上的α-突触核蛋白肽或人全长α-突触核蛋白。
在第0、5、8、21、35、84天以及在一些情况下在第14、28、63和398天通过皮下注射(s.c.)对小鼠进行疫苗接种。在免疫接种之前7天对小鼠采血并制备肝素化血浆(免疫前血浆)，且在第一次免疫接种之后在第14、28、40、84、90天以及在一些情况下在第7、21、35和308天对小鼠采血并制备肝素化血浆。用于骨髓瘤融合的小鼠另外通过腹膜内注射(i.p.)不含佐剂的脂质体疫苗每天免疫接种三或四次加强注射。在所有经免疫接种小鼠中都获得了非常高的抗原特异性IgG响应。
产生特异性和高亲和力单克隆抗体的克隆的小鼠杂交瘤细胞系的分离
使小鼠安乐死并使用来自经免疫接种小鼠的脾细胞进行与PAI骨髓瘤细胞的融合。为了筛选融合产物，将细胞培养上清液以1∶50稀释并使用基于Luminex珠的多重测定(Luminex，The Netherlands)进行分析。Luminex珠与全长α-突触核蛋白、α-突触核蛋白肽1-60aa、α-突触核蛋白肽1-95aa、α-突触核蛋白肽61-140aa或全长β-突触核蛋白(不相关靶标)缀合，并使用针对IgG1、IgG2a、IgG2b、IgG2c和IgG3亚类具有特异性的抗小鼠IgG-Fc抗体(Jackson Immunoresearch，USA)捕获IgG。与全长α-突触核蛋白结合的Luminex测定结果鉴定了92个命中(hit)。在经免疫接种小鼠脾细胞和PAI骨髓瘤细胞的第二轮融合中，通过与全长α-突触核蛋白结合的Luminex测定鉴定了400个命中。使用含血清的选择培养基使有生存力的杂交瘤生长，然后选择与全长α-突触核蛋白结合的最佳杂交瘤进行亚克隆。有限稀释后，使克隆的杂交瘤在含有低免疫球蛋白的培养基中生长，并选择稳定的集落用于抗体筛选和选择。
在经免疫接种小鼠脾细胞或淋巴结(腘、轴、肱(brachial)和腹股沟)与X63/AG.8653骨髓瘤细胞的另一轮融合中，通过与α-突触核蛋白肽1-120aa(SEQ ID NO：863)结合的ELISA测定鉴定了279个命中。使用含血清的选择培养基使有生存力的杂交瘤生长，然后选择与α-突触核蛋白肽结合的最佳杂交瘤进行亚克隆。有限稀释后，克隆的杂交瘤在含有低免疫球蛋白的培养基中生长，并选择稳定的集落用于抗体筛选和选择。
通过噬菌体展示分离α突触核蛋白抗体
使用之前所述的相同组的经免疫小鼠通过噬菌体展示也产生了一些抗体。对从脾细胞分离的mRNA进行RT-PCR。VH和VL区组装为scFv并克隆至噬菌粒载体中，产生了1×107个克隆的噬菌体展示库。针对全长人α突触核蛋白或针对α突触核蛋白片段1至60aa(SEQ IDNO：850)、61至95aa(SEQ ID NO：851)或96至140aa(SEQ ID NO：147)进行了几轮淘选(表3)。对阳性克隆进行测序并将其重组表达为鼠IgG2a用于表征。
抗体与人全长α-突触核蛋白的结合
使用间接ELISA确定抗体与人全长α-突触核蛋白的结合。将全长α-突触核蛋白在pH 9.6的碳酸盐/碳酸氢盐缓冲液(Sigma，C3041)中稀释至终浓度2.5μg/ml，并在4℃下包被至ELISA板上过夜。在用PBS/0.05％聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯
Figure BPA0000324940980001101
洗涤并在37℃(PBS/0.05％
Figure BPA0000324940980001102
BSA)下封闭1小时之后，将板在37℃下用使用PBS/0.05％
Figure BPA0000324940980001103
BSA作为稀释剂的α-突触核蛋白抗体的1μg/mL至0.0005μg/mL的三倍稀释系列进行孵育。Syn1抗体(BD Biosciences，610787；表位91-99aa)的稀释系列(三倍，0.1μg/mL至0.0001μg/mL)在适用的情况下用作阳性对照。接下来，将板用PBS/0.05％
Figure BPA0000324940980001104
洗涤并在37℃下用检测抗体——以1∶1000稀释的与碱性磷酸酶缀合的抗小鼠IgG(Jackson Immunoresearch Laboratories Inc.，115-055-164，)孵育2小时。最终洗涤之后，将板在25℃下用1mg/mL碱性磷酸酶底物(对硝基苯磷酸二钠六水合物；pNPP，S0942，Sigma)孵育2小时，并使用ELISA读板器(Tecan，Switzerland)读取405nm处的吸光度光密度(O.D.)信号。所有生成的抗体都显示出与人全长α-突触核蛋白的良好结合(图1)。
α-突触核蛋白的表位作图
从稳定的杂交瘤中收获无血清上清液。然后通过间接ELISA测定筛选含有目的抗体的上清液以确定表位。首先使用覆盖人α-突触核蛋白整个序列的15聚体肽的文库确定表位，所述15聚体肽跨越氨基酸(aa)1-140，具有9aa偏移和6aa重叠。除了N端肽1-14aa(SEQID NO：120)在C端生物素化合成之外，所有肽均在具有氨基己酸间隔子的N端生物素化合成。简而言之，将链霉亲和素包被的ELISA板在4℃(PBS/0.05％
Figure BPA0000324940980001111
BSA)下封闭过夜，然后在25℃下用0.25μM生物素化全长α-突触核蛋白或生物素化的15聚体肽孵育1小时。肽序列提供于表3中，其还包括以类似方式同样用于表位作图的更长的肽。将板用PBS/0.05％
Figure BPA0000324940980001112
洗涤，然后用以1/100稀释的杂交瘤上清液在25℃下孵育1小时。接下来，将板用PBS/0.05％
Figure BPA0000324940980001113
洗涤并在25℃下用检测抗体——以1∶1000稀释的与碱性磷酸酶缀合的抗小鼠IgG(Jackson Immunoresearch Laboratories Inc.，115-055-164，)孵育1小时。最终洗涤之后，将板用碱性磷酸酶底物(对硝基苯磷酸二钠六水合物；pNPP，S0942，Sigma)在25℃下孵育2小时，并使用ELISA读板器(Tecan，Switzerland)读取405nm处的吸光度光密度(O.D.)信号。发现测试的抗体与以下的肽中的任一者结合：1至14aa、1至15aa、10至24aa、28至42aa、46至60aa、64至78aa、82至96aa、91至105aa、118至132aa、127至140aa或81至120aa。对于抗体ACI-7079-2601B6-Ab1，尽管抗体与全长α-突触核蛋白结合，但无法鉴定线性表位，未观察到与15聚体长度的肽结合。结果在图2和图6中示出。
表3：用于表位作图的肽文库
Figure BPA0000324940980001121
Figure BPA0000324940980001122
*在C端生物素化的肽
使用覆盖α-突触核蛋白序列的8聚体肽的文库进一步确定表位，该序列先前通过间接ELISA在15聚体肽的文库上进行了鉴定。8聚体肽被设计为具有1aa偏移和7aa重叠。最后，为了确定抗体结合的关键残基，使用了肽的丙氨酸扫描文库，其覆盖了先前用15聚体肽的文库鉴定的α-突触核蛋白序列。丙氨酸扫描文库的肽长度为15至30个残基，其被合成为在序列中每个位置都有一个丙氨酸残基替换天然残基(天然残基为丙氨酸时除外)。所有肽均在具有氨基己酸间隔子的N端生物素化合成。对于间接ELISA，将链霉亲和素包被的ELISA板在4℃(PBS/0.05％
Figure BPA0000324940980001131
BSA)下封闭过夜，然后在25℃下用0.25μM生物素化生物素化肽孵育1小时。将板用PBS/0.05％
Figure BPA0000324940980001132
洗涤，然后用以1/100稀释的杂交瘤上清液在25℃下孵育1小时。接下来，将板用PBS/0.05％
Figure BPA0000324940980001133
洗涤并在25℃下用检测抗体——以1∶1000稀释的与碱性磷酸酶缀合的抗小鼠IgG(Jackson ImmunoresearchLaboratories Inc.，115-055-164，)孵育1小时。最终洗涤之后，将板与碱性磷酸酶底物(对硝基苯磷酸二钠六水合物；pNPP，S0942，Sigma)在25℃下孵育2小时，并使用ELISA读板器(Tecan，Switzerland)读取405nm处的吸光度光密度(O.D.)信号。从杂交瘤上清液中获得的抗体的结合表位在表4A中示出。
此外，使用重组产生的抗体确认结合表位。可变结构域序列被克隆至哺乳动物细胞表达载体中并瞬时转染至CHO细胞中。通过标准蛋白A纯化从细胞培养上清液中纯化抗体，并在被测试结合之前在1×PBS中进行缓冲液交换。重组产生的抗体的结合表位在表4B中示出。如果发生使用重组蛋白获得的结果与从杂交瘤上清液获得的结果不一致的情况，则接受重组蛋白结果(因为稀释杂交瘤上清液时存在污染风险)。重组产生的抗体的结合表位在表4B中示出。
表4A：抗体结合表位
Figure BPA0000324940980001141
Figure BPA0000324940980001151
Figure BPA0000324940980001161
Figure BPA0000324940980001171
N.D.：未确定
表4B：重组产生的抗体结合表位
Figure BPA0000324940980001172
Figure BPA0000324940980001181
N.D.：未确定，尽管已确定残基100全105不足以限定关键残基以及因此关键残基与针对ACI-8033-5A12-Ab1所确定的那些不同
接种的α-突触核蛋白聚集的抑制或延迟
评价了单克隆抗α-突触核蛋白抗体在体外抑制α-突触核蛋白聚集的能力。α-突触核蛋白预形成聚集体(种子)的存在提高了单体α-突触核蛋白的从头聚集倾向。在添加单体α-突触核蛋白用于聚集测定之前，将α-突触核蛋白抗体用α-突触核蛋白种子孵育。α-突触核蛋白聚集的动力学通过硫磺素T(ThT)荧光进行监测。α-突触核蛋白抗体抑制接种的聚集的能力通过聚集半衰期(达到半最大ThT荧光信号的时间)的百分比变化来定量。
将浓度为5mg/mL的α-突触核蛋白重组蛋白(rPeptide，S-1001-4)重悬并用DPBS(Slide-A-Lyzer Mini Dialysis 10K MWCO，ThermoScientific，88404)在4℃下透析四次，每次60分钟。然后通过离心过滤(具有Ultracel膜的Microcon DNA快速流动离心过滤装置，Sigma，MRCF0R100)除去较高分子量的物质。将声处理的α-突触核蛋白原纤维用PBS稀释至终浓度为1.0mg/mL。聚集体在低结合96孔板(ThermoScientific，278752)中组装，每种条件下一式三份。α-突触核蛋白种子以单体α-突触核蛋白终浓度的1％(14μM)使用。
将α-突触核蛋白种子(34.5皮摩尔)用α-突触核蛋白抗体(787皮摩尔，约22.8当量)在25℃下孵育1小时。作为参考对照，在不添加α-突触核蛋白抗体的情况下孵育α-突触核蛋白种子。Syn303抗体(BioLegend，824301)用作参考标准品(Tran et al.，CellRep.2014，7(6)：2054-65)。为了控制来自抗体的任何非α-突触核蛋白特异性作用，小鼠IgG2a同种型对照(IgG2a)(ThermoFisher，02-6200)被用作阴性对照。
添加单体aSyn和ThT(3mM储备溶液，Sigma，D8537)以分别达到14μM和46μM的终浓度。然后将每种聚集等分至96孔板的3个独立的孔中(65μL/孔)。使用M200Infinite Pro微读板器(Tecan，Switzerland)进行动力学测量。
对于每种聚集条件，ThT荧光测量值一式三份地获得(技术重复)，并在独立的日期中运行两次(总共N＝6)。通过减去初始ThT值(t＝0)进行基线校正，然后将数据归一化为最大ThT信号百分比(参见等式1)。聚集半衰期(τ1/2)是使用S形剂量-响应(sigmoidal dose-response)(参见等式2)或单相关联(one-phase association)(参见等式3)(GraphPadPrism 7)根据非线性回归计算的，并表示达到最大ThT信号的一半所需的时间。
等式1：
Figure BPA0000324940980001191
其中％ThT(x)是t＝x时刻的ThT信号百分比，ThT(x0)是t＝0时刻的ThT信号，而ThT(xmax)是最大ThT信号。
等式2：
Figure BPA0000324940980001192
其中Bottom是最小ThT信号的拟合，Top是最大ThT信号的拟合，EC50是ThT信号在Bottom和Top中间时的x值，而HillSlope是曲线的陡度。在此，聚集半衰期(τ1/2)由EC50直接获得。
等式3：
％ThT(x)＝ThT(x0)+((Plateau-ThT(x0))*(1-exp(-K*x))
其中ThT(x0)是初始ThT信号，Plateau是最大ThT信号的拟合，而K是速率常数。在此，聚集半衰期(τ1/2)由ln(2)/K计算。
等式4：
Figure BPA0000324940980001201
其中τ无mAb是不存在抗体(mAb)情况下的聚集半衰期，τmAb是存在指定抗体情况下的聚集半衰期。
等式5：
Figure BPA0000324940980001202
其中τ无mAb是不存在mAb情况下的聚集半衰期，τmAb是存在指定mAb情况下的聚集半衰期，SEM是标准误差(由等式2和3的拟合得到的计算值)。
使用S形拟合(等式2)或指数拟合(等式3)根据动力学曲线和最佳拟合获得聚集半衰期(τ1/2)。使用不同的时间框架来获得最佳拟合，因为在聚集完成之后ThT信号会降低。将在指定抗体存在下τ1/2值相对于不存在抗体情况下的τ1/2值的变化进行归一化。图3A、图7A、图10A、图11A、图12A、图13A和图14A示出了如针对不存在抗体的情况下的聚集归一化的τ1/2值变化的比较。观察到所有抗体的τ1/2值显著提高，证明了抗体在延迟α-突触核蛋白的接种的和/或自发的聚集方面的良好效力。用Syn303或IgG2a对照的预孵育显示对接种的聚集没有显著影响(图3A)。
τ1/2值的百分比提高是相对于不存在抗体情况下的接种的聚集计算的(参见等式4)。图3B、图7B、图10B、图11B、图12B、图13B和图14B示出了在α-突触核蛋白种子用指定抗体预孵育之后经计算的τ1/2值的百分比提高，证明了抗体在延迟接种的和/或自发的α-突触核蛋白聚集方面的良好效力。相对于IgG2a对照，使用市售Syn303抗体预孵育时未观察到τ1/2的显著变化提高(图3B)。α-突触核蛋白种子用本发明的所有抗体的预孵育均显示出τ1/2值的显著百分比提高。
ACI-8032-6301A10-Ab2显示出τ1/2值的最大提高，紧随其后的是ACI-8033-6401F2-Ab1、ACI-7079-3108C10-Ab2和ACI-8032-6301G2-Ab2。使用ACI-7067-4813-R4A-G7-rec1获得了类似的结果(图14)。相对于对照条件即在不存在抗体时的聚集，α-突触核蛋白种子用本发明的所有抗体的预孵育显示出τ1/2值的显著百分比提高。
通过SPR对α-突触核蛋白单体和α-突触核蛋白原纤维的亲和力测量
使用CM5系列S传感器芯片(GE Healthcare，BR-1005-30)在表面等离子体共振(SPR)仪器(Biacore T200，GE Healthcare Life Sciences)上进行亲和力测量。流动通道(Fc)1至4用新鲜的EDC/NHS溶液(胺偶联试剂盒，两种试剂的比例为1∶1，GE Healthcare，BR-1006-33)激活。山羊抗小鼠抗体(GE Healthcare，BR-1008-38)以在10mM乙酸钠(pH5.0)中稀释的30μg/mL的浓度被捕获。随后，所有未反应的活化酯基团都用1M乙醇胺(GEHealthcare，BR-1006-33)封端。通过pH 1.7的10mM甘氨酸(GE Healthcare，28-9950-84)的3次连续再生去除任何非共价结合的抗体。在乙醇胺封端之后(结合(Bound))以及最终在再生之后(最终(Final))评价固定水平。使用2000响应单位(RU)的靶标固定法进行α-突触核蛋白抗体的非共价固定。抗体在pH 5.5的10mM乙酸钠(GE Healthcare，BR-1003-52)中稀释至终浓度为5μg/mL。
使用单循环动力学法进行α-突触核蛋白抗体对单体或纤维状α-突触核蛋白物质的结合亲和力。仪器用1×HBS-P+缓冲液(来自GE Healthcare，BR-1003-52的10×储液，在Milli-Q水中稀释)启动。进行由连续2倍稀释制备的，浓度从0.62至50nM提高的单体α-突触核蛋白(aSyn)(Boston Biochem，SP-485)的注射，接触时间为300秒/注射，流量为30μL/分钟。在最终的50nM注射之后是900秒的解离阶段。使用pH 1.7的10mM甘氨酸的3次再生实现了传感器对山羊抗小鼠抗体层的再生。进行由连续2倍稀释制备的，浓度从5.56至450nM提高的α-突触核蛋白原纤维的注射，接触时间为300秒/注射，流量为30μL/分钟。在最终的450nM注射之后是900秒的解离阶段。使用pH 1.7的10mM甘氨酸的3次再生实现了传感器对山羊抗小鼠抗体层的再生。从单循环动力学获得的结果通过Biacore T200评价软件使用1∶1结合同质朗缪尔模型(具有全局Rmax)评价，其中循环5作为空白减去。获得以下动力学参数：结合速率(ka)、解离速率(kd)、亲和常数(KD，kd与ka的比值)、最大响应(Rmax)和拟合优度(Chi2)。
α-突触核蛋白抗体的非共价捕获在三个独立的运行中进行。基于2000RU的靶标固定水平，捕获水平范围为约1800至约2100RU。获得了对单体和纤维状α-突触核蛋白的响应的传感图，两种抗体的一些代表性实例如图4所示。在大多数情况下，动力学常数是由1∶1同质结合模型确定的。对于ACI-7067-1101C8-Ab2与单体aSyn，使用异质配体模型以获得ka和kd值，并且使用稳态模型以确定KD和Rmax。来自通过SPR的单循环动力学亲和力测量值的动力学拟合参数如表5所示。ACI-7067-1101C8-Ab2、ACI-7079-2503C6-Ab1、ACI-7079-2603F3-Ab1、ACI-7088-4303B6-Ab1、ACI-8033-4F3-Ab1、ACI-7067-1113D10-Ab1、ACI-7067-4813-R4A-G7-rec1、ACI-7079-3101E3-Ab1、ACI-8032-6301A10-Ab2、ACI-7079-3106F2-Ab1、ACI-8033-6403A4-Ab1表现出对纤维状α-突触核蛋白的结合偏好，并且显示出与纤维状α-突触核蛋白的解离速率(Kd)比单体α-突触核蛋白显著更低(图4)。此外，ACI-7079-3108C10-Ab2和ACI-8033-6401F2-Ab1仅选择性结合纤维状α-突触核蛋白。
表5：通过SPR获得的亲和力测量值
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N.D.：未确定
人α-突触核蛋白聚集体的靶标结合
在对来自PD和多系统萎缩(MSA)捐赠者脑的组织的免疫组织化学实验中评价了靶标结合。人脑组织获自荷兰脑库。所有组织都是从捐赠者那里收集的，荷兰脑库已经从捐赠者那里获得了脑尸检和将材料和临床信息用于研究目的的书面知情同意书。使用荧光二抗检测对10μm厚的冰冻切片进行免疫组织化学。识别在Ser129处磷酸化的α-突触核蛋白的抗体[EP1536Y](pSyn)(Abcam ab51253)被用作检测病理性聚集的和磷酸化的α-突触核蛋白的对照。抗体ACI-7067-1101C8-Ab2、ACI-7067-1113D10-Ab1和ACI-7067-1108B11-Ab2与PD病例中的路易体和路易神经突中的病理性α-突触核蛋白聚集体结合(图5A)，并与MSA病例中的胶质细胞胞质包涵体中的病理性α-突触核蛋白聚集体结合(图5B)。使用表5中列出的其他抗体也获得了类似的结果(数据未示出)。
抗体可变区基因测序
将克隆杂交瘤细胞裂解物用于可变区基因测序。收获小鼠杂交瘤并使用含有使核糖核酸酶失活的胍盐的裂解缓冲液使其裂解。然后通过不含核糖核酸酶的脱氧核糖核酸酶去除基因组DNA，并用基于硅石的亲和柱使用多次洗涤纯化RNA，并使用不含核糖核酸酶的水将其从柱上洗脱。一旦RNA被提取，立即通过分光光度法测量其纯度和浓度。在变性琼脂糖凝胶上评估RNA的完整性，并使用逆转录酶(reverse transcriptase，RT)将RNA逆转录成cDNA。在添加反应混合物之前，将RNA加热至70℃持续10分钟以破坏RNA二级结构。RT产物直接用于PCR扩增。对于cDNA的高保真PCR扩增，将对应于编码抗体的不同基因家族的每个可变区引物独立地与分别用于重链可变结构域(VH)和轻链可变结构域(VL)的恒定引物混合。首先，使用简并引物池(对于VH为12个，对于VL为12个)，并且根据结果，使用第二池来获得PCR产物。在PCR反应之后，通过在用溴化乙锭染色的2％琼脂糖凝胶上进行凝胶电泳来分析产物。VL和VH的PCR产物在琼脂糖凝胶上使用三乙酸-EDTA(TAE)独立地纯化。然后使用染料终止子测序法对从凝胶上切下的经纯化片段进行测序。使用与用于PCR的相同的引物进行测序反应。在两个方向上进行测序以在两个末端处提供重叠。通过Ig Blast/Kabat数据库分析测序数据。VH和VL的核苷酸序列显示在表6中。VH和VL的蛋白质序列及其互补决定区(CDR)显示在表7中。
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抗体和Fab片段的组合抑制或延迟接种的α-突触核蛋白聚集
评价单克隆抗α-突触核蛋白抗体和Fab的体外抑制α-突触核蛋白聚集的能力。α-突触核蛋白预形成的聚集体(种子)的存在提高了单体α-突触核蛋白的从头聚集倾向。将α-突触核蛋白抗体和Fab混合至3.28μM或约22.8当量的终浓度并与α-突触核蛋白种子一起孵育，随后添加单体α-突触核蛋白用于聚集测定。出于实验的目的，将单克隆抗体或片段抗体结合(Fab)片段在该测定中单独进行测试，并且还测试了两种抗体的组合或两种Fab抗体片段的组合。通过硫磺素T(ThT)荧光监测α-突触核蛋白聚集的动力学。通过聚集半衰期τ1/2(达到半最大ThT荧光信号的时间)的百分比变化来量化α-突触核蛋白抗体抑制接种的聚集的能力。
将浓度为5mg/mL的α-突触核蛋白重组蛋白(rPeptide，S-1001-4)重悬并在4℃下针对DPBS(Slide-A-Lyzer Mini Dialysis 10K MWCO，ThermoScientific，88404)进行四次透析，每次60分钟。然后通过离心过滤(Microcon DNA Fast Flow Centrifugal FilterUnit with Ultracel membrane，Sigma，MRCF0R100)除去较高分子量的物质。用PBS将经超声处理的α-突触核蛋白原纤维稀释至1.0mg/mL的终浓度。将聚集在低结合96孔板(ThermoScientific，278752)中进行组装，每种条件下一式三份。α-突触核蛋白种子以单体α-突触核蛋白终浓度(14μM)的1％使用。
将α-突触核蛋白种子(34.5皮摩尔)与单独测试的α-突触核蛋白抗体或其相应Fab片段(1.64μM或约11.4当量)或者两种Fab抗体的组合(3.28μM或约22.8当量)在25℃下一起孵育1小时。作为参考对照，不添加α-突触核蛋白抗体或Fab来孵育α-突触核蛋白种子。
添加单体aSyn和ThT(3mM储备溶液，Sigma，D8537)以分别达到14μM和46μM的终浓度。然后将每个聚集等分至96孔板的3个单独的孔中(65μL/孔)。使用M200Infinite Pro酶标仪(Tecan，Switzerland)进行动力学测量。
对于每种聚集条件，一式三份获得ThT荧光测量值(技术重复)，并在独立的日期里运行两次(总共N＝6)。聚集半衰期(τ1/2)是使用sigmoidal剂量响应(参见等式2)(GraphPadPrism 7)从非线性回归计算出的，并表示达到半最大ThT信号所需的时间。
等式2：
Figure BPA0000324940980002211
其中，Bottom是最小ThT信号的拟合，Top是最大ThT信号的拟合，EC50是当ThT信号在Bottom和Top之间的中间时的x值，而HillSlope是曲线的陡度。此处，聚集半衰期(τ1/2)直接从EC50获得。
等式6：
Figure BPA0000324940980002212
其中τ无mAb是不存在抗体或Fab(mAb)时的聚集半衰期，而τmAb是存在指定抗体或Fab时的聚集半衰期。
等式7：
Figure BPA0000324940980002213
其中％提高τ1/2(Ab1+Ab2)是在两种指定的Ab或Fab存在下聚集半衰期的提高百分比，以及％提高τ1/2(Ab1)和％提高τ1/2(Ab2)是在仅存在一种指定的mAb或Fab时聚集半衰期的提高百分比。
使用sigmoidal拟合(等式2)获得聚集半衰期(τ1/2)。使用不同的时间框架来获得最佳拟合，因为在聚集完成之后ThT信号可能降低。将存在指定抗体时的τ1/2值相对于不存在抗体或Fab时的τ1/2值的变化进行归一化。τ1/2值的提高百分比相对于不存在抗体或Fab时的接种的聚集计算得出(参见等式6)。然后计算协同作用得分(参见等式7)以评估抗体抑制接种的聚集的组合作用。大于1的协同作用得分表示聚集的组合抑制大于由单个抗体或Fab的总和预测的抑制。
如表8中所示，与单独测试时相比，当组合测试时观察到所有抗体的τ1/2值显著提高，其表明在延迟α-突触核蛋白的接种的和/或自发的聚集方面具有协同作用。当将抗体与C端和NAC结构域内的表位组合时或当将抗体与C端内的不同表位组合时，观察到最大的协同作用。与单独测试时相比，当组合测试时观察到所有抗体的τ1/2值显著提高，其表明在延迟α-突触核蛋白的接种的和/或自发的聚集方面具有协同作用。
图8示出了存在单独或以两种的组合进行测试的少数代表性抗体时或不存在抗体时的α-突触核蛋白聚集的动力学。
表8：组合测试的单克隆抗体对接种的α-突触核蛋白聚集的聚集半衰期的协同作用。
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在接种的α-突触核蛋白聚集测定中，当以两种的组合测试它们的Fab抗体片段时，获得了与以组合测试的单克隆抗体所观察到的协同作用类似的结果(表9)。存在单独或以两种的组合进行测试的少数代表性Fab片段时或不存在Fab时的α-突触核蛋白聚集的动力学在图9中示出。如表9中所示，与单独测试时相比，当组合测试时观察到所有的Fab片段的τ1/2值显著提高，其表明在延迟α-突触核蛋白的接种的和/或自发的聚集方面具有协同作用。当将Fab抗体片段与C端和NAC结构域内的表位组合时或将当抗体与C端内的不同表位组合时，观察到最大的协同作用。
表9：组合测试的Fab抗体片段对接种的α-突触核蛋白聚集的聚集半衰期的协同作用。
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双互补位抗体的产生
正确配对同源重链和轻链以产生高纯度的双特异性分子。合成重链和轻链(ThermoFisher Scientific)并克隆至pCDNA 3.4 TOPO表达载体(ThermoFischerscientific，A14697)中。根据制造商的建议，使用ExpiFectamineTM CHO转染试剂盒(ThermoFischer Scientific，A29130)以等摩尔比的所有4种不同链转染CHO细胞。将细胞在120rpm振荡下在37℃下生长7天。收获上清液并通过蛋白A(Merck KGAa，GE17-5280-01)进行批量纯化。用2×PBS洗涤蛋白质树脂并且用0.1M甘氨酸pH 3.2洗脱抗体。用1/10(V/V)的1M tris pH 7.6中和经纯化的抗体。
用于融合重链和轻链的可变结构域以工程化重链和轻链恒定结构域的合适方法可根据以下进行：Labrijn et al，PNAS，2013 110(13)5145-5150(参见合适的恒定结构域序列SEQ ID NO：852和SEQ ID NO：853)、Schaefer et al.，PNAS，2011，108(27)11187-11192(参见合适的恒定结构域序列SEQ ID NO：854、SEQ ID NO：855、SEQ ID NO：856)、WO2019/057122A1、Wu et al.，Mabs，2015(参见合适的恒定结构域序列SEQ ID NO：857、SEQID NO：858、SEQ ID NO：859)或Mazor et al，mAbs，2015，7(2)：377-389(参见合适的恒定结构域序列SEQ ID NO：860、SEQ ID NO：861、SEQ ID NO：862)。
一些双特异性抗体产生技术可需要进一步的抗体纯化或操作，例如部分还原(Labrjin et al，PNAS，2013 110(13)5145-5150)或标准CEX纯化，以去除片段和不需要的物质。
纯化之后，将抗体用Slide-A-LyzerTM透析盒(ThermoFischer scientific，66811)透析至1×PBS pH 7.4中并储存在2至8℃下。
表10：生成的α-突触核蛋白双互补位抗体：
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通过SPR进行α-突触核蛋白双互补位抗体对α-突触核蛋白单体和α-突触核蛋白原纤维的亲和力测量
使用CM5系列S传感器芯片(GE Healthcare，BR-1005-30)在表面等离子体共振(SPR)仪器(Biacore K，GE Healthcare Life Sciences)上进行亲和力测量。通道1至8用新鲜的EDC/NHS溶液(胺偶联试剂盒，两种试剂的比例为1∶1，GE Healthcare，BR-1006-33)激活。山羊抗人抗体(Jackson Immunology，109-005-098)以在10mM乙酸钠(pH 5.0)中稀释的30μg/mL的浓度被捕获。随后，所有未反应的活化酯基团都用1M乙醇胺(GE Healthcare，BR-1006-33)封端。通过pH 1.7的10mM甘氨酸(GE Healthcare，28-9950-84)的3次连续再生去除任何非共价结合的抗体。在乙醇胺封端之后(结合(Bound))以及最终在再生之后(最终(Final))评价固定水平。在通道1至8的流动室2上的α-突触核蛋白双互补位抗体的非共价固定是以在10mM乙酸钠PH 5.5(GE Healthcare，BR-1003-52)中稀释的5μg/mL的终浓度进行的。在通道1至8的流动室1上的同种型对照抗体的非共价固定是以在10mM乙酸钠pH 5.5(GE Healthcare，BR-1003-52)中稀释的5μg/mL的终浓度进行的。
使用单循环动力学法进行α-突触核蛋白双互补位抗体对单体或纤维状α-突触核蛋白物质的结合亲和力。仪器用1×HBS-P+缓冲液(来自GE Healthcare，BR-1003-52的10×储液，在Milli-Q水中稀释)启动。进行由连续2倍稀释制备的，浓度从0.62至50nM提高的单体α-突触核蛋白(Boston Biochem，SP-485)的注射，接触时间为300秒/注射，流量为30μL/分钟。在最终的50nM注射之后是900秒的解离阶段。使用pH 1.7的10mM甘氨酸的3次再生实现了传感器对山羊抗人抗体层的再生。进行由连续2倍稀释制备的，浓度从5.56至450nM提高的α-突触核蛋白原纤维的注射，接触时间为300秒/注射，流量为30μL/分钟。在最终的450nM注射之后是900秒的解离阶段。使用pH 1.7的10mM甘氨酸的3次再生实现了传感器对山羊抗小鼠抗体层的再生。从单循环动力学获得的结果通过Biacore K评价软件使用1∶1结合同质朗缪尔模型评价，其中在先的缓冲剂注射作为空白减去。获得以下动力学参数：结合速率(ka)、解离速率(kd)、亲和常数(KD，kd与ka的比值)、最大响应(Rmax)和拟合优度(Chi2)。
对于所有情况，动力学常数均由1∶1同质结合模型确定。通过SPR进行的单循环动力学亲和力测量的动力学拟合参数在表11中示出。大多数双互补位抗体例如ACI-4F3_4317A4、ACI-2503C6_1101C8、ACI-3108C10_3112H1、ACI-3112H1_3108C10和ACI-1101C8_4301E12显示出对纤维状α-突触核蛋白的结合偏好。此外，一些双互补位抗体例如ACI-5A12_3108C10、ACI-4F3_4317A4、ACI-2503C6_1101C8和ACI-1113D10_4317A4，其显示出来自纤维状α-突触核蛋白的解离速率(Kd)与单体α-突触核蛋白相比至少慢100倍。
表11：通过SPR获得的亲和力测量值
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α-突触核蛋白双互补位抗体对接种的α-突触核蛋白聚集的抑制或延迟
评价双互补位抗α-突触核蛋白抗体的体外抑制α-突触核蛋白聚集的能力。α-突触核蛋白预形成的聚集体(种子)的存在提高了单体α-突触核蛋白的从头聚集倾向。将α-突触核蛋白双互补位抗体与α-突触核蛋白种子一起孵育，随后添加用于聚集测定的单体α-突触核蛋白。通过硫磺素T(ThT)荧光监测α-突触核蛋白聚集的动力学。通过聚集半衰期(达到半最大ThT荧光信号的时间)的百分比变化来量化α-突触核蛋白双互补位抗体抑制接种的聚集的能力。
将浓度为5mg/mL的α-突触核蛋白重组蛋白(rPeptide，S-1001-4)重悬并在4℃下针对DPBS(Slide-A-Lyzer Mini Dialysis 10K MWCO，ThermoScientific，88404)进行四次透析，每次60分钟。然后通过离心过滤(Microcon DNA Fast Flow Centrifugal FilterUnit with Ultracel membrane，Sigma，MRCF0R100)除去较高分子量的物质。用PBS将经超声处理的α-突触核蛋白原纤维稀释至1.0mg/mL的终浓度。将聚集体在低结合96孔板(ThermoScientific，278752)中进行组装，每种条件下一式三份。α-突触核蛋白种子以单体α-突触核蛋白终浓度(14μM)的1％使用。
将α-突触核蛋白种子(34.5皮摩尔)与α-突触核蛋白双互补位抗体在25℃下一起孵育1小时。作为参考对照，不添加α-突触核蛋白双互补位抗体来孵育α-突触核蛋白种子。为了控制来自抗体的任何非α-突触核蛋白特异性作用，使用小鼠IgG2a同种型对照(IgG2a)(ThermoFisher，02-6200)作为阴性对照。
添加单体aSyn和ThT(3mM储备溶液，Sigma，D8537)以分别达到14μM和46μM的终浓度。然后将每个聚集等分至96孔板的3个单独的孔中(65μL/孔)。使用M200 Infinite Pro酶标仪(Tecan，Switzerland)进行动力学测量。
对于每种聚集条件，一式三份获得ThT荧光测量值(技术重复)日期。聚集半衰期(τ1/2)是使用sigmoidal剂量响应(参见等式2)(GraphPad Prism 7)从非线性回归计算出的，并表示达到半最大ThT信号所需的时间。使用不同的时间框架来获得最佳拟合，因为在聚集完成之后ThT信号可能降低。将存在指定抗体时的τ1/2值相对于不存在抗体时的τ1/2值的变化进行归一化。图15A示出了针对不存在抗体时的聚集进行归一化的τ1/2值变化的比较。τ1/2值的提高百分比是相对于不存在抗体时的接种的聚集计算出的(参见等式4)。图15B示出了在α-突触核蛋白种子与指定抗体预孵育之后计算的τ1/2值提高百分比，证明了双互补位抗体在延迟α-突触核蛋白接种的和/或自发的聚集方面的良好效力。ACI-3108C10_5A12、ACI-3108C10_1101C8和ACI-1101C8_5A12的显示出τ1/2值最大的提高，紧随其后的是ACI-5A12_3108C10、ACI-2503C6_5A12、ACI-4301D5_5A12和ACI-3112H1_5A12。
抑制细胞中的α-突触核蛋白传播
评价了双互补位抗α-突触核蛋白抗体在细胞模型中抑制α-突触核蛋白聚集的能力。将α-突触核蛋白种子添加至细胞中触发了内源性单体α-突触核蛋白的聚集，导致从头聚集体的形成。与α-突触核蛋白的病理性构象结合的抗体会导致具有接种能力的α-突触核蛋白物质的耗竭，从而减少从头聚集体的数量。该细胞模型被用于评估抗α-突触核蛋白双互补位抗体对α-突触核蛋白的接种能力和聚集的影响。双互补位抗α-突触核蛋白抗体与a-syn种子在体外共孵育以使病理性α-突触核蛋白构象免疫耗竭，剩余物质被添加至细胞上。抗α-突触核蛋白双互补位抗体抑制接种的聚集的能力被量化为观察到的α-突触核蛋白聚集体数量的百分比变化。
在该细胞测定中，进行了α-突触核蛋白双互补位抗体或同种型对照抗体的单浓度筛选。α-突触核蛋白种子或同种型对照抗体的免疫耗竭是使用DynabeadsTM蛋白G免疫沉淀试剂盒(Thermoscientific，10007D)进行的。简言之，根据制造商的方案，0.4mgDynabeadsTM加载有2.8μg抗体。将α-突触核蛋白种子(0.05μg/孔)与加载0.5摩尔当量的抗体的DynabeadsTM一起孵育，在Opti-MEMTM(Life Technologies，31985070)中重悬，在室温下在恒定旋转和摇动下持续30分钟。收集α-突触核蛋白经免疫耗竭的级分，并且然后在室温下与200ng/孔LipofectamineTM 2000转染试剂(Life Technologies，11668019)一起孵育20分钟。然后将α-突触核蛋白种子经免疫耗竭的级分/lipofectamine混合物以8000个细胞/孔的密度添加至在处理之前24小时进行铺板的细胞。将细胞放回培养箱中(在37℃，5％CO2下)。在转导之后42小时时，用等体积的冷的在PBS中的2％TritonX-100、8％PFA以及Hoechst 33342(1∶10,000)固定细胞。将培养基除去并用PBS洗涤3次，将经固定细胞置于PBS中，避光保存，并进行高内涵成像分析以检测和量化从头α-突触核蛋白聚集体。使用固有荧光报告蛋白允许检测从头α-突触核蛋白聚集体。然后相对于同种型对照条件计算形成的聚集体百分比。图16示出了形成的聚集体百分比。所有经测试的抗体都显示出相对于同种型对照而显著降低从头聚集体形成的能力。ACI-3112H1_1101C8、ACI-4301D5_3108C10、ACI-27D8_4301D5、ACI-1108B11_27D8和ACI-4F3_5A12显示出从头聚集体形成的最大减少。
