CN115996709A - 右美沙芬的经皮递送技术 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了包含右美沙芬的新颖的经皮递送装置(或贴片)、包含右美沙芬的医药组合物、其制备方法，以及经皮施用右美沙芬的方法。本文还提供了使用本文的经皮递送装置和/或医药组合物治疗多种疾病和病症，诸如神经疾病或神经病症(例如PBA)的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年3月30日申请的美国专利申请No.63/001,607的优先权。其全部内容都通过引用合并于此。
技术领域
在各个实施方案中，本公开总体上涉及包含右美沙芬的经皮递送装置及其制备方法和用途，例如用于治疗疾病或病症，诸如本文描述的神经系统疾病。
背景技术
服用
的患者最常见的不良反应(发生率≥3％并且比安慰剂高两倍)按降序是腹泻、头晕、咳嗽、呕吐、虚弱、外周水肿、尿道感染、流行性感冒、γ-谷氨酰胺转移酶升高和肠胃气胀。使用单独组分右美沙芬已报道了下列不良反应：嗜睡、头晕、紧张或不安、恶心、呕吐和胃痛。
发明内容
在多种实施方案中，本公开内容部分基于意外的发现：可能从本文的经皮递送装置(贴片)以连续高通量的右美沙芬来经皮施用右美沙芬。本文的右美沙芬的经皮递送实现了右美沙芬的治疗有效血浆浓度，其例如用于治疗本文的疾病或病症(诸如PBA)。与当前可用的通过诸如
之类的制剂的口服递送相比，本文的右美沙芬的经皮递送具有许多优点并解决了这样的口服制剂的许多未满足的医学需求。例如，在不论是否共同施用诸如奎尼丁之类的CYP2D6抑制剂的情况下，可施用本文的经皮递送装置或制剂(例如粘合剂组合物)来实现治疗有效血浆浓度。因此，可施用本文的经皮递送装置或制剂来经皮递送右美沙芬至对诸如奎尼丁之类的CYP2D6抑制剂敏感或不耐受的受试者。无论是否预先确定该受试者是否为右美沙芬的慢速代谢者(poor metabolizer)、中等代谢者或快速代谢者(extensive metabolizer)，都可便利地施用本文的经皮递送装置或制剂以经皮递送右美沙芬给受试者。使用本文的经皮递送装置或制剂来施用右美沙芬也可以提供较
更优良的临床经验，例如更准确的给药、较不频繁的给药、减少潜在与奎尼丁和/或更高暴露(例如Cmax)的右美沙芬相关联的副作用的可能性、减少药丸负担，以及较好的患者顺应性。
在多种实施方案中，本文提供包含右美沙芬的新颖的经皮递送装置(或贴片)、包含右美沙芬的医药组合物(例如经皮制剂，诸如粘合剂组合物)、其制备方法，以及经皮施用右美沙芬的方法。本文的经皮递送装置、医药组合物及方法可用来治疗各种疾病和病症，诸如神经疾病或神经病症(例如PBA)。
本公开内容的一些实施方案是针对包含右美沙芬的经皮递送装置。典型地，该经皮递送装置是一种粘合剂包药(DIA)基质类型贴片，诸如单层DIA贴片。在一些实施方案中，该经皮递送装置可具有额外的层，诸如任选的贮藏层。其他合适的贴片设计在本文中描述。在一些实施方案中，该经皮递送装置包含下述项、基本上由下述项构成、或由下述项构成：背衬层、粘合剂包药层，以及任选地释放衬垫。该粘合剂包药层典型包括本文所述的粘合剂组合物。在一些实施方案中，该粘合剂包药层包含右美沙芬、皮肤渗透增强剂、压敏粘合剂以及任选地结晶抑制剂。该粘合剂包药层典型包括右美沙芬作为唯一的活性成分。右美沙芬和皮肤渗透增强剂典型地分散(例如均匀分散或均匀溶解)于压敏粘合剂中。在一些实施方案中，该粘合剂包药层是均匀混合物。在一些实施方案中，该皮肤渗透增强剂为肉豆蔻酸异丙酯。在一些实施方案中，该压敏粘合剂是基于丙烯酸酯的压敏粘合剂，诸如Duro-Tak87-2287。还发现将结晶抑制剂(乙烯吡咯烷酮聚合物(Plasdone K29/32))加入右美沙芬经皮贴片中显著地增强了活体外与活体内右美沙芬从贴片渗透。因此，在一些实施方案中存在结晶，其优选地为乙烯吡咯烷酮聚合物，诸如乙烯吡咯烷酮均聚物(或聚维酮(povidone))，例如Povidone K30、Plasdone K29/32及类似物。该经皮递送装置典型地呈一单片贴片的形式，其可具有例如约30cm2至约100cm2的活性表面积。该经皮递送装置典型地包括足够量的右美沙芬以提供每日剂量约15mg至约50mg(诸如约35mg)的右美沙芬至有需要的受试者。当使用人类尸体皮肤进行活体外测量时，该经皮递送装置典型地具有至少约200ug/cm2/天(诸如约200-800ug/cm2/天、约300-800ug/cm2/天、约400-800ug/cm2/天、约500-800ug/cm2/天等)的右美沙芬通量。该经皮递送装置的成分的适合类型和量包括本文所述的那些的任何组合。在本公开内容中还提供制备本文的经皮递送装置或制剂的方法。
在一些实施方案中，本公开内容还提供一种治疗有需要的受试者(典型为人类受试者)的本文所述的疾病或病症的方法，其包含经皮递送一治疗有效量的右美沙芬给受试者。典型地，该方法包含施用本文所述的经皮贴片给受试者。该经皮贴片可以以每日一次到一周一次的给药频率施用给受试者，例如经皮递送每日剂量为约15mg至约50mg的右美沙芬给受试者。该疾病或病症典型地为本文所述的神经疾病或神经病症，例如假性延髓效应、抑郁症(例如重度抑郁症或难治型抑郁症)、中风、创伤性脑损伤、癫痫、疼痛、甲氨蝶呤神经毒性、帕金森氏症、自闭症或其组合。在一些实施方案中，该受试者为右美沙芬的快速代谢者。在一些实施方案中，该受试者为右美沙芬的慢速代谢者。合适的给药方案、给药量、持续时间、经皮递送装置等包括本文所述的那些中的任一者的任何组合。
在一些实施方案中，本公开内容提供了一种治疗有需要的受试者(典型为人类受试者)的本文所述的疾病或病症的方法，该方法包含根据本文所述的一或多个药代动力学(PK)曲线施用右美沙芬给受试者。典型地，该方法包含经皮递送所需的每日剂量(例如约15mg至约50mg，诸如约35mg)的右美沙芬给受试者以实现本文所述的PK曲线。例如，在一些实施方案中，该方法包含以一天一次到一周一次的给药频率施用经皮贴片给受试者，以递送在该受试者内的呈稳态的右美沙芬治疗有效血浆浓度。该经皮贴片可具有约15mg至约700mg的右美沙芬。典型地，该经皮贴片包含约30mg至约100mg的右美沙芬且一天施用一次。该疾病或病症典型地为本文所述的神经疾病或神经病症，例如假性延髓效应、抑郁症(例如重度抑郁症或难治型抑郁症)、中风、创伤性脑损伤、癫痫、疼痛、甲氨蝶呤神经毒性、帕金森氏症、自闭症或其组合。合适的给药方案、给药量、持续时间、经皮递送装置等包括本文所述的那些中的任一者的任何组合。
本公开内容的一些实施方案是针对施用右美沙芬至有需要的受试者的方法。典型地，该方法包含施用本文所述的经皮贴片给受试者。该经皮贴片可以按每日一次到一周一次的给药频率施用给受试者，例如经皮递送每日剂量为约15mg至约50mg的右美沙芬给受试者。该受试者典型地罹患本文所述的疾病或病症，典型地为本文所述的神经疾病或病症，例如假性延髓效应、抑郁症(例如重度抑郁症或难治型抑郁症)、中风、创伤性脑损伤、癫痫、疼痛、甲氨蝶呤神经毒性、帕金森氏症、自闭症或其组合。在一些实施方案中，该受试者为右美沙芬的快速代谢者。在一些实施方案中，该受试者为右美沙芬的慢速代谢者。合适的给药方案、给药量、持续时间、经皮递送装置等包括本文所述的那些中的任一者的任何组合。
与施用
片剂的方法相比，本文的方法可特别有利于特定受试者，诸如对奎尼丁或通常对CYP2D6抑制剂敏感或不耐受的受试者。在一些实施方案中，该受试者会对CYP2D6抑制剂敏感或不耐受。在一些实施方案中，该受试者会对奎尼丁敏感或不耐受。在一些实施方案中，该受试者具有与奎尼丁相关联的一或多种副作用。在一些实施方案中，该受试者被共同施用代谢会受CYP2D6抑制剂影响的药物。在一些实施方案中，该受试者被共同施用代谢会受奎尼丁影响的药物。在一些实施方案中，该受试者被共同施用会影响奎尼丁的药理作用的药物。
本文的方法可与其他药物治疗组合使用。在一些实施方案中，本文的方法可进一步包含施用右美沙芬以外的活性剂给受试者。例如，在一些实施方案中，本文的方法包含施用抗抑郁剂给受试者。在一些实施方案中，本文的方法进一步包含施用选自于下列项的一或多种额外的活性剂给受试者：氨氯地平、辣椒素类物质(例如辣椒素或其酯)、类鸦片激动剂(例如μ鸦片类止痛剂(例如特拉吗窦))、腺苷能激动剂、3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)酚、加巴喷丁，及其药学上可接受的盐。这些额外的药剂可经由相同或不同途径同时地或以任何顺序依次施用。
在一些实施方案中，本公开内容提供：
[1]一种治疗有需要的受试者的神经疾病或神经病症(例如本文所述的那些中的任一者)的方法，该方法包含经皮递送每日剂量为约15mg至约50mg(例如15mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg或在所述值之间的任何范围，诸如约20-50mg、约30-50mg或约20-40mg等)的右美沙芬给受试者。
[2]如[1]所述的方法，其中该神经疾病或神经病症为假性延髓效应、抑郁症(例如重度抑郁症或难治型抑郁症)、中风、创伤性脑损伤、癫痫、疼痛、甲氨蝶呤神经毒性、帕金森氏症、自闭症或其组合。
[3]如[1]所述的方法，其中该神经疾病或神经病症为假性延髓效应。
[4]如[1]至[3]中任一项所述的方法，其中该每日剂量为约20mg至40mg的右美沙芬。
[5]如[1]至[3]中任一项所述的方法，其中该每日剂量为约35mg的右美沙芬。
[6]如[1]至[5]中任一项所述的方法，其包含每天施用经皮递送装置一次以经皮递送该每日剂量给受试者，其中该经皮递送装置包含粘合剂包药层，其中该粘合剂包药层包含数量为约2重量％至约12重量％、优选约6重量％至约12重量％(例如约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％或在所述值之间的任何范围，诸如约6-12重量％、8-12重量％等)的右美沙芬、压敏粘合剂及皮肤渗透增强剂。
[7]如[6]所述的方法，其中该经皮递送装置具有约30cm2至约200cm2的活性表面积，诸如约30cm2至约100cm2，例如约30cm2、约40cm2、约50cm2、约60cm2、约70cm2、约80cm2、约90cm2、约100cm2或在所述值之间的任何范围，诸如约40-60cm2、约60-80cm2等的活性表面积。
[8]如[6]或[7]所述的方法，其中该压敏粘合剂为丙烯酸酯粘合剂，例如聚丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物，诸如具有非酸性羟基官能基的那些，例如本文所述的诸如Duro-Tak87-2287粘合剂及类似物，其以该粘合剂包药层的约65重量％至约85重量％(例如约65重量％、约70重量％、约75重量％、约80重量％或约85重量％或在所述值之间的任何范围，诸如约70-85重量％、约75-85重量％等)的量存在。
[9]如[6]至[8]中任一项所述的方法，其中该皮肤渗透增强剂为肉豆蔻酸异丙酯，其以该粘合剂包药层的约6重量％至约12重量％(例如约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％或在所述值之间的任何范围，诸如约8-12重量％等)的量存在。
[10]如[6]至[9]中任一项所述的方法，其中该粘合剂包药层进一步包含结晶抑制剂，其优选为乙烯吡咯烷酮聚合物，诸如乙烯吡咯烷酮均聚物(或聚维酮)，例如PovidoneK30、Plasdone K29/32及类似物，其数量为该粘合剂包药层的约6重量％至约12重量％(例如约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％或在所述值之间的任何范围，诸如约8-12重量％等)。
[11]如[6]至[10]中任一项所述的方法，其中该粘合剂包药层包含约20mg至约100mg(例如约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg)的右美沙芬，或在所述值之间的任何范围(诸如约40-60mg、50-60mg或约50-70mg等)的右美沙芬。
[12]如[6]至[11]中任一项所述的方法，其中该粘合剂包药层包含约30mg至约100mg(例如约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg)的肉豆蔻酸异丙酯，或在所述值之间的任何范围(诸如约40-60mg、50-60mg或约50-70mg等)的肉豆蔻酸异丙酯。
[13]如[6]至[12]中任一项所述的方法，其中该粘合剂包药层包含约150mg至约900mg(例如约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg)的该压敏粘合剂，或在所述值之间的任何范围(诸如约300-500mg、350-450mg或约300-550mg等)的该压敏粘合剂。
[14]如[10]至[13]中任一项所述的方法，其中该结晶抑制剂以约30mg至约100mg的量存在，例如30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg或在所述值之间的任何范围，诸如约40-60mg、50-60mg或约50-70mg等。
[15]如[6]至[14]中任一项所述的方法，其中该每日剂量为约35mg的右美沙芬，且该粘合剂包药层包含约50mg至约70mg的右美沙芬。
[16]如[6]至[15]中任一项所述的方法，其中该经皮递送装置具有约0.2mg/cm2至约5mg/cm2的右美沙芬总载量，诸如约0.2mg/cm2、约0.3mg/cm2、约0.4mg/cm2、约0.5mg/cm2、约0.6mg/cm2、约0.7mg/cm2、约0.8mg/cm2、约0.9mg/cm2、约1mg/cm2、约2mg/cm2、约5mg/cm2或在所述值之间的任何范围，诸如约0.2-1mg/cm2、约0.5-1mg/cm2等的右美沙芬总载量。
[17]如[6]至[16]中任一项所述的方法，其中该经皮递送装置当使用人类尸体皮肤进行体外测量时具有至少约200ug/cm2/天的右美沙芬通量，诸如约200ug/cm2/天、约300ug/cm2/天、约400ug/cm2/天、约500ug/cm2/天、约600ug/cm2/天、约700ug/cm2/天、约800ug/cm2/天、约1000ug/cm2/天或在所述值之间的任何范围，诸如约200-800ug/cm2/天、约300-800ug/cm2/天、约400-800ug/cm2/天、约500-800ug/cm2/天等的右美沙芬通量。
[18]一种经皮贴片包含：
i.背衬层；以及
ii.粘合剂包药层，其包含：1)右美沙芬，其数量为约2重量％至约12重量％；2)肉豆蔻酸异丙酯，其数量为约6重量％至约12重量％；3)压敏粘合剂，其优选为基于丙烯酸酯的压敏粘合剂，其数量为约65重量％至约85重量％；以及任选地4)结晶抑制剂，其数量为约6重量％至约12重量％，
其中该经皮贴片具有约30cm2至约100cm2的活性表面积。
[19]如[18]所述的经皮贴片，其中该基于丙烯酸酯的压敏粘合剂是丙烯酸酯共聚物粘合剂，例如聚丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物压敏粘合剂，诸如具有非酸性羟基官能基的那些，例如本文所述的诸如Duro-Tak 87-2287粘合剂及类似物。
[20]如[18]或[19]所述的经皮贴片，其中该基于丙烯酸酯的压敏粘合剂其数量为约65重量％、约70重量％、约75重量％、约80重量％或约85重量％或所述值之间的任何范围，诸如约70-85重量％、约75-85重量％等。
[21]如[18]至[20]中任一项的经皮贴片，其中存在该结晶抑制剂，其为乙烯吡咯烷酮聚合物，诸如乙烯吡咯烷酮均聚物(或聚维酮)，例如Povidone K30、Plasdone K29/32及类似物。
[22]如[18]至[21]中任一项的经皮贴片，其中该结晶抑制剂以约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％或约12％的量存在，或所述值之间的任何范围，诸如约6-12％或8-12％等的量存在。
[23]如[18]至[22]中任一项的经皮贴片，其中该肉豆蔻酸异丙酯其数量为约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％或约12重量％，或在所述值之间的任何范围，诸如约8-12重量％等。
[24]如[18]至[23]中任一项的经皮贴片，其中该右美沙芬其数量为约6重量％、约重量7％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％或约12重量％，或在所述值之间的任何范围，诸如约8-12重量％等。
[25]如[18]至[24]中任一项所述的经皮贴片，其中该粘合剂包药层包含约20mg至约100mg(例如约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg)的右美沙芬，或在所述值之间的任何范围(诸如约40-60mg、50-60mg或约50-70mg等)的右美沙芬。
[26]如[18]至[25]中任一项所述的经皮贴片，其中该粘合剂包药层包含约30mg至约100mg(例如约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg)的肉豆蔻酸异丙酯，或是在所述值之间的任何范围(诸如约40-60mg、50-60mg或约50-70mg等)的肉豆蔻酸异丙酯。
