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CN115611901B - 一种氮杂䓬类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 - Google Patents

一种氮杂䓬类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 Download PDF

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CN115611901B CN202110809157.9A CN202110809157A CN115611901B CN 115611901 B CN115611901 B CN 115611901B CN 202110809157 A CN202110809157 A CN 202110809157A CN 115611901 B CN115611901 B CN 115611901B
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Xinyuan Guangzhou Pharmaceutical Research Co ltd
South China University of Technology SCUT
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GENIFARM (GUANGZHOU) TECHNOLOGY Inc
Xinyuan Guangzhou Pharmaceutical Research Co ltd
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Abstract

本发明公开了一种氮杂类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用，所述氮杂类化合物的结构式如式(2)所示：其中X为碳原子或氮原子；n选自1、2或3；R1为A环上的一个或多个基团，所述R1独立地选自氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、三氟甲基、C1～C6酯基、C1～C6烷基胺基、氰基或苯基；当R1的数量为多个时，两个R1之间还可以通过饱和或不饱和的C1～C4碳链相连；R2选自氢、苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、对甲氧基苄基、苄基或者甲磺酰基；R3选自氢、苯基或C1～C6烷基。所述氮杂类化合物或其药学上可接受的盐具有抑制COX‑2的活性。

Description

一种氮杂䓬类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，更具体地，涉及一种氮杂类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。
背景技术
在杂环化合物中，苯并氮杂也就是苯并氮杂七元环在自然界中大多以生物碱的形式存在，具有强烈的生物活性和药用价值。例如胰蛋白酶(pancrracine)是从pancrracinemaritimum中分离得到；加兰他敏是从石蒜中分离得到，用于治疗老年痴呆；Cripowellins是从鲍氏文殊兰(Crinum powellii)的根中分离得到，有很强的杀虫活性；还有从刺桐属植物中分离得到的生物碱，临床上用作驱虫剂和止吐药。
在临床上，也有不少苯并氮杂类化合物已作为治疗中枢神经系统疾病的药物。例如氯丙咪嗪(Clomipramine)是抗抑郁躁狂药，奥氮平(Olanzapine)是抗精神病药，劳拉西泮(Lorazepam)用于治疗神经症、癫痫性精神障碍，米塞林(Mianserin)是抗抑郁药。因此，有必要进一步拓展新的氮杂类化合物。
发明内容
本发明目的在于提供一种氮杂类化合物或其药学上可接受的盐。所述氮杂类化合物或其药学上可接受的盐具有新的母核结构，并且能够抑制COX-2的活性。
本发明的另一目的在于提供所述化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的另一目的在于提供所述化合物或其药学上可接受的盐在制备COX-2抑制剂中的应用。
本发明上述目的通过如下技术方案予以实现：
一种氮杂类化合物或其药学上可接受的盐，所述氮杂类化合物的结构式如式(2)所示：
其中X为碳原子或氮原子；n选自1、22或3；
R1为A环上的一个或多个基团，所述R1独立地选自氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、三氟甲基、C1～C6酯基、C1～C6烷基胺基、氰基或苯基；
当R1的数量为多个时，两个R1之间还可以通过饱和或不饱和的C1～C4碳链相连；
R2选自氢、苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、对甲氧基苄基、苄基或者甲磺酰基；
R3选自氢、苯基或C1～C6烷基。
取代基定义和一般术语
本发明使用的术语“烷基”，表示含有1至6个碳原子，饱和的直链、支链或环状的一价烃基基团。在一实施方案中，烷基基团含有1～6个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1～3个碳原子。
术语“卤素”指氟、氯、溴、碘。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。
术语“酯基”指-C(＝O)O-。所述的酯基基团可以与本发明所描述的取代基相连，形成对应的酯基取代基。酯基基团的实例包括，但并不限于，甲酯，乙酯，丙酯，丁酯等等。
优选地，所述n选自1或2。
优选地，R1选自氢、氯、溴、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、三氟甲基或C1～C6酯基。
优选地，R2选自氢、对甲苯磺酰基或甲磺酰基。
更优选地，所述氮杂类化合物，部分列举如下：
优选地，所述药学上可接受的盐为氮杂类化合物与有机酸或无机酸形成的药学上可接受的盐。