为了确定剂量响应曲线，相对于α-突触核蛋白种子的浓度，使用连续2倍稀释使α-突触核蛋白双互补位抗体的摩尔当量从1.0变化至0.016。然后相对于不存在抗体的条件计算形成的聚集体百分比。IC50值是使用等式8进行拟合(GraphPad Prism 7)获得的。图17示出了曲线绘制的剂量响应和计算的IC50值。图17示出了双互补位抗体ACI-3112H1_1101C8、ACI-4301D5_3108C10、ACI-1108B11_27D8、ACI-5A12_3108C10和ACI-4F3_5A12具有以剂量依赖性方式降低α-突触核蛋白接种能力的能力。
等式8：
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基于对所进行的多种实验的荟萃分析，所有抗体都高度有效。根据在实施例中所示出的数据集，以下双互补位抗体被认为在组中表现最好：ACI-4301D5_3108C10、ACI-5A12_3108C10、ACI-3108C10_5A12、ACI-4F3_4317A4、ACI-1101C8_5A12、ACI-2503C6_1101C8、ACI-27D8_4301D5、ACI-3108C10_1101C8和ACI-3112H1_1101C8。在该组内，ACI-5A12_3108C10和ACI-2503C6_1101C8是表现最好的抗体。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。出于与本发明相关的所有目的，本文具体提及的所有出版物和专利均通过引用整体并入。
本发明的范围不受本文中描述的一些具体实施方案的限制。实际上，根据在先描述和附图，除了本文中描述的那些之外的对本发明的多种修改对于本领域技术人员来说将变得明显。这样的修改旨在落入所附权利要求书的范围内。此外，本文中描述的本发明的所有方面和实施方案均被认为是广泛适用的并且可以与任何和所有其他一致的实施方案，包括那些从本发明的其他方面适当地取得(包括单独的)的实施方案组合。
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Claims (64)

1.双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，其结合与CNS疾病相关的蛋白质的至少两个不同的表位，所述与CNS疾病相关的蛋白质例如α-突触核蛋白、Tau、TDP-43、ASC、NLRP3、C5a、C1q、C3、亨廷顿蛋白或朊粒蛋白。
2.根据权利要求1所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，其结合α-突触核蛋白的至少两个不同的表位，所述α-突触核蛋白优选SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白。
3.根据权利要求1或2所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，其抑制和/或延迟接种的和/或自发的α-突触核蛋白聚集。
4.根据权利要求1或3中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，其包含结合SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第96至140位氨基酸残基内的第一表位的第一结合位点，以及与SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白内的不同的第二表位结合的第二结合位点。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，其包含结合SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第96至140位氨基酸残基内的第一表位的第一结合位点，以及与SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的不同的第二表位结合的第二结合位点，其中所述不同的第二表位位于第60至95位或第96至140位氨基酸残基内。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，其包含结合位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的以下的氨基酸残基内的第一表位的第一结合位点：
第1-15(SEQ ID NO：121)，10-24(SEQ ID NO：122)，15-45(SEQ ID NO：138)，19-33(SEQID NO：123)，28-50(SEQ ID NO：139)，28-42(SEQ ID NO：124)，31-60(SEQ ID NO：146)，36-40(SEQ ID NO：2)，37-51(SEQ ID NO：125)，51-57(SEQ ID NO：3)，51-58(SEQ ID NO：136)，65-74(SEQ ID NO：4)，65-81(SEQ ID NO：5)，81-120(SEQ ID NO：137)，82-96(SEQ ID NO：130)，91-105(SEQ ID NO：131)，93-95(GFV)，96-140(SEQ ID NO：147)，100-114(SEQ IDNO：132)，109-123(SEQ ID NO：133)，118-132(SEQ ID NO：134)，124-131(SEQ ID NO：7)，127-140(SEQ ID NO：135)，128-135(SEQ ID NO：8)或131-140(SEQ ID NO：9)位，
以及与SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白内的不同的第二表位结合的第二结合位点。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，其包含结合位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的以下的氨基酸残基内的第一表位的第一结合位点：
第1-15(SEQ ID NO：121)，10-24(SEQ ID NO：122)，15-45(SEQ ID NO：138)，19-33(SEQID NO：123)，28-50(SEQ ID NO：139)，28-42(SEQ ID NO：124)，31-60(SEQ ID NO：146)，36-40(SEQ ID NO：2)，37-51(SEQ ID NO：125)，51-57(SEQ ID NO：3)，51-58(SEQ ID NO：136)，65-74(SEQ ID NO：4)，65-81(SEQ ID NO：5)，81-120(SEQ ID NO：137)，82-96(SEQ ID NO：130)，91-105(SEQ ID NO：131)，93-95(GFV)，96-140(SEQ ID NO：147)，100-114(SEQ IDNO：132)，109-123(SEQ ID NO：133)，118-132(SEQ ID NO：134)，124-131(SEQ ID NO：7)，127-140(SEQ ID NO：135)，128-135(SEQ ID NO：8)或131-140(SEQ ID NO：9)位，
以及与SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的不同的第二表位结合的第二结合位点，其中所述不同的第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的以下的氨基酸残基内：
第1-15(SEQ ID NO：121)，10-24(SEQ ID NO：122)，15-45(SEQ ID NO：138)，19-33(SEQID NO：123)，28-50(SEQ ID NO：139)，28-42(SEQ ID NO：124)，31-60(SEQ ID NO：146)，36-40(SEQ ID NO：2)，37-51(SEQ ID NO：125)，51-57(SEQ ID NO：3)，51-58(SEQ ID NO：136)，65-74(SEQ ID NO：4)，65-81(SEQ ID NO：5)，81-120(SEQ ID NO：137)，82-96(SEQ ID NO：130)，91-105(SEQ ID NO：131)，93-95(GFV)，96-140(SEQ ID NO：147)，100-114(SEQ IDNO：132)，109-123(SEQ ID NO：133)，118-132(SEQ ID NO：134)，124-131(SEQ ID NO：7)，127-140(SEQ ID NO：135).128-135(SEQ ID NO：8)或131-140(SEQ ID NO：9)位。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，其包含结合第一表位的第一结合位点和与不同的第二表位结合的不同的第二结合位点，其中：
a.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第65至74位氨基酸残基(SEQID NO：4)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第124至131位氨基酸残基(SEQ ID NO：7)内；或者
b.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第128至135位氨基酸残基(SEQID NO：8)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第124至131位氨基酸残基(SEQ ID NO：7)内；或者
c.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第131至140位氨基酸残基(SEQID NO：9)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第124至131位氨基酸残基(SEQ ID NO：7)内；或者
d.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第65至74位氨基酸残基(SEQID NO：4)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第128至135位氨基酸残基(SEQ ID NO：8)内；或者
e.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第65至74位氨基酸残基(SEQID NO：4)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第131至140位氨基酸残基(SEQ ID NO：9)内；或者
f.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第10至24位氨基酸残基(SEQID NO：122)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第124至131位氨基酸残基(SEQ ID NO：7)内；或者
g.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第82至96位氨基酸残基(SEQID NO：130)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第124至131位氨基酸残基(SEQ ID NO：7)内；或者
h.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第10至24位氨基酸残基(SEQID NO：122)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第128至135位氨基酸残基(SEQ ID NO：8)内；或者
i.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第82至96位氨基酸残基(SEQID NO：130)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第128至135位氨基酸残基(SEQ ID NO：8)内；或者
j.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第131至140位氨基酸残基(SEQID NO：9)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第28至50位氨基酸残基(SEQ ID NO：139)内；或者
k.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第131至140位氨基酸残基(SEQID NO：9)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQ ID NO：132)内；或者
l.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第28至50位氨基酸残基(SEQID NO：139)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第91至105位氨基酸残基(SEQ ID NO：131)内；或者
m.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第28至42位氨基酸残基(SEQID NO：124)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第28至50位氨基酸残基(SEQ ID NO：139)内；或者
n.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第37至51位氨基酸残基(SEQID NO：125)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第28至50位氨基酸残基(SEQ ID NO：139)内；或者
o.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第28至42位氨基酸残基(SEQID NO：124)和第37至51位氨基酸残基(SEQ ID NO：125)内，并且所述第二表位位于SEQ IDNO：1的人α-突触核蛋白的第28至50位氨基酸残基(SEQ ID NO：139)内；或者
p.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第91至105位氨基酸残基(SEQID NO：131)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第28至50位氨基酸残基(SEQ ID NO：139)内；或者
q.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第65至74位氨基酸残基(SEQID NO：4)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第37至51位氨基酸残基(SEQ ID NO：125)内；或者
r.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第1至15位氨基酸残基(SEQ IDNO：121)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第128至135位氨基酸残基(SEQ ID NO：8)内；或者
s.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第91至105位氨基酸残基(SEQID NO：131)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQ ID NO：132)内；或者
t.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第91至105位氨基酸残基(SEQID NO：131)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第109至123位氨基酸残基(SEQ ID NO：133)内；或者
u.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第91至105位氨基酸残基(SEQID NO：131)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQ ID NO：132)和第109至123位氨基酸残基(SEQ ID NO：133)内；
v.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第124至131位氨基酸残基(SEQID NO：7)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第91至105位氨基酸残基(SEQ ID NO：131)内；或者
w所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQID NO：132)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第82至96位氨基酸残基(SEQ ID NO：130)内；或者
x.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第109至123位氨基酸残基(SEQID NO：133)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第82至96位氨基酸残基(SEQ ID NO：130)内；或者
y.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQID NO：132)和第109至123位氨基酸残基(SEQ ID NO：133)内，并且所述第二表位位于SEQID NO：1的人α-突触核蛋白的第82至96位氨基酸残基(SEQ ID NO：130)内；或者
z.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQID NO：132)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第28至50位氨基酸残基(SEQ ID NO：139)内；或者
aa.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第109至123位氨基酸残基(SEQ ID NO：133)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第28至50位氨基酸残基(SEQ ID NO：139)内；或者
bb.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQ ID NO：132)和第109至123位氨基酸残基(SEQ ID NO：133)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第28至50位氨基酸残基(SEQ ID NO：139)内；或者
cc.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第109至123位氨基酸残基(SEQ ID NO：133)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQ ID NO：132)内；
dd.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQ ID NO：132)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQ ID NO：132)内；
ee.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQ ID NO：132)和第109至123位氨基酸残基(SEQ ID NO：133)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQ ID NO：132)内；
ff.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第91至105位氨基酸残基(SEQID NO：131)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第1至15位氨基酸残基(SEQ ID NO：121)内；或者
gg.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第28至42位氨基酸残基(SEQID NO：124)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQ ID NO：132)内；或者
hh.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第28至42位氨基酸残基(SEQID NO：124)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第109至123位氨基酸残基(SEQ ID NO：133)内；或者
ii.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第37至51位氨基酸残基(SEQID NO：125)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQ ID NO：132)内；或者
jj.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第37至51位氨基酸残基(SEQID NO：125)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第109至123位氨基酸残基(SEQ ID NO：133)内；或者
kk.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第28至42位氨基酸残基(SEQID NO：124)和第37至51位氨基酸残基(SEQ ID NO：125)内，并且所述第二表位位于SEQ IDNO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQ ID NO：132)和第109至123位氨基酸残基(SEQ ID NO：133)内；或者
ll.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第65至74位氨基酸残基(SEQID NO：4)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQ ID NO：132)内；或者
mm.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第65至74位氨基酸残基(SEQID NO：4)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第109至123位氨基酸残基(SEQ ID NO：133)内；或者
nn.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第65至74位氨基酸残基(SEQID NO：4)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQ ID NO：132)和第109至123位氨基酸残基(SEQ ID NO：133)内；或者
oo.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第91至105位氨基酸残基(SEQID NO：131)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQ ID NO：132)内；或者
pp.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第91至105位氨基酸残基(SEQID NO：131)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第109至123位氨基酸残基(SEQ ID NO：133)内；或者
qq.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第91至105位氨基酸残基(SEQID NO：131)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQ ID NO：132)和第109至123位氨基酸残基(SEQ ID NO：133)内；或者
rr.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第124至131位氨基酸残基(SEQ ID NO：7)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQ ID NO：132)内；或者
ss.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第124至131位氨基酸残基(SEQ ID NO：7)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第109至123位氨基酸残基(SEQ ID NO：133)内；或者
tt.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第124至131位氨基酸残基(SEQ ID NO：7)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQ ID NO：132)和第109至123位氨基酸残基(SEQ ID NO：133)内；或者
uu.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第81至120位氨基酸残基(SEQID NO：137)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第124至131位氨基酸残基(SEQ ID NO：7)内；或者
vv.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第81至120位氨基酸残基(SEQID NO：137)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第1至15位氨基酸残基(SEQ ID NO：121)内；或者
ww.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第81至120位氨基酸残基(SEQID NO：137)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第28至42位氨基酸残基(SEQ ID NO：124)内；或者
xx.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第81至120位氨基酸残基(SEQID NO：137)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第37至51位氨基酸残基(SEQ ID NO：125)内；或者
yy.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第81至120位氨基酸残基(SEQID NO：137)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第28至42位氨基酸残基(SEQ ID NO：124)和第37至51位氨基酸残基(SEQ ID NO：125)内；或者
zz.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第81至120位氨基酸残基(SEQID NO：137)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第82至96位氨基酸残基(SEQ ID NO：130)内；或者
aaa.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第81至120位氨基酸残基(SEQ ID NO：137)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第91至105位氨基酸残基(SEQ ID NO：131)内；或者
bbb.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第131至140位氨基酸残基(SEQ ID NO：9)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第81至120位氨基酸残基(SEQ ID NO：137)内；或者
ccc.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第131至140位氨基酸残基(SEQ ID NO：9)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第109至123位氨基酸残基(SEQ ID NO：133)内；或者
ddd.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第91至105位氨基酸残基(SEQ ID NO：131)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第28至50位氨基酸残基(SEQ ID NO：139)内；或者
eee.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第124至131位氨基酸残基(SEQ ID NO：7)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第1至15位氨基酸残基(SEQ ID NO：121)内；或者
fff.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第28至50位氨基酸残基(SEQID NO：139)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第124至131位氨基酸残基(SEQ ID NO：7)内；或者
ggg.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第124至131位氨基酸残基(SEQ ID NO：7)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第82至96位氨基酸残基(SEQ ID NO：130)内；或者
hhh.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第91至105位氨基酸残基(SEQ ID NO：131)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第124至131位氨基酸残基(SEQ ID NO：7)内；或者
iii.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第124至131位氨基酸残基(SEQ ID NO：7)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQ ID NO：132)内。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，其包含结合第一表位的第一结合位点和与不同的第二表位结合的不同的第二结合位点，其中：
a.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第28至42位氨基酸残基(SEQID NO：124)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第28至50位氨基酸残基(SEQ ID NO：139)内；或者
b.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第37至51位氨基酸残基(SEQID NO：125)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第28至50位氨基酸残基(SEQ ID NO：139)内；或者
c.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第28至42位氨基酸残基(SEQID NO：124)和第37至51位氨基酸残基(SEQ ID NO：125)内，并且所述第二表位位于SEQ IDNO：1的人α-突触核蛋白的第28至50位氨基酸残基(SEQ ID NO：139)内；或者
d.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第28至42位氨基酸残基(SEQID NO：124)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQ ID NO：132)内；或者
e.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第37至51位氨基酸残基(SEQID NO：125)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQ ID NO：132)内；或者
f.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第28至42位氨基酸残基(SEQID NO：124)和第37至51位氨基酸残基(SEQ ID NO：125)内，并且所述第二表位位于SEQ IDNO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQ ID NO：132)内；或者
g.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQID NO：132)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第28至50位氨基酸残基(SEQ ID NO：139)内；或者
h.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第109至123位氨基酸残基(SEQID NO：133)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第28至50位氨基酸残基(SEQ ID NO：139)内；或者
i.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQID NO：132)和第109至123位氨基酸残基(SEQ ID NO：133)内，并且所述第二表位位于SEQID NO：1的人α-突触核蛋白的第28至50位氨基酸残基(SEQ ID NO：139)内；
j.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQID NO：132)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQ ID NO：132)内；或者
k.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第109至123位氨基酸残基(SEQID NO：133)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQ ID NO：132)内；或者
l.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQID NO：132)和第109至123位氨基酸残基(SEQ ID NO：133)内，并且所述第二表位位于SEQID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQ ID NO：132)内；
m.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第91至105位氨基酸残基(SEQID NO：131)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第1至15位氨基酸残基(SEQ ID NO：121)内；或者
n.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第124至131位氨基酸残基(SEQID NO：7)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQ ID NO：132)内；或者
