CN115919793A - 一种奥利司他胶囊制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奥利司他胶囊制剂，该胶囊制剂由奥利司他与载体混合均匀后，通过喷雾干燥制成固体分散体粉末，再将固体分散体粉末与辅料混合均匀并湿法制粒，先后经挤出、滚圆、干燥、过筛、加润滑剂混合并灌装胶囊制备而成。本发明将奥利司他及载体用喷雾干燥制成固体分散体粉末，喷雾干燥的混合性强、连续操作性好、工艺温度较低，可保证固体分散体粉末粒度的均匀性，并将固体分散体粉末与辅料采用湿法制粒和挤出滚圆技术制成小丸，解决了因奥利司他熔点过低而导致的生产难以顺利进行和影响产品溶出行为的问题，实现工业化批量生产，提高奥利司他的溶解性、耐温性、耐湿性和其在体内的释放程度，保证药物的生物利用度符合临床使用的要求。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体是一种奥利司他胶囊制剂及其制备方法。
背景技术
奥利司他是目前全球最畅销的减肥产品，一种强效和长效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，通过直接阻断人体对食物中脂肪的吸收，使人体摄入的热能和脂肪小于消耗，从而体内脂肪自然减少，达到减重的目的。与其他减肥产品相比，奥利司他并不进入血液循环，不作用于中枢神经，副作用较少。
然而奥利司他在生物药剂学分类系统中属于Ⅳ类，是一种水溶性差的药物，溶解度低，不利于奥利司他口服后的释放，导致其生物利用度降低，影响临床疗效。常用的用于解决难溶性药物水溶性差的制剂技术有纳米结晶、微粉化和固体分散体技术等。纳米结晶技术虽然能显著地提高奥利司他的水溶性，并且提高生物利用度，但是由于奥利司他的稳定性差，容易重结晶，导致其保存时间短，同时工业化大生产困难，只适合实验室小批量生产。微粉化技术对药物粒径减少的限度有限，会导致后续制剂处理困难，粉末疏水性增加并有可能再聚集，使粉末的润湿性降低。而传统的制备固体分散体的方法有溶剂法、熔融法、溶剂-熔融法等，但是这些传统方法的制备工艺复杂，且均需药物与载体在熔融状态下进行制备，容易导致药物和载体的热分解，从而限制了此方法的广泛应用。
奥利司他为白色至类白色结晶性粉末，无臭，熔点为40～48℃，若温度高于其熔点时，奥利司他会溶解为油状液体，进而发生转晶。我们在奥利司他制剂生产过程中发现：1、由于奥利司他的熔点较低，在批量生产时由于机械摩擦力的作用，不可避免出现生产过程产热，若温度超过奥利司他的熔点，会导致制剂产品中的奥利司他融化，导致产品性状改变，使生产难以顺利进行，影响产品溶出行为；2、奥利司他的低熔点导致其难于在高温条件下放置，因高温条件会造成部分奥利司他熔融，溶出度下降，从而影响产品的稳定性和体内的生物利用度；3、奥利司他胶囊对湿度敏感，易吸湿，在高湿条件下，药物的溶出度会明显下降，进而对产品的稳定性造成很大影响。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，针对现有技术的不足，提供一种奥利司他胶囊制剂及其制备方法，可提高奥利司他的溶解性和其在体内的释放程度，保证药物的生物利用度符合临床使用的要求。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种奥利司他胶囊制剂，该胶囊制剂由奥利司他与载体混合均匀后，通过喷雾干燥制成固体分散体粉末，再将固体分散体粉末与辅料混合均匀并湿法制粒，先后经挤出、滚圆、干燥、过筛、加润滑剂混合并灌装胶囊制备而成。
本发明将奥利司他及载体用喷雾干燥制成固体分散体粉末，喷雾干燥的混合性强、连续操作性好、工艺温度较低，可保证固体分散体粉末粒度的均匀性，本发明将固体分散体粉末与辅料采用湿法制粒和挤出滚圆技术制成小丸，制成奥利司他胶囊制剂，解决了因奥利司他熔点过低而导致的生产难以顺利进行和影响产品溶出行为的问题，实现奥利司他胶囊制剂的工业化批量生产，提高奥利司他的溶解性、耐温性、耐湿性和其在体内的释放程度，保证药物的生物利用度符合临床使用的要求。
