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CN115960346B - 一种以视黄醇衍生物为疏水链的两亲性聚合物 - Google Patents

一种以视黄醇衍生物为疏水链的两亲性聚合物 Download PDF

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CN115960346B CN202310005450.9A CN202310005450A CN115960346B CN 115960346 B CN115960346 B CN 115960346B CN 202310005450 A CN202310005450 A CN 202310005450A CN 115960346 B CN115960346 B CN 115960346B
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涂家生
杜运爱
张静文
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China Pharmaceutical University
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China Pharmaceutical University
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Abstract

本发明涉及一种以视黄醇衍生物为疏水链的两亲性聚合物。其中所述两亲性聚合物具有式I或式Ⅱ结构，以水溶性PEG为亲水性段，视黄醇衍生物为疏水段，含苯环侧链氨基酸或寡肽为连接臂，形成生物相容性良好的两亲性聚合物，在水性介质中可通过聚合物链间强π‑π相互作用及疏水作用自组装成聚合物胶束结构，通过调节亲水段链长或疏水端，可得到不同临界胶束浓度的两亲性聚合物，产物符合生物医用材料要求。

Description

一种以视黄醇衍生物为疏水链的两亲性聚合物
技术领域
本发明涉及生物医药与医用高分子材料技术领域，具体涉及一种以视黄醇衍生物为疏水链的两亲性聚合物及其制备与应用。
背景技术
含有亲水基团和疏水基团的两亲性分子在溶液中达到及超过特定浓度后，分子会自组装成具有核壳的胶束结构，该特定浓度称为临界胶束浓度(Critical MicelleConcentration,CMC)。由两亲性聚合物自组装的聚合物胶束比小分子胶束具有更低的CMC，在生物医药与医用高分子材料领域具有广泛的应用。
聚乙二醇(Polyethylene glycol,PEG)是FDA批准的亲水性聚合物材料，常用作两亲性聚合物的亲水链，不同链长的PEG可调控两亲性聚合物的CMC值、增溶能力等。基于PEG为亲水段的两亲性分子如聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(Solutol HS 15)、聚山梨酯80、TPGS等可作为难溶性药物增溶剂，增加难溶性药物溶解度(CN101919819A，CN101701065A、CN112545988A)。但是由于该类表面活性剂较高的CMC、较差的载药稳定性及安全性问题，限制了其在药物增溶领域的进一步应用。
mPEG-PDLLA是以mPEG为亲水段，PDLLA为疏水段的两亲性聚合物。韩国Samyang公司研发了基于mPEG-PDLLA胶束化紫杉醇制剂，于2006年在韩国上市，并相继在在印度、菲律宾、越南、印度尼西亚等亚洲国家上市。然而，其水分散液的室温稳定性只有24小时，至72小时超过30％的药物泄露(US20030143184a)。CN 102218027A公布了一种包载紫杉醇抗肿瘤药物的mPEG-PDLLA聚合物胶束，但载药量低于10％，室温稳定性仅有24小时。携载多西他赛mPEG-PDLLA聚合物胶束室温稳定性仅有30分钟(CM01972480 A)。因此，开发一种载药量高、安全性好且稳定的聚合物胶束系统在临床用药中具有迫切需要。