o.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第124至131位氨基酸残基(SEQID NO：7)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第109至123位氨基酸残基(SEQ ID NO：133)内；或者
p.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第124至131位氨基酸残基(SEQID NO：7)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQ ID NO：132)和第109至123位氨基酸残基(SEQ ID NO：133)内；或者
q.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第82至96位氨基酸残基(SEQID NO：130)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第124至131位氨基酸残基(SEQ ID NO：7)内；或者
r.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第81至120位氨基酸残基(SEQID NO：137)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第28至42位氨基酸残基(SEQ ID NO：124)内；或者
s.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第81至120位氨基酸残基(SEQID NO：137)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第37至51位氨基酸残基(SEQ ID NO：125)内；或者
t.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第81至120位氨基酸残基(SEQID NO：137)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第28至42位氨基酸残基(SEQ ID NO：124)和第37至51位氨基酸残基(SEQ ID NO：125)内；或者
u.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第28至50位氨基酸残基(SEQID NO：139)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第124至131位氨基酸残基(SEQ ID NO：7)内；或者
v.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第91至105位氨基酸残基(SEQID NO：131)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第124至131位氨基酸残基(SEQ ID NO：7)内；或者
w.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQID NO：132)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第124至131位氨基酸残基(SEQ ID NO：7)内。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，其包含至少一对可变区重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中：
a.所述VH与SEQ ID NO：10的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：14的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
b.所述VH与SEQ ID NO：20的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：24的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
c.所述VH与SEQ ID NO：30的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：34的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％的序列同一性；或者
d.所述VH与SEQ ID NO：40的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：44的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
e.所述VH与SEQ ID NO：50的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：54的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
f.所述VH与SEQ ID NO：60的氨基酸序列具有至少89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：64的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
g.所述VH与SEQ ID NO：70的氨基酸序列具有至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：74的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
h.所述VH与SEQ ID NO：30的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：84的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
i.所述VH与SEQ ID NO：90的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：94的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
j.所述VH与SEQ ID NO：100的氨基酸序列具有至少87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：104的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％的序列同一性；或者
k.所述VH与SEQ ID NO：110的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL包含SEQ ID NO：114的序列；或者
l.所述VH与SEQ ID NO：280的氨基酸序列具有至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL包含SEQ ID NO：284的序列；或者
m.所述VH与SEQ ID NO：290的氨基酸序列具有至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：194的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
n.所述VH与SEQ ID NO：140的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：144的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％、99％或100％的序列同一性；或者
o.所述VH与SEQ ID NO：150的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：154的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％的序列同一性；或者
p.所述VH与SEQ ID NO：160的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL包含SEQ ID NO：164的序列；或者
q.所述VH与SEQ ID NO：170的氨基酸序列具有至少84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：174的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
r.所述VH与SEQ ID NO：180的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL包含SEQ ID NO：184的序列；或者
s.所述VH与SEQ ID NO：190的氨基酸序列具有至少88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：194的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
t.所述VH与SEQ ID NO：200的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：204的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
u.所述VH与SEQ ID NO：210的氨基酸序列具有至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：214的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
v.所述VH与SEQ ID NO：220的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：224的氨基酸序列具有至少92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
w.所述VH与SEQ ID NO：230的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：234的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
x.所述VH与SEQ ID NO：240的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：244的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
y.所述VH与SEQ ID NO：250的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：254的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
z.所述VH与SEQ ID NO：260的氨基酸序列具有至少92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：264的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
aa.所述VH与SEQ ID NO：270的氨基酸序列具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：274的氨基酸序列具有至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
bb.所述VH与SEQ ID NO：300的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：304的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
cc.所述VH与SEQ ID NO：310的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：314的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
dd.所述VH与SEQ ID NO：320的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：324的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
ee.所述VH与SEQ ID NO：330的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：334的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
ff.所述VH与SEQ ID NO：340的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：344的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％的序列同一性；或者
gg.所述VH与SEQ ID NO：350的氨基酸序列具有至少92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：354的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
hh.所述VH与SEQ ID NO：360的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：364的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
ii.所述VH与SEQ ID NO：370的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：374的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％的序列同一性；或者
jj.所述VH与SEQ ID NO：380的氨基酸序列具有至少92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：384的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
kk.所述VH与SEQ ID NO：390的氨基酸序列具有至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：394的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
ll.所述VH与SEQ ID NO：400的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：404的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
mm.所述VH与SEQ ID NO：410的氨基酸序列具有至少92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL包含SEQ ID NO：414的氨基酸序列；或者
nn.所述VH与SEQ ID NO：420的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：424的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
oo.所述VH与SEQ ID NO：430的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：434的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％的序列同一性；或者
pp.所述VH与SEQ ID NO：440的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL包含SEQ ID NO：414的氨基酸序列；或者
qq.所述VH与SEQ ID NO：450的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：424的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
rr.所述VH与SEQ ID NO：460的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：464的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
ss.所述VH与SEQ ID NO：470的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：474的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
tt.所述VH与SEQ ID NO：480的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL包含SEQ ID NO：484的氨基酸序列；或者
uu.所述VH与SEQ ID NO：490的氨基酸序列具有98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：494的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
vv.所述VH与SEQ ID NO：500的氨基酸序列具有至少86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：504的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
ww.所述VH与SEQ ID NO：510的氨基酸序列具有至少88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：514的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％的序列同一性；或者
xx.所述VH与SEQ ID NO：520的氨基酸序列具有至少89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：524的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
yy.所述VH与SEQ ID NO：530的氨基酸序列具有至少88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL包含SEQ IDNO：534的氨基酸序列；或者
zz.所述VH与SEQ ID NO：540的氨基酸序列具有至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL包含SEQ ID NO：544的氨基酸序列；或者
aaa.所述VH与SEQ ID NO：550的氨基酸序列具有至少89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：554的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
bbb.所述VH与SEQ ID NO：560的氨基酸序列具有至少88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：564的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％的序列同一性；或者
ccc.所述VH与SEQ ID NO：570的氨基酸序列具有至少92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：574的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
ddd.所述VH与SEQ ID NO：580的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：584的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
eee.所述VH与SEQ ID NO：590的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：474的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
fff.所述VH与SEQ ID NO：600的氨基酸序列具有至少89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：554的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
ggg.所述VH与SEQ ID NO：610的氨基酸序列具有至少92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL包含SEQ ID NO：614的氨基酸序列；或者
hhh.所述VH与SEQ ID NO：620的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：624的氨基酸序列具有至少92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
iii.所述VH与SEQ ID NO：630的氨基酸序列具有99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：634的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
jjj.所述VH与SEQ ID NO：640的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：644的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
kkk.所述VH与SEQ ID NO：650的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：654的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
lll.所述VH与SEQ ID NO：660的氨基酸序列具有至少92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：664的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
mmm.所述VH与SEQ ID NO：670的氨基酸序列具有至少92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL包含SEQ ID NO：674的氨基酸序列；或者
nnn.所述VH与SEQ ID NO：680的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：684的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
ooo.所述VH与SEQ ID NO：690的氨基酸序列具有至少87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ IDNO：694的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
ppp.所述VH与SEQ ID NO：700的氨基酸序列具有至少86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：704的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者qqq.所述VH与SEQ ID NO：710的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：714的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％的序列同一性；或者
rrr.所述VH包含SEQ ID NO：720的氨基酸序列；以及所述VL与SEQ ID NO：724的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％的
sss.所述VH与SEQ ID NO：730的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：734的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
ttt.所述VH与SEQ ID NO：740的氨基酸序列具有至少88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：744的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
uuu.所述VH与SEQ ID NO：750的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：754的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
vvv.所述VH与SEQ ID NO：760的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：764的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％的序列同一性；或者
www.所述VH与SEQ ID NO：770的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQID NO：774的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
xxx.所述VH与SEQ ID NO：750的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：784的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
yyy.所述VH与SEQ ID NO：790的氨基酸序列具有至少83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：794的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
zzz.所述VH与SEQ ID NO：800的氨基酸序列具有至少92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：804的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；或者
aaaa.所述VH与SEQ ID NO：810的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：814的氨基酸序列具有至少99％或100％的序列同一性；或者
bbbb.所述VH与SEQ ID NO：820的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL与SEQ ID NO：824的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％的序列同一性；或者
cccc.所述VH与SEQ ID NO：830的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL包含SEQ ID NO：834的氨基酸序列；或者
dddd.所述VH与SEQ ID NO：840的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性；并且所述VL包含SEQ ID NO：844的氨基酸序列。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，其包含两对不同的可变区VH和VL，其中：
a.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：10的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：14的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：50的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：54的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VL；或者
b.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：10的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：14的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：90的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：94的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；或者
c.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：10的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：14的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：30的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：84的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VL；或者
d.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：50的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：54的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：90的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：94的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；或者
e.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：50的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：54的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：30的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：84的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VL；或者
f.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：180的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和包含SEQ ID NO：184的序列的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：10的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：14的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；或者
g.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：150的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：154的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：10的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：14的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；或者
h.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：180的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和包含SEQ ID NO：184的序列的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：90的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：94的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；或者
i.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：150的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：154的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：90的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：94的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；或者
j.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：30的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：84的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：690的氨基酸序列具有至少87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：694的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VL；或者
k.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：690的氨基酸序列具有至少87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：694的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：670的氨基酸序列具有至少92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和包含SEQ ID NO：674的氨基酸序列的VL；或者
l.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：320的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：324的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：690的氨基酸序列具有至少87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：694的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VL；或者
m.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：670的氨基酸序列具有至少92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和包含SEQ ID NO：674的氨基酸序列的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：690的氨基酸序列具有至少87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：694的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VL；或者