[27]如[18]至[26]中任一项所述的经皮贴片，其中该粘合剂包药层包含约150mg至约900mg(例如约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg)的该压敏粘合剂(优选为基于丙烯酸酯的压敏粘合剂)，或在所述值之间的任何范围(诸如约300-500mg、350-450mg或约300-550mg等)的该压敏粘合剂。
[28]如[18]至[27]中任一项所述的经皮贴片，其中该粘合剂包药层包含该结晶抑制剂，其数量为约30mg至约100mg，例如约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg或在所述值之间的任何范围，诸如约40-60mg、50-60mg或约50-70mg等。
[29]如[18]至[28]中任一项所述的经皮贴片，其中该粘合剂包药层包含右美沙芬作为唯一的活性成分。
[30]如[18]至[29]中任一项所述的经皮贴片，其中该粘合剂包药层包含约56mg的右美沙芬。
[31]如[18]至[30]中任一项所述的经皮贴片，其具有约70cm2的活性表面积。
[32]如[18]至[31]中任一项所述的经皮贴片，其具有约0.2mg/cm2至约5mg/cm2的右美沙芬总载量，诸如约0.2mg/cm2、约0.3mg/cm2、约0.4mg/cm2、约0.5mg/cm2、约0.6mg/cm2、约0.7mg/cm2、约0.8mg/cm2、约0.9mg/cm2、约1mg/cm2、约2mg/cm2、约5mg/cm2或在所述值之间的任何范围，诸如约0.2-1mg/cm2、约0.5-1mg/cm2等的右美沙芬总载量。
[33]如[18]至[32]中任一项所述的经皮贴片，其由该背衬层、粘合剂包药层，以及任选地释放衬垫所构成。
[34]如[18]至[33]中任一项所述的经皮贴片，其是单片贴片的形式。
[35]如[18]至[34]中任一项所述的经皮贴片，其当使用人类尸体皮肤进行体外测量时，具有至少约200ug/cm2/天的右美沙芬通量，诸如约200ug/cm2/天、约300ug/cm2/天、约400ug/cm2/天、约500ug/cm2/天、约600ug/cm2/天、约700ug/cm2/天、约800ug/cm2/天、约1000ug/cm2/天或在所述值之间的任何范围，诸如约200-800ug/cm2/天、约300-800ug/cm2/天、约400-800ug/cm2/天、约500-800ug/cm2/天等的右美沙芬通量。
[36]一种治疗有需要的受试者的神经疾病或神经病症(例如本文的所述那些中的任一者)的方法，该方法包含施用如[18]至[35]中任一项所述的经皮贴片给受试者。
[37]如[36]所述的方法，其中该施用是经皮递送治疗有效量的右美沙芬给受试者。
[38]如[36]所述的方法，其中该施用是经皮递送每日剂量为约15mg至约50mg(例如约15mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg或在所述值之间的任何范围，诸如约20-50mg、约30-50mg或约20-40mg等)的右美沙芬给受试者。
[39]如[38]所述的方法，其中该每日剂量为约35mg的右美沙芬。
[40]如[36]至[39]中任一项所述的方法，其中该经皮贴片是每日施用一次给受试者。
[41]如[36]至[40]中任一项所述的方法，其中该神经疾病或神经病症为假性延髓效应、抑郁症(例如重度抑郁症或难治型抑郁症)、中风、创伤性脑损伤、癫痫(seizure)、疼痛、甲氨蝶呤神经毒性、帕金森氏症、自闭症或其组合，
[42]如[41]所述的方法，其中该神经疾病或神经病症为假性延髓效应。
[43]一种治疗有需要的受试者的神经疾病或神经病症(例如本文所述的那些中的任一者)的方法，该方法包含以一天一次至一周一次的给药频率施用经皮贴片给受试者，其中该经皮贴片包含约15mg至约700mg(例如约15mg、约30mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg或在所述值之间的任何范围，诸如约15-100mg、约30-100mg、约30-75mg或约150-500mg等)的右美沙芬，以及其中该施用导致在该受试者内呈稳态的右美沙芬治疗有效血浆浓度。
[44]如[43]所述的方法，其中该经皮贴片包含约30mg至约100mg的右美沙芬。
[45]如[43]或[44]所述的方法，其中该给药频率为一天一次。
[46]如[43]至[45]中任一项所述的方法，其中该施用导致在该受试者内的药代动力学曲线，其特征在于在第7天或稳态阶段下的AUC0-24,DXM，其介于约180h*ng/mL至约2000h*ng/mL之间，例如约200h*ng/mL至约600h*ng/mL或约300h*ng/mL至约500h*ng/mL。
[47]如[43]至[46]中任一项所述的方法，其中该施用导致在该受试者内的药代动力学曲线，其特征在于在第7天或稳态阶段下的CAvg,DXM，其介于约8ng/mL至约100ng/mL之间，例如约10h*ng/mL至约20ng/mL，诸如约15ng/mL。
[48]如[43]至[47]中任一项所述的方法，其中该施用导致在该受试者内的药代动力学曲线，其特征在于在第7天或稳态阶段下的Cmin,DXM，其介于约6ng/mL至约65ng/mL之间，例如约6ng/mL至约20ng/mL。
[49]如[43]至[48]中任一项所述的方法，其中该施用导致在该受试者内的药代动力学曲线，其特征在于在第7天或稳态阶段下的Cmax,DXM，其介于约8ng/mL至约90ng/mL之间，例如约10ng/mL至约30ng/mL。
[50]如[43]至[49]中任一项所述的方法，其中该施用导致在该受试者内的药代动力学曲线，其特征在于第7天或稳态阶段下针对右美沙芬的波动程度[(Cmax-Cmin)/CAvg]，其介于约0.18至约0.8之间，例如约0.18至约0.8，诸如约0.3至约0.5。
[51]如[43]至[50]中任一项所述的方法，其中该施用导致在该受试者内的药代动力学曲线，其特征在于第7天或稳态阶段下针对右美沙芬的摆幅[(Cmax-Cmin)/Cmin]，其介于约0.2至约1.35之间，例如约0.3至约1，诸如约0.4至0.7。
[52]如[43]至[51]中任一项所述的方法，其中该施用导致在受试者内的药代动力学曲线，其特征在于AUC0-24,DXM在稳态阶段下比AUC0-24,DXM,D1的比率，其是约1.5至约5，例如约1.5至约3，诸如约1.5-2.5。
[53]如[43]至[52]中任一项所述的方法，其中该施用导致在受试者内的药代动力学曲线，其特征在于在稳态阶段下的AUC0-24,DXM比AUC0-24,DOR的比率，其是约12至约35。
[54]如[43]至[53]中任一项所述的方法，其中该施用导致在受试者内的药代动力学曲线，其特征在于在稳态阶段下的Cmax,DXM比Cmax,DOR的比率，其是约12至约35。
[55]如[43]至[54]中任一项所述的方法，其中该施用导致在受试者内的药代动力学曲线，其特征在于在稳态阶段下的CAvg,DXM比CAvg,DOR的比率，其是约12至约35。
[56]如[43]至[55]中任一项所述的方法，其中该施用导致在受试者内的药代动力学曲线，其特征在于a)在第7天或稳态阶段下的AUC0-24,DXM，其是约200h*ng/mL至约600h*ng/mL；b)在第7天或稳态阶段下的CAvg,DXM，其是约10ng/mL至约20ng/mL，诸如约15ng/mL；c)在第7天或稳态阶段下的Cmin,DXM，其介于约6ng/mL至约20ng/mL；和/或d)在第7天或稳态阶段下的Cmax,DXM，其介于约10ng/mL至约30ng/mL。
[57]如[43]至[56]中任一项所述的方法，其中该施用导致在受试者内的药代动力学曲线，其特征在于e)在第7天或稳态阶段针对右美沙芬的波动程度[(Cmax-Cmin)/CAvg]，其介于约0.18至约1之间；和/或f)在第7天或稳态阶段针对右美沙芬的摆幅[(Cmax-Cmin)/Cmin]，其介于约0.3至约1之间。
[58]如[43]至[57]中任一项所述的方法，其中该施用导致在受试者内的药代动力学曲线，其特征在于g)AUC0-24,DXM在稳态阶段下比AUC0-24,DXM,D1的比率，其是约1.5至约3。
[59]如[43]至[58]中任一项所述的方法，其中该施用导致在受试者内的药代动力学曲线，其特征在于h)在稳态阶段下的AUC0-24,DXM比AUC0-24,DOR的比率，其是约12至约35；i)在稳态阶段下的Cmax,DXM比Cmax,DOR的比率，其是约12至约35；和/或j)在稳态阶段下的CAvg,DXM比CAvg,DOR的比率，其是约12至约35。
[60]如[43]至[59]中任一项所述的方法，其中该施用导致在受试者内的药代动力学曲线，其特征在于针对该经皮贴片除了第一剂以外的每一施用，右美沙芬的给药前血浆浓度不低于前一剂所观察到的平均浓度(CAvg,DXM)的约20％。
[61]如[43]至[60]中任一项所述的方法，其中该施用导致在受试者内的药代动力学曲线，其特征在于右美沙芬的累积因子是在约1至约5的范围内，例如约1.2至约3，其中该受试者为快速代谢者或超快速代谢者。
[62]如[43]至[61]中任一项所述的方法，其中该施用导致在受试者内的药代动力学曲线，其特征在于k)在快速代谢者或超快速代谢者中在稳态阶段的右美沙芬半衰期，其介于约11至约29小时之间，例如约11至约24小时，诸如约17小时；和/或l)在快速代谢者或超快速代谢者中在最后一剂量已达稳态阶段后的表观一级末端处置速率常数(λz)，其介于约0.018h-1至约0.065h-1之间，例如约0.020h-1至约0.06h-1。
[63]如[43]至[62]中任一项所述的方法，其中该施用是经皮递送每日剂量约15mg至约50mg(例如约15mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg或在所述值之间的任何范围，诸如约20-50mg、约30-50mg或约20-40mg等)的右美沙芬给受试者。
[64]如[43]至[62]中任一项所述的方法，其中该施用是经皮递送每日剂量为约35mg的右美沙芬给受试者。
[65]如[43]至[64]中任一项所述的方法，其中该神经疾病或神经病症为假性延髓效应、抑郁症(例如重度抑郁症或难治型抑郁症)、中风、创伤性脑损伤、癫痫、疼痛、甲氨蝶呤神经毒性、帕金森氏症、自闭症或其组合。
[66]如[43]至[65]中任一项所述的方法，其中该神经疾病或神经病症为假性延髓效应。
[67]如[43]至[66]中任一项所述的方法，其中该经皮贴片为本文所述的那些中的任一者，诸如[18]至[35]中任一项所述的经皮贴片。
[68]如[43]至[67]中任一项所述的方法，其中该经皮贴片包含背衬层和粘合剂包药层，其中该粘合剂包药层包含右美沙芬作为唯一的活性成分，且该粘合剂包药层包含：右美沙芬，其数量为约6重量％至约12重量％(例如约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％或在所述值之间的任何范围，诸如约8-12重量％等)；肉豆蔻酸异丙酯，其数量为约6重量％至约12重量％(例如约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％或在所述值之间的任何范围，诸如约8-12重量％等)；压敏粘合剂，其数量为约65重量％至约85重量％(例如约65重量％、约70重量％、约75重量％、约80重量％、约85重量％或所述值之间的任何范围，诸如约65-85重量％、约70-85重量％、约75-85重量％等)；以及任选地结晶抑制剂，其数量为约6重量％至约12重量％(例如约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％或在所述值之间的任何范围，诸如约8-12重量％)。
[69]如[68]所述的方法，其中该压敏粘合剂为基于丙烯酸酯的压敏粘合剂，诸如丙烯酸酯共聚物粘合剂，例如聚丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物压敏粘合剂，诸如具有非酸性羟基官能基的那些，例如本文所述的诸如Duro-Tak 87-2287粘合剂及类似物；以及该粘合剂包药层包含结晶抑制剂，其优选为乙烯吡咯烷酮聚合物，诸如乙烯吡咯烷酮均聚物(或聚维酮)，例如Povidone K30、Plasdone K29/32及类似物。
[70]如[68]或[69]所述的方法，其中该经皮贴片当使用人类尸体皮肤进行体外测量时具有至少约200ug/cm2/天的右美沙芬通量，诸如约200ug/cm2/天、约300ug/cm2/天、约400ug/cm2/天、约500ug/cm2/天、约600ug/cm2/天、约700ug/cm2/天、约800ug/cm2/天、约1000ug/cm2/天或在所述值之间的任何范围，诸如约200-800ug/cm2/天、约300-800ug/cm2/天、约400-800ug/cm2/天、约500-800ug/cm2/天等。
[71]如[68]至[70]中任一项所述的方法，其中该经皮贴片包含约56mg的右美沙芬且具有约70cm2的活性表面积。
[72]如[1]至[17]和[36]至[71]中任一项所述的方法，其中该受试者没有罹患咳嗽和/或不需要镇咳剂。
[73]如[1]至[17]和[36]至[72]中任一项所述的方法，其中该受试者被表征为右美沙芬的快速代谢者。
[74]如[1]至[17]和[36]至[72]中任一项所述的方法，其中该受试者被表征为右美沙芬的慢速代谢者。
[75]如[1]至[17]和[36]至[74]中任一项所述的方法，其中该受试者对CYP2D6抑制剂敏感或不耐受。
[76]如[1]至[17]和[36]至[75]中任一项所述的方法，其中该受试者具有与奎尼丁相关联的一或多个副作用。
[77]如[1]至[17]和[36]至[76]中任一项所述的方法，其中该受试者被共同施用药物，该药物的代谢受CYP2D6抑制剂影响。
[78]如[1]至[17]和[36]至[77]中任一项所述的方法，其还包含施用抗抑郁剂给受试者。
[79]如[1]至[17]和[36]至[78]中任一项所述的方法，其中该抗抑郁剂选自安非他酮、羟基安非他酮、赤式羟基安非他酮(erythrohydroxybupropion)、苏式羟基安非他酮(threohydroxybupropion)、这些化合物中的任一者的代谢物或前药，以及其组合。
[80]如[1]至[17]和[36]至[79]中任一项所述的方法，其中该受试者没有施用奎尼丁。
[81]如[1]至[17]和[36]至[80]中任一项所述的方法，其中该受试者为人类受试者。
[82]如[1]至[17]和[36]至[81]中任一项所述的方法，其中该经皮递送装置或贴片是一天施用一次，且该经皮递送装置或贴片内右美沙芬的残留量小于该经皮递送装置或贴片内的起始右美沙芬量的50％(例如小于40％)。
[83]如[1]至[17]和[36]至[82]中任一项所述的方法，其中该经皮递送装置或贴片是一天施用一次，且递送给受试者的右美沙芬的百分比是该经皮递送装置或贴片内的起始右美沙芬量的约50％至约80％。
附图说明
图1提供示出具有不同粘合剂的制剂A和B的经皮递送装置的体外通量研究结果的图，来自具有制剂A(丙烯酸酯粘合剂)的贴片的右美沙芬(DXM)的通量在顶部示出，其具有比具有制剂B(硅酮粘合剂)的贴片更快的通量。
图2提供了示出具有制剂C1-C3的贴片的体外通量研究结果的图，制剂C1-C3含有不同的硅酮粘合剂比丙烯酸粘合剂比率，54:46(中间)、18:82(底部)以及9:91(顶部)。
图3A提供了示出皮肤渗透增强剂(肉豆蔻酸异丙酯，IPM)对体外通量的影响的图：10％IPM(顶部)、7.7％IPM(中间)和0％IPM(底部)。
图3B提供了示出具有制剂E1的贴片的平均右美沙芬渗透量与时间的关系图。
图4A示出了在人类临床研究96小时的过程中的右美沙芬血浆浓度，其比较施用DXM经皮贴片(测试A)24小时与口服施用Neudexta(20mg DXM/10mg奎尼丁)(参考B)一天两次的效果。图4B示出了相同研究中在96小时的过程中推移的代谢物右啡烷(DOR)的血浆浓度。在图4A和4B中，向受试者的测试和参考施用均在禁食条件下进行。血浆浓度是指平均血浆浓度，其中N＝16。
图5示出了一种多层贴片设计。顶层为接触皮肤的粘合剂层，中间层为贮藏层，并且底层为背衬层(backing layer)或粘合剂层，其可以与顶层相同或不同。
图6A显示了用于人类临床研究的整个11天过程中平均右美沙芬血浆浓度，其比较每24小时施用DXM经皮贴片历时7天(治疗A)与一天口服施用两次
(20mg DXM/10mg奎尼丁)历时7天(治疗B)的功效，在该研究中N是20。图6B显示了在相同试验的治疗A或B后第1天的平均右美沙芬血浆浓度与时间的关系曲线。图6C显示了在相同试验的治疗A或B后第7天的平均右美沙芬血浆浓度与时间的关系曲线。图6D显示了在相同试验的治疗A或B后用于人类临床研究的11天过程中的平均右啡烷血浆浓度。图6E显示了在相同试验的治疗A或B后第1天的平均右啡烷血浆浓度与时间的关系曲线。图6F显示了在相同试验的治疗A或B后第7天的平均右啡烷血浆浓度与时间的关系曲线。