维甲酸是一种具有体内药理活性的分子，可用于治疗急性早幼粒细胞白血病、银屑病、鱼鳞病、鳞状细胞癌及黑色素瘤等治疗。WO2004/009528A1、WO2009/078804A1、PCT/SE02/00380、US10/098,873和CN1668583A公开了一种视黄醇衍生物及其与紫杉醇或多西他赛的组合物，该组合物采用了N-(all-trans-retinoyl)-L-cysteic acid methyl estersodium salt和N-(13-cis-retinoyl)-L-cysteic acid methyl ester sodium salt作为载体材料，利用顺式和反式维A酸(50:50)相互作用以及磺酸基团与钙离子作用达到稳定紫杉醇或多西他赛的目的，该视黄醇衍生物还采用了毒性更高的异维A酸作为疏水部分，磺酸盐作为亲水部分，易引入磺酸酯类潜在致突变杂质。CN 104399084 A公开了一种PEG化维甲酸及其自组装胶束在药物传递中的应用，该两亲性前药嵌段以聚乙二醇为亲水端，通过酯键与一分子疏水性的维甲酸结合，得到了AB型两亲性前药嵌段。该PEG化前药在水性介质中自组装形成胶束，可作为难溶性药物维甲酸的储库，缓慢释放维甲酸。该胶束安全性好，可用于口服给药。
申请人在多次试验发现，以视黄醇衍生物为疏水段，含苯环侧链的氨基酸或寡肽为连接臂，聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇维亲水段，合成的两亲性聚合物，在水性介质中可通过聚合物链间强π-π相互作用和疏水作用自组装成聚合物胶束结构，且该聚合物胶束具有较低的CMC值，具有潜在的药物增溶作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以视黄醇衍生物为疏水链的两亲性聚合物及其制备方法。
所述制备方法，反应条件温和，工艺简单，易于控制。
所述以视黄醇衍生物为疏水链的两亲性聚合物(也称为：培化视黄醇衍生物)具有两亲性，在水性介质中可通过聚合物链间强π-π相互作用和疏水作用自组装成聚合物胶束结构，通过调节亲水段链长或连接臂长度，可得到具不同性质的两亲性聚合物，可作为药物递送载体。
为了实现本发明的目的，本发明的技术方案如下：
一种以视黄醇衍生物为疏水链的两亲性聚合物，其特征在于，具有式Ⅰ或式Ⅱ的结构：
其中：
R为视黄醇衍生物，选自以下化合物：
其中的羧酸基团和式Ⅰ或式Ⅱ中的胺基部分形成酰胺；
其中，所述的聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇分子量为500～10000Da；优选750～5000Da。
其中，手性碳1为D型，L型或DL型；m为1～5；t为0～5。优选，手性碳1为L型；m为1～3，n为1和2。更优选，m＝1，n＝1。
其中，R优选以下结构：
其中的羧酸基团和式Ⅰ或式Ⅱ中的胺基部分形成酰胺。
本发明进一步提供本发明所述聚合物的制备方法，所述方法，步骤如下：
(1)聚乙二醇单甲醚或者聚乙二醇与N-Boc保护苯丙氨酸发生酯化反应得到N-Boc保护中间体。
(2)采用试剂脱去N-Boc保护基团，得到脱N-Boc保护中间体
(3)脱N-Boc保护中间体与视黄醇衍生物经酰胺化得到培化视黄醇衍生物。
其中，
步骤(1)中酯化反应是在无水四氢呋喃体系或无水二氯甲烷中进行，反应温度为25～80℃，反应时间为24～72小时。
步骤(2)中脱Boc保护剂选自：三氟乙酸-二氯甲烷溶液、氯化氢-乙酸乙酯溶液、氯化氢-1,4二氧六环溶液、溴化锌-二氯甲烷溶液或三氟甲磺酸三甲基硅酯/2，6-二甲基吡啶-二氯甲烷溶液。优选，脱Boc保护剂为三氟乙酸-二氯甲烷溶液、氯化氢-乙酸乙酯溶液或氯化氢-1,4二氧六环溶液；
步骤(3)中所用缚酸剂为三乙胺、N-乙基二异丙胺、无水碳酸钾或吡啶；反应温度为4～50℃；反应时间为12～72h。优选所用缚酸剂为三乙胺或N-乙基二异丙胺。