n.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：50的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：54的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：360的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：364的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；或者
o.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：400的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：404的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：90的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：94的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；或者
p.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：530的氨基酸序列具有至少88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和包含SEQ ID NO：534的氨基酸序列的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：460的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ IDNO：464的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；或者
q.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：10的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：14的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：530的氨基酸序列具有至少88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和包含SEQ ID NO：534的氨基酸序列的VL；或者
r.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：460的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：464的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：150的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：154的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％序列同一性的VL；或者
s.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：460的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：464的氨基酸序列具有至99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：690的氨基酸序列具有至少87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：694的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VL；或者
t.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：530的氨基酸序列具有至少88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和包含SEQ ID NO：534的氨基酸序列的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：400的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：404的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VL；或者
u.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：320的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：324的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：460的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ IDNO：464的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；或者
v.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：50的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：54的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：460的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：464的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；或者
w.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：670的氨基酸序列具有至少92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和包含SEQ ID NO：674的氨基酸序列的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：460的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：464的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；或者
x.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：10的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：14的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：460的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：464的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；或者
y.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：590的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：474的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：10的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：14的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；或者
z.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：590的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：474的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：400的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ IDNO：404的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VL；或者
aa.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：590的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：474的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：320的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：324的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；或者
bb.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：590的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：474的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：570的氨基酸序列具有至少92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQID NO：574的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％序列同一性的VL；或者
cc.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：590的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：474的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：340的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ IDNO：344的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％序列同一性的VL；或者
dd.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：30的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：84的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：590的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：474的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；或者
ee.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：30的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：84的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：510的氨基酸序列具有至少88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：514的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％序列同一性的VL；或者
ff.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：340的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：344的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：690的氨基酸序列具有至少87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：694的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VL；或者
gg.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：10的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：14的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：400的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：404的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VL；或者
hh.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：690的氨基酸序列具有至少87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：694的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：10的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：14的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；或者
ii.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：10的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：14的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：330的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：334的氨基酸序列具有至少97％、98％、99％或100％序列同一性的VL；或者
jj.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：670的氨基酸序列具有至少92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和包含SEQ ID NO：674的氨基酸序列的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：10的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：14的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；或者
kk.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：10的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：14的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：610的氨基酸序列具有至少92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和包含SEQID NO：614的氨基酸序列的VL。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，其包含两对不同的可变区VH和VL，其中：
a.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：320的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：324的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：690的氨基酸序列具有至少87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：694的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VL；或者
b.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：460的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：464的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：690的氨基酸序列具有至少87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：694的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VL；或者
c.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：530的氨基酸序列具有至少88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和包含SEQ ID NO：534的氨基酸序列的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：400的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：404的氨基酸序列具有至少93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VL；或者
d.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：10的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：14的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：460的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：464的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；或者
e.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：150的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：154的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：10的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：14的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；或者
f.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：590的氨基酸序列具有至少95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：474的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：320的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：324的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；或者
g.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：690的氨基酸序列具有至少87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：694的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：10的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：14的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；或者
h.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：670的氨基酸序列具有至少92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和包含SEQ ID NO：674的氨基酸序列的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：10的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：14的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，其包含两对不同的可变区VH和VL，其中：
a.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：50和SEQ ID NO：54中所示的VH和VL；或者
b.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：90和SEQ ID NO：94中所示的VH和VL；或者
c.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：84中所示的VH和VL；或者
d.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：50和SEQ ID NO：54中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：90和SEQ ID NO：94中所示的VH和VL；或者
e.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：50和SEQ ID NO：54中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：84中所示的VH和VL；
f.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：180和SEQ ID NO：184中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14中所示的VH和VL；或者
g.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：150和SEQ ID NO：154中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14中所示的VH和VL；或者
h.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：180和SEQ ID NO：184中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：90和SEQ ID NO：94中所示的VH和VL；或者
i.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：150和SEQ ID NO：154中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：90和SEQ ID NO：94中所示的VH和VL；或者
j.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：84中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：690和SEQ ID NO：694中所示的VH和VL；或者
k.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：690和SEQ ID NO：694中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：670和SEQ ID NO：674中所示的VH和VL；或者
l.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：320和SEQ ID NO：324中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：690和SEQ ID NO：694中所示的VH和VL；或者
m.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：670和SEQ ID NO：674中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：690和SEQ ID NO：694中所示的VH和VL；或者
n.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：50和SEQ ID NO：54中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：360和SEQ ID NO：364中所示的VH和VL；或者
o.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：400和SEQ ID NO：404中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：90和SEQ ID NO：94中所示的VH和VL；或者
p.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：530和SEQ ID NO：534中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：460和SEQ ID NO：464中所示的VH和VL；或者
q.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：530和SEQ ID NO：534中所示的VH和VL；或者
r.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：460和SEQ ID NO：464中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：150和SEQ ID NO：154中所示的VH和VL；或者
s.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：460和SEQ ID NO：464中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：690和SEQ ID NO：694中所示的VH和VL；或者
t.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：530和SEQ ID NO：534中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：400和SEQ ID NO：404中所示的VH和VL；或者
u.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：320和SEQ ID NO：324中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：460和SEQ ID NO：464中所示的VH和VL；或者
v.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：50和SEQ ID NO：54中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：460和SEQ ID NO：464中所示的VH和VL；或者
w.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：670和SEQ ID NO：674中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：460和SEQ ID NO：464中所示的VH和VL；或者
x.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：460和SEQ ID NO：464中所示的VH和VL；或者
y.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：590和SEQ ID NO：474中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14中所示的VH和VL；或者
z.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：590和SEQ ID NO：474中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：400和SEQ ID NO：404中所示的VH和VL；或者
aa.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：590和SEQ ID NO：474中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：320和SEQ ID NO：324中所示的VH和VL；或者
bb.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：590和SEQ ID NO：474中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：570和SEQ ID NO：574中所示的VH和VL；或者
cc.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：590和SEQ ID NO：474中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：340和SEQ ID NO：344中所示的VH和VL；或者
dd.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：84中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：590和SEQ ID NO：474中所示的VH和VL；或者
ee.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：84中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：510和SEQ ID NO：514中所示的VH和VL；或者
ff.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：340和SEQ ID NO：344中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：690和SEQ ID NO：694中所示的VH和VL；或者
gg.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：400和SEQ ID NO：404中所示的VH和VL；或者
hh.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：690和SEQ ID NO：694中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14中所示的VH和VL；或者
ii.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：330和SEQ ID NO：334中所示的VH和VL；或者
jj.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：670和SEQ ID NO：674中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14中所示的VH和VL；或者
kk.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：610和SEQ ID NO：614中所示的VH和VL。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，其包含两对不同的可变区VH和VL，其中：
a.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：320和SEQ ID NO：324中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：690和SEQ ID NO：694中所示的VH和VL；或者
b.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：460和SEQ ID NO：464中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：690和SEQ ID NO：694中所示的VH和VL；或者
c.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：530和SEQ ID NO：534中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：400和SEQ ID NO：404中所示的VH和VL；或者
d.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：460和SEQ ID NO：464中所示的VH和VL；或者
e.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：150和SEQ ID NO：154中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14中所示的VH和VL；或者
f.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：590和SEQ ID NO：474中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：320和SEQ ID NO：324中所示的VH和VL；或者
g.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：690和SEQ ID NO：694中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14中所示的VH和VL；或者
h.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：670和SEQ ID NO：674中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14中所示的VH和VL；或者。
15.根据权利要求1或14中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，其包含至少一对可变区重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中：
a.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
b.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：22的氨基酸序列的VH-CDR2；包含氨基酸序列YSY的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQID NO：25的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：26的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQID NO：27的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