更优选地，所述有机酸或无机酸形成的药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、枸椽酸盐、三氟醋酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸或甲磺酸盐。
所述氮杂类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
S1.如式(1)所示的联烯化合物在溶剂中加热并进行反应，得到如式(2)所示的化合物；
S2.如果需要的话，将得到的式(2)所示化合物转化为药学上可接受的盐；
其中X为碳原子或氮原子；n选自1、2或3；
R1为A环上的一个或多个基团，所述R1独立地选自氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、三氟甲基、C1～C6酯基、C1～C6烷基胺基、氰基或苯基；
R2选自氢、苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、对甲氧基苄基、苄基或甲磺酰基；
R3选自氢、苯基或C1～C6烷基。
优选地，所述加热的温度为60～120℃。
更优选地，所述加热的温度为70～90℃。
优选地，所述加热的时间为4～48h。
更优选地，所述加热的时间为4～24h。
优选地，所述式(1)所示的联烯化合物可以购买得到，也可以参照现有的文献报道合成得到。
作为一种实施方式，所述式(1)所示联烯化合物可通过如下方法制备：式(3)所示二溴代烯烃化合物与式(4)所示联烯化合物反应，生成式(1)所示炔胺联烯化合物。其中R1、R2、R3取代基如本发明所定义。
优选地，所述溶剂选自甲苯、氯苯、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、水中的一种或多种。
作为一种实施方式，可以按照以下操作制备得到式(1)所示联烯化合物：在氮气氛围中，依次加入式(3)所示二溴代烯烃化合物，式(4)所示联烯化合物，碘化亚铜，1,10-邻菲啰啉和碳酸铯，加入干燥的四氢呋喃，在室温搅拌直至原料反应完全。过滤后，在真空中蒸干溶剂，并通过快速色谱法纯化，得到式(1)所示联烯化合物。
所述氮杂类化合物或其药学上可接受的盐在制备COX-2抑制剂中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供一系列新的氮杂类化合物或其药学上可接受的盐，该类化合物或其药学上可接受的盐具备抑制COX-2的活性，因此可以用于制备COX-2抑制剂。本发明还提供所述氮杂类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，该方法操作简单，无需金属催化，成本低，有潜在工业化的价值。
具体实施方式
如无特殊说明，本发明所用原料、试剂及溶剂，均为商业购买未经任何处理或者可通过文献方法制得。为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
实施例1
实施例1提供一种1-甲苯磺酰基-2,3,5,10-四氢苯并[b]吡咯并[3,2-f]氮杂-4(1H)-酮(2a)，所述制备方法具体如下：
首先制备化合物(3a)、化合物(4a)和联烯化合物(1a)：
(1)制备化合物(3a)：将2-硝基苯甲醛(3a-s1，10g，66.2mmol，1eq)溶于二氯甲烷(350mL)中，加入四溴化碳(23g，69.5mmol，1.1eq)，在冰浴中将溶液冷却至0℃，将三苯基膦(36.4g，139mmol)分批加入到上述混合物中，将溶液在0℃下搅拌。通过TLC点板监测反应完成。加入己烷(350ml)使膦盐析出。通过硅胶过滤溶液，用10％乙酸乙酯(己烷)溶液冲洗，收集滤液并真空除去溶剂，通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝30:1)纯化得到2-(2,2-二溴乙烯基)-1-硝基苯(18.3g，90％)。
(2)制备化合物(4a)：
将3-丁炔-1-醇(4a-s1，50mmol),二氧六环(100ml),多聚甲醛(100mmol)和溴化亚铜(35mmol)放入装有回流冷凝器的250ml烧瓶中，并在室温氮气氛围下搅拌半小时。向混合物中加入二环己胺(100mmol)搅拌1小时后在120℃回流18小时，将混合物冷却至室温，过滤混合物，真空浓缩滤液。用5％盐酸洗涤残留物，用乙酸乙酯萃取反应产物，并用硫酸镁干燥，旋干溶剂。通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得到化合物4a-s2(2.5g，60％)。
在0℃下，向4a-s2(2.5g，30mmol)的二氯甲烷溶液(120ml)中依次加入三乙胺(2eq)和对甲基苯磺酰氯(1.2eq)，室温搅拌12小时，完全反应完后，将反应混合物用水洗涤，所得溶液用二氯甲烷萃取，合并的有机层用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)纯化得化合物4a-s3(7.0g，98％)。
取4a-s3(1.0g，4.2mmol)，加入对甲基苯磺酰胺(1.0eq)，乙腈(20ml)和碳酸钾(2eq)，90℃下搅拌12小时，反应完成后，将反应混合物用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并真空浓缩，通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得到化合物4a(890mg，90％)。
(3)制备联烯化合物(1a)：
在氮气氛围依次加入2-(2,2-二溴乙烯基)-1-硝基苯3a(307mg，1mmol，1.0eq)，化合物4a(237mg，1eq)，碘化亚铜(3％)，1,10-邻菲啰啉(5％)和碳酸铯(3eq)，干燥的四氢呋喃(0.25M)，室温搅拌直至原料反应完全。通过硅胶过滤后，在真空中蒸干溶剂，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得到化合物1a(311mg，83％)。
1-甲苯磺酰基-2,3,5,10-四氢苯并[b]吡咯并[3,2-f]氮杂-4(1H)-酮(2a)，制备方法包括如下步骤：