具体实施方式
右美沙芬(DXM)已被口服用于治疗神经病症，诸如假性延髓效应(PBA)、情绪不稳、阿尔茨海默症的激动、重度抑郁症、难治型病症、疼痛管理、其他CNS病症等等。但是，为了有效，它必须与竞争性地抑制肝酶细胞色素P450 2D6(CYP2D6)的物质一起递送。具体地，这意味着它与奎尼丁共同施用。否则，太少会使它随消化食物一道被肝脏代谢。
本公开内容总体上涉及使用本文所述的经皮递送装置、制剂(例如粘合剂组合物)及方法的右美沙芬经皮递送技术，其提供高于当前可用的口服制剂(例如
的许多优势，并且解决这些口服制剂的许多未满足的医学需求。例如，在不论是否共同施用诸如奎尼丁等CYP2D6抑制剂的情况下，本文的经皮递送装置或制剂可被施用以实现治疗有效血浆浓度。因此，可施用本文的经皮递送装置或制剂来经皮递送右美沙芬给受试者，该受试者可例如对诸如奎尼丁等CYP2D6抑制剂敏感或不耐受(例如具有一或多个与奎尼丁相关联的副作用，或被共同施用代谢受到诸如奎尼丁等CYP2D6抑制剂影响的药物)。另外，无论是否预先确定该受试者是否为右美沙芬的慢速代谢者、中等代谢者或快速代谢者，都可便利地施用本文的经皮递送装置或制剂以经皮递送右美沙芬给受试者。为简洁起见，当使用于本文中时，除非上下文另外明显指明，否则慢速代谢者(PM)、中等代谢者(IM)或快速代谢者(EM)意指该受试者代谢右美沙芬的能力。受试者分类为PM、IM或EM(替代地标记为超级代谢者或超级快速代谢者或UM)是本领域公知的。参见例如Treducu A.L.D.et al.Frontiersin Pharmacology,vol.9,Article 305(April 2018)，其基于基因型指定受试者为UM，如果含有“≥3正常功能基因拷贝数”的话)。
使用本文的经皮递送装置或制剂来施用右美沙芬还可以提供较
更为优良的临床经验，例如更准确的给药、较不频繁的给药、减少潜在与奎尼丁和/或更高暴露(例如Cmax)的右美沙芬相关的副作用、减少药丸负担，以及较好的患者顺应性。鉴于本公开内容，本领域技术人员可以选择适当贴片以更精确地递送治疗有效量的右美沙芬给受试者。此外，本文所述的稳态PK曲线显示，与
片剂一天二次口服给药相比，右美沙芬的经皮递送能达到显著较低但仍有效的右美沙芬血浆暴露量。因此，预期本文的方法会至少提供降低的副作用发生率，所述副作用与高暴露度(例如Cmax,AUC等)的右美沙芬相关联。本文的经皮递送装置也可以被配置成1天贴片、2天贴片、3天贴片、4天贴片、5天贴片、6天贴片或7天贴片，其适用于范围从一天一次至一周一次的给药频率，例如超过24小时、超过36小时、超过48小时一次等，或一周1、2、3、4、5或6次。使用本文的经皮递送装置能提供经改善的患者顺应性，至少通过避免
的一天两次给药方案而改善。
在申请人的工作前，还不知是否可以经皮递送右美沙芬来实现治疗有效血浆浓度以治疗神经疾病或神经病症，诸如PBA。经皮施用的不可预测性是臭名昭著的。例如，睾酮可在无增强剂下以比β雌二醇高三个数量级的速率经皮递送。这些化合物在结构上且在算出的LogP上非常相似，使得不能预期到有这样的差异。参见2017年10月4日申请的美国临时专利申请No.62/568,028，其内容通过引用全部并入本文中。U.S.6,335,030B1描述一些右美沙芬贴片的示例，其目标在于达到镇咳效果。然而，在美国临时申请No.62/680,182与国际申请No.PCT/US2018/054178(公开为WO2019/070864)中所述的申请人的工作前，还不知道关于右美沙芬的经皮施用的任何药代动力学数据，前述文献中的每一者通过引用整体并入本文。
在PCT/US2018/054178中，证实了在没有使用奎尼丁的情况下，右美沙芬的经皮递送能提供显著的右美沙芬人类血液水平。PCT/US2018/054178描述人类药代动力学研究，其证实：施用含有约35mg的右美沙芬且大小为45cm2的一示例性贴片(该贴片被设计成每天经皮递送15mg，并在粘合层(粘合剂包药层)中含有约80重量％的粘合剂(Duro-Tak 87-2287)、约10重量％的右美沙芬碱以及约10重量％的渗透增强剂肉豆蔻酸异丙酯)给健康人类历时约24小时，尤其获得约6ng/mL的平均Cmax和约92h·ng/mL的平均AUC0-24h，其接近从一天二次口服施用
片剂(20mg的右美沙芬和10mg的奎尼丁的组合)给该人类受试者所观察到的。
如本文所详述的，进一步的发展显示，将结晶抑制剂、乙烯吡咯烷酮聚合物(Plasdone K29/32)加入右美沙芬经皮贴片中显著地增强了体外与体内右美沙芬从贴片渗透。在实施例一节中，证实了施用24小时的70cm2贴片能递送每日剂量为约32.4mg至约41.1mg的右美沙芬至人类受试者，其因此具有约0.46mg/cm2/天至约0.59mg/cm2/天的右美沙芬通量。这代表与类似但不具有乙烯吡咯烷酮聚合物(以粘合剂基质Duro-Tak 87-2287代替)的贴片相比，有显著较高的通量，该类似贴片具有约0.33mg/cm2/天的估计通量。额外的活体内数据还表明：具有乙烯吡咯烷酮聚合物的贴片可增强右美沙芬的每单位贴片面积(cm2)的递送。例如，如实施例4中所示，对于具有乙烯吡咯烷酮聚合物的贴片，第1天的Cmax或AUC0-24(以贴片面积归一化)比没有乙烯吡咯烷酮聚合物的贴片所观察到的高出约20％。该增强的通量不需要每cm2较高的右美沙芬装载。实际上，贴片的右美沙芬装载并无不同，两者均约0.8mg/cm2。
此外，还发现，要达到所需的每日剂量，本文的经皮贴片的右美沙芬所需量并不超过所需的每日剂量的两倍。例如，实施例显示，可以通过具有小于70mg的右美沙芬(约56mg的右美沙芬)的经皮贴片来递送约35mg的所需的每日剂量。因此，经皮生物利用度(即经递送的右美沙芬除以贴片内的初始右美沙芬)通常高于50％、高达80％或更高。该高生物利用度能实现，部分归因于意外的发现：本文的经皮贴片可能达到连续高通量的右美沙芬。鉴于这些结果，使用本文的贴片会更加有益，包括例如以较小尺寸的贴片来递送相似量的右美沙芬，在佩戴后的贴片内有较低残留量的右美沙芬等。
在多种实施方案中，本公开内容提供包含右美沙芬的经皮递送装置和制剂、其制备方法、使用本文的经皮递送装置或制剂来经皮递送右美沙芬的方法，以及使用本文的经皮递送装置或制剂来治疗疾病或病症的方法。
包含右美沙芬的经皮递送装置
本公开的某些实施方案涉及包含右美沙芬的新颖的经皮递送装置。
本文的经皮递送装置可使用各种贴片设计。本文的经皮递送装置典型地包含背衬层；粘合剂层(例如，粘合剂包药层)，其使用时为皮肤接触层；以及任选的贮藏层。粘合剂层典型地包含分散(例如，均匀分散，其也包括溶解)在粘合剂中的右美沙芬，所述粘合剂优选为压敏型粘合剂。本文的经皮递送装置可使用一种以上的粘合剂层。粘合剂层典型地被配制成使得经皮递送装置能在所需的一段时间内附着于使用者的皮肤。例如，在一些实施方案中，经皮递送装置能持续附着于使用者的皮肤约8小时、约12小时、约18小时、约24小时、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天或更多天。
在一些实施方案中，经皮递送装置可以是一种粘合剂包药(DIA)贴片。在一些实施方案中，DIA贴片是单层贴片，例如，所述单层包含均匀分散在粘合剂中的右美沙芬。在一些实施方案中，DIA贴片是多层贴片。例如，贴片可包含两个粘合剂包药层，其任选地由隔膜(例如，速率控制隔膜)或由贮藏层隔开。在一些实施方案中，粘合剂包药层之一可以是贮藏层，其例如具有比另一个层更高的右美沙芬浓度。在一些实施方案中，两个粘合剂包药层可将贮藏层夹在中间。
本文的经皮递送装置也可使用贮藏包药(drug-in-reservoir)(DIR)设计。在一些实施方案中，贮藏层和粘合剂层可彼此层压或者例如由速率控制隔膜隔开。例如，在一些实施方案中，贮藏层(诸如药物基质)可以与粘合剂层一起层压。本领域技术人员应理解，这种粘合剂层也可以例如通过平衡而包含一定量的药物。
本文的经皮递送装置也可使用其他贴片设计。例如，在一些实施方案中，经皮递送装置可以是活性贴片，诸如离子电渗贴片。在一些实施方案中，经皮递送装置可以是微创性贴片，诸如基于微针的贴片。
经皮递送装置可包括右美沙芬作为唯一的药物或与另一种药物组合。除非明显矛盾，否则在本文所述的实施方案中的任一项中，右美沙芬可以是经皮递送装置中唯一的药物。右美沙芬可以以各种形式存在，例如，作为游离碱或药学上可接受的盐。当在本文中使用时，关于右美沙芬的重量百分比、浓度、通量等应理解为测量和/或计算的右美沙芬的总量，并且所述值表示为右美沙芬碱的当量值。此外，除非从上下文中显而易见，否则所有的重量百分比应该视情况是指基于最终制剂(例如，最终粘合剂层或贮藏层等等)或经皮递送装置的重量百分比。在本文所述的实施方案中的任一项中，右美沙芬除了通过与其他成分平衡而质子化外，可以以其游离碱形式存在。例如，在本文所述的实施方案中的任一项中，本文所述的经皮递送装置或药物组合物可通过直接或间接将所述量的右美沙芬碱与其他成分混合来制备。
在本文所述的实施方案中的任一项中，经皮递送装置中的右美沙芬可以部分或完全被氘化右美沙芬(例如，d3类似物(O-CD3或N-CD3)或d6类似物(N-CD3，O-CD3))代替，参见例如，U.S.7,973,049的权利要求1和17，其内容通过引用整体并入本文。明显地，在此类实施方案中，使用氘化右美沙芬贴片的方法会向使用者提供氘化右美沙芬。当在本文中使用时，氘化右美沙芬是指一种化合物，其源于用氘来取代右美沙芬的一个或多个氢原子使得每个取代的位置具有高于天然丰度的氘含量，即取代的位置富含氘。在一些实施方案中，氘化右美沙芬中，至少一个具有氘的位置富集至至少10％氘、至少50％氘、至少90％氘、至少95％氘或至少98％氘。在本文所述的实施方案中的任一项中，经皮递送装置中的右美沙芬也可以部分或完全被右美沙芬类似物(诸如氟化右美沙芬或右美沙芬的皮肤可渗透前药等等)代替。
粘合剂层典型地包含压敏型粘合剂(PSA)。压敏型粘合剂的可用特征包括充分的粘性、良好的粘附力及内聚强度。另外的可用属性包括生物相容性(例如，无刺激性、无致敏性无毒性)、配制相容性、递送系统相容性等等。可用的压敏型粘合剂包括例如聚丙烯酸酯(polyacrylates)、聚丙烯酸酯类(poly acrylic esters)、硅酮、聚异丁烯等等。
PSA是本领域通常已知的。参见例如，Tan et al.,Pharm Sci&Tech Today,2:60-69(1999)。非限制性的可用PSA包括聚异丁烯(PIB)、硅酮聚合物、丙烯酸酯共聚物及其组合。在一些实施方案中，压敏型粘合剂包含聚异丁烯粘合剂、硅酮聚合物粘合剂、丙烯酸酯共聚物粘合剂或其组合。在一些实施方案中，压敏型粘合剂包括丙烯酸酯共聚物粘合剂。非限制性的可用丙烯酸酯共聚物包括，例如，丙烯酸压敏型粘合剂诸如聚丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物，例如，Duro-Tak 87-2287、Duro-Tak 87-4098、Duro-Tak 87-4287、或Duro-Tak87-2516、Duro-Tak 87-2852或Duro-Tak 87-2194)，其由Henkel Adhesives制造。PIB是PSA中常用的弹性聚合物，既作为一级碱聚合物又作为增粘剂。PIB是异丁烯的均聚物并且特征在于规则的碳-氢主链结构且只有末端不饱和。非限制性的可用PIB包括那些由BASF以商标名Oppanol销售的PIB。硅酮聚合物是高分子量的聚二甲基硅氧烷，其在聚合物链的末端含有残基硅醇官能性(SiOH)。供药学应用中使用的非限制性的可用硅酮PSA包括从DowCorning Corporation，例如以商品名BIO-PSA获得的那些硅酮PSA(例如，BIO-7-4202)。在一些实施方案中，粘合剂层为约0.1密耳至大约10密耳，例如约1.5密耳至约10密耳(例如，约1.5密耳至约2密耳)厚。
在一些实施方案中，合适的粘合剂包括例如来自Dow Corning的以下硅酮粘合剂：BIO-PSA 7-410X,BIO-PSA 7-420X,BIO-PSA 7-430X,BIO-PSA 7-440X,BIO-PSA 7-450X,BIO-PSA 7-460X和BIO-PSA热熔粘合剂。在一些实施方案中，合适的粘合剂包括例如来自Henkel Adhesives的以下聚丙烯酸酯/聚丙烯酸酯类粘合剂：Duro-Tak 87-900A、87-9301、87-4098、87-2510、87-2287、87-2677、87-4287、87-2516、87-2074、87-235A、87-2353、87-2852、87-2051、87-2052、87-2054、87-2194、87-2196、87-6908、387-2510、387-2287、387-2516、387-2353、387-2051、387-2051以及387-2054、GELVA GMS 3083、3253、788和9073。这些可例如具有羟基官能基、羧基、羟基和羧基，或没有官能基(与前者一样具有活性)。这些可例如包括或不包括乙酸乙烯酯单体。在一些实施方案中，该压敏粘合剂可为由丙烯酸酯单体和乙酸乙烯酯所形成的共聚物，包括含有非酸性羟基官能基的那些，诸如
2287(87-2287、387-2287等)粘合剂及类似物。
2287的典型组合物可包括由以下单体形成的无规共聚物：2-乙基己基丙烯酸酯(例如约68.2％)、乙酸乙烯酯(例如约26.5％)、丙烯酸羟乙酯(例如约5.2％)以及甲基丙烯酸缩水甘油酯(例如约0.15％)。在一些实施方案中，该丙烯酸酯共聚物粘合剂可由包括约5.2wt％的2-羟基乙基丙烯酸酯、约20-40wt％的乙酸乙烯酯以及约55-75wt％的2-乙基己基丙烯酸酯的单体形成。也参见美国公开申请No.US20060257462A1以及美国专利No.5,693,335，其每一者通过引用整体并入本文中。
典型地，经皮递送装置(例如，DIA贴片)由背衬层诸如不透性背衬膜支撑，并且粘合剂表面在使用前由释放衬垫保护。可以使用各种材料作为本文的经皮递送装置的背衬层。典型地，背衬层是不透性的。例如，背衬层可由不透性聚合膜(诸如聚酯(PET)或聚乙烯(PE)膜)组成。在一些实施方案中，背衬层可包含聚酯膜，诸如Scotchpak 9736或Scotchpak1012；聚胺甲酸酯膜，诸如Scotchpak 9701；或聚乙烯膜，诸如CoTran 9720。在一些实施方案中，背衬是覆盖物的一部分，并且可以是无纺布、聚氨酯薄膜或其他柔韧的材料以提供可挠性和更好的耐磨性。
释放衬垫可以制成本发明所需的尺寸。释放衬垫可由硅酮或氟聚合物涂覆的聚酯膜组成。释放衬垫在储存期间保护经皮递送装置并且在其使用前移去。硅酮涂覆的释放衬垫包括由Mylan Corporation、Loparex Corporation和3M’s Drug Delivery Systems制造的那些释放衬垫。氟聚合物涂覆的释放衬垫包括由3M’s Drug Delivery Systems和Loparex制造及供应的那些释放衬垫。在一些实施方案中，释放衬垫包括3M的ScotchPak9744或Scotchpak 1022。
本文的经皮递送装置也可以任选地包含其他合适的赋形剂，诸如保湿剂、塑化剂、抗氧化剂、抗刺激剂、胶凝剂、结晶抑制剂、药物释放调节剂等等。这些赋形剂是在本领域技术人员的知识范围内，并且可以在例如the Handbook of Pharmaceutical Excipients,(2012年第七版)中找到，其全部内容通过引用并入本文。在一些实施方案中，本文的经皮递送装置也可以包含额外的活性成分。
本文的经皮递送装置(例如，DIA贴片)根据其应用可具有不同的尺寸(贴片尺寸)。典型地，贴片尺寸可以为约5cm2至约300cm2(例如，约5cm2、约10cm2、约20cm2、约30cm2、约40cm2、约50cm2、约60cm2、约80cm2、约100cm2、约120cm2、约150cm2、约200cm2或在给定值之间的任何范围)，例如，约10cm2至约100cm2。
当向受试者的皮肤施加本文的经皮递送装置(例如，DIA贴片)时，所有粘合剂表面理论上都会与皮肤接触。因而，粘合剂表面的面积定义了皮肤接触面积(来自装置的活性成分可在该处渗透皮肤)，其在本文也称为活性表面积。在一些实施方案中，粘合剂表面是经皮递送装置施加时与皮肤接触的唯一表面，并且活性表面积与粘合剂表面的面积是相同的。在一些实施方案中，粘合剂表面及经皮递送装置的一个或多个其他表面在施加时与皮肤接触，并且整个皮肤接触面积是活性表面积。在典型的DIA贴片中，贴片尺寸与活性表面积是相同的。除非从上下文中显而易见，否则单位“/cm2”应理解为每平方厘米的如本文所定义的活性表面积。
活性表面积可决定要递送的药物剂量。典型地，活性表面积可以为约5cm2至约300cm2(例如，约5cm2、约10cm2、约20cm2、约30cm2、约40cm2、约50cm2、约60cm2、约80cm2、约100cm2、约120cm2、约150cm2、约200cm2或在给定值之间的任何范围)，例如，约10cm2至约100cm2。
在一些实施方案中，本文的经皮递送装置可被配置成向使用者(例如人类受试者)提供至少约2mg/天(例如，约2mg/天至约50mg/天)的右美沙芬，持续1天或更多天的时间段，例如，2天、3天、4天、5天、6天或7天。例如，在一些实施方案中，经皮递送装置被配置成向使用者经皮递送约5mg/天至约50mg/天(例如，约5mg/天、约10mg/天、约20mg/天、约30mg/天、约40mg/天、约50mg/天或在所述值之间的任何范围)的右美沙芬，持续1天或更多天(例如，1.5天、2天、3天、4天、5天、6天、7天或在所述值之间的任何范围)。