c.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：32的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：33的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：35的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：37的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
d.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：41的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：42的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：43的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：45的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：46的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：47的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
e.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：52的氨基酸序列的VH-CDR2；包含氨基酸序列YSF的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQID NO：55的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：56的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQID NO：27的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
f.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：61的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：62的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：43的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：65的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：46的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：67的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
g.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：72的氨基酸序列的VH-CDR2；包含氨基酸序列YSY的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQID NO：75的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：76的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQID NO：77的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
h.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：32的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：33的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：85的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：87的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
i.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：91的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：92的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：93的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：95的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：96的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：97的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
j.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：101的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：102的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：103的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：106的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
k.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：111的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：112的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：113的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：115的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：106的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：117的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
l.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：281的氨基酸序列的VH-CDRl；包含SEQ IDNO：282的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：283的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：285的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：286的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：287的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
m.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：192的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：193的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：195的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：96的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：197的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
n.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：141的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：142的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：143的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：145的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
o.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：151的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：152的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：153的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：106的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
p.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：161的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：162的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：163的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：165的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：167的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
q.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：171的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：172的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：173的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：175的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：176的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：177的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
r.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：181的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：182的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：183的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：187的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
s.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：201的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：202的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：153的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：206的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
t.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：211的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：212的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：213的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：215的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：216的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：217的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
u.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：222的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：223的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：225的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：96的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：227的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
v.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：231的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：232的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：233的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：235的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：236的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：237的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
w.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：242的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：243的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：225的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：96的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：247的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
x.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：252的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：253的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：255的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：256的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：257的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
y.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：261的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：262的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：263的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：265的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：176的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：267的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
z.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：271的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：272的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：273的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：275的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：276的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：277的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
aa.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：301的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：302的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：303的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：307的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
bb.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：311的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：312的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：313的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：315的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：46的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：67的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
cc.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：321的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：322的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：323的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：325的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：326的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：327的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
dd.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：151的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：332的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：333的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：335的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：336的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
ee.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：341的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：342的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：343的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：345的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：346的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：347的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
ff.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：351的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：352的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：353的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：355的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：356的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：357的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
gg.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：361的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：362的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：363的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：365的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：367的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
hh.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：371的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：372的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：373的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：345的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：376的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：347的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
ii.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：351的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：382的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：383的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：385的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：386的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：387的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
jj.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：351的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：382的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：393的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：395的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：356的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：357的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
kk.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：351的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：382的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：393的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：405的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：356的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：357的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
ll.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：411的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：412的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：413的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：106的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
mm.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：421的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：422的氨基酸序列的VH-CDR2；包含氨基酸序列GNY的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：425的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：426的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：427的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
nn.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：431的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：432的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：433的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：435的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：436的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：437的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
oo.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：151的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：442的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：443的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：106的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
pp.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：461的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：462的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：463的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：465的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：467的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
qq.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：141的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：472的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：473的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：475的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：476的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：477的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
rr.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：481的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：482的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：483的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：165的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：487的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
ss.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：141的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：492的氨基酸序列的VH-CDR2：包含SEQ ID NO：493的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：495的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：496的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：497的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
tt.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：151的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：502的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：503的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：336的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
uu.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：311的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：512的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：513的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：515的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：516的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：517的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
vv.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：521的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：522的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：463的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：525的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：467的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
ww.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：371的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：532的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：533的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：345的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：376的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：537的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