S1.取化合物1a(0.15mmol，57.3mg)，加入四氢呋喃(5ml)在90℃下搅拌12小时，将反应液减压浓缩，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化得到化合物1-甲苯磺酰基-2,3,5,10-四氢苯并[b]吡咯并[3,2-f]氮杂-4(1H)-酮(2a)。收率81％(43mg)，灰色固体，m.p.155.9–157.4℃，Rf＝0.6(乙酸乙酯/石油醚＝1:1).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(d,J＝7.9Hz,3H),7.23(d,J＝6.5Hz,2H),7.16(d,J＝7.9Hz,1H),3.71(t,J＝8.4Hz,2H),3.60(s,2H),2.52(t,J＝8.4Hz,2H),2.42(s,3H).13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ187.1,150.5,145.5,138.2,133.2,130.8,130.4,127.60,127.2,126.2,124.8,119.5,102.6,48.2,47.8,25.1,21.7.IR(KBr,cm-1):2924,1727,1627,1402,1266,1160,915,754,588,546.HRMS(ESI–TOF)/m/z:[M+Na]+calcd for C20H20N2O3SNa391.1087；found 391.1085
实施例2～5
实施例2～5的制备方法和原料同实施例1，其区别仅在于温度，研究步骤S1中反应的温度对产率的影响。
表1实施例2～5的数据
实施例 温度/℃ 产率/％
2 60 20
3 70 33
4 100 75
5 120 80
实施例6～8
实施例6～8的制备方法和原料同实施例1，其区别仅在于步骤S1中的反应时间，研究步骤S1中反应的时间对产率的影响。
表2实施例6～8的数据
实施例 反应时间/h 产率/％
6 4 41
7 24 80
8 48 79
实施例9～14
实施例9～14的制备方法和原料同实施例1，其区别仅在于步骤S1中溶剂，研究溶剂对产率的影响。
表3实施例9～14的数据
实施例16
实施例16提供一种8-氟-1-甲苯磺酰基-2,3,5,10-四氢苯并[b]吡咯[3,2-f]氮杂-4(1H)-酮(2b)，制备方法具体如下：
以4-氟-2-硝基苯甲醛替代实施例1步骤(1)中的2-硝基苯甲醛，其余操作不变，得到8-氟-1-甲苯磺酰基-2,3,5,10-四氢苯并[b]吡咯[3,2-f]氮杂-4(1H)-酮(2b)。收率70％(55.8mg)，灰色固体，m.p.155.8–156.6℃.Rf＝0.4(乙酸乙酯/石油醚＝1:1).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),7.18(dd,J＝8.5,6.0Hz,1H),6.97–6.86(m,2H),3.71(t,J＝8.5Hz,2H),3.57(s,2H),2.52(t,J＝8.5Hz,2H),2.44(s,3H).13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ187.0,162.7(C-F,1JC-F＝247.0Hz),160.8(C-F,1JC-F＝247.0Hz),150.2,145.6,139.34(C-F,3JC-F＝10.1Hz),139.26(C-F,3JC-F＝10.1Hz),133.1,132.14(C-F,3JC-F＝8.9Hz),132.07(C-F,3JC-F＝8.9Hz),130.5,127.2,120.58(C-F,4JC-F＝2.5Hz),120.56(C-F,4JC-F＝2.5Hz),113.3(C-F,2JC-F＝21.4Hz),113.1(C-F,2JC-F＝21.4Hz),106.7(C-F,2JC-F＝24.1Hz),106.5(C-F,2JC-F＝24.1Hz),102.8,47.8,47.5,25.1,21.7.19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-114.57.IR(KBr,cm-1):3327,3057,2976,2923,2246,1729,1614,1496,1400,1266,1164,971,745,583,543.HRMS(ESI–TOF)/m/z:[M+Na]+calcd for C19H17FN2O3SNa 395.0836；found 395.0832.
实施例17
实施例17提供一种8-溴-1-甲苯基-2,3,5,10-四氢苯并[b]吡咯并[3,2-f]氮杂-4(1H)-酮(2c)，制备方法具体如下：
以4-溴-2-硝基苯甲醛替代实施例1步骤(1)中的2-硝基苯甲醛，其余操作不变，得到8-溴-1-甲苯基-2,3,5,10-四氢苯并[b]吡咯并[3,2-f]氮杂-4(1H)-酮(2c)。收率80％(52mg)，棕色固体，m.p.162.5–163.9℃.Rf＝0.5(乙酸乙酯/石油醚＝1:1).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.37–7.30(m,4H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),3.70(t,J＝8.5Hz,2H),3.55(s,2H),2.52(t,J＝8.5Hz,2H),2.44(s,3H).13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ186.5,150.2,145.7,139.5,133.1,132.1,130.5,129.1,127.2,123.8,122.4,120.6,102.9,47.8,25.1,21.7.IR(KBr,cm-1):2979,1603,1573,1531,1484,1354,1402,1159,1114,1086,1159,1114,1086,741,667,591.HRMS(ESI–TOF)/m/z:[M+H]+calcdfor C19H18BrN2O3S 433.0216；found 433.0211.