优选的，本发明所述的聚合物，亲水部分为聚乙二醇单甲醚，分子量分别为750、1000或1500Da，手性碳1为L型，m为1，t为1时，所述的聚合物的结构为以下结构时，聚合物分别标记为mPR750、mPR1000或mPR1500，
有益效果：本发明通过以聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚为亲水段，视黄醇衍生物为疏水段，中间通过含苯环氨基酸或寡肽作为连接臂，制备的培化视黄醇衍生物可作为两亲性载药聚合物材料，本发明的载体材料合成路线简单、生产成本低，在水性介质中可通过聚合物链间强π-π相互作用和疏水作用自组装成聚合物胶束结构，通过调节亲水段链长或疏水端，可得到具有不同CMC的两亲性聚合物，产物符合生物医用材料要求。
附图说明
图1为培化视黄醇衍生物mPR1000 1HNMR图谱。
图2为培化视黄醇衍生物mPR1000红外光谱。
图3mPR1000水溶液透射电子显微镜图
具体实施方式
以下通过实施例的形式对本发明的上述内容再做进一步详细说明，但不应将此理解为本发明上述主体的范围仅限于下述案例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1mPR750聚合物的制备。
(1)称取74.87g的聚乙二醇单甲醚(分子量：750Da)和53.07g Boc-L-苯丙氨酸，加入3.69g DMAP和57.56g EDCI，将反应混合物溶于400ml无水四氢呋喃，接着抽真空，氮气置换3-5次，维持反应温度在75℃，冷凝回流，反应40h，反应完毕，得淡黄色至乳白色澄明粘稠状液体。旋蒸浓缩，向浓缩后混合物中加入适量的二氯甲烷溶解，0.1M盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液各洗3-5遍，旋蒸浓缩，加入冰乙醚沉淀后，过滤干燥得到N-Boc保护苯丙氨酸。取N-Boc保护苯丙氨酸适量，加入适量的氯化氢-1，4二氧六环溶液，用量为每克聚合物加入5ml，室温条件下反应45min，反应完毕，旋蒸浓缩后真空干燥，即得培化苯丙氨酸。
(2)称取9.01g全反式维A酸，溶于150ml无水二氯甲烷，加入7.66g EDCI、5.44gHOBT，加入21ml DIPEA，于冰盐浴条件下反应1h，撤去冰盐浴，室温下继续反应1h，反应完毕，得全反式维生素A酸活性酯溶液；继续向溶液中加入20.68g上述培化苯丙氨酸，抽真空，氮气置换3-5次，维持反应温度在40℃，冷凝回流，反应48h，反应完毕，得褐色粘稠状液体，加入适量的二氯甲烷稀释，0.1M盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液各洗3-5遍，旋蒸浓缩，向旋蒸后液体中加入20ml四氢呋喃进行溶解，继续加入400ml无水乙醚，于-20℃至-15℃条件下静置8-20h，快速抽滤后，干燥，即得mPR750。1H NMR(500MHz,DeuteriumOxide)δ8.01(d,1H,NH),7.47–7.09(m,5H,-C6H5),6.81(s,1H,-CO-CH＝),6.14(s,1H,＝CH-C(CHCO)-CH3),5.84(s,1H,＝CH-CH＝C(CH3)),4.35(d,J＝4.5Hz,1H,CH3-CH＝CH-),4.30(m,2H,-CH＝CH-CH＝CH-),3.82(s,1H,-CH(CHCO)-NH),3.77–3.64(m,64H,-(O-CH2-CH2)n-),3.43(d,J＝6.5Hz,3H,-O-CH3),3.10–3.30(m,2H,-CH2-C6H5),2.20(s,3H,＝C(CHCO)-CH3),2.01(d,J＝1.3Hz,2H,-CH2-CH2-C(CH3)＝),1.88(s,3H,＝C(CH)-CH3),1.67(s,3H,-CH2-CH2-C(CH3)＝),1.45(s,2H,-CH2-CH2-C(CH3)＝),1.23–1.10(m,2H,-CH2-C(CH3)2),1.01(s,6H,-CH2-C(CH3)2).