作为优选，该胶囊制剂的各组分在处方中的重量占比如下：奥利司他40～60％，载体3～10％，辅料37～50％，所述的载体为聚乙烯吡咯烷酮，且处方中奥利司他与载体的重量比为1:(0.1～3)。
作为优选，所述的辅料包括表面活性剂、填充剂、崩解剂和粘合剂。工艺的改进结合辅料种类的优化，可进一步改善药物的稳定性，保证药物溶出行为无显著变化。
作为优选，所述的表面活性剂为泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠和聚山梨酯80中的一种，进一步优选十二烷基硫酸钠。
作为优选，所述的填充剂为乳糖、环糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素和甘露醇中的一种，进一步优选微晶纤维素。
为改善产品的耐湿性，作为优选，所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲淀粉钠中的一种。作为进一步优选，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，可有效改善产品因吸湿而导致的崩解性能降低、溶出度下降和稳定性差的问题。
作为优选，所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基纤维素中的一种，进一步优选聚乙烯吡咯烷酮K30。
作为优选，所述的润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁和硬脂富马酸钠中的一种，进一步优选滑石粉。
上述奥利司他胶囊制剂的制备方法，包括以下步骤：
1)将奥利司他和载体混合均匀后，加入含水的乙醇溶液中，搅拌至澄清，得到含药混合溶液，其中，乙醇的用量体积与奥利司他和载体的总重量的比例为1mL:(1～2)mg，含水的乙醇溶液中乙醇和水的体积比例为(2～4):1，进一步优选的比例为3:1；
2)对含药混合溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥的工艺条件为：进风温度30～40℃，干燥后过筛，得到奥利司他固体分散体粉末；
3)将奥利司他固体分散体粉末与辅料混合均匀并湿法制粒，得到湿软材，再将湿软材倒入挤出滚圆机中挤出、滚圆，挤出速度为40～60r/min，滚圆转速为300～600r/min，滚圆时间为20～120s，得到小丸；然后将小丸干燥，干燥温度不大于35℃；之后将小丸先后用16目和60目筛网过筛，得到16～60目的小丸；最后在混合机的料斗中将过筛后的小丸与润滑剂混合，灌装胶囊。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明奥利司他胶囊制剂的制备工艺简单，易操作，重现性好，可实现奥利司他胶囊制剂的工业化批量生产，生产效率高；
(2)本发明将奥利司他制成小丸，通过载体承载奥利司他，在正常储存条件下的稳定性高，奥利司他在载体作用下不会重结晶；
(3)本发明奥利司他胶囊制剂的耐温性、耐湿性好，在高温条件下不会发生熔融现象，在高湿条件下崩解性能不下降，不影响产品的溶出行为。
附图说明
图1原研制剂与实施例、对比例胶囊内容物外观检查比对图；
图2原研制剂与实施例、对比例制备的奥利司他胶囊0天的溶出曲线图；
图3原研制剂与实施例、对比例制备的奥利司他胶囊在高湿(92.5％RH)条件下放置28天的溶出曲线图；
图4原研制剂与实施例、对比例制备的奥利司他胶囊在高温(40℃)条件下放置28天的溶出曲线图。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1的奥利司他胶囊制剂的处方及各组分的作用见表1。
表1
| 名称 | 作用 | 用量 |
| 奥利司他 | 活性成分 | 150g |
| 微晶纤维素 | 填充剂 | 102g |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 崩解剂 | 18g |
| 十二烷基硫酸钠 | 表面活性剂 | 9g |
| 聚乙烯吡咯烷酮K30 | 载体 | 15g |
| 聚乙烯吡咯烷酮K30 | 粘合剂 | 6g |