实施例18
实施例18提供一种4-氧代-1-甲苯磺酰基-1,2,3,4,5,10-六氢苯并[b]吡咯[3,2-f]氮杂-8-羧酸甲酯(2d)，制备方法具体如下：
以4-甲酸甲酯基-2-硝基苯甲醛替代实施例1步骤(1)中的2-硝基苯甲醛，其余操作不变，得到4-氧代-1-甲苯磺酰基-1,2,3,4,5,10-六氢苯并[b]吡咯[3,2-f]氮杂-8-羧酸甲酯(2d)。收率75％(46mg)，棕色液体.Rf＝0.3(乙酸乙酯/石油醚＝1:1).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),7.90–7.83(m,2H),7.70(d,J＝8.1Hz,2H),7.36–7.26(m,4H),3.96(s,3H),3.72(t,J＝8.4Hz,2H),3.66(s,2H),2.54(t,J＝8.5Hz,2H).13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ186.0,166.1,150.6,145.6,138.3,133.1,131.0,130.4,129.8,129.6,127.2,127.1,120.8,102.9,52.4,48.4,47.8,25.1,21.7.IR(KBr,cm-1):2953,1727,1602,1541,1497,1437,1355,1295,1226,1159,1108,814,761,667,592,542.HRMS(ESI–TOF)/m/z:[M+H]+calcd for C19H18BrN2O3S 435.0985；found 435.0980.
实施例19
实施例19提供一种7-氯-1-甲苯基-2,3,5,10-四氢苯并[b]吡咯并[3,2-f]氮杂-4(1H)-酮(2e)，制备方法如下：
以5-氯-2硝基苯甲醛替代实施例1步骤(1)中的2-硝基苯甲醛，其余操作不变，得到7-氯-1-甲苯基-2,3,5,10-四氢苯并[b]吡咯并[3,2-f]氮杂-4(1H)-酮(2e)。收率83％(48mg)，棕色固体，m.p.149.5–152.2℃.Rf＝0.6(乙酸乙酯/石油醚＝1:1).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.29–7.27(m,1H),7.22(s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),3.70(t,J＝8.4Hz,2H),3.56(s,2H),2.51(t,J＝8.4Hz,2H),2.43(s,3H).13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ186.2,150.4,145.7,136.9,133.1,131.3,130.5,130.4,127.6,127.2,126.4,120.7,102.8,47.9,47.8,25.1,21.7.IR(KBr,cm-1):2953,1727,1602,1541,1497,1437,1355,1295,1226,1159,1108,814,761,667,592,542.HRMS(ESI–TOF)/m/z:[M+H]+calcd for C19H17ClN2O3SNa 411.0541；found 411.0537.
实施例20
实施例20提供一种8-氯-1-甲苯基-2,3,5,10-四氢苯并[b]吡咯并[3,2-f]氮杂-4(1H)-酮(2f)，制备方法具体如下：
以4-氯-2硝基苯甲醛替代实施例1步骤(1)中的2-硝基苯甲醛，其余操作不变，得到8-氯-1-甲苯基-2,3,5,10-四氢苯并[b]吡咯并[3,2-f]氮杂-4(1H)-酮(2e)。收率82％(48mg)，棕色固体，m.p.151.2–152.6℃.Rf＝0.6(乙酸乙酯/石油醚＝1:1).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,2H),7.34(d,J＝7.9Hz,2H),7.21–7.12(m,3H),3.70(t,J＝8.4Hz,2H),3.57(s,2H),2.52(t,J＝8.5Hz,2H),2.44(s,3H).13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ186.6,150.2,145.7,139.2,133.1,133.0,131.9,130.5,127.2,126.2,123.3,119.5,47.8,25.1,21.7.IR(KBr,cm-1):1606,1533,1485,1401,1352,1241,1159,1096,811,737,668,587.HRMS(ESI–TOF)/m/z:[M+H]+calcd for C19H17ClN2O3SNa411.0541；found 411.0536.
实施例21
实施例21提供一种8-甲氧基-1-甲苯基-2,3,5,10-四氢苯并[b]吡咯并[3,2-f]氮杂-4(1H)-酮(2g)，制备方法如下：
以4-甲氧基-2硝基苯甲醛替代实施例1步骤(1)中的2-硝基苯甲醛，其余操作不变，得到8-甲氧基-1-甲苯基-2,3,5,10-四氢苯并[b]吡咯并[3,2-f]氮杂-4(1H)-酮(2g)。收率72％(41mg)，棕色液体，Rf＝0.4(乙酸乙酯/石油醚＝1:1).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.67(d,J＝2.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.69(t,J＝8.4Hz,2H),3.52(s,2H),2.51(t,J＝8.4Hz,2H),2.43(s,3H)..13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ187.7,159.2,150.3,145.5,139.0,133.1,131.6,130.4,127.2,116.9,112.2,104.8,102.4,55.7,47.8,47.3,25.2,21.7.IR(KBr,cm-1):2963,1608,1499,1405,1351,1277,1116,1034,812,739,670,582,541.HRMS(ESI–TOF)/m/z:[M+H]+calcd for C20H20N2O4SNa 407.1036；found407.1031.