经皮递送装置的右美沙芬总载量可基于所需的总剂量来调整。典型地，右美沙芬总载量会超过0.2mg/cm2(例如至少2mg/cm2、至少3mg/cm2、至少4mg/cm2、至少5mg/cm2、至少6mg/cm2等)。例如，在一些实施方案中，该经皮递送装置可具有约0.2mg/cm2至约8mg/cm2的右美沙芬总载量，例如约0.2mg/cm2至约2mg/cm2(例如约0.2mg/cm2、约0.3mg/cm2、约0.4mg/cm2、约0.5mg/cm2、约0.6mg/cm2、约0.7mg/cm2、约0.8mg/cm2、约0.9mg/cm2、约1mg/cm2、约1.2mg/cm2、约1.5mg/cm2、约1.8mg/cm2、约2mg/cm2或在所述值之间的任何范围，诸如约0.2-1mg/cm2、约0.5-1mg/cm2、约0.5-1.5mg/cm2等)、约0.5mg/cm2至约8mg/cm2，或约2mg/cm2至约6mg/cm2(例如约2mg/cm2、约3mg/cm2、约4mg/cm2、约5mg/cm2、约6mg/cm2或在所述值之间的任何范围)。当使用于本文时，贴片的右美沙芬总载量可通过将贴片内右美沙芬的总量除以贴片的活性表面积来计算。
示例性经皮递送装置与制剂
在一些实施方案中，本公开内容还提供了以下非限制性且示例性的经皮递送装置(或在本文中替代地称为经皮贴片或简称为贴片)，以及经皮制剂，诸如粘合剂组合物。
在一些实施方案中，本公开内容提供一种粘合剂组合物，其包含(1)右美沙芬；(2)压敏粘合剂；(3)皮肤渗透增强剂(例如肉豆蔻酸异丙酯)；以及任选地(4)结晶抑制剂(例如乙烯吡咯烷酮聚合物，诸如乙烯吡咯烷酮均聚物(或聚维酮)，例如Povidone K30、PlasdoneK29/32及类似物)。在一些实施方案中，该右美沙芬的数量为该粘合剂组合物的约2重量％至约12重量％，优选为约6重量％至约12重量％(例如约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％或在所述值之间的任何范围，诸如约8-12重量％等)；该皮肤渗透增强剂(例如肉豆蔻酸异丙酯)的数量为该粘合剂组合物的约6重量％至约12重量％(例如约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％或在所述值之间的任何范围，诸如约8-12重量％等)；以及该压敏粘合剂的数量为该粘合剂组合物的约65重量％至约85重量％(例如约65重量％、约70重量％、约75重量％、约80重量％、约85重量％或在所述值之间的任何范围，诸如约65-85重量％、约70-85重量％、约75-85重量％等)。该右美沙芬和皮肤渗透增强剂典型地分散(例如均匀分散或均匀溶解)在该压敏粘合剂中。在一些实施方案中，该右美沙芬和皮肤渗透增强剂与该压敏粘合剂均匀地混合。在一些实施方案中，该粘合剂组合物是均匀混合物。在一些实施方案中，该粘合剂组合物包含数量为约6重量％至约12重量％(例如约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％或在所述值之间的任何范围，诸如约8-12重量％等)的结晶抑制剂。在一些实施方案中，该粘合剂组合物包含右美沙芬作为唯一的活性成分。在一些实施方案中，该皮肤渗透增强剂为肉豆蔻酸异丙酯。该压敏粘合剂可为本文所述的那些中的任一者。典型地，该压敏粘合剂是丙烯酸酯共聚物粘合剂，例如聚丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物，诸如具有非酸性羟基官能基的那些，例如本文所述的诸如Duro-Tak 87-2287粘合剂及类似物，其由汉高粘合剂(Henkel Adhesives)制造。在一些实施方案中，该压敏粘合剂包含丙烯酸酯共聚物粘合剂和额外粘合剂。例如，在一些实施方案中，该压敏粘合剂可以是呈各种比率的丙烯酸酯共聚物粘合剂(例如Durotak 87-2287)与硅酮粘合剂(例如BIO-7-4202)的混合物(例如从约1:20至约20:1范围的丙烯酸酯粘合剂比硅酮粘合剂的重量比，例如约10:1至约1:10，诸如约10:1、约4:1、约1:1、约1:4或在所述值之间的任何范围。该结晶抑制剂(当存在时)可以是乙烯吡咯烷酮聚合物，诸如乙烯吡咯烷酮均聚物(或聚维酮)，例如Povidone K30、Plasdone K29/32及类似物。在一些实施方案中，该结晶抑制剂是乙烯吡咯烷酮聚合物，其具有约25-35的标称K值，诸如约29-32。给各种等级的PVP聚合物确定的K值表征平均分子量、聚合程度及固有粘度。K值来源于粘度的测量且根据Fikentscher公式来计算。如本领域技术人员会理解的，任何标称K值允许该标称值某种程度的变异，其典型为90-108％。例如，针对Povidone K30(即标称K值为30)，美国药典及欧洲药典通常允许所述值的90％-108％的变异；因此K值范围介于27.0-32.4之间的聚维酮是在Povidone K30聚合物的规格内。除非上下文另外明显指出，否则本文中所指K值应理解为标称K值。在本文所述的任一实施方案中，除非上下文另外指定或与上下文矛盾，否则乙烯吡咯烷酮聚合物(诸如乙烯基吡咯烷酮均聚物(或聚维酮))可具有约25-35的标称K值，诸如约29-32。乙烯吡咯烷酮聚合物在使用于本文时应广泛性理解为涵盖均聚物与共聚物两者。该粘合剂组合物被典型地使用作为本文所述的经皮递送装置内的粘合层(例如粘合剂包药层)。
在一些实施方案中，本公开内容提供了一种经皮贴片，其包含a)背衬层(例如本文所述的)；以及b)本文所公开的该粘合剂组合物或粘合层。粘合剂表面在使用前典型地被释放衬垫保护。本文描述合适的释放衬垫。在一些实施方案中，该经皮贴片包含下述项、基本上由下述项构成或由下述项构成：a)背衬层；b)本文所公开的粘合剂组合物或粘合层；以及c)任选地释放衬垫。
本文的经皮贴片典型包含一种粘合剂包药层，其包含下述项、基本上由下述项构成、或由下述项构成：(1)右美沙芬；(2)压敏粘合剂；(3)皮肤渗透增强剂(例如肉豆蔻酸异丙酯)；以及任选地(4)结晶抑制剂(例如乙烯吡咯烷酮聚合物，诸如乙烯吡咯烷酮均聚物(或聚维酮)，例如Povidone K30、Plasdone K29/32及类似物，其中右美沙芬的数量为约2重量％至约12重量％，优选为约6重量％至约12重量％(例如约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％或在所述值之间的任何范围，诸如约8-12重量％等)；该皮肤渗透增强剂(例如肉豆蔻酸异丙酯)的数量为约6重量％至约12重量％(例如约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％或在所述值之间的任何范围，诸如约8-12重量％等)；以及该压敏粘合剂的数量为约65重量％至约85重量％(例如约65重量％、约70重量％、约75重量％、约80重量％、约85重量％或在所述值之间的任何范围，诸如约65-85重量％、约70-85重量％、约75-85重量％等)。该右美沙芬和皮肤渗透增强剂典型地分散(例如均匀分散或溶解)在压敏粘合剂中。在一些实施方案中，该右美沙芬和皮肤渗透增强剂是与压敏粘合剂均匀地混合。在一些实施方案中，该粘合剂包药层是均匀混合物。在一些实施方案中，该粘合剂包药层包含数量约6重量％至约12重量％的结晶抑制剂(例如约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％或在所述值之间的任何范围，诸如约8-12重量％等)。在一些实施方案中，该粘合剂包药层包含右美沙芬作为唯一的活性成分。在一些实施方案中，该皮肤渗透增强剂为肉豆蔻酸异丙酯。该压敏粘合剂可以是本文所述的那些中的任一者。典型地，该压敏粘合剂是丙烯酸酯共聚物粘合剂，例如聚丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物，诸如具有非酸性羟基官能基的那些，例如本文所述的诸如Duro-Tak 87-2287粘合剂及类似物，其由汉高粘合剂制造。在一些实施方案中，该压敏粘合剂包含丙烯酸酯共聚物粘合剂和额外粘合剂。例如，在一些实施方案中，该压敏粘合剂可以是呈各种比率的丙烯酸酯共聚物粘合剂(例如Durotak 87-2287)与硅酮粘合剂(例如BIO-7-4202)的混合物(所述比率例如从约1:20至约20:1范围的丙烯酸酯粘合剂比硅酮粘合剂的重量比，例如约10:1至约1:10，诸如约10:1、约4:1、约1:1、约1:4或在所述值之间的任何范围)。该结晶抑制剂(当存在时)可以是乙烯吡咯烷酮聚合物，诸如乙烯吡咯烷酮均聚物(或聚维酮)，例如Povidone K30、PlasdoneK29/32及类似物。在一些实施方案中，该结晶抑制剂是乙烯吡咯烷酮均聚物聚合物，其具有约25-35的标称K值，诸如约29-32。在一些实施方案中，该粘合剂包药层包含下述项、基本上由下述项构成、或由下述项构成：(1)右美沙芬；(2)聚丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物压敏粘合剂，诸如具有非酸性羟基官能基的那些，例如本文所述的诸如Duro-Tak 87-2287粘合剂及相似物；(3)肉豆蔻酸异丙酯；以及(4)乙烯吡咯烷酮聚合物，诸如乙烯吡咯烷酮均聚物(或聚维酮)，例如Povidone K30、Plasdone K29/32及类似物，其中每一组分的范围/数量可以是本文所述的那些中的适当的任何一些的任何组合。该经皮贴片典型具有约30cm2至约100cm2的活性表面积，例如约30cm2、约40cm2、约50cm2、约60cm2、约70cm2、约80cm2、约90cm2、约100cm2或在所述值之间的任何范围，诸如约40-60cm2、约60-80cm2等。在一些实施方案中，该经皮贴片具有约70cm2的活性表面积。在一些实施方案中，该经皮贴片也可以具有大于约100cm2的活性表面积，例如高达300cm2。
本文的经皮贴片也可被配置成含有所需量的右美沙芬。在一些实施方案中，该经皮贴片包含一种粘合剂包药层，其包含下述项、基本上由下述项构成、或由下述项构成：(1)约20mg至约100mg的右美沙芬，例如约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80、约90mg、约100mg或在所述值之间的任何范围，诸如约40-60mg、50-60mg或约50-70mg等的右美沙芬；(2)约30mg至约100mg的肉豆蔻酸异丙酯，例如约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg或在所述值之间的任何范围，诸如约40-60mg、50-60mg或约50-70mg等的肉豆蔻酸异丙酯；(3)约150mg至约900mg的压敏粘合剂，例如约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或所述值之间的任何范围，诸如约300-500mg、350-450mg或约350-550mg等的压敏粘合剂；以及任选地(4)数量为约30mg至约100mg的结晶抑制剂，例如数量为约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg或在所述值之间的任何范围，诸如约40-60mg、50-60mg或约50-70mg等的结晶抑制剂。该右美沙芬和肉豆蔻酸异丙酯典型地分散(例如均匀分散或溶解)于该压敏粘合剂中。在一些实施方案中，该右美沙芬及肉豆蔻酸异丙酯与该压敏粘合剂均匀地混合。在一些实施方案中，该粘合剂包药层是均匀混合物。在一些实施方案中，该压敏粘合剂是基于丙烯酸酯的粘合剂，例如丙烯酸酯共聚物。在一些实施方案中，该压敏粘合剂是聚丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物，诸如具有非酸性羟基官能基的那些，例如本文所述的诸如Duro-Tak 87-2287粘合剂及类似物。在一些实施方案中，该压敏粘合剂包含丙烯酸酯共聚物粘合剂及额外粘合剂。例如，在一些实施方案中，该压敏粘合剂可以是呈各种比率的丙烯酸酯共聚物粘合剂(例如Durotak 87-2287)与硅酮粘合剂(例如BIO-7-4202)的混合物(所述比率例如从约1:20至约20:1范围的丙烯酸酯粘合剂对硅酮粘合剂的重量比，例如约10:1至约1:10，诸如约10:1、约4:1、约1:1、约1:4或在所述值之间的任何范围)。在一些实施方案中，该粘合剂包药层包含结晶抑制剂。在一些实施方案中，该结晶抑制剂是乙烯吡咯烷酮聚合物，诸如乙烯吡咯烷酮均聚物(或聚维酮)，例如Povidone K30、Plasdone K29/32及类似物。在一些实施方案中，该结晶抑制剂是乙烯吡咯烷酮均聚物聚合物，其具有约25-35的标称K值，诸如约29-32。典型地，该粘合剂包药层包含：数量为约6重量％至约12重量％(例如本文所述的，诸如约10重量％)的右美沙芬；数量为约6重量％至约12重量％(例如本文所述的，诸如约10重量％)的肉豆蔻酸异丙酯；数量为约65重量％至约85重量％(例如本文所述的，诸如约70重量％或约80重量％)的压敏粘合剂；以及当存在时数量为约6重量％至约12重量％(例如本文所述者，诸如约10重量％)的结晶抑制剂。在一些实施方案中，该粘合剂包药层包含右美沙芬作为唯一的活性成分。在一些实施方案中，该粘合剂包药层包含约56mg的右美沙芬。在一些实施方案中，该经皮贴片包含约56mg的右美沙芬。该经皮贴片典型地具有约30cm2至约100cm2的活性表面积，例如约30cm2、约40cm2、约50cm2、约60cm2、约70cm2、约80cm2、约90cm2、约100cm2或在所述值之间的任何范围，诸如约40-60cm2、约60-80cm2等的活性表面积。在一些实施方案中，该经皮贴片具有约70cm2的活性表面积。在一些实施方案中，该经皮贴片也可具有大于约100cm2的活性表面积，例如高达300cm2的活性表面积。在本文所述的任一实施方案中，该经皮贴片可以是单片贴片形式。
本文的经皮贴片典型具有约0.2mg/cm2至约5mg/cm2的右美沙芬总载量，诸如约0.2mg/cm2、约0.3mg/cm2、约0.4mg/cm2、约0.5mg/cm2、约0.6mg/cm2、约0.7mg/cm2、约0.8mg/cm2、约0.9mg/cm2、约1mg/cm2、约2mg/cm2、约5mg/cm2或在所述值之间的任何范围，诸如约0.2-1mg/cm2、0.2-2mg/cm2、约0.5-1mg/cm2等的右美沙芬总载量。典型地，供使用于一天一次的给药方案时，本文的经皮贴片可具有较低的右美沙芬总载量，例如从约0.2mg至约1mg/cm2的范围内的右美沙芬总载量。另一方面，当给药间隔较长时，诸如一周一次的给药方案，或介于一天一次至一周一次之间的给药方案，本文的经皮贴片可具有相对较高的右美沙芬总载量，例如从约1mg至约5mg/cm2的范围内的右美沙芬总载量。
典型地，本文的经皮贴片所含右美沙芬的量足以递送治疗有效量的右美沙芬给有需要的受试者。在一些实施方案中，本文的经皮贴片所含右美沙芬的量足以经皮递送每日剂量为约15mg至约50mg(例如约15mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg或在所述值之间的任何范围，诸如约20-50mg、约30-50mg或约20-40mg等)的右美沙芬给有需要的受试者。优选地，一个单一贴片是用来递送本文的每日剂量。例如，针对每天一次的给药方案，优选为一天一次施用一个单一贴片以递送每日剂量；然而，在一些情况中，基本上可一天一次同时施用二或更多个贴片以满足所需的每日剂量。在一些实施方案中，该经皮贴片可适合供使用作为1天贴片、2天贴片、3天贴片、4天贴片、5天贴片、6天贴片或7天贴片，其中该贴片包括足够量的右美沙芬，使得当该贴片施用于受试者历经所设计的持续时间(例如1天贴片历时1天、2天贴片历时2天等)时，其递送每日剂量约15mg至约50mg(例如约15mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg或在所述值之间的任何范围，诸如约20-50mg、约30-50mg或约20-40mg等)的右美沙芬给有需要的受试者。
在一些优选实施方案中，本文所述的经皮贴片(例如1天贴片)可包括一定数量的右美沙芬，当该贴片施用给有需要的受试者24小时时，该数量足以递送约15mg至约50mg(例如约15mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg或在所述值之间的任何范围，诸如约20-50mg、约30-50mg或约20-40mg等)的右美沙芬给该受试者。在本文的经皮贴片中，用于达到所需每日剂量的右美沙芬所需量并不超过所需每日剂量的两倍。例如，在一些实施方案中，所需的每日剂量为约35mg，而该经皮贴片可包括小于70mg的右美沙芬，诸如小于60mg的右美沙芬。因此，经皮生物利用度(即经递送的右美沙芬除以贴片内的初始右美沙芬)通常高于50％、高达80％或更高。该高生物利用度能实现，部分归因于意外的发现：本文的经皮贴片可能达到连续高通量的右美沙芬。在一些实施方案中，该贴片被设计成佩戴更长的持续时间，诸如2天及长达一周。且在这样的实施方案中，施用结束时右美沙芬残留量也典型地低于所需每日剂量。