| 滑石粉 | 润滑剂，除静电 | 0.3g |
实施例1的奥利司他胶囊制剂的制备方法，包括以下步骤：
1)将奥利司他和载体(15g聚乙烯吡咯烷酮K30)混合均匀后，加入180mL含水的乙醇溶液中，搅拌至澄清，得到含药混合溶液，其中，乙醇的用量体积与奥利司他和载体的总重量的比例为1mL:(1～2)mg，含水的乙醇溶液中乙醇和水的体积比例为3:1；
2)对含药混合溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥的工艺条件为：进风温度35～40℃，干燥后过60目筛，得到奥利司他固体分散体粉末；
3)将奥利司他固体分散体粉末与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混匀后，加入适量含9g十二烷基硫酸钠和6g聚乙烯吡咯烷酮K30的澄清水溶液，混合均匀并湿法制粒，得到湿软材，再将湿软材倒入挤出滚圆机中挤出、滚圆，挤出速度为40～60r/min，滚圆转速为300～600r/min，滚圆时间为20～120s，得到小丸；然后将小丸干燥，干燥温度不大于35℃；之后将小丸先后用16目和60目筛网过筛，得到16～60目的小丸；最后在混合机的料斗中将过筛后的小丸与滑石粉混合，灌装胶囊，胶囊装量为118～123mg。
实施例2的奥利司他胶囊制剂的处方及各组分的作用见表2。
表2
| 名称 | 作用 | 用量 |
| 奥利司他 | 活性成分 | 150g |
| 微晶纤维素 | 填充剂 | 102g |
| 羧甲淀粉钠 | 崩解剂 | 18g |
| 十二烷基硫酸钠 | 表面活性剂 | 9g |
| 聚乙烯吡咯烷酮K30 | 载体 | 15g |
| 聚乙烯吡咯烷酮K30 | 粘合剂 | 6g |
| 滑石粉 | 润滑剂，除静电 | 0.3g |
实施例2的奥利司他胶囊制剂的制备方法，包括以下步骤：
1)将奥利司他和载体(15g聚乙烯吡咯烷酮K30)混合均匀后，加入180mL含水的乙醇溶液中，搅拌至澄清，得到含药混合溶液，其中，乙醇的用量体积与奥利司他和载体的总重量的比例为1mL:(1～2)mg，含水的乙醇溶液中乙醇和水的体积比例为3:1；
2)对含药混合溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥的工艺条件为：进风温度35℃，干燥后过60目筛，得到奥利司他固体分散体粉末；
3)将奥利司他固体分散体粉末与微晶纤维素、羧甲淀粉钠混匀后，加入适量含9g十二烷基硫酸钠和6g聚乙烯吡咯烷酮K30的澄清水溶液，混合均匀并湿法制粒，得到湿软材，再将湿软材倒入挤出滚圆机中挤出、滚圆，挤出速度为40～60r/min，滚圆转速为300～600r/min，滚圆时间为20～120s，得到小丸；然后将小丸干燥，干燥温度不大于35℃；之后将小丸先后用16目和60目筛网过筛，得到16～60目的小丸；最后在混合机的料斗中将过筛后的小丸与滑石粉混合，灌装胶囊，胶囊装量为118～123mg。
实施例3的奥利司他胶囊制剂的处方及各组分的作用见表3。
表3
| 名称 | 作用 | 用量 |
| 奥利司他 | 活性成分 | 150g |
| 乳糖 | 填充剂 | 102g |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 崩解剂 | 18g |
| 十二烷基硫酸钠 | 表面活性剂 | 9g |
| 聚乙烯吡咯烷酮K30 | 载体 | 15g |
| 聚乙烯吡咯烷酮K30 | 粘合剂 | 6g |
| 滑石粉 | 润滑剂，除静电 | 0.3g |
实施例3的奥利司他胶囊制剂的制备方法，包括以下步骤：
1)将奥利司他和载体(15g聚乙烯吡咯烷酮K30)混合均匀后，加入180mL含水的乙醇溶液中，搅拌至澄清，得到含药混合溶液，其中，乙醇的用量体积与奥利司他和载体的总重量的比例为1mL:(1～2)mg，含水的乙醇溶液中乙醇和水的体积比例为3:1；
2)对含药混合溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥的工艺条件为：进风温度35℃，干燥后过60目筛，得到奥利司他固体分散体粉末；