xx.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：341的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：542的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：543的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：345的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：376的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：347的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
yy.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：551的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：552的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：553的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：555的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：557的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
zz.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：551的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：552的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：563的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：555的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：557的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
aaa.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：571的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：202的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：573的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：106的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
bbb.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：581的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：582的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：583的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：585的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：586的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：587的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
ccc.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：141的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：472的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：473的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：475的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：476的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：477的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
ddd.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：611的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：612的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：613的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：615的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：616的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：617的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
eee.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：621的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：622的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：623的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：625的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：626的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：627的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
fff.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：631的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：632的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：633的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：635的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：616的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：637的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
ggg.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：641的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：642的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：643的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：625的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：626的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：627的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
hhh.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：621的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：642的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：653的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：655的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：626的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：627的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
iii.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：661的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：662的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：663的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：665的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：666的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：667的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
jjj.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：671的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：672的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：673的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：675的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：676的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：677的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
kkk.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：621的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：642的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：683的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：625的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：686的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：627的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
lll.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：691的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：692的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：693的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：695的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：696的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：697的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
mmm.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：701的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：702的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：703的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：705的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：706的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：707的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
nnn.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：711的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：712的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：713的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：715的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：716的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：717的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
ooo.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：721的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：722的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：723的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：725的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：616的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：637的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
ppp.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：721的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：722的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：723的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：725的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：616的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：637的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
qqq.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：731的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：722的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：733的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：735的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：736的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：637的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
rrr.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：671的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：742的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：743的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：675的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：676的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：677的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
sss.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：750的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：722的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：723的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：735的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：616的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：637的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
ttt.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：761的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：722的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：733的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：765的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：616的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：637的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
uuu.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：771的氨基酸序列的VE-CDR1；包含SEQ IDNO：772的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：773的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：675的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：676的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：677的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
vvv.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：751的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：722的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：723的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：735的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：616的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：637的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
www.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：791的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：792的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：793的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：795的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：616的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：797的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
xxx.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：771的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：802的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：803的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：805的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：676的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：677的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
yyy.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：811的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：812的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：813的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：815的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：696的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：817的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
zzz.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：821的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：822的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：823的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：825的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：826的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：827的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
aaaa.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：831的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：832的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：833的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：835的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：836的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：817的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
bbbb.重链可变区(VH)包含：包含SEQ ID NO：841的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：842的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：843的氨基酸序列的VH-CDR3；轻链可变区(VL)包含：包含SEQ ID NO：845的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：846的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：847的氨基酸序列的VL-CDR3。
16.根据权利要求1或15中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，其包含两对不同的可变区VH和VL，其中：
a.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ IDNO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ IDNO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对不同的可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：32的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：33的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：85的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：87的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
b.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ IDNO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ IDNO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：52的氨基酸序列的VH-CDR2；包含氨基酸序列YSF的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：55的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：56的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：27的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
c.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ IDNO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ IDNO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：91的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：92的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：93的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：95的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：96的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：97的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
d.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：52的氨基酸序列的VH-CDR2；包含氨基酸序列YSF的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：55的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：56的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：27的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：32的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：33的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：85的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：87的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
e.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：52的氨基酸序列的VH-CDR2；包含氨基酸序列YSF的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：55的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：56的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：27的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：91的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：92的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：93的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：95的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：96的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：97的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
f.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ IDNO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ IDNO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：151的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：152的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：153的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：106的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
g.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ IDNO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ IDNO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：181的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：182的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：183的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：187的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
h.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：91的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：92的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：93的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ IDNO：95的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：96的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ IDNO：97的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：151的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：152的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：153的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：106的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