本文的经皮贴片典型具有适于递送治疗有效量给有需要的受试者的右美沙芬通量。例如，在一些实施方案中，当使用人类尸体皮肤进行体外测量时，该经皮贴片具有至少约200ug/cm2/天的右美沙芬通量，诸如约200ug/cm2/天、约300ug/cm2/天、约400ug/cm2/天、约500ug/cm2/天、约600ug/cm2/天、约700ug/cm2/天、约800ug/cm2/天、约1000ug/cm2/天或在所述值之间的任何范围，诸如约200-800ug/cm2/天、约300-800ug/cm2/天、约400-800ug/cm2/天、约500-800ug/cm2/天等的右美沙芬通量。如本文中所讨论的，发现结晶抑制剂乙烯吡咯烷酮聚合物(Plasdone K29/32)可在体外和体内都显著地提高来自本文的经皮贴片的右美沙芬通量。在本文所述的任一实施方案中，除非直接与上下文矛盾，否则本文所述的经皮贴片优选包括位于粘合剂包药层中的本文所述的结晶抑制剂，诸如乙烯吡咯烷酮聚合物，诸如乙烯吡咯烷酮均聚物(或聚维酮)，例如Povidone K30、Plasdone K29/32及类似物。该粘合剂包药层典型地包括数量为约6重量％至约12重量％(例如约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％或在所述值之间的任何范围，诸如约8-12重量％等)的该结晶抑制剂。在一些实施方案中，也可包括数量高于约12％(例如高达50％)的该结晶抑制剂，只要粘合层仍可维持足够的附着力而适于该受试者佩戴所需持续时间，诸如24小时即可。
在一些实施方案中，本公开内容还提供了一种用于本文所述方法(例如治疗PBA的方法)的经皮贴片选择方法，该方法包含测量来自本文所公开的经皮贴片的体外右美沙芬通量(例如发明内容部分中[18]至[35]所示的)，例如使用人类尸体皮肤；以及选择经皮贴片，其在使用人类尸体皮肤进行活体外测量时具有至少约200ug/cm2/天的右美沙芬通量，例如约200ug/cm2/天、约300ug/cm2/天、约400ug/cm2/天、约500ug/cm2/天、约600ug/cm2/天、约700ug/cm2/天、约800ug/cm2/天、约1000ug/cm2/天或在所述值之间的任何范围，诸如约200-800ug/cm2/天、约300-800ug/cm2/天、约400-800ug/cm2/天、约500-800ug/cm2/天等的右美沙芬通量。
在一些具体实施方案中，该经皮贴片包含下述项、基本上由下述项构成、或由下述项构成：a)背衬层(例如本文所述者)、b)粘合剂包药层，以及c)任选的释放衬垫，其中该粘合剂包药层包含(1)右美沙芬，数量为约6重量％至约12重量％(例如本文所述的，诸如约10重量％)；(2)聚丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物压敏粘合剂，诸如具有非酸性羟基官能基的那些，例如本文所述的诸如Duro-Tak 87-2287粘合剂及类似物，数量为约65重量％至约85重量％(例如本文所述的，诸如约70重量％)；(3)肉豆蔻酸异丙酯，数量为约6重量％至约12重量％(例如本文所述的，诸如约10重量％)；以及(4)乙烯吡咯烷酮聚合物，诸如乙烯吡咯烷酮均聚物(或聚维酮)，例如Povidone K30、Plasdone K29/32及类似物，数量为约6重量％至约12重量％(例如本文所述的，诸如约10重量％)。在一些实施方案中，当使用人类尸体皮肤进行活体外测量时，该经皮贴片具有至少约400ug/cm2/天(例如约500ug/cm2/天至约800ug/cm2/天)的右美沙芬通量。
在一些具体实施方案中，本公开内容提供了一种单片经皮贴片，其包含下述项、基本上由下述项构成、或由下述项构成：a)背衬层(诸如本文所述的)、b)粘合剂包药层，以及c)任选的释放衬垫，其中该粘合剂包药层包含下述项、基本上由下述项构成或由下述项构成：(1)约20mg至约100mg(例如本文所述的，诸如约56mg)的右美沙芬；(2)约150mg至约900mg(例如本文所述的，诸如约392mg)的聚丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物压敏粘合剂，诸如具有非酸性羟基官能基者，例如本文所述的诸如Duro-Tak 87-2287粘合剂和类似物；(3)约30mg至约100mg(例如本文所述的，诸如约56mg)的肉豆蔻酸异丙酯；以及(4)约30mg至约100mg(例如本文所述的，诸如约56mg)的乙烯吡咯烷酮聚合物，诸如乙烯吡咯烷酮均聚物(或聚维酮)，例如Povidone K30、Plasdone K29/32及类似物。在一些实施方案中，在该粘合剂包药层中的成分的重量百分比可以是(1)右美沙芬，数量为约6重量％至约12重量％(例如本文所述者，诸如约10重量％)；(2)聚丙烯酸乙烯酯共聚物压敏粘合剂，诸如具有非酸性羟基官能基的那些，例如本文所述的诸如Duro-Tak 87-2287粘合剂及类似物，数量为约65重量％至约85重量％(例如本文所述的，诸如约70重量％)；(3)肉豆蔻酸异丙酯，数量为约6重量％至约12重量％(例如本文所述的，诸如约10重量％)；以及(4)乙烯吡咯烷酮聚合物，诸如乙烯吡咯烷酮均聚物(或聚维酮)，例如Povidone K30、Plasdone K29/32及类似物，数量为约6重量％至约12重量％(例如本文所述的，诸如约10重量％)。在一些实施方案中，该经皮贴片具有约30cm2至约100cm2(例如本文所述的，诸如约70cm2)的活性表面积。在一些实施方案中，当使用人类尸体皮肤进行体外测量时，该经皮贴片具有至少约400ug/cm2/天(例如约500ug/cm2/天至约800ug/cm2/天)的右美沙芬通量。
在一些实施方案中，本公开内容还提供了一种经皮贴片，其包含下述项、基本上由下述项构成、或由下述项构成：背衬层、粘合剂包药层以及任选地释放衬垫，其中该粘合剂包药层包含制剂，其选自于制剂A、B、C1、C2、C3、D0、D1、D2和E1，如实施例部分所示的。在一些具体实施方案中，该粘合剂包药层包含制剂E1、基本上由制剂E1构成、或由制剂E1构成，该制剂含有(以干燥重量百分比计)约10％的右美沙芬碱、约10％的肉豆蔻酸异丙酯、约70％的聚丙烯酸酯粘合剂(DuroTak 387-2287)以及约10％的结晶抑制剂Plasdone K-29/32。在一些具体实施方案中，该粘合剂包药层包含制剂E1、基本上由制剂E1构成、或由制剂E1构成，该制剂E1通过根据实施例1所述工艺的方法产生。在一些实施方案中，该经皮贴片具有约56mg的右美沙芬碱及约70cm2的大小。在本文所述任一实施方案中，除非与上下文另有矛盾，否则本文所述的经皮贴片可具有粘合剂包药层，其包含制剂E1、基本上由制剂E1构成、或由制剂E1构成，该制剂E1含有(按干燥重量百分比计)约10％的右美沙芬碱、约10％的肉豆蔻酸异丙酯、约70％的聚丙烯酸酯粘合剂(DuroTak 387-2287)，以及约10％的结晶抑制剂Plasdone K-29/32；或为通过根据实施例1所述工艺的方法所产生的制剂E1。
该经皮贴片和制剂优选地为当储存在室温(25±2℃)、60％相对湿度(RH)±5％RH下约1个月、3个月、6个月或更久时的稳定储存。稳定储存要表示的是经皮贴片或制剂会被本领域技术人员所接受而视为等效于起始的(即处于开始储存时的)经皮贴片或制剂。稳定储存的特征典型地在于以下一或多者：(1)基本上相同量的药物相关杂质，个别或总杂质的量均未显著增加；(2)基本上相同量的右美沙芬；(3)基本上相同的物理性质，诸如剥离附着力、剪切附着力、工作力、释放力等；以及(4)基本上相同的药物释放速率和/或右美沙芬的渗透速率。“基本上相同”应理解为意指在80-125％内或测量误差界限内。例如，由制剂E1所制备的贴片已发现在室温(25±2℃)、60％相对湿度(RH)±5％RH下持续6个月或更长的储存后是稳定储存，该贴片含有56mg的右美沙芬并具有约70cm2的活性表面积。
在一些实施方案中，本公开内容还提供一种制备经皮递送装置或粘合剂组合物的方法。在一些实施方案中，该方法包含：a)混合右美沙芬、粘合剂(例如本文所述的压敏粘合剂，诸如Duro-Tak 87-2287)、渗透增强剂(例如肉豆蔻酸异丙酯)以及任选的结晶抑制剂(例如本文所述的诸如乙烯吡咯烷酮聚合物，诸如乙烯吡咯烷酮均聚物(或聚维酮)，例如Povidone K30、Plasdone K29/32及类似物)于合适的溶剂(例如有机溶剂，诸如酯类溶剂或醇类溶剂，典型地具有挥发性，例如乙酸乙酯或异丙醇或其组合物)中以形成均匀混合物；b)将该均匀混合物浇铸至释放衬垫上；以及c)将铸件干燥以移除溶剂，以形成在该释放衬垫上的粘合剂组合物。在一些实施方案中，该方法还包含将该粘合剂组合物层压至背衬层上。右美沙芬的适合用量及合适的粘合剂、任选的结晶抑制剂、渗透增强剂及其各自的量可包括本文所述的任何一些的任何组合。通过本文的方法所制备的该粘合剂组合物(具有或不具有释放衬垫)及经皮递送装置也是本公开内容的新颖方面。一些示例性程序被描述于本文实施例部分。
具有任选的贮藏层的TDD
在一些实施方案中，本文的经皮递送装置可任选地包含贮藏层。例如，就高每日剂量和/或施加延长的时间段(例如，1天或更多天)而言，贮藏层可以向使用者提供更持久的右美沙芬通量。
在一些实施方案中，经皮递送装置包含含有粘合剂的粘合剂层以及任选的含有右美沙芬的贮藏层。在一些实施方案中，粘合剂层任选地包含分散在粘合剂中的右美沙芬。在一些实施方案中，粘合剂层除了通过与贮藏层的平衡之外，不包括右美沙芬。在一些实施方案中，粘合剂层包含分散在粘合剂中的右美沙芬。在一些实施方案中，贮藏层包含粘合剂中的右美沙芬。在一些实施方案中，贮藏层和粘合剂层是同一层。在一些实施方案中，贮藏层被夹在粘合剂层与背衬层之间。在一些实施方案中，贮藏层可被夹在两个粘合剂层中间，这些粘合剂层可以是相同或不同的。例如，在一些实施方案中，两个粘合剂层可具有相同浓度的相同成分，并且在一些实施方案中，也可具有相同的厚度。然而，在一些实施方案中，两个粘合剂层可具有不同的成分，或不同浓度的相同成分，或具有不同的厚度等等。图5中可见示例性配置，其中粘合剂层为顶层，并且可以与顶层相同或不同的背衬层或粘合剂层为底层，并且贮藏层为中间层。
在一些实施方案中，贮藏层由隔膜(例如，速率控制隔膜诸如多孔隔膜)与粘合剂层隔开。贮藏层优选含有粘合剂；然而，当与粘合剂层及背衬层相容时，其他贮藏层设计也是合适的。例如，在一些实施方案中，贮藏层可以是浸透右美沙芬或者具有分散在其他合适的载体/基底中的右美沙芬的粗布/无纺织物。
粘合剂层和贮藏层中可包括各种浓度的右美沙芬。典型地，贮藏层中右美沙芬的浓度比粘合剂层中的更高。例如，在一些实施方案中，粘合剂层可包含粘合剂层重量的约2％至约12％(例如，约2％、约4％、约6％、约8％、约10％、约12％或在所述值之间的任何范围)的量的右美沙芬；而贮藏层可包含贮藏层重量的约20％或更多(例如约30％或更多、约40％或更多、约50％或更多，诸如约20％至约60％、约30％至约50％)的量的右美沙芬。在一些实施方案中，粘合剂层包含粘合剂层重量的约6％至约12％(例如，约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％或在所述值之间的任何范围)的量的右美沙芬。在一些实施方案中，粘合剂层包含在粘合剂中饱和浓度或接近饱和浓度的右美沙芬，例如，丙烯酸酯粘合剂中的约10重量％。在一些实施方案中，贮藏层包含在粘合剂中高于饱和浓度的右美沙芬。换言之，贮藏层中的右美沙芬是过饱和的并且因而可含有固体右美沙芬，其可用作药物储藏库。
适用于粘合剂层和贮藏层的粘合剂(适用时)包括本文所述那些粘合剂中的任一者，优选压敏型粘合剂。粘合剂层和贮藏层中包含的粘合剂可以是相同或不同的。在一些实施方案中，粘合剂层和贮藏层中包括的粘合剂是相同的，例如，基于丙烯酸酯的粘合剂。其他合适的粘合剂包括聚异丁烯粘合剂、硅酮聚合物粘合剂、丙烯酸酯共聚物粘合剂(例如，聚丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物，诸如本文中所述的具有非酸性羟基官能基的那些，例如本文所述的诸如Duro-Tak 87-2287粘合剂及类似物)或其组合。例如，在本文所述的任一实施方案中，除非直接与上下文相反，否则压敏粘合剂可以是聚丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物，例如含有非酸性羟基官能基，诸如本文所述的
2287粘合剂。在一些实施方案中，该粘合剂可以是呈各种比率的丙烯酸酯共聚物粘合剂(例如Durotak 87-2287)与硅酮粘合剂(例如BIO-7-4202)的混合物(例如从约1:20至约20:1范围的丙烯酸酯粘合剂比硅酮粘合剂的重量比)。在一些实施方案中，丙烯酸酯粘合剂比硅酮粘合剂的重量比率是在从约10:1至约1:10的范围内(例如约10:1、约4:1、约1:1、约1:4或在所述值之间的任何范围)。在本文所述的实施方案中的任一项，粘合剂层可被配置用于附着于使用者的皮肤持续至少1天(例如，至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天)。
粘合剂(例如，压敏型粘合剂)典型地为粘合剂层和贮藏层的主要成分(适用时)。例如，在一些实施方案中，粘合剂层包含粘合剂层重量的约50％至约90％的量的压敏型粘合剂。在一些实施方案中，压敏型粘合剂以粘合剂层重量的约60％至约85％(例如，约60％、约70％、约75％、约80％、约85％或在所述值之间的任何范围)的量存在。在一些实施方案中，贮藏层可包含贮藏层重量的约20％至约80％的量的压敏型粘合剂。例如，在一些实施方案中，压敏型粘合剂以贮藏层重量的约20％至约65％(例如，约20％、约30％、约35％、约40％、约50％、约60％、约65％或在所述值之间的任何范围)的量存在。
本文描述了经皮递送装置合适的尺寸。在一些实施方案中，经皮递送装置具有约5cm2至约200cm2的活性表面积。在一些实施方案中，经皮递送装置具有约10cm2至约150cm2的活性表面积。在一些实施方案中，经皮递送装置具有约30cm2至约100cm2(例如，约30cm2、约40cm2、约50cm2、约60cm2、约70cm2、约80cm2、约90cm2、约100cm2或在所述值之间的任何范围)的活性表面积。
粘合剂层和贮藏层可以具有各种厚度。例如，在一些实施方案中，粘合剂层为约0.1密耳至约10密耳厚(例如，约0.5密耳至约10密耳、约1密耳至10密耳)。在一些实施方案中，贮藏层也可以为约0.1密耳至约10密耳厚(例如，约0.5密耳至约10密耳、约1密耳至10密耳)。
粘合剂层和贮藏层也可以包括皮肤渗透增强剂。例如，在一些实施方案中，粘合剂层包含选自以下项的皮肤渗透增强剂：肉豆蔻酸异丙酯、油酸油醇酯、油酸、单油酸甘油酯、具有C12至C18的碳链长度的其他脂肪酸和脂肪酸酯及其组合。在一些实施方案中，粘合剂层包含肉豆蔻酸异丙酯。相似地，在一些实施方案中，贮藏层包含选自以下的皮肤渗透增强剂：肉豆蔻酸异丙酯、油酸油醇酯、油酸、单油酸甘油酯、具有C12至C18的碳链长度的其他脂肪酸和脂肪酸酯及其组合。在一些实施方案中，贮藏层包含肉豆蔻酸异丙酯。
粘合剂层和贮藏层可以使用各种量的皮肤渗透增强剂。典型地，皮肤渗透增强剂可以以粘合剂层或贮藏层重量的约2％至约15％的量存在。例如，在一些实施方案中，皮肤渗透增强剂以粘合剂层重量的约6％至约12％(例如，约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％或在所述值之间的任何范围)的量存在。在一些实施方案中，皮肤渗透增强剂以贮藏层重量的约6％至约12％(例如，约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％或在所述值之间的任何范围)的量存在。然而，在一些实施方案中，粘合剂层和/或贮藏层也可以基本上不含选自以下项的皮肤渗透增强剂：肉豆蔻酸异丙酯、油酸油酯、油酸、单油酸甘油酯、具有C12至C18的碳链长度的其他脂肪酸和脂肪酸酯及其组合。
在一些实施方案中，粘合剂层和/或贮藏层可包括选自以下项的药剂：乙烯吡咯烷酮聚合物(例如，乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物)、Kollidon(例如，Kollidon 30LP、Kollidon 90或Kollidon VA64)、二氧化硅、二氧化钛及其组合。在一些实施方案中，药剂可以以粘合剂层或贮藏层重量的约2％至约20％(例如，约2％、约2.5％、约3％、约4％、约5％、约6％、约10％、约15％、约20％或在所述值之间的任何范围)的量存在。不希望受理论的束缚，相信此类药剂可以改善粘合剂层或贮藏层的内聚强度。此外，此类药剂可具有其他的功能，诸如抑制结晶。在一些实施方案中，粘合剂层包含有效改善粘合剂层的内聚强度的药剂。在一些实施方案中，贮藏层包含有效改善贮藏层的内聚强度的药剂。
应当指出的是粘合剂层和贮藏层的成分(诸如粘合剂、皮肤渗透增强剂、药剂)的特征(identities)及其量是独立选择的，其可以是相同或不同的。典型地，所述量可以变化，而所述特征可以是相同的。在一些实施方案中，粘合层可以是本文所述的粘合剂包药层(例如如发明内容部分中[18]至[35]所示的)。粘合剂层和贮藏层的厚度也可以是相同或不同的。