实施例2mPR1000聚合物的制备。
(1)称取50.10g的聚乙二醇单甲醚(分子量：1000Da)和26.53g Boc-L-苯丙氨酸，加入1.83g DMAP和26.95g EDCI，将反应混合物溶于300ml无水四氢呋喃，抽真空，氮气置换3-5次，维持反应温度在75℃，冷凝回流，反应40h，反应完毕，得淡黄色至乳白色澄明粘稠状液体。旋蒸浓缩，向浓缩后混合物中加入适量的二氯甲烷溶解，0.1M盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液各洗3-5遍，旋蒸浓缩，加入冰乙醚沉淀后，过滤干燥得到N-Boc保护苯丙氨酸。取N-Boc保护苯丙氨酸适量，加入适量的氯化氢-1，4二氧六环溶液，用量为每克聚合物加入5ml，室温条件下反应45min，反应完毕，旋蒸浓缩后真空干燥，即得培化苯丙氨酸。
(2)称取9.02g全反式维A酸，溶于150ml无水二氯甲烷，加入7.66g EDCI、5.43gHOBT，加入21ml DIPEA，于冰盐浴条件下反应1h，撤去冰盐浴，室温下继续反应1h，反应完毕，得全反式维A酸活性酯溶液；继续向溶液中加入25.05g上述培化苯丙氨酸，接着抽真空，氮气置换3-5次，维持反应温度在40℃，冷凝回流，反应48h，反应完毕，得褐色粘稠状液体，加入适量的二氯甲烷稀释，0.1M盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液各洗3-5遍，旋蒸浓缩，向旋蒸后液体中加入20ml四氢呋喃进行溶解，继续加入400ml无水乙醚，于-20℃至-15℃条件下静置8-20h，快速抽滤后冻干，即得mPR1000。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J＝7.7Hz,1H,NH),7.31–7.16(m,5H,-C6H5),6.26(d,J＝10.7Hz,1H,-CO-CH＝),6.15(d,J＝16.0Hz,1H,＝CH-C(CHCO)-CH3),5.87(s,1H,＝CH-CH＝C(CH3)),4.55–4.48(m,1H,CH3-CH＝CH-),4.14(ddd,J＝9.1,5.8,3.7Hz,2H,2H,-CH＝CH-CH＝CH-),3.65(s,1H,-CH(CHCO)-NH),3.53–3.47(m,88H,-(O-CH2-CH2)n-),3.24(s,3H,-O-CH3),3.07–2.90(m,2H,-CH2-C6H5),2.21(s,3H,＝C(CHCO)-CH3),2.01(t,J＝6.5Hz,2H,-CH2-CH2-C(CH3)＝),1.96(s,3H,＝C(CH)-CH3),1.68(s,3H,-CH2-CH2-C(CH3)＝),1.57(td,J＝7.7,6.8,4.1Hz,2H,-CH2-CH2-C(CH3)＝),1.48–1.40(m,2H,-CH2-C(CH3)2),1.01(s,6H,-CH2-C(CH3)2)
实施例3mPR1500聚合物制备。
(1)称取60.11g的聚乙二醇单甲醚(分子量：1500Da)和21.24g Boc-L-苯丙氨酸，加入1.47g DMAP和23.23g EDCI，将反应混合物溶于350ml无水四氢呋喃，接着抽真空，氮气置换3-5次，维持反应温度在75℃，冷凝回流，反应40h，反应完毕，得淡黄色至乳白色澄明粘稠状液体。旋蒸浓缩，向浓缩后混合物中加入适量的二氯甲烷溶解，0.1M盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液各洗3-5遍，旋蒸浓缩，加入冰乙醚沉淀后，过滤干燥得到N-Boc保护苯丙氨酸。取N-Boc保护苯丙氨酸适量，加入适量的氯化氢-1，4二氧六环溶液，用量为每克聚合物加入5ml，室温条件下反应45min，反应完毕，旋蒸浓缩后真空干燥，即得培化苯丙氨酸。
(2)称取9.02g全反式维A酸，溶于150ml无水二氯甲烷，加入7.66g EDCI、5.43gHOBT，加入21ml DIPEA，于冰盐浴条件下反应1h，撤去冰盐浴，室温下继续反应1h，反应完毕，得全反式维生A酸活性酯溶液；继续向溶液中加入35.21g上述培化苯丙氨酸，抽真空，氮气置换3-5次，维持反应温度在40℃下反应48h，反应完毕，得褐色粘稠状液体，加入适量的二氯甲烷稀释，0.1M盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液各洗3-5遍，旋蒸浓缩，向旋蒸后液体中加入20ml四氢呋喃进行溶解，继续加入400ml无水乙醚，于-20℃至-15℃条件下静置8-20h，快速抽滤后干燥，即得mPR1500。1H NMR(500MHz,Deuterium Oxide)δ8.01(d,1H,NH),7.56–7.25(m,5H,-C6H5),6.84(s,1H,-CO-CH＝),6.16(s,1H,＝CH-C(CHCO)-CH3),5.87(s,1H,＝CH-CH＝C(CH3)),4.35(t,J＝4.6Hz,1H,CH3-CH＝CH-),3.89((m,2H,-CH＝CH-CH＝CH-),3.82(s,1H,-CH(CHCO)-NH),3.75–3.67(m,132H,-(O-CH2-CH2)n-),3.43(s,3H,-O-CH3),3.09–3.29(m,2H,-CH2-C6H5),2.17(s,3H,＝C(CHCO)-CH3),2.01(s,2H,-CH2-CH2-C(CH3)＝),1.88(s,3H,＝C(CH)-CH3),1.68(s,3H,-CH2-CH2-C(CH3)＝),1.23(t,J＝7.1Hz,2H,-CH2-CH2-C(CH3)＝),1.17(m,2H,-CH2-C(CH3)2),1.03(s,6H,-CH2-C(CH3)2).