i.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：91的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：92的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：93的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ IDNO：95的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：96的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ IDNO：97的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：181的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：182的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：183的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：187的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
j.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：32的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：33的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ IDNO：85的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ IDNO：87的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：691的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：692的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：693的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：695的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：696的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：697的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
k.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：691的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：692的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：693的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：695的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：696的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：697的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：671的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：672的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO：673的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：675的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO：676的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：677的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
l.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：321的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：322的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：323的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：325的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：326的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：327的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：691的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：692的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO：693的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：695的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO：696的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：697的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
m.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：671的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：672的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：673的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：675的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：676的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：677的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：691的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：692的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO：693的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：695的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO：696的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：697的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
n.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：52的氨基酸序列的VH-CDR2；包含氨基酸序列YSF的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：55的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：56的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：27的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：361的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：362的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：363的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：365的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：367的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
o.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：351的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：382的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：393的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：405的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：356的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：357的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：91的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：92的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO：93的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：95的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO：96的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：97的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
p.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：371的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：532的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：533的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：345的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：376的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：537的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：461的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：462的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO：463的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：465的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：467的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
q.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ IDNO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ IDNO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：371的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：532的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：533的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：345的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：376的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：537的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
r.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：461的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：462的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：463的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：465的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：467的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：151的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：152的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO：153的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO：106的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
s.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：461的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：462的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：463的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：465的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：467的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：691的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：692的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO：693的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：695的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO：696的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：697的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
t.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：371的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：532的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：533的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：345的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：376的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：537的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：351的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：382的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO：393的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：405的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO：356的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：357的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
u.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：321的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：322的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：323的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：325的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：326的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：327的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：461的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：462的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO：463的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：465的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：467的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
v.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：52的氨基酸序列的VH-CDR2；包含氨基酸序列YSF的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：55的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：56的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：27的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：461的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：462的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：463的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：465的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：467的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
w.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：671的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：672的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：673的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：675的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：676的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：677的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：461的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：462的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO：463的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：465的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：467的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
x.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ IDNO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ IDNO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：461的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：462的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：463的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：465的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：467的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
y.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：141的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：472的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：473的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：475的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：476的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：477的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
z.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：141的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：472的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：473的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：475的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：476的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：477的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：351的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：382的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO：393的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：405的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO：356的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：357的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
aa.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：141的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：472的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：473的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：475的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：476的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：477的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：321的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：322的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO：323的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：325的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO：326的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：327的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
bb.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：141的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：472的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：473的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：475的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：476的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：477的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：571的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：202的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO：573的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO：106的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
cc.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：141的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：472的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：473的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：475的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：476的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：477的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：341的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：342的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO：343的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：345的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO：346的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：347的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
dd.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：32的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：33的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：85的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQID NO：87的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：141的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：472的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：473的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：475的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO：476的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：477的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
ee.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：31的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：32的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：33的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：85的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：36的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQID NO：87的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：311的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：512的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：513的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：515的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO：516的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：517的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
ff.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：341的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：342的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：343的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：345的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：346的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：347的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：691的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：692的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO：693的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：695的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO：696的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：697的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
gg.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQID NO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：351的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：382的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：393的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：405的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO：356的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：357的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
hh.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：691的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：692的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：693的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：695的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：696的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：697的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