3)将奥利司他固体分散体粉末与乳糖、交联羧甲基纤维素钠混匀后，加入适量含9g十二烷基硫酸钠和6g聚乙烯吡咯烷酮K30的澄清水溶液，混合均匀并湿法制粒，得到湿软材，再将湿软材倒入挤出滚圆机中挤出、滚圆，挤出速度为40～60r/min，滚圆转速为300～600r/min，滚圆时间为20～120s，得到小丸；然后将小丸干燥，干燥温度不大于35℃；之后将小丸先后用16目和60目筛网过筛，得到16～60目的小丸；最后在混合机的料斗中将过筛后的小丸与滑石粉混合，灌装胶囊，胶囊装量为118～123mg。
作为对比，采用已知的常规方法制备了对比例1、对比例2的奥利司他胶囊制剂，并与市售的原研制剂进行了对比。原研制剂来自GlaxoSmithKline Consumer Healthcare，规格：60mg，批号：35998。
对比例1的奥利司他胶囊制剂的处方及各组分的作用见表4。
表4
| 名称 | 作用 | 用量 |
| 奥利司他 | 活性成分 | 150g |
| 微晶纤维素 | 填充剂 | 108g |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 崩解剂 | 18g |
| 十二烷基硫酸钠 | 表面活性剂 | 9g |
| 聚乙烯吡咯烷酮K30 | 粘合剂 | 15g |
| 滑石粉 | 润滑剂，除静电 | 0.3g |
对比例1的奥利司他胶囊制剂的制备方法，包括以下步骤：
1)将奥利司他、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀后，加入适量含9g十二烷基硫酸钠和15g聚乙烯吡咯烷酮K30的澄清水溶液，混合均匀并湿法制粒，得到湿软材，再将湿软材倒入挤出滚圆机中挤出、滚圆，挤出速度为40～60r/min，滚圆转速为300～600r/min，滚圆时间为20～120s，得到小丸；
2)将小丸干燥，干燥温度不大于35℃；之后将小丸先后用16目和60目筛网过筛，得到16～60目的小丸；最后在混合机的料斗中将过筛后的小丸与滑石粉混合，灌装胶囊，胶囊装量为118～123mg。
对比例2的奥利司他胶囊制剂的处方及各组分的作用见表5。
表5
| 名称 | 作用 | 用量 |
| 奥利司他 | 活性成分 | 150g |
| 微晶纤维素 | 填充剂 | 108g |
| 羧甲淀粉钠 | 崩解剂 | 18g |
| 十二烷基硫酸钠 | 表面活性剂 | 9g |
| 聚乙烯吡咯烷酮K30 | 粘合剂 | 15g |
| 滑石粉 | 润滑剂，除静电 | 0.3g |
对比例2的奥利司他胶囊制剂的制备方法，包括以下步骤：
1)将奥利司他、微晶纤维素、羧甲淀粉钠混合均匀后，加入适量含9g十二烷基硫酸钠和15g聚乙烯吡咯烷酮K30的澄清水溶液，混合均匀并湿法制粒，得到湿软材，再将湿软材倒入挤出滚圆机中挤出、滚圆，挤出速度为40～60r/min，滚圆转速为300～600r/min，滚圆时间为20～120s，得到小丸；
2)将小丸干燥，干燥温度不大于35℃；之后将小丸先后用16目和60目筛网过筛，得到16～60目的小丸；最后在混合机的料斗中将过筛后的小丸与滑石粉混合，灌装胶囊，胶囊装量为118～123mg。
分别对原研制剂、实施例1～实施例3、对比例1～2的胶囊进行外观检查，并分别测定其溶出行为，结果见表6。原研制剂与实施例、对比例胶囊内容物外观检查比对图见图1，0天的溶出曲线图见图2，在高湿(92.5％RH)条件下放置28天的溶出曲线图见图3，在高温(40℃)条件下放置28天的溶出曲线图见图4。
表6
对比可得以下结论：
一、对比实施例1～实施例2、对比例1～对比例2说明，崩解剂采用交联羧甲基纤维素钠，较羧甲淀粉钠更有助于改善产品因吸湿而导致的崩解性能降低、溶出度下降、稳定性差的问题；
二、对比实施例1和实施例3说明，填充剂采用微晶纤维素比乳糖更能增加小丸成型性，小丸圆整度高；
三、对比实施例1和对比例1说明，本发明制备方法可以改善因奥利司他熔点过低，在大批量生产时产热，导致小丸表面奥利司他融化，进而改变产品性状，使生产难以顺利进行的问题，可以增加奥利司他产品在高温条件下的稳定性。