实施例4空白纳米聚合物胶束制剂的制备。
(1)取实施例1制备的mPR750聚合物6g，乙醇60ml，超纯水60ml，备用。
(2)向mPR750聚合物中加入60ml乙醇溶解，摇晃溶解；在37℃，110rpm/min的转速下旋蒸1～3h，除去乙醇得到空白聚合物薄膜，加入60ml超纯水于室温条件下水化，得空白胶束溶液，然后过滤除菌，冷冻干燥。
实施例5培化视黄醇衍生物CMC的测定。
配置浓度为0.012mg/ml的芘储备液：称取3mg芘至250ml容量瓶，丙酮定容。各取100μl至棕色瓶，用氮吹仪吹10min，使丙酮挥发完全。称取25mg样品至50ml容量瓶，加入UP水定容，得0.5mg/ml母液。梯度稀释得0.1、0.05、0.02、0.01、0.005、0.002、0.001、0.0005mg/ml待用样品溶液。分别将待用样品溶液加入上述棕色瓶中，黑暗处放置24h，得待测样品溶液。测定各待测样品溶液373nm、384nm处荧光强度。
表1培化视黄醇衍生物CMC值
聚合物 CMC(μg/mL)
mPR750 6.42
mPR1000 6.85
mPR1500 16.91

Claims (10)

1.一种以视黄醇衍生物为疏水链的两亲性聚合物，所述聚合物具有式Ⅰ或式Ⅱ的结构：
其中：
R为视黄醇衍生物，选自以下化合物：
其中的羧酸基团和式Ⅰ或式Ⅱ中的胺基部分形成酰胺；
所述的聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇分子量为500～10000Da；
手性碳1为D型，L型或DL型；m为1～5；t为0～5。
2.根据权利要求1所述聚合物，其特征在于，所述的聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇分子量为750～5000Da。
3.根据权利要求1所述聚合物，其特征在于：R为以下结构：
其中的羧酸基团和式Ⅰ或式Ⅱ中的胺基部分形成酰胺。
4.根据权利要求1所述聚合物，其特征在于：手性碳1为L型；m为1～3，n为1和2。
5.根据权利要求1所述聚合物，其特征在于：结构如下：
6.权利要求1所述聚合物的制备方法，其特征在于：所述方法，步骤如下：
(1)聚乙二醇单甲醚或者聚乙二醇与N-Boc保护苯丙氨酸发生酯化反应得到N-Boc保护中间体，
(2)采用试剂脱去N-Boc保护基团，得到脱N-Boc保护中间体，
(3)脱N-Boc保护中间体与视黄醇衍生物经酰胺化得到培化视黄醇衍生物，
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中酯化反应是在无水四氢呋喃体系或无水二氯甲烷中进行，反应温度为25～80℃，反应时间为24～72小时。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中试剂选自：三氟乙酸-二氯甲烷溶液、氯化氢-乙酸乙酯溶液、氯化氢-1,4二氧六环溶液、溴化锌-二氯甲烷溶液或三氟甲磺酸三甲基硅酯/2，6-二甲基吡啶-二氯甲烷溶液。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所用脱N-Boc保护剂为三乙胺、N-乙基二异丙胺、无水碳酸钾或吡啶；反应温度为4～50℃；反应时间为12～72h。
10.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中试剂为三氟乙酸-二氯甲烷溶液、氯化氢-乙酸乙酯溶液或氯化氢-1,4二氧六环溶液；步骤(3)中所用脱N-Boc保护剂为三乙胺或N-乙基二异丙胺。
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