实施例22
实施例22提供一种7-氟-1-甲苯基-2,3,5,10-四氢苯并[b]吡咯并[3,2-f]氮杂-4(1H)-酮(2k)，,制备方法如下：
以5-氟-2硝基苯甲醛替代实施例1步骤(1)中的2-硝基苯甲醛，其余操作不变，得到7-氟-1-甲苯基-2,3,5,10-四氢苯并[b]吡咯并[3,2-f]氮杂-4(1H)-酮(2h)。收率72％(40mg)，灰色固体，m.p.93.5-94.7℃，Rf＝0.4(乙酸乙酯/石油醚＝1:1).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(dd,J＝8.7,4.7Hz,1H),7.05–6.92(m,2H),3.70(t,J＝8.4Hz,2H),3.57(s,2H),2.51(t,J＝8.4Hz,2H),2.43(s,3H).13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ186.2,161.7(C-F,1JC-F＝247.7Hz),159.8(C-F,1JC-F＝247.7Hz),150.7,145.6,134.5(C-F,4JC-F＝3.8Hz),134.4(C-F,4JC-F＝3.8Hz),133.1,130.4,127.2,127.1(C-F,2JC-F＝8.9Hz),127.0(C-F,3JC-F＝8.9Hz),120.9(C-F,3JC-F＝7.6Hz),120.8(C-F,2JC-F＝7.6Hz),117.0(C-F,2JC-F＝24.1Hz),116.8(C-F,2JC-F＝24.1Hz),114.6(C-F,2JC-F＝22.9Hz),114.4(C-F,2JC-F＝22.9Hz),102.42,48.03,47.81,25.07,21.67.19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-116.91.IR(KBr,cm-1):2923,1586,1497,1402,1353,1246,1159,1105,814,737,667,587,546.HRMS(ESI–TOF)/m/z:[M+Na]+calcd forC19H17FN2O3SNa 395.0836；found 395.0834
实施例23
实施例23提供一系列7-甲氧基-1-甲苯基-2,3,5,10-四氢苯并[b]吡咯并[3,2-f]氮杂-4(1H)-酮(2i)，制备方法如下：
以7-甲氧基-2硝基苯甲醛替代实施例1步骤(1)中的2-硝基苯甲醛，其余操作不变，得到7-甲氧基-1-甲苯基-2,3,5,10-四氢苯并[b]吡咯并[3,2-f]氮杂-4(1H)-酮(2i)。收率64％(37mg)，棕色液体，m.p.143.6–144.0℃.Rf＝0.8(乙酸乙酯/石油醚＝1:2).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.08(d,J＝8.7Hz,1H),6.85(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),6.75(d,J＝2.7Hz,1H),3.80(s,3H),3.70(t,J＝8.4Hz,2H),3.56(s,2H),2.50(t,J＝8.4Hz,2H),2.42(s,3H).13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ186.7,158.1,150.8,145.5,133.3,131.5,130.4,127.2,126.4,120.6,114.5,113.8,101.8,55.6,48.4,47.9,25.1,21.7.IR(KBr,cm-1):3337,2918,2215,1586,1532,1500,1353,1248,1158,1035,812,666,585.HRMS(ESI–TOF)/m/z:[M+Na]+calcd forC20H20N2O4SNa 407.1036；found 407.1031
实施例24
实施例24提供一种8-甲基-1-甲苯基-2,3,5,10-四氢苯并[b]吡咯并[3,2-f]氮杂-4(1H)-酮(2j)，制备方法如下：
以4-甲基-2硝基苯甲醛替代实施例1步骤(1)中的2-硝基苯甲醛，其余操作不变，得到8-甲基-1-甲苯基-2,3,5,10-四氢苯并[b]吡咯并[3,2-f]氮杂-4(1H)-酮(2j)。收率75％(41mg)，棕色固体，m.p.101.8-102.1，Rf＝0.4(乙酸乙酯/石油醚＝1:1).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.03(d,J＝7.8Hz,1H),6.96(s,1H),3.69(t,J＝8.4Hz,2H),3.55(s,2H),2.51(t,J＝8.5Hz,2H),2.42(s,3H),2.38(s,3H).13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ187.4,150.4,145.5,138.0,137.7,133.2,130.6,130.4,127.3,127.1,121.7,119.9,102.3,47.8,25.1,21.7,20.9.19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-116.16.IR(KBr,cm-1):2922,1605,1499,1402,1351,1240,1160,1115,814,735,670,587.HRMS(ESI–TOF)/m/z:[M+Na]+calcd for C20H20N2O3SNa391.1087；found 391.1082
实施例25
实施例25提供一种6-氟-1-甲苯基-2,3,5,10-四氢苯并[b]吡咯并[3,2-f]氮杂-4(1H)-酮(2k)，制备方法如下：