如实施例部分中详述的，粘合剂组分的变化会影响包含右美沙芬的经皮递送装置的通量特性。因而，在一些实施方案中，本公开也提供一种包含粘合剂层的经皮递送装置，其中所述粘合剂层包含两种或更多种粘合剂。典型地，粘合剂层包含分散(例如均匀分散)在两种或更多种粘合剂中的右美沙芬。右美沙芬典型地以该粘合层重量的约6％至约12％(例如约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％或在所述值之间的任何范围)的量存在。
在一些实施方案中，粘合剂层可包括丙烯酸酯共聚物粘合剂(例如，Durotak 87-2287)和硅酮粘合剂(例如，BIO-7-4202)的各种比率(例如，在约1:20至约20:1的范围内的丙烯酸酯粘合剂比硅酮粘合剂的重量比)的混合物。在一些实施方案中，丙烯酸酯粘合剂比硅酮粘合剂的重量比在约10:1至约1:10的范围内(例如，约10:1、约4:1、约1:1、约1:4或在所述值之间的任何范围内)。在一些实施方案中，除非明显与上下文相反，否则丙烯酸酯共聚物粘合剂与硅酮粘合剂的该混合物可用于本文所述的任何粘合剂包药层。可以任选地包括在粘合剂层中的其他成分及合适的量(诸如皮肤渗透增强剂)包括本文所述的那些。
本文的经皮递送装置中的任一者可以包括/使用具有两种或更多种粘合剂的粘合剂层。例如，在一些实施方案中，本文所述的包含贮藏层的经皮递送装置可以具有粘合剂层，所述粘合剂层具有丙烯酸酯共聚物粘合剂(例如，Durotak 87-2287)和硅酮粘合剂(例如，BIO-7-4202)的各种比率的混合物。在一些实施方案中，该经皮递送装置包含本文所述的粘合层，其具有丙烯酸酯共聚物粘合剂(例如Durotak 87-2287)与硅酮粘合剂(例如BIO-7-4202)的各种比率的混合物，并且具有或不具本文所述的贮藏层。
皮肤渗透增强剂(经皮增强剂)可以增强右美沙芬通过皮肤的皮肤渗透性并且可以任选地包括在本文的经皮递送装置中。可以包括各种皮肤渗透增强剂。非限制性的可用皮肤渗透增强剂包括，例如，亚砜类(例如，二甲亚砜，DMSO)、氮酮类(Azones)(例如，月桂氮酮(laurocapram))、吡咯烷酮(例如，2-吡咯烷酮，2P)、醇类和烷醇类(例如，乙醇或癸醇)、酯类、二醇类(例如，丙二醇(PG))、表面活性剂(例如，吐温80)、萜烯及其组合。参见例如，Williams et al.,Adv Drug Deliv Rev.27；56(5):603-18(2004)。在一些实施方案中，渗透增强剂包含选自亚砜类、醇类、烷醇类、酯类、二醇类和表面活性剂中的一种或多种化合物。在一些实施方案中，渗透增强剂包含选自二甲亚砜(DMSO)、油醇、油酸油酯、油酸、乙酰丙酸、其他脂肪酸和脂肪酸酯、丙二醇、二丙二醇、乙醇以及表面活性剂(诸如吐温80)中的一种或多种化合物。在一些实施方案中，经皮装置包括选自DMSO、N-甲基-2-吡咯烷酮、氮酮、肉豆蔻酸、倍半萜油、4-癸基唑啶-2-酮、尿素等等中的一种或多种化合物。在一些实施方案中，皮肤渗透增强剂选自：肉豆蔻酸异丙酯、油酸油酯、油酸、单油酸甘油酯、具有C12至C18的碳链长度的其他脂肪酸和脂肪酸酯及其组合。在一些特定实施方案中，皮肤渗透增强剂为肉豆蔻酸异丙酯。在本文所述的任一实施方案中，除非直接与上下文相反，否则该皮肤渗透增强剂可以是肉豆蔻酸异丙酯。
典型地包含粘合剂层重量的约1％至约25％的量的皮肤渗透增强剂，例如，粘合剂层重量的约2％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％或在指定值之间的任何范围的量的皮肤渗透增强剂。在一些实施方案中，经皮装置可以基本上不含经皮增强剂。在一些实施方案中，如果任何潜在的此类增强剂的量为约20％或少于已被证明可将经皮通量增强约50％或更多的最小量，则经皮装置基本上不含经皮增强剂。
在一些实施方案中，皮肤渗透增强剂及其量被选择成提供某些改善的通量特性。例如，在一些实施方案中，本公开提供了一种经皮递送装置，其包含含有分散在粘合剂中的右美沙芬的粘合剂层，其中所述粘合剂层包含皮肤渗透增强剂，当使用人类尸体皮肤进行体外测试时，与没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置相比，皮肤渗透增强剂的量可以提供高至少约25％(例如，约25％、约50％、约100％、约150％、约200％或所述值之间的任何范围)的施加后24小时平均累积右美沙芬渗透量。右美沙芬典型地以该粘合层重量的约6％至约12％(例如约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％或在所述值之间的任何范围)的量存在。该压敏粘合剂典型地以该粘合层重量的约60％至约85％(例如约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％或在所述值之间的任何范围，诸如约65-85％、约60-80％等)的量存在。术语“没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置”应理解为一种对照经皮递送装置，其中粘合剂层中皮肤渗透增强剂的含量用粘合剂代替，且所有其他方面都是相同的。例如，经皮递送装置包含粘合剂层，其包含分散在80重量％的丙烯酸酯粘合剂中的10重量％的皮肤渗透增强剂和10重量％的右美沙芬，在其他方面等效的装置包含对应的粘合剂层，其包含分散在90重量％的相同的丙烯酸酯粘合剂中的10重量％的右美沙芬，且这两个装置所有其他方面都是相同的。
皮肤渗透增强剂及其量也可被调整成在施加后不同的时间点实现通量增强。例如，在一些实施方案中，当使用人类尸体皮肤进行体外测试时，皮肤渗透增强剂的量提供以下一者或多者：1)比没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置高至少约25％(例如，约25％、约50％、约100％、约150％、约200％或在所述值之间的任何范围)的施加后8小时至24小时的平均右美沙芬通量；2)为没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置的至少约2倍(例如，约3倍、约4倍、约5倍、约8倍、约10倍或在所述值之间的任何范围)的施加后4小时至8小时的平均右美沙芬通量；以及3)为没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置的至少约5倍(例如，约5倍、约8倍、约10倍、约20倍或在所述值之间的任何范围)的施加后0小时至4小时的平均右美沙芬通量。如实施例中详述的，在一个实施例中，当渗透增强剂肉豆蔻酸异丙酯的量增加至约10重量％时，即使在施加后4小时或更早，也观察到了显著的通量增强。
在一些实施方案中，本公开内容还提供了一种用于本文的经皮贴片的皮肤渗透增强剂及其量的选择方法，该方法包含由具有测试用皮肤渗透增强剂的测试用经皮贴片于体外测量右美沙芬的通量(例如使用人类尸体皮肤)，以及选择皮肤渗透增强剂的量，该皮肤渗透增强剂的量提供以下一者或多者：1)比没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置高至少约25％(例如，约25％、约50％、约100％、约150％、约200％或在所述值之间的任何范围)的施加后8小时至24小时的平均右美沙芬通量；2)为没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置的至少约2倍(例如，约3倍、约4倍、约5倍、约8倍、约10倍或在所述值之间的任何范围)的施加后4小时至8小时的平均右美沙芬通量；以及3)为没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置的至少约5倍(例如，约5倍、约8倍、约10倍、约20倍或在所述值之间的任何范围)的施加后0小时至4小时的平均右美沙芬通量。
本文的经皮递送装置中的任一者都可以包括/使用具有皮肤渗透增强剂的粘合剂层。例如，在一些实施方案中，本文所述的包含贮藏层的经皮递送装置可具有粘合剂层，其中所述粘合剂层具有皮肤渗透增强剂。可以任选地包含在粘合剂层中的其他成分及合适的量包括本文所述的那些。
在一些特定实施方案中，经皮递送装置可以包含粘合剂层和贮藏层，其中粘合剂层和贮藏层可以，例如，具有下表中所示的成分和量。
表中所有的量是指对应层的重量百分比(基于最终制剂)，其中每个层的总量为100％。在一些实施方案中，经皮递送装置具有约60cm2或更大(例如，约70cm2)的活性表面积。在一些实施方案中，经皮递送装置被配置成向使用者提供约15mg/天至约40mg/天，例如约15mg/天、约20mg/天、约25mg/天、约30mg/天、约35mg/天、约40mg/天或在所述值之间的任何范围的右美沙芬。在一些实施方案中，经皮递送装置包含约50mg至约700mg(例如，约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg或在所述值之间的任何范围)的右美沙芬。在一些实施方案中，贮藏层可被夹在两个粘合剂层中间，所述粘合剂层可以是相同或不同的。典型地，这种经皮递送装置还包括背衬层以及在使用前保护粘合剂表面的释放衬垫。典型地，这些贴片可以以一天小于一次的给药频率使用，例如，一天一次，或者两天或更多天一次，例如，一周一次，或者一周2、3、4、5或6次，例如一周2次。
在一些特定实施方案中，经皮递送装置可包括粘合剂层，所述粘合剂层可例如具有下表中所示的成分和量。
表中所有的量是指最终粘合剂层的重量百分比，其中总量为100％。在一些实施方案中，经皮递送装置可具有约10cm2或更大，例如约30cm2、约45cm2、约60cm2、约75cm2、约90cm2的活性表面积。在一些实施方案中，经皮递送装置被配置成向使用者提供约15mg/天至约40mg/天，例如约15mg/天、约20mg/天、约25mg/天、约30mg/天、约35mg/天、约40mg/天或在所述值之间的任何范围的右美沙芬。在一些实施方案中，经皮递送装置包含约5mg至约100mg(例如，约15mg、约30mg、约45mg、约60mg、约90mg或在所述值之间的任何范围)的右美沙芬。典型地，这种经皮递送装置还包括背衬层以及在使用前保护粘合剂表面的释放衬垫。典型地，这些贴片可以以一天不小于一次的给药频率来使用，例如，每天一次，或12小时一次等等。
体外通量特性
在一些实施方案中，本文的经皮递送装置被配置成例如在使用人类尸体皮肤进行测试时提供某些体外右美沙芬通量曲线。例如，在一些实施方案中，当使用人类尸体皮肤进行体外测试时，本文的经皮递送装置中的任一个可被配置成提供1)在施加后24小时的至少约200ug/cm2(ug指微克)(例如，约200ug/cm2至约2000ug/cm2)的平均累积右美沙芬渗透量；和/或2)施加后8小时至24小时的至少约5ug/cm2*h(例如，约5ug/cm2*h至约20ug/cm2*h、约10ug/cm2*h至约18ug/cm2*h)的平均右美沙芬通量。在一些实施方案中，本公开内容还提供一种用于本文所述方法(例如治疗PBA的方法)的经皮贴片选择方法，该方法包含测量来自本文所公开的经皮贴片的体外右美沙芬通量(例如发明内容部分中[18]至[35]所示的)，例如使用人类尸体皮肤；以及选择经皮贴片，其在使用人类尸体皮肤进行体外测试时具有如下特征的右美沙芬通量：1)在施加后24小时的至少约200ug/cm2(ug指微克)(例如，约200ug/cm2至约2000ug/cm2)的平均累积右美沙芬渗透量；和/或2)施加后8小时至24小时的至少约5ug/cm2*h(例如，约5ug/cm2*h至约20ug/cm2*h、约10ug/cm2*h至约18ug/cm2*h)的平均右美沙芬通量。
在一些实施方案中，经皮递送装置可向有需要的受试者经皮递送每天至少约200ug/cm2(例如，约200ug/cm2至约2000ug/cm2)。在一些实施方案中，经皮递送装置被配置成具有通量特性使得向有需要的受试者施加经皮递送装置会向所述受试者经皮递送约2mg/天至约50mg/天的右美沙芬。在一些实施方案中，经皮递送装置可向受试者经皮递送约5mg/天至约50mg/天(例如，约5mg/天、约10mg/天、约20mg/天、约30mg/天、约40mg/天、约50mg/天或在所述值之间的任何范围)，持续1天或更多天(例如，1.5天、2天、3天、4天、5天、6天、7天或在所述值之间的任何范围)。经皮递送装置的尺寸典型地为约5cm2至约200cm2，例如，约10cm2至约100cm2。
本领域技术人员鉴于本公开可以制备具有以上通量特性的经皮递送装置。一些经皮递送装置的制备也在实施例部分中被举例说明。渗透的累积药物(右美沙芬、氘化右美沙芬或其组合)可以例如通过改变粘合剂层的组成(例如，药物浓度、渗透增强剂、药物载量、粘合剂类型等等)来调整。
应当指出的是配制用于本文所述的粘合剂层和/或贮藏层的药物组合物也是本公开的新颖方面。
本文的经皮递送装置的特征还可在于某种体内释放曲线，例如，以提供所需的药代动力学(PK)曲线(例如发明内容部分[46]至[62]中所示的)，例如，本文所述的那些PK曲线中的任一个。在一些实施方案中，经皮递送装置可被配置成在需要其的受试者中提供PK曲线，例如，本文所述的那些PK曲线中的任一个。在一些实施方案中，经皮递送装置被配置成在受试者中提供有效用于例如治疗疾病或病症(例如，本文所述的，转染PBA)的PK曲线。
本公开内容的经皮递送装置与制剂的各个方面能以所有可能的组合形式来组合。
施用右美沙芬和治疗的方法
在各种实施方案中，本公开提供了一种使用本文所述的经皮递送装置或药物组合物，例如，用于向有需要的受试者(例如罹患本文所述的疾病或病症中的任一种的那些受试者)施用右美沙芬的方法。
一些实施方案涉及一种向有需要的受试者(例如，人类受试者)施用右美沙芬的方法。在一些实施方案中，该受试者对诸如奎尼丁之类的CYP2D6抑制剂敏感或者不耐受，例如具有一或多种与奎尼丁相关联的副作用，和/或共同施用(或需要)药物，该药物的代谢受诸如奎尼丁之类的CYP2D6抑制剂影响。在一些实施方案中，受试者对奎尼丁敏感或不耐受奎尼丁，例如，QTc延长。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者(例如，受试者的皮肤)施加经皮递送装置(例如发明内容部分中[18]-[35]所示的那些)或药物组合物中的任一种。在一些实施方案中，受试者不通过另一个来源(例如通过口服施用)施用右美沙芬。然而，在一些实施方案中，受试者也可以补充有另一个来源的右美沙芬，例如，通过向受试者共同施用右美沙芬的口服制剂。在一些实施方案中，该受试者没有罹患咳嗽和/或不需要镇咳剂。在一些实施方案中，受试者被表征为快速代谢者。在一些实施方案中，受试者被表征为慢速代谢者。在一些实施方案中，受试者没有共同施用CYP2D6抑制剂。在一些实施方案中，受试者没有共同施用奎尼丁。在一些实施方案中，受试者共同施用CYP2D6抑制剂，诸如奎尼丁、安非他酮等等。
各种给药方案适用于本文的方法。例如，在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用经皮递送装置(例如，本文所述的，诸如发明内容部分中[18]至[35]所示的那些)每天一次(例如每24小时替换)，持续所需的时间。在一些实施方案中，经皮递送装置包含约5mg至约100mg的右美沙芬。在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者施用经皮递送装置(例如，本文所述的)两天或更多天一次(例如，两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次等等)，持续所需的时间。在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者施用经皮递送装置(例如，本文所述的)至少一天一次，例如，两天或更多天一次(例如，一周一次)，或者一周1、2、3、4、5或6次，持续所需的时间。在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者施用经皮递送装置(例如，本文所述的，诸如发明内容部分中[18]至[35]所示的那些)一周一次。在一些实施方案中，经皮递送装置包含约50mg至约700mg的右美沙芬。虽然本文的方法典型地以一天一次或多于一天一次的频率向受试者施加经皮递送装置，但是在一些实施方案中，所述方法还可以小于一天一次的频率向受试者施加经皮递送装置，诸如一天两次或一天三次。为了避免疑问，当该经皮递送装置被施用给受试者一天一次时，应意指该经皮递送装置的每次施用具有约24小时的持续时间或在治疗期间每24小时替换。类似地，当该经皮递送装置被施用给受试者一周一次时，应意指该经皮递送装置的每次施用具有约1周的持续时间或在治疗期间每周替换。其他表达应被类似地理解。
本文的施用右美沙芬的方法典型地在有需要的受试者(例如，人类受试者)中提供某种药代动力学曲线，其适合(例如，有效)例如治疗疾病或病症(例如，本文所述那些疾病或病症中的任一者，诸如PBA)。PCT/US2018/054178描述一些此类药代动力学曲线，实施例显示于示例性实施方案部分中实施方案B1、B3-7、B9、B11-21及B15-18。额外的药代动力学曲线在本文中描述，参见例如发明内容部分中的[46]至[62]。