ii.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQID NO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：151的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：332的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：333的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：335的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO：336的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
jj.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：671的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：672的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：673的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：675的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：676的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：677的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
kk.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQID NO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：611的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：612的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：613的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：615的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO：616的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：617的氨基酸序列的VL-CDR3。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，其包含两对不同的可变区VH和VL，其中：
a.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：321的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：322的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：323的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：325的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：326的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：327的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：691的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：692的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO：693的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：695的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO：696的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：697的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
b.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：461的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：462的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：463的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：465的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：467的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：691的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：692的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO：693的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：695的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO：696的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：697的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
c.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：371的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：532的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：533的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：345的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：376的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：537的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：351的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：382的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO：393的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：405的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO：356的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：357的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
d.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ IDNO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ IDNO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：461的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：462的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：463的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：465的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：467的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
e.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ IDNO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ IDNO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：151的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：152的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：153的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：106的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
f.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：141的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：472的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：473的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：475的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：476的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：477的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：321的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：322的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO：323的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：325的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO：326的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：327的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
g.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：691的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：692的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：693的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：695的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：696的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：697的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
h.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：671的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：672的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：673的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：675的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：676的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：677的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL-CDR3。
18.根据前述权利要求中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段，其中所述双互补位抗体或其功能片段与权利要求1至17中任一项所述的双互补位抗体或其功能片段竞争结合，或者根据前述权利要求中任一项所述的包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，其中所述包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物与权利要求1至17中任一项所述的包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物竞争结合。
19.免疫缀合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的α-突触核蛋白结合分子，或者包含根据前述权利要求中任一项所述的包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物。
20.根据权利要求19所述的免疫缀合物，其中所述免疫缀合物使用递送载剂或血脑屏障部分穿过血脑屏障。
21.权利要求20所述的免疫缀合物，其中所述递送载剂包含脂质体或胞外囊泡。
22.权利要求19至21中任一项所述的免疫缀合物，其中所述α-突触核蛋白结合分子或者至少两种单特异性抗体或其功能片段与血脑屏障部分连接。
23.权利要求20至22中任一项所述的免疫缀合物，其中所述血脑屏障部分为多肽或小分子，优选肽、受体配体、单结构域抗体(VHH)、scFv或Fab片段。
24.权利要求20至23中任一项所述的免疫缀合物，其中所述血脑屏障部分结合血脑屏障受体。
25.权利要求24所述的免疫缀合物，其中所述血脑屏障受体包含受体转移单元、转铁蛋白受体、胰岛素受体或低密度脂蛋白受体。
26.根据权利要求1至18中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，或者权利要求19至25中任一项所述的免疫缀合物，其用于人或兽医学治疗。
27.根据权利要求1至18中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，或者权利要求19至25中任一项所述的免疫缀合物，其用于诊断、预防、缓解和/或治疗与α-突触核蛋白聚集体或病理性α-突触核蛋白相关的疾病、病症或异常。
28.根据权利要求1至18中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，或者权利要求19至25中任一项所述的免疫缀合物，其用于预防、缓解和/或治疗与α-突触核蛋白相关，特别是与病理性α-突触核蛋白或聚集的α-突触核蛋白相关的疾病、病症和异常。
29.根据权利要求1至18中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，或者权利要求19至25中任一项所述的免疫缀合物，其用于诊断与α-突触核蛋白相关，特别是与病理性α-突触核蛋白或聚集的α-突触核蛋白相关的疾病、病症和异常。
30.根据权利要求1至18中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，或者权利要求19至25中任一项所述的免疫缀合物，其用作分析参考或体外筛选工具。
31.根据权利要求1至18中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，或者权利要求19至25中任一项所述的免疫缀合物，其用于诊断。
32.根据权利要求26至31中任一项所述应用的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物或者免疫缀合物，其中所述聚集体是路易体、路易神经突和/或胶质细胞胞质包涵体。
33.根据权利要求26至32中任一项所述应用的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物或者免疫缀合物，其中所述疾病或病症或异常是突触核蛋白病。
34.根据权利要求26至32中任一项所述应用的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物或者免疫缀合物，其中所述与α-突触核蛋白聚集体或病理性α-突触核蛋白相关的疾病、病症或异常选自：帕金森病(散发性、家族性伴α-突触核蛋白突变、家族性伴除α-突触核蛋白之外的突变、纯自主衰竭和路易体吞咽困难)、路易体痴呆(LBD；包括路易体痴呆(DLB)(“纯”路易体痴呆)、帕金森病痴呆(PDD))、或弥漫性路易体病、散发性阿尔茨海默病、家族性阿尔茨海默病伴APP突变、家族性阿尔茨海默病伴PS-1、PS-2或其他突变、家族性英国型痴呆、阿尔茨海默病路易体变体、多系统萎缩(夏-德综合征、纹状体黑质变性和橄榄体脑桥小脑萎缩)、包涵体肌炎、创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病、拳击性痴呆、tau蛋白病(皮克病、额颞痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、17号染色体连锁额颞痴呆伴帕金森综合征和尼曼-皮克C1型病)、唐氏综合征、克-雅病、亨廷顿病、运动神经元病、肌萎缩侧索硬化(散发性、家族性和关岛型ALS-痴呆复合征)、神经轴索营养不良、神经退行性变伴脑铁沉积1型(哈勒沃登-施帕茨综合征)、朊病毒病、格斯特曼-施特劳斯勒尔-沙因克尔病、共济失调毛细血管扩张症、梅热综合征、亚急性硬化性全脑炎、戈谢病、克拉伯病以及其他的溶酶体贮积症(包括库福-拉克布综合征和圣菲利波综合征)或快速眼动(REM)睡眠行为障碍。
35.分离的核酸，其编码权利要求1至18中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，或者权利要求19至25中任一项所述的免疫缀合物。
36.核酸，其编码权利要求1至18中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，或者权利要求19至25中任一项所述的免疫缀合物，其中所述核酸是用于靶向递送至血脑屏障或CNS中的任何其他细胞类型的病毒载体的一部分。
37.根据权利要求35或36所述的核酸，其中所述核酸是用于靶向递送至血脑屏障或CNS中的任何其他细胞类型的病毒载体的一部分。
38.根据权利要求35或36所述的核酸，其中所述病毒载体为重组腺相关病毒载体(rAAV)，优选为选自AAV1至AAV12的重组腺相关病毒载体。
39.重组表达载体，其包含权利要求35至38中任一项所述的核酸。
40.宿主细胞，其包含权利要求35至38中任一项所述的核酸和/或权利要求39所述的重组表达载体。
41.宿主细胞，其包含编码α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物的核酸分子，其中至少一个第一核酸分子编码根据权利要求1至18中任一项所述的第一对可变结构域VH和VL，并且至少一个不同的第二核酸分子编码根据权利要求1至18中任一项所述的第二对可变结构域VH和VL。
42.分离的宿主细胞，其表达权利要求1至18中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，或者权利要求19至25中任一项所述的免疫缀合物。
43.无细胞表达系统，其包含权利要求39所述的表达载体。
44.无细胞表达系统，其包含核酸分子，所述核酸分子编码α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，其中至少一个第一核酸分子编码根据权利要求1至18中任一项所述的第一对可变结构域VH和VL，并且至少一个不同的第二核酸分子编码根据权利要求1至18中任一项所述的第二对可变结构域VH和VL。
45.无细胞表达系统，其表达权利要求1至18所述的α-突触核蛋白双互补位结合分子特别是双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，或者权利要求19至25中任一项所述的免疫缀合物。
46.产生根据权利要求1至18中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物或者权利要求19至25中任一项所述的免疫缀合物的方法，其包括以下步骤：
a.在适合产生α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者所述包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物或者所述免疫缀合物的条件下，培养权利要求40至42中任一项所述的宿主细胞或者权利要求43至45中任一项所述的无细胞表达系统，以及
b.将α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者所述包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物或者所述免疫缀合物分离。
47.药物组合物，其包含根据权利要求1至18中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，或者根据权利要求19至25中任一项所述的免疫缀合物，以及可药用载体。
48.根据权利要求27至29中任一项所述应用的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物或者免疫缀合物，其中所述与α-突触核蛋白聚集体相关的疾病、病症或异常是帕金森病。
49.根据权利要求27至29中任一项所述应用的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物或者免疫缀合物，其中所述与α-突触核蛋白聚集体相关的疾病、病症或异常是多系统萎缩。
50.根据权利要求26至34中任一项所述应用的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物或者免疫缀合物，其中所述应用包括施用至少一种另外的治疗剂。
51.混合物，其包含权利要求1至18中任一项所述的至少一种α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段。
52.根据权利要求1至18中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，其包含结合第一表位的第一结合位点和与不同的第二表位结合的不同的第二结合位点，其中：
a.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第82至96位氨基酸残基(SEQID NO：130)内，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第124至131位氨基酸残基(SEQ ID NO：7)内；或者
b.所述第一和第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQ ID NO：132)内。
53.根据权利要求1至18或52中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，其包含结合第一表位的第一结合位点和与不同的第二表位结合的不同的第二结合位点，其中：
a.所述第一表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第82至96位氨基酸残基(SEQID NO：130)内，并且用于结合的关键氨基酸残基包含第92至94位和第96位氨基酸残基或由其组成，并且所述第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第124至131位氨基酸残基(SEQ ID NO：7)内，并且用于结合的关键氨基酸残基包含第126至127位氨基酸残基或由其组成；或者
b.所述第一和第二表位位于SEQ ID NO：1的人α-突触核蛋白的第100至114位氨基酸残基(SEQ ID NO：132)内，并且所述第一表位内用于结合的关键氨基酸残基包含第100至105位氨基酸残基或由其组成。
54.根据权利要求1至18、52或53中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，其包含两对不同的可变区VH和VL，其中：
a.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：460的氨基酸序列具有至少94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：464的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：690的氨基酸序列具有至少87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：694的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VL；或者
b.第一对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：150的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：154的氨基酸序列具有至少98％、99％或100％序列同一性的VL；并且第二对可变区VH和VL包含：与SEQ ID NO：10的氨基酸序列具有至少96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的VH；和与SEQ ID NO：14的氨基酸序列具有至少99％或100％序列同一性的VL。
55.根据权利要求1至18或52至54中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，其包含两对不同的可变区VH和VL，其中：
a.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：460和SEQ ID NO：464中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：690和SEQ ID NO：694中所示的VH和VL；或者
b.第一对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：150和SEQ ID NO：154中所示的VH和VL；并且第二对可变区VH和VL包含分别在SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：14中所示的VH和VL。
56.根据权利要求1至18或52至55中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物，其包含两对不同的可变区VH和VL，其中：
a.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：461的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO：462的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：463的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO：465的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：467的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：691的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：692的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO：693的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：695的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO：696的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：697的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
b.第一对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：11的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ IDNO：12的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ IDNO：15的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ IDNO：17的氨基酸序列的VL-CDR3；并且第二对可变区VH和VL包含：包含SEQ ID NO：151的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO：152的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO：153的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO：105的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO：106的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO：107的氨基酸序列的VL-CDR3。
57.使用来自对象的样品用于在两种或更多个时间点监测与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症的方法，其包括使所述样品与根据权利要求1至18或52至56中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物接触，其中；
a.与一个或更多个早期样品相比，后期样品中更高的α-突触核蛋白水平指示与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症的进展；
b.与一个或更多个早期样品相比，后期样品中更低的α-突触核蛋白水平指示与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症的消退；和/或
c.与一个或更多个早期样品相比，后期样品中的α-突触核蛋白水平无显著变化指示缺乏与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症的进展。
58.选择用于治疗与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症的治疗的方法，其包括使在用所述治疗进行治疗之前和之后所采集的来自对象的样品与根据权利要求1至18或52至56中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物接触，其中：
a.与在治疗之前所采集的样品相比，在治疗之后所采集的样品中更低的α-突触核蛋白水平指示对与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症的成功治疗，因此选择所述治疗用于进行治疗；
b.与在治疗之前所采集的样品相比，在治疗之后所采集的样品中α-突触核蛋白水平无显著变化指示对与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症的成功治疗，因此选择所述治疗用于进行治疗；
c.与在治疗之前所采集的样品相比，在治疗期间所采集的样品中的α-突触核蛋白水平的提高速率下降指示对与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症的成功治疗，因此选择所述治疗用于进行治疗；
d.与在治疗之前所采集的样品相比，在治疗之后所采集的样品中更高的α-突触核蛋白水平指示对与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症的不成功治疗，因此不选择所述治疗用于进行治疗；或者
e.与在治疗之前所采集的样品相比，在治疗期间所采集的样品中的α-突触核蛋白水平的提高速率不下降指示对与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症的不成功治疗，因此不选择所述治疗用于进行治疗。
59.用于评估与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症的候选治疗的方法，所述方法包括在治疗一个或更多个对象后，使来自一个或更多个被治疗对象的样品与根据权利要求1至18或52至56中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物接触，其中与来自未用所述治疗进行治疗的对象的相应样品中的水平相比，所述样品中更低的α-突触核蛋白水平指示对与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症的成功治疗。
60.权利要求59所述的方法，其在治疗组和安慰剂组之间的匹配样品中在多个时间点进行，以监测所述候选治疗在所规定时间段内的有效性。
61.权利要求59或60所述的方法，其包括使来自所述一个或更多个被治疗对象和未用所述治疗进行治疗的对象的样品与根据权利要求1至18或52至56中任一项所述的α-突触核蛋白双互补位抗体或其功能片段或者包含至少两种单特异性抗体或其功能片段的混合物在分别用所述治疗或安慰剂进行处理之前接触，以确定α-突触核蛋白的基础水平。
62.根据权利要求57至61中任一项所述的方法，其中所述与α-突触核蛋白相关的疾病、障碍和/或病症是突触核蛋白病。
63.根据权利要求57至62中任一项所述的方法，其中与α-突触核蛋白(特别是聚集体或病理性α-突触核蛋白)相关的疾病、障碍或病症选自：帕金森病(散发性、家族性伴α-突触核蛋白突变、家族性伴除α-突触核蛋白之外的突变、纯自主衰竭和路易体吞咽困难)、路易体痴呆(LBD；包括路易体痴呆(DLB)(“纯”路易体痴呆)、帕金森病痴呆(PDD))、或弥漫性路易体病、散发性阿尔茨海默病、家族性阿尔茨海默病伴APP突变、家族性阿尔茨海默病伴PS-1、PS-2或其他突变、家族性英国型痴呆、阿尔茨海默病路易体变体、多系统萎缩(夏-德综合征、纹状体黑质变性和橄榄体脑桥小脑萎缩)、包涵体肌炎、创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病、拳击性痴呆、tau蛋白病(皮克病、额颞痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、17号染色体连锁额颞痴呆伴帕金森综合征和尼曼-皮克C1型病)、唐氏综合征、克-雅病、亨廷顿病、运动神经元病、肌萎缩侧索硬化(散发性、家族性和关岛型ALS-痴呆复合征)、神经轴索营养不良、神经退行性变伴脑铁沉积1型(哈勒沃登-施帕茨综合征)、朊病毒病、格斯特曼-施特劳斯勒尔-沙因克尔病、共济失调毛细血管扩张症、梅热综合征、亚急性硬化性全脑炎、戈谢病、克拉伯病以及其他的溶酶体贮积症(包括库福-拉克布综合征和圣菲利波综合征)或快速眼动(REM)睡眠行为障碍。
64.根据权利要求57至63中任一项所述的方法，其中所述样品选自唾液、尿液、鼻分泌物、血液、脑和/或CSF、脑和/或组织间液(ISF)。
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