以6-氟-2硝基苯甲醛替代实施例1步骤(1)中的2-硝基苯甲醛，其余操作不变，得到6-氟-1-甲苯基-2,3,5,10-四氢苯并[b]吡咯并[3,2-f]氮杂-4(1H)-酮(2k)。收率59％(33mg)，棕色液体，Rf＝0.4(乙酸乙酯/石油醚＝1:1).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.26–7.22(m,1H),7.02–6.93(m,2H),3.71(t,J＝8.5Hz,2H),3.64(s,2H),2.52(t,J＝8.5Hz,2H),2.43(s,3H).13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ186.3,161.5(C-F,1JC-F＝248.9Hz),159.5(C-F,1JC-F＝248.9Hz),150.2,145.6,140.42(C-F,3JC-F＝5.08Hz),140.38(C-F,3JC-F＝5.08Hz),133.0,130.4,128.2(C-F,3JC-F＝10.2),128.1(C-F,3JC-F＝10.2),127.2,115.00(C-F,4JC-F＝3.8),114.97(C-F,4JC-F＝3.8),113.0(C-F,2JC-F＝20.3),112.9(C-F,2JC-F＝20.3),112.3(C-F,2JC-F＝22.9),112.2(C-F,2JC-F＝22.9),103.5,47.8,38.5,38.5,25.2.19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-116.16.IR(KBr,cm-1):2923,1614,1476,1399,1354,1261,1161,1984,782,669,586.HRMS(ESI–TOF)/m/z:[M+Na]+calcd for C19H17FN2O3SNa 395.0836；found 395.0831
实施例26
实施例26提供一种1-甲苯磺酰基-8-(三氟甲基)-2,3,5,10-四氢苯并[b]吡咯并[3,2-f]氮杂-4(1H)-酮(2l)，制备方法如下：
以4-三氟甲基-2硝基苯甲醛替代实施例1步骤(1)中的2-硝基苯甲醛，其余操作不变，得到1-甲苯磺酰基-8-(三氟甲基)-2,3,5,10-四氢苯并[b]吡咯并[3,2-f]氮杂-4(1H)-酮(2l)。收率60％(38mg)，灰色固体，Rf＝0.4(乙酸乙酯/石油醚＝1:1).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.11(s,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.38–7.31(m,3H),3.73(t,J＝8.5Hz,2H),3.66(s,2H),2.56(t,J＝8.5Hz,2H),2.44(s,3H).δ185.9,150.4,145.8,138.6,133.1,131.5,130.16(q,J＝33.1Hz),130.0,129.8,128.5,127.2,122.70(q,J＝3.7Hz),116.67(q,J＝3.7Hz,103.21,48.13,47.77,24.99,21.66.19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-116.16.IR(KBr,cm-1):2923,1614,1476,1399,1354,1261,1161,1984,782,669,586.HRMS(ESI–TOF)/m/z:[M+Na]+calcd for C19H17FN2O3SNa395.0836；found 395.0831
实施例27
实施例27提供一种4-氧代-1-甲苯磺酰基-1,2,3,4,5,10-六氢苯并[b]吡咯[3,2-f]氮杂-7-羧酸甲酯(2m)，制备方法如下：
以5-甲酸甲酯基-2-硝基苯甲醛替代实施例1步骤(1)中的2-硝基苯甲醛，其余操作不变，得到4-氧代-1-甲苯磺酰基-1,2,3,4,5,10-六氢苯并[b]吡咯[3,2-f]氮杂-7-羧酸甲酯(2m)。收率68％(42mg)，黄色液体，Rf＝0.3(乙酸乙酯/石油醚＝1:1).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H),8.02–7.92(m,2H),7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),3.92(s,3H),3.72(t,J＝8.5Hz,2H),3.65(s,2H),2.53(t,J＝8.5Hz,2H),2.43(s,3H).13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ186.4,166.2,149.7,145.7,142.1,133.0,132.7,130.5,129.1,127.8,127.2,124.2,119.5,103.6,52.2,48.1,47.8,25.2,21.7.IR(KBr,cm-1):2922,1605,1499,1402,1351,1240,1160,1115,814,735,670,587.HRMS(ESI–TOF)/m/z:[M+Na]+calcd for C20H20N2O3SNa 391.1087；found 391.1082.
实施例28
实施例28提供一种5-苯基-1-甲苯磺酰基-2,3,5,10-四氢苯并[b]吡咯并[3,2-f]氮杂-4(1H)-酮(2n)，制备方法如下：
以苯甲醛替代实施例1步骤(2)中的多聚甲醛，其余操作不变，得到5-苯基-1-甲苯磺酰基-2,3,5,10-四氢苯并[b]吡咯并[3,2-f]氮杂-4(1H)-酮(2n)。收率47％(30mg)，灰色固体，Rf＝0.4(乙酸乙酯/石油醚＝1:4).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.09(s,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.33(t,J＝10.1Hz,4H),7.24–7.13(m,6H),6.88(d,J＝7.5Hz,2H),5.03(s,1H),3.75(td,J＝10.4,3.8Hz,1H),3.32(q,J＝10.0Hz,1H),2.72–2.56(m,2H),2.39(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ188.5,148.5,145.0,138.1,137.6,132.9,132.7,130.3,128.4,128.2,127.0,126.7,126.6,126.3,125.5,120.5,100.8,63.9,47.4,25.2,21.6.IR(KBr,cm-1):2958,2862,1575,1542,1493,1450,1409,1352,1303,1160,1120,1080,912,912,753,668,628,586.HRMS(ESI–TOF)/m/z:[M+H]+calcd for C25H23N2O3S 431.1424；found 431.1421.