本文的方法不限于特定受试者或特定类别的受试者。在一些实施方案中，受试者被表征为快速代谢者。在一些实施方案中，受试者被表征为慢速代谢者。在一些实施方案中，受试者没有共同施用CYP2D6抑制剂。在一些实施方案中，受试者没有共同施用奎尼丁。在一些实施方案中，受试者共同施用CYP2D6抑制剂诸如奎尼丁、安非他酮等等。然而，在本文所述的实施方案中的任一项中，受试者没有罹患咳嗽和/或不需要镇咳剂。
在一些实施方案中，受试者(例如，人类受试者)被表征为患有神经系统疾病或病症。在一些实施方案中，受试者(例如，人类受试者)被表征为患有选自以下的一种或多种疾病或病症：情感障碍、精神障碍、大脑功能障碍、运动障碍、痴呆、运动神经元疾病、神经退行性疾病、发作障碍以及头痛。在一些实施方案中，受试者罹患选自以下的一种或多种疾病或病症：抑郁症、重度抑郁症、难治型抑郁症、难治型双相抑郁症、包括循环性精神病的双相障碍、季节性情感障碍、情绪障碍、慢性抑郁症(情绪不良)、精神抑郁症、产后抑郁症、经前情绪障碍(PMDD)、情境性抑郁症、非典型抑郁症、躁狂症、焦虑症、注意缺陷障碍(ADD)、注意缺陷障碍伴多动(ADDH)、注意缺陷/多动障碍(AD/HD)、双相与躁狂病状、强迫症、贪食症、肥胖或体重增加、嗜睡症、慢性疲劳综合征、经前综合征、物质成瘾或滥用、尼古丁成瘾、精神性-性功能异常、假性延髓效应和情绪不稳。在一些实施方案中，受试者罹患选自以下的一种或多种疾病或病症：阿尔茨海默症、朊病毒相关疾病、小脑型共济失调、脊髓小脑型共济失调(SCA)、脊髓性肌萎缩(SMA)、延髓性肌萎缩、费氏共济失调(Friedrich’s ataxia)、亨丁顿氏症、路易氏体症、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化(ALS或卢伽雷氏症(Lou Gehrig’sdisease))、多发性硬化(MS)、多重系统萎缩、夏-崔综合征(Shy-Drager syndrome)、皮质基底核退化、进行性核上性麻痹、威尔逊氏症(Wilson’s disease)、门克斯症(Menkesdisease)、肾上腺白质退化症、体显性脑动脉血管病变伴皮质下脑梗塞及脑白质病变(CADASIL)、肌营养不良症、腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth disease)(CMT)、家族性痉挛性截瘫、神经纤维瘤、橄榄体脑桥小脑萎缩或退化、纹状体退化、吉兰巴雷综合征(Guillain-Barrésyndrome)和痉挛性截瘫(spastic paraplesia)。在本文的实施方案中的任一项中，受试者可能罹患假性延髓效应、抑郁症(例如，重度抑郁症或难治型抑郁症)、中风、创伤性脑损伤、癫痫、疼痛(例如，手术后疼痛、神经性疼痛)、甲氨蝶呤神经毒性、帕金森氏症、自闭症或其组合。在本文的实施方案中的任一项中，受试者可能罹患假性延髓效应。
治疗方法
已知右美沙芬可用于治疗各种疾病或病症。参见例如，Nguyen,L.et al.,Pharmacology&Therapeutics 159:1022(2016)。因而，在一些实施方案中，本公开也涉及一种治疗有需要的受试者(施用右美沙芬对该受试者是有益的)的疾病或病症的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者经皮施用治疗有效量的右美沙芬。在一些实施方案中，所述施用包含向受试者的皮肤施加经皮递送装置(例如本文所述的，诸如发明内容部分中[18]-[35]所示的那些)。在一些实施方案中，所述施用导致本文所述的PK曲线(例如在发明内容部分中[46]-[62]所示的那些)。在一些实施方案中，受试者没有罹患咳嗽和/或不需要镇咳剂。在一些实施方案中，受试者是右美沙芬的快速代谢者。在一些实施方案中，受试者是右美沙芬的慢速代谢者。在一些实施方案中，该受试者对CYP2D6抑制剂敏感或不耐受。在一些实施方案中，受试者对奎尼丁敏感或不耐受奎尼丁，例如，具有QTc延长。在一些实施方案中，该受试者具有与奎尼丁相关联的一或多种副作用。在一些实施方案中，该受试者共同施用(或需要)药物，该药物的代谢受CYP2D6抑制剂影响。
本文的方法适用于治疗各种疾病和病症。在一些实施方案中，疾病或病症是神经病症。非限制性示例性神经系统疾病或病症包括情感障碍、精神障碍、大脑功能障碍、运动障碍、痴呆、运动神经元疾病、神经退行性疾病、发作障碍和头痛。
可以用本文的方法治疗的情感障碍包括但不限于，抑郁症、重度抑郁症、难治型抑郁症和难治型双相抑郁症、包括循环性精神病的双相障碍、季节性情感障碍、情绪障碍、慢性抑郁症(情绪不良)、精神抑郁症、产后抑郁症、经前情绪障碍(PMDD)、情境性抑郁症、非典型抑郁症、躁狂症、焦虑症、注意缺陷障碍(ADD)、注意缺陷障碍伴多动(ADDH)、和注意缺陷/多动障碍(AD/HD)、双相与躁狂病状、强迫症、贪食症、肥胖或体重增加、嗜睡症、慢性疲劳综合征、经前综合征、物质成瘾或滥用、尼古丁成瘾、精神性-性功能异常、假性延髓效应和情绪不稳。
可以用本文的方法治疗的精神障碍包括但不限于焦虑症，包括但不限于，恐惧症、广泛性焦虑症、社交焦虑症、恐慌症、广场恐惧症、强迫症和创伤后应激障碍(PTSD)；躁狂症、躁狂抑郁症、轻度躁狂症、单相抑郁症、抑郁症、应激障碍、躯体形式障碍、人格障碍、精神病、精神分裂症、妄想症、分裂情感性障碍、类精神分裂病质、侵略性、阿尔茨海默症的侵略性、激动和阿尔茨海默症的激动。
可以用本文的方法治疗的物质成瘾滥用包括但不限于，药物依赖、对可卡因(cocaine)、精神兴奋剂(例如，快克(crack)、可卡因、安非他命(speed)、甲安非他明(meth))、尼古丁、酒精、阿片类、抗焦虑药和安眠药、大麻属(cannabis)(大麻)、安非他命、迷幻药、苯环利定、挥发性溶剂和挥发性亚硝酸盐成瘾。尼古丁成瘾包括所有已知形式的尼古丁成瘾(诸如吸烟、雪茄和/或烟斗)以及咀嚼烟草成瘾。
可以用本文的方法治疗的大脑功能障碍包括但不限于，涉及智力缺陷的病症，诸如老年痴呆、阿尔茨海默型痴呆、记忆丧失、健忘症/遗忘综合征、癫痫症、意识紊乱、昏迷、注意力降低、言语障碍、声音痉挛、帕金森氏症、内诺-格斯妥氏综合征(Lennox-Gastautsyndrome)、自闭症、多动综合征和精神分裂症。大脑功能障碍也包括脑血管疾病导致的病症，所述脑血管疾病包括但不限于，中风、大脑梗塞、大脑出血、大脑动脉硬化、大脑静脉血栓形成、头部损伤等等，其中的症状包括意识紊乱、老年痴呆、痴呆、昏迷、注意力降低和言语障碍。
可以用本文的方法治疗的运动障碍包括但不限于，静坐不能、运动不能、关联性运动、指痉症、共济失调、颤搐、偏侧颤搐、运动迟缓、脑性麻痹、舞蹈病、亨丁顿氏症(Huntington's disease)、风湿性舞蹈病、西登哈姆氏舞蹈病(Sydenham's chorea)、运动困难、迟发性运动困难、肌张力障碍、睑痉挛、痉挛性斜颈、多巴反应性肌张力障碍、帕金森氏症、多动腿综合征(RLS)、震颤、自发性震颤、和图雷特综合征以及威尔逊氏症。
可以用本文的方法治疗的痴呆包括但不限于，阿尔茨海默症、帕金森氏症、血管性痴呆、路易氏体痴呆(dementia with Lewy bodies)、混合型痴呆、额颞叶痴呆、库贾氏症(Creutzfeldt-Jakob disease)、常压脑积水、亨丁顿氏症、韦尼克-高沙可夫综合征(Wernicke-Korsakoff Syndrome)和皮克氏症(Pick's disease)。
可以用本文的方法治疗的运动神经元疾病包括但不限于，肌萎缩性侧索硬化(ALS)、进行性延髓麻痹、原发性侧索硬化(PLS)、进行性肌萎缩、脊髓灰质炎后综合征(PPS)、脊髓性肌萎缩(SMA)、脊髓运动萎缩、泰-歇克斯症(Tay-Sach's disease)、山德霍夫氏病(Sandoff disease)和遗传性痉挛性截瘫。
可以用本文的方法治疗的神经退行性疾病包括但不限于，阿尔茨海默症、朊病毒相关疾病、小脑型共济失调、脊髓小脑型共济失调(SCA)、脊髓性肌萎缩(SMA)、延髓性肌萎缩、费氏共济失调、亨丁顿氏症、路易氏体症、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化(ALS或卢伽雷氏症)、多发性硬化(MS)、多重系统萎缩、夏-崔综合征、皮质基底核退化、进行性核上性麻痹、威尔逊氏症、门克斯症、肾上腺白质退化症、体显性脑动脉血管病变合伴质下脑梗塞及脑白质病变(CADASIL)、肌营养不良症、腓骨肌萎缩症(CMT)、家族性痉挛性截瘫、神经纤维瘤、橄榄体脑桥小脑萎缩或退化、纹状体退化、吉兰巴雷综合征和痉挛性截瘫。
可以用本文的方法治疗的发作障碍包括但不限于，癫痫发作、非癫痫发作、癫痫症、高热发作；部分性发作包括但不限于，单纯部分性发作、杰克尼森发作(Jacksonianseizures)、复杂部分性发作和持续性部分性癫痫症(epilepsia partialis continua)；广泛性发作包括但不限于，广泛性强直阵挛性发作、失神发作、失张力发作、肌阵挛性发作、青少年肌阵挛发作、和婴儿痉挛症；以及癫痫重积状态。
可以用本文的方法治疗的头痛的类型包括但不限于，偏头痛、紧张性头痛和丛集性头痛。
可以用本文的方法治疗的其他神经病症包括但不限于，雷特氏综合征(RettSyndrome)、自闭症、耳鸣、意识紊乱障碍、性功能异常、顽固性咳嗽、嗜睡症、猝倒症；由于不受控制的喉部肌肉痉挛所致的声音障碍，包括但不限于，外展痉挛性发音障碍、内收肌痉挛性发音障碍、肌肉紧张性发音障碍和声音震颤；糖尿病性神经病变、化疗引起的神经毒性诸如甲氨蝶呤神经毒性；失禁包括但不限于，应激性尿失禁、急迫性尿失禁和大便失禁；以及勃起功能异常。
在一些实施方案中，疾病或病症是疼痛、关节疼痛、与镰形细胞病相关联的疼痛、假性延髓效应、抑郁症(包括重度抑郁症、难治型抑郁症等)、与记忆合认知相关的病症、精神分裂症、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、雷特氏综合征(Rhett's syndrome)、癫痫、咳嗽(包括慢性咳嗽)等等。
本文的方法也可用来治疗或缓解任何类型的疼痛，其包括但不限于，肌肉骨骼疼痛、神经性疼痛、癌症相关疼痛、急性疼痛、伤害感受性疼痛(nociceptive pain)、炎性疼痛、关节炎疼痛、复杂性局部疼痛综合征等等。
在一些实施方案中，疾病或病症可以是触摸痛、治疗难治性痛觉过敏、肤炎、疼痛、发炎或炎性病状，诸如克隆氏症(Crohn’s disease)，包括与炎症相关联的疼痛、牛皮癣、癌症、病毒感染，或作为多发性骨髓瘤的辅助性治疗。
在本文所述的实施方案中的任一项中，所述方法可以用于治疗假性延髓感染、抑郁症(例如重度抑郁症、难治型抑郁症等)、中风、创伤性脑损伤、癫痫、疼痛(例如，手术后疼痛、神经性疼痛)、甲氨蝶呤神经毒性、帕金森氏症、自闭症或其组合。
合适的给药方案、给药量、持续时间、经皮递送装置等等包括任何组合的本文所述的那些。在本文所述的实施方案中的任一项中，受试者为人类受试者。
在一些特定实施方案中，本公开提供一种治疗假性延髓感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施加本文的经皮递送装置(例如发明内容部分中[18]至[35]所示的那些)。在一些实施方案中，经皮递送装置包含约5mg至约100mg的右美沙芬。在一些实施方案中，经皮递送装置每天施加一次，例如，持续高达7天、至少7天、1个月的时间段或任何所需的时间段。在一些实施方案中，经皮递送装置包含约50mg至约700mg的右美沙芬。在一些实施方案中，经皮递送装置一周施加一次，例如，持续1周、1个月或任何所需的时间段。在一些实施方案中，经皮递送装置一周施加1、2、3、4、5或6次，例如，持续1周、1个月或任何所需的时间段。在一些实施方案中，施加经皮递送装置以实现本文所述的药代动力学曲线中的任一个(例如，如发明内容部分中[46]至[62]所示的那些或在示例性实施方案部分中实施方案B1、B3-7、B9、B11-21及B15-18所示的那些)。在一些实施方案中，受试者没有被施用CYP2D6抑制剂。在一些实施方案中，受试者没有被施用奎尼丁。在一些实施方案中，受试者没有罹患咳嗽或不需要镇咳效果。在一些实施方案中，受试者被表征为慢速代谢者。在一些实施方案中，受试者被表征为快速代谢者。
在一些实施方案中，本文的方法还可包括向受试者施用右美沙芬以外的活性剂。例如，在一些实施方案中，本文所述的方法还包括向受试者施用抗抑郁剂。在一些实施方案中，抗抑郁剂选自于安非他酮、羟基安非他酮(hydroxybupropion)、赤式羟基安非他酮(erythrohydroxybupropion)、苏式羟基安非他酮(threohydroxybupropion)、这些化合物中的任一个的代谢物或前药及其组合。其他合适的抗抑郁剂描述于例如U.S.Pat.No.9,861,595中，其内容通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，本文所述的方法还包括向受试者施用奎尼丁。在一些实施方案中，本文所述的方法还包括向受试者施用CYP2D6抑制剂。在一些实施方案中，本文所述的方法还包括向受试者施用选自以下的一个或多个额外的活性剂：氨氯地平、辣椒素类物质(例如辣椒素或其酯)、阿片类激动剂(例如μ-鸦片剂止痛剂(例如特拉吗窦))、腺苷能激动剂、3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚、加巴喷丁及其药学上可接受的盐。这些额外的药剂可同时或连续地施用。此外，这些额外的药剂可通过相同或不同的途径施用。例如，在一些实施方案中，额外的药剂可经皮或口服施用。然而，在一些实施方案中，额外的药剂也可以与右美沙芬在相同的经皮递送装置中组合。
因为本文所述的经皮施加绕过了首过(first-pass)肝代谢，本文的方法可向正在服用可能干扰右美沙芬的肝代谢的药物的受试者提供右美沙芬。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用以下：去甲丙咪嗪(desipramine)、帕罗西汀(paroxetine)、硫利达嗪(thioridazine)、匹莫齐特(pimozide)、地高辛、阿扎那韦(atazanavir)、克拉霉素(clarithromycin)、茚地那韦(indinavir)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)及其组合。然而，在一些实施方案中，受试者没有被施用以下中的任一种：去甲丙咪嗪、帕罗西汀、硫利达嗪、匹莫齐特、地高辛、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑及其组合。在一些实施方案中，所述方法不需要确定受试者是右美沙芬的快速代谢者还是慢速代谢者。
示例性方法
本公开内容提供下列非限制性且示例性的经皮施用右美沙芬的方法。
典型地，本文的方法用来治疗施用右美沙芬对其有益的疾病或病症。在此描述可用本文的方法治疗的适合疾病或病症。在一些实施方案中，本文的方法用来治疗有需要的受试者的神经疾病或神经病症。这些神经疾病或神经病症包括但不限于情感病症、精神病症、大脑功能病症、运动病症、失智症、运动神经元疾病、神经退化性疾病、癫痫病症以及头痛。在一些实施方案中，该方法为用来治疗假性延髓效应、抑郁症(例如重度抑郁症或难治型抑郁症)、中风、创伤性脑损伤、癫痫、疼痛、甲氨蝶呤神经毒性、帕金森氏症、自闭症或其组合。在一些实施方案中，该受试者没有罹患咳嗽和/或不需要镇咳剂。
在一些具体实施方案中，本文的方法用于治疗在有需要的受试者内的PBA。在一些实施方案中，该受试者也罹患神经退化性疾病，诸如肌肉萎缩性侧索硬化、多发性硬化、帕金森氏病和/或阿兹海默氏病、中风或脑损伤，诸如创伤性脑损伤。
本文的方法典型地包含经皮递送治疗有效量的右美沙芬给有需要的受试者。在一些实施方案中，该方法包含经皮递送每日剂量为约15mg至约50mg(例如约15mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg或在所述值之间的任何范围，诸如约20-50mg、约30-50mg或约20-40mg等)的右美沙芬给有需要的受试者。在一些实施方案中，该每日剂量为约20mg至40mg的右美沙芬，诸如约35mg。在一些实施方案中，该每日剂量也可以是高于50mg(诸如约60mg)、高达约100mg的右美沙芬。在一些实施方案中，该每日剂量可以是低于15mg，例如约5mg、约10mg或约5-10mg的右美沙芬。该右美沙芬的每日剂量典型地通过施用本文所述的经皮递送装置或贴片或粘合剂组合物/制剂来递送给受试者，例如本文所述的那些中的任一者(例如发明内容部分中[18]至[35]所示的那些)。