Claims (10)
1.一种奥利司他胶囊制剂，其特征在于，该胶囊制剂由奥利司他与载体混合均匀后，通过喷雾干燥制成固体分散体粉末，再将固体分散体粉末与辅料混合均匀并湿法制粒，先后经挤出、滚圆、干燥、过筛、加润滑剂混合并灌装胶囊制备而成。
2.根据权利要求1所述的一种奥利司他胶囊制剂，其特征在于，该胶囊制剂的各组分在处方中的重量占比如下：奥利司他40～60％，载体3～10％，辅料37～50％，所述的载体为聚乙烯吡咯烷酮，且处方中奥利司他与载体的重量比为1:(0.1～3)。
3.根据权利要求2所述的奥利司他胶囊制剂，其特征在于，所述的辅料包括表面活性剂、填充剂、崩解剂和粘合剂。
4.根据权利要求3所述的奥利司他胶囊制剂，其特征在于，所述的表面活性剂为泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠和聚山梨酯80中的一种。
5.根据权利要求3所述的奥利司他胶囊制剂，其特征在于，所述的填充剂为乳糖、环糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素和甘露醇中的一种。
6.根据权利要求3所述的奥利司他胶囊制剂，其特征在于，所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲淀粉钠中的一种。
7.根据权利要求6所述的奥利司他胶囊制剂，其特征在于，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
8.根据权利要求3所述的奥利司他胶囊制剂，其特征在于，所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基纤维素中的一种。
9.根据权利要求1所述的奥利司他胶囊制剂，其特征在于，所述的润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁和硬脂富马酸钠中的一种。
10.权利要求1-9中任一项所述的奥利司他胶囊制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将奥利司他和载体混合均匀后，加入含水的乙醇溶液中，搅拌至澄清，得到含药混合溶液，其中，乙醇的用量体积与奥利司他和载体的总重量的比例为1mL:(1～2)mg，含水的乙醇溶液中乙醇和水的体积比例为(2～4):1；
2)对含药混合溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥的工艺条件为：进风温度30～40℃，干燥后过筛，得到奥利司他固体分散体粉末；
3)将奥利司他固体分散体粉末与辅料混合均匀并湿法制粒，得到湿软材，再将湿软材倒入挤出滚圆机中挤出、滚圆，挤出速度为40～60r/min，滚圆转速为300～600r/min，滚圆时间为20～120s，得到小丸；然后将小丸干燥，干燥温度不大于35℃；之后将小丸先后用16目和60目筛网过筛，得到16～60目的小丸；最后在混合机的料斗中将过筛后的小丸与润滑剂混合，灌装胶囊。
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| CN202211307585.2A CN115919793A (zh) | 2022-10-25 | 2022-10-25 | 一种奥利司他胶囊制剂及其制备方法 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116983275A (zh) * | 2023-08-02 | 2023-11-03 | 湖南明瑞制药股份有限公司 | 一种奥利司他胶囊制备方法 |
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- 2022-10-25 CN CN202211307585.2A patent/CN115919793A/zh active Pending
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