实施例29
实施例29提供一种5-乙基-1-甲苯磺酰基-2,3,5,10-四氢苯并[b]吡咯并[3,2-f]氮杂-4(1H)-酮(2o)，制备方法如下：
以丙醛替代实施例1步骤(2)中的多聚甲醛，其余操作不变，得到5-乙基-1-甲苯磺酰基-2,3,5,10-四氢苯并[b]吡咯并[3,2-f]氮杂-4(1H)-酮(2o)。收率75％(43mg)，灰色固体，Rf＝0.4(乙酸乙酯/石油醚＝1:4).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,2H),7.30(q,J＝8.6,8.0Hz,3H),7.24–7.11(m,3H),3.82–3.73(m,1H),3.68(q,J＝9.8Hz,1H),3.43(t,J＝8.0Hz,1H),2.62–2.54(m,1H),2.54–2.46(m,1H),1.82–1.72(m,1H),1.65–1.55(m,1H),0.76(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ190.79,148.38,145.45,136.78,133.15,131.35,130.32,127.58,127.43,127.24,125.79,119.99,100.91,60.93,47.82,25.41,23.31,21.63,12.01.IR(KBr,cm-1):2964,2926,2871,1604,1539,1490,1402,1352,1225,1161,1093,1052,755,669,587.HRMS(ESI–TOF)/m/z:[M+H]+calcdfor C21H23N2O3S 383.1424；found 383.1430.
实施例30
实施例30提供一种6-甲苯磺酰基-5,7,8,10-四氢吡啶并[3,2-b]吡咯并[3,2-f]氮杂-9(6H)-酮(2p)，制备方法如下：
以3-硝基吡啶醛替代实施例1步骤(1)的2-硝基苯甲醛，其余操作不变，得到6-甲苯磺酰基-5,7,8,10-四氢吡啶并[3,2-b]吡咯并[3,2-f]氮杂-9(6H)-酮(2p)。收率53％(28mg)，灰色固体，Rf＝0.6(乙酸乙酯/石油醚＝1:1).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H),8.48(d,J＝4.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.48(s,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H),3.90(s,2H),3.75–3.68(m,2H),2.56(t,J＝8.5Hz,2H),2.44(s,4H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ185.4,149.5,147.3,145.7,144.0,134.0,133.0,130.5,129.3,128.7,127.2,126.9,122.2,103.6,51.7,47.8,25.2,21.7.IR(KBr,cm-1):2922,1733,1598,1568,1489,1352,1268,1160,1113,1083,810,752,668,587,544.HRMS(ESI–TOF)/m/z:[M+H]+calcd forC18H18N3O3S 356.1064；found 356.1068.
实施例31
实施例31提供一种1-(甲磺酰基)-2,3,5,10-四氢苯并[b]吡咯并[3,2-f]氮杂-4(1H)-酮(2q)，制备方法如下：
以甲磺酰氯替代实施例1步骤(2)中的对甲基苯磺酰氯，其余操作不变，得到1-(甲磺酰基)-2,3,5,10-四氢苯并[b]吡咯并[3,2-f]氮杂-4(1H)-酮(2q)。收率62％(26mg)，灰色固体，Rf＝0.4(乙酸乙酯/石油醚＝1:4).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),7.26–7.18(m,3H),7.04(d,J＝7.7Hz,1H),3.87(t,J＝8.6Hz,2H),3.65(s,2H),3.07(s,3H),2.84(t,J＝8.6Hz,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ187.20,150.08,137.92,130.83,127.60,126.37,124.80,119.57,101.92,48.31,48.22,38.04,25.35.IR(KBr,cm-1):3054,3008,1647,1607,1575,1538,1409,1346,1240,1154,1115,1068,1036,965,755.HRMS(ESI–TOF)/m/z:[M+H]+calcd for C13H15N2O3S 279.0798；found 279.0798.
实施例32
实施例32提供一种1-对甲苯磺酰基-1,2,3,4,6,11-六氢-5H-苯并[b]吡啶并[3,2-f]氮杂-5-酮(2r)，制备方法如下：
以4-戊炔-1-醇替代实施例1步骤(2)的3-丁炔-1-醇，其余操作不变，得到1-对甲苯磺酰基-1,2,3,4,6,11-六氢-5H-苯并[b]吡啶并[3,2-f]氮杂-5-酮(2r)。收率73％(40mg)，棕色液体，Rf＝0.6(乙酸乙酯/石油醚＝1:1).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.36–7.30(m,2H),7.29(t,J＝2.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),3.70(d,J＝15.0Hz,4H),2.38(s,3H),2.03(t,J＝7.3Hz,2H),1.31–1.22(m,3H).13C{1H}NMR(126MHz,CDCl3)δ189.3,149.4,145.1,138.8,135.5,130.3,129.1,128.4,127.5,127.0,126.6,119.8,105.1,48.2,46.9,21.6,21.1,20.8.IR(KBr,cm-1):2927,1580,1524,1490,1369,1156,1089,1009,756,669,560.HRMS(ESI–TOF)/m/z:[M+Na]+calcd forC20H20N2O3SNa 391.1087；found 391.1085.