在一些实施方案中，右美沙芬的每日剂是通过施用包含粘合剂包药层的经皮递送装置而递送给受试者，其中该粘合剂包药层包含右美沙芬(其量为约2重量％至约12重量％、优选约6重量％至约12重量％(例如约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％或在所述值之间的任何范围，诸如约6-12重量％、8-12重量％等))、压敏粘合剂和皮肤渗透增强剂。该右美沙芬和皮肤渗透增强剂典型地分散(例如均匀分散)在该压敏粘合剂中。在一些实施方案中，该右美沙芬和皮肤渗透增强剂可与该压敏粘合剂均匀地混合。在一些实施方案中，该粘合剂包药层是均匀混合物。该压敏粘合剂典型地为丙烯酸酯粘合剂，诸如聚丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物，诸如具有非酸性羟基官能基者，例如本文所述的Duro-Tak87-2287粘合剂及相似物。该压敏粘合剂典型以该粘合剂包药层的约65重量％至约85重量％(例如约65重量％、约70重量％、约75重量％、约80重量％或约85重量％或在所述值之间的任何范围，诸如约70-85重量％、约75-85重量％等)的量存在。该皮肤渗透增强剂典型地为肉豆蔻酸异丙酯。该皮肤渗透增强剂典型以该粘合剂包药层的约6重量％至约12重量％(例如约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％或在所述值之间的任何范围，诸如约8-12重量％等)的量存在。优选地，该粘合剂包药层还包含结晶抑制剂，例如乙烯吡咯烷酮聚合物，诸如乙烯吡咯烷酮均聚物(或聚维酮)，例如Povidone K30、Plasdone K29/32及类似物。优选地，该结晶抑制剂以该粘合剂包药层的约6重量％至约12重量％(例如约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％或在所述值之间的任何范围，诸如约8-12重量％等)的量存在。如本文所讨论的，与不含乙烯吡咯烷酮聚合物但其他方面相同的贴片相比，含有乙烯吡咯烷酮聚合物能显著提高体外与体内两者的右美沙芬通量。该经皮递送装置典型具有约30cm2至约100cm2的活性表面积，例如约30cm2、约40cm2、约50cm2、约60cm2、约70cm2、约80cm2、约90cm2、约100cm2或在所述值之间的任何范围，诸如约40-60cm2、约60-80cm2等。
该经皮递送装置典型地被配置成包括足够量的右美沙芬来递送所需的每日剂量。例如，在一些实施方案中，该经皮递送装置具有约0.2mg/cm2至约5mg/cm2的右美沙芬总载量，诸如约0.2mg/cm2、约0.3mg/cm2、约0.4mg/cm2、约0.5mg/cm2、约0.6mg/cm2、约0.7mg/cm2、约0.8mg/cm2、约0.9mg/cm2、约1mg/cm2、约2mg/cm2、约5mg/cm2或在所述值之间的任何范围，诸如约0.2-1mg/cm2、约0.5-1mg/cm2等的右美沙芬总载量。典型地，该经皮递送装置可每天一次施用给有需要的受试者，且每次施用的持续时间约24小时。针对每天一次的给药方案，右美沙芬总载量可典型地在较低的范围内，诸如约0.2-1mg/cm2、约0.5-1mg/cm2。在一些实施方案中，该经皮递送装置可用超过一天每次的给药频率施用给有需要的受试者，诸如1.5天、2天、3天、4天、5天或一周一次施用，而在这些实施方案中，为了递送所需的每日剂量，该经皮递送装置典型地具有较高的右美沙芬总载量，诸如约1-5mg/cm2或甚至高于5mg/cm2而高达8mg/cm2的右美沙芬总载量。
在一些优选实施方案中，该经皮递送装置是每天一次施用给有需要的受试者以递送每日剂量为约15mg至40mg的右美沙芬。典型地，该经皮递送装置的粘合剂包药层包括约20mg至约100mg(例如约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80大、约90mg、约100mg)的右美沙芬，或在所述值之间的任何范围(诸如约40-60mg、50-60mg或约50-70mg等)的右美沙芬。在一些实施方案中，该每日剂量为约20mg至40mg(例如约35mg)的右美沙芬，以及该粘合剂包药层包含约50mg至约70mg的右美沙芬，例如约56mg的右美沙芬。该粘合剂包药层典型地包括约30mg至约100mg(例如约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg)的肉豆蔻酸异丙酯，或是在所述值之间的任何范围(诸如约40-60mg、50-60mg或约50-70mg等)的肉豆蔻酸异丙酯。该压敏粘合剂典型地包含于该粘合剂包药层内，数量为约150mg至约900mg，例如约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或在所述值之间的任何范围，诸如约300-500mg、350-450mg或约300-550mg等。在一些实施方案中，该结晶抑制剂优选地包含于该粘合剂包药层内，数量为约30mg至约100mg，例如约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg或在所述值之间的任何范围，诸如约40-60mg、50-60mg或约50-70mg等。虽然粘合剂包药层的成分被描述于绝对量的范围内，但应理解的是在一些实施方案中该成分在本文所述的粘合剂包药层内可具有相对应的重量百分比。该右美沙芬和肉豆蔻酸异丙酯典型地分散(例如均匀分散)在压敏粘合剂内。在一些实施方案中，该右美沙芬和肉豆蔻酸异丙酯与压敏粘合剂均匀地混合。在一些实施方案中，该粘合剂包药层是均匀混合物。该压敏粘合剂典型地为丙烯酸酯粘合剂，诸如聚丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物，诸如具有非酸性羟基官能基的那些，例如本文所述的Duro-Tak 87-2287粘合剂及相似物。该结晶抑制剂典型地为乙烯吡咯烷酮聚合物，诸如乙烯吡咯烷酮均聚物(或聚维酮)，例如Povidone K30、Plasdone K29/32及类似物。在一些实施方案中，该经皮递送装置具有约30cm2至约100cm2的活性表面积，例如约30cm2、约40cm2、约50cm2、约60cm2、约70cm2、约80cm2、约90cm2、约100cm2或在所述值之间的任何范围，诸如约40-60cm2、约60-80cm2等的活性表面积。在一些实施方案中，该经皮递送装置具有约50-70mg的右美沙芬和约60-80cm2(诸如约70cm2)的活性表面积。在一些实施方案中，该经皮递送装置具有约56mg的右美沙芬和约70cm2的活性表面积。
当使用人类尸体皮肤进行活体外测量时，本文的经皮递送装置典型具有至少约200ug/cm2/天的右美沙芬通量，诸如约200ug/cm2/天、约300ug/cm2/天、约400ug/cm2/天、约500ug/cm2/天、约600ug/cm2/天、约700ug/cm2/天、约800ug/cm2/天、约1000ug/cm2/天或在所述值之间的任何范围，诸如约200-800ug/cm2/天、约300-800ug/cm2/天、约400-800ug/cm2/天、约500-800ug/cm2/天等的右美沙芬通量。在一些实施方案中，本文的经皮递送装置包含在该粘合剂包药层内的乙烯吡咯烷酮聚合物，数量为约6重量％至约12重量％(例如约10重量％)，诸如乙烯吡咯烷酮均聚物(或聚维酮)，例如Povidone K30、Plasdone K29/32及类似物，而且该经皮递送装置当使用人类尸体皮肤进行体外测量时典型地具有例如约400-800ug/cm2/天或约500-800ug/cm2/天的右美沙芬通量。
在一些优选的实施方案中，本文的方法的特征可在于具有高经皮生物利用度(即经递送的右美沙芬除以该贴片中起始的右美沙芬)。例如，如实施例4B所示，在一示例性贴片内起始(即施用前)的右美沙芬量(含有Plasdone K29/32)为约56mg，而将该示例性贴片施用给受试者历时24小时则递送了约32.4mg至约41.1mg的右美沙芬给受试者，因此来自贴片的经皮生物利用度为约58％(32.4/56)至约73％(41.1/56)。如此高百分比的递送之所以成为可能的，部分是因为意外的发现：连续高通量的右美沙芬可以通过本文的经皮贴片实现。在本文的方法的一些实施方案中，该经皮递送装置或贴片(例如本文所述的)是一天一次施用给受试者，并且该经皮递送装置或贴片(即在佩戴约24小时后移除的装置或贴片)中右美沙芬的残留量低于该经皮递送装置或贴片内的起始右美沙芬量的50％(例如小于40％)。在一些实施方案中，该经皮递送装置或贴片是一天施用一次，而右美沙芬递送给受试者的百分比是该经皮递送装置或贴片内的起始右美沙芬量的约50％至约80％。在一些实施方案中，该经皮递送装置或贴片是超过一天施用一次，例如1.5天、2天、3天或一周一次，并且该经皮递送装置或贴片中右美沙芬的残留量小于递送给受试者的所需每日剂量，例如小于90％(例如小于80％或小于60％)。在一些实施方案中，该经皮递送装置或贴片是1.5天、2天、3天或一周施用一次，以及递送给受试者的右美沙芬的百分比为该经皮递送装置或贴片内的起始右美沙芬量的约60％至约90％。典型地，该经皮递送装置或贴片包含粘合剂包药层，其包含(1)右美沙芬，数量为约6重量％至约12重量％(例如本文所述者，诸如约10重量％)的量；(2)聚丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物压敏粘合剂，诸如具有非酸性羟基官能基的那些，例如本文所述的诸如Duro-Tak 87-2287粘合剂及类似物，数量为约65重量％至约85重量％(例如本文所述的，诸如约70重量％)；(3)肉豆蔻酸异丙酯，数量为约6重量％至约12重量％(例如本文所述者，诸如约10重量％)；以及(4)乙烯吡咯烷酮聚合物，诸如乙烯吡咯烷酮均聚物(或聚维酮)，例如Povidone K30、Plasdone K29/32及类似物，数量为约6重量％至约12重量％(例如本文所述者，诸如约10重量％)。针对每天一次的给药方案，该经皮递送装置或贴片典型地包含约30mg至约100mg的右美沙芬并具有约30cm2至约100cm2的贴片大小。
在一些实施方案中，本文的方法的特征也可在于独特的体内药代动力学(PK)曲线，如本文所述的。如实施例部分中更详细地显示的，施用一示例性贴片给人类受试者每天一次，提供了治疗有效血浆浓度持续一段时间。具有本文所述的新颖PK曲线的对本文所述疾病或病症的治疗本身就是本公开内容的新颖特征。这种独特的PK曲线提供了许多优点，其包括但不限于：更准确的给药、更低的给药频率、奎尼丁和/或较高暴露(例如Cmax)的右美沙芬相关副作用的潜在性降低、减少药丸负担，以及较好的患者顺应性。
本文的方法的一些实施方案涉及本文所述的新颖的PK曲线。如本领域技术人员会理解的，虽然本公开内容主要聚焦于右美沙芬的经皮递送，但凡绕过首过代谢并递送(诸如连续或基本上连续递送)右美沙芬给受试者的其他递送途径也能实现相似的PK曲线。因此，本公开内容也特别构思这种递送右美沙芬的方法，对此例如可包括静脉内施用、皮下施用、肌肉内施用或者经由贮藏库施用右美沙芬。
在一些实施方案中，本公开内容提供一种治疗有需要的受试者的神经疾病或神经病症(例如本文所述的那些中的任一者，诸如PBA)的方法，该方法包含以一天一次至一周一次的给药频率施用经皮贴片给受试者，其中该经皮贴片包含约15mg至约700mg(例如约15mg、约30mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg或在所述值之间的任何范围，诸如约15-100mg、约30-100mg、约30-75mg或约150-500mg等)的右美沙芬，以及其中该施用导致在该受试者内呈稳态的右美沙芬治疗有效血浆浓度。在一些实施方案中，该经皮贴片包含约30mg至约100mg的右美沙芬。在一些实施方案中，给药频率为一天一次。
在一些实施方案中，该方法的特征在于通过施用该经皮贴片所产生的PK曲线。例如，在一些实施方案中，本公开内容提供了一种治疗有需要的受试者的神经疾病或神经病症(例如本文所述的那些中的任一者，诸如PBA)的方法，该方法包含施用含有约30mg至约100mg的右美沙芬的经皮贴片给受试者，优选为每天一次，以递送每日剂量约15mg至约50mg的右美沙芬，以及该施用导致该受试者内的药代动力学曲线，其特征在于下列一或多者：
a)在第7天或稳态阶段下的AUC0-24,DXM，其介于约180h*ng/mL至约2000h*ng/mL之间，例如约200h*ng/mL至约600h*ng/mL或约300h*ng/mL至约500h*ng/mL之间；
b)在第7天或稳态阶段下的CAvg,DXM，其介于约8ng/mL至约100ng/mL之间，例如约10ng/mL至约20ng/mL之间，诸如约15ng/mL；
c)在第7天或稳态阶段下的Cmin,DXM，其介于约6ng/mL至约65ng/mL之间，例如约6ng/mL至约20ng/mL之间；
d)在第7天或稳态阶段下的Cmax,DXM，其介于约8ng/mL至约90ng/mL之间，例如约10ng/mL至约30ng/mL之间；
e)在第7天或稳态阶段下针对右美沙芬的波动程度[(Cmax-Cmin)/CAvg]，其介于约0.18至约0.8之间，例如约0.18至约0.8之间，诸如约0.3至约0.5之间；
f)在第7天或稳态阶段下针对右美沙芬的摆幅[(Cmax-Cmin)/Cmin]，其介于约0.2至约1.35之间，例如约0.3至约1之间，诸如约0.4至0.7之间；
g)AUC0-24,DXM在稳态阶段下比AUC0-24,DXM,D1的比率，其为约1.5至约5，例如约1.5至约3，诸如约1.5-2.5；
h)在稳态阶段下的AUC0-24,DXM比AUC0-24,DOR的比率，其为约12至约35；
i)在稳态阶段下的Cmax,DXM比Cmax,DOR的比率，其为约12至约35；以及
j)在稳态阶段下的CAvg,DXM比CAvg,DOR的比率，其为约12至约35。
应理解，右啡烷(Dor)浓度和相关参数是基于游离的右美沙芬，即未结合者。在一些实施方案中，该施用导致在该受试者内的药代动力学曲线，其特征在于：a)在第7天或稳态阶段下的AUC0-24,DXM，其为约200h*ng/mL至约600h*ng/mL；b)在第7天或稳态阶段下的CAvg,DXM，其为约10ng/mL至约20ng/mL，诸如约15ng/mL；c)在第7天或稳态阶段下的Cmin,DXM，其介于约6ng/mL至约20ng/mL；和/或d)在第7天或稳态阶段下的Cmax,DXM，其介于约10ng/mL至约30ng/mL。这些右美沙芬暴露的水平会具有优势。如实施例4B所示，在一天口服施用两次
片剂后在第7天或稳态下，右美沙芬血浆浓度远高于以上所述的那些。因此，预期本文的方法会至少提供降低的副作用发生率，所述副作用与高暴露度(例如Cmax,AUC等)的右美沙芬相关联。在一些实施方案中，该施用导致在该受试者内的药代动力学曲线，其特征在于：e)在第7天或稳态阶段针对右美沙芬的波动程度[(Cmax-Cmin)/CAvg]，其介于约0.18至约1之间；和/或f)在第7天或稳态阶段针对右美沙芬的摆幅[(Cmax-Cmin)/Cmin]，其介于约0.3至约1之间。在一些实施方案中，该施用导致该受试者内的药代动力学曲线，其特征在于：g)AUC0-24,DXM在稳态阶段下比AUC0-24,DXM,D1的比率，其是约1.5至约3。在一些实施方案中，该施用导致在该受试者内的药代动力学曲线，其特征在于h)在稳态阶段下的AUC0-24,DXM比AUC0-24,DOR的比率，其是约12至约35；i)在稳态阶段下的Cmax,DXM比Cmax,DOR的比率，其是约12至约35；和/或j)在稳态阶段下的CAvg,DXM比CAvg,DOR的比率，其是约12至约35。典型地，针对该经皮贴片除了第一剂以外的每次施用，右美沙芬的给药前血浆浓度不低于前一剂所观测到的平均浓度(CAvg,DXM)的约20％，例如第二剂的给药前浓度不低于第一剂所观测到的平均浓度的约20％。在一些实施方案中，右美沙芬的累积因子是在约1至约5的范围内，例如约1.2至约3，其中该受试者为快速代谢者或超快速代谢者。在一些实施方案中，该施用导致在该受试者内的药代动力学曲线，其特征在于k)在快速代谢者或超快速代谢者中在稳态阶段的右美沙芬半衰期，其介于约11至约29小时之间，例如约11至约24小时，诸如约17小时；和/或l)在快速代谢者或超快速代谢者中在最后一剂量已达稳态阶段后的表观一级末端处置速率常数(λz)，其介于约0.018h-1至约0.065h-1之间，例如约0.020h-1至约0.06h-1。本文以上所述的PK曲线适合用来治疗各种神经疾病或神经病症。在一些实施方案中，该神经疾病或神经病症为假性延髓效应、抑郁症(例如重度抑郁症或难治型抑郁症)、中风、创伤性脑损伤、癫痫、疼痛、甲氨蝶呤神经毒性、帕金森氏症、自闭症或其组合。在一些实施方案中，该神经疾病或神经病症为假性延髓效应。在一些实施方案中，该受试者没有罹患咳嗽和/或不需要镇咳剂。可用来提供该PK曲线的适合贴片是包括本文所述的那些中的任一者(例如发明内容部分中[18]至[35]所示的那些)。本领域技术人员可鉴于本公开内容的教导来选择或设计适当贴片以用于实现本文所述PK曲线。例如，通过选择具有适当的右美沙芬通量率和每日剂量的贴片，诸如与实施例4B所示的示例性贴片相似者，本领域技术人员可实现本文所述的PK曲线。
在一些实施方案中，本文的方法对于治疗特定受试者会特别有用且有优势。具有神经病症的患者通常具有多重的合并症和/或正在以众多其他药物治疗。例如，针对PBA进行的临床试验(对照或非对照)是基于也患有肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)及各种其他潜在神经病况(包括中风和创伤性脑损伤)的患者群。因此，患有PBA的患者典型地也以其他药物治疗，所述药物诸如用于治疗ALS、MS、中风和创伤性脑损伤等的药物。因此，
片剂的使用、或作为相似策略的CYP2D6抑制剂的使用，在提高右美沙芬血浆浓度