生物活性测试
上述实施例制备的化合物通过生物活性测试
1.样品的准备：取适量本发明实施例制备的化合物，用环氧化酶-2测试缓冲液(COX-2Assay Buffer)、Milli-Q级纯水、二甲基亚砜等适当的溶剂配制成1000uM、100uM、10uM、1uM梯度浓度。
2.试剂盒的准备：
a.融解除人重组COX-2(recombinant human COX-2,rhCOX-2)以外的其它所有试剂至室温，略离心使溶液沉淀至管底，再混匀备用。COX-2探针(COX-2Probe)、COX-2辅助因子(COX-2Cofactor)(50X)和COX-2底物(COX-2Substrate)(50X)配制在DMSO中，37℃水浴2min促进融解。使用完毕后立即-20℃避光保存。
b.COX-2辅助因子(COX-2Cofactor)工作液的配制：按照每个样品需要5μL COX-2辅助因子(COX-2Cofactor)工作液的比例配制适量的COX-2辅助因子(COX-2Cofactor)工作液。取4μL的COX-2辅助因子(COX-2Cofactor)(50X)，按照1:49的比例用COX-2Assay Buffer稀释。配制好的COX-2辅助因子(COX-2Cofactor)工作液可4℃存放，仅限当日使用。
c.COX-2工作液的配制：按照每个样品需5μL COX-2工作液的比例配制适量的COX-2工作液。取适量的人重组COX-2(recombinant human COX-2,rhCOX-2)(25X)，按照1:24的比例用COX-2Assay Buffer稀释。配制好的COX-2工作液可在冰浴上暂时保存，1小时内酶活性基本稳定。注：所有涉及COX-2的操作应在冰上进行。
d.COX-2底物(COX-2Substrate)工作液的配制：按照每个样品需5μL COX-2底物(COX-2Substrate)工作液的比例配制适量的COX-2底物(COX-2Substrate)工作液。取20μL的COX-2底物(COX-2Substrate)(50X)，加入等体积的Substrate Buffer，充分涡旋混匀，该混合物再按照1:24的比例用Milli-Q级纯水或重蒸水稀释，充分涡旋混匀。配制好的COX-2底物(COX-2Substrate)工作液在冰浴上暂时保存。
e.阳性抑制剂Celecoxib溶液的配制：试剂盒提供的阳性对照抑制剂Celecoxib浓度为100μM，配制在DMSO中。
3.样品检测：(1)参考表4，使用96孔黑板设置对照孔和样品孔，并按照下表依次加入样品和各溶液。加入待测样品后，混匀，37℃孵育10分钟。
表4数据表
(2)各孔加入COX-2探针(COX-2Probe)5μL。
(3)各孔快速加入COX-2底物(COX-2Substrate)工作液5μL，混匀。
(4)37℃避光孵育5分钟后进行荧光测定。激发波长为560nm，发射波长为590nm。当荧光读数偏低时，也可适当延长孵育时间至10-20分钟。
4.计算:①计算每个样品孔和空白对照孔的平均荧光值，可分别记录为RFU空白对照、RFU100％酶活性对照、RFU阳性抑制剂对照和RFU样品。RFU，Relative FluorescenceUnit。②计算每个样品的抑制百分率。计算公式如下：抑制率(％)＝(RFU100％酶活性对照-RFU样品)/(RFU100％酶活性对照-RFU空白对照)×100％。使用compuSyn拟合IC50值。
实验数据如表5所示：
表5化合物的数据
实验结果表明，本发明制备的含氮杂化合物对COX-2有一定的抑制作用，具有制备COX-2抑制剂的潜力。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种氮杂类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述氮杂类化合物的结构式如式(2)所示：
其中X为碳原子；n选自1、2或3；
R1为A环上的一个或多个基团，所述R1独立地选自氢、卤素、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基；
R2选自对甲苯磺酰基；
R3选自氢。
2.根据权利要求1所述氮杂类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，n选自1或2。
3.根据权利要求1所述氮杂类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为氮杂类化合物与有机酸或无机酸形成的药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1～3任一项所述氮杂类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.如式(1)所示的联烯化合物在溶剂中加热并进行反应，得到如式(2)所示的化合物；
或还包括
S2.将得到的式(2)所示化合物转化为药学上可接受的盐；
其中X为碳原子；n选自1、2或3；
R1为A环上的一个或多个基团，所述R1独立地选自氢、卤素、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基；
R2选自对甲苯磺酰基；
R3选自氢。
5.根据权利要求4所述氮杂类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自甲苯、氯苯、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、水中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述氮杂类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述加热的温度为60～120℃。
7.根据权利要求4所述氮杂类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述加热的时间为4～48h。
8.权利要求1～3任一项所述氮杂类化合物或其药学上可接受的盐在制备COX-2抑制剂中的应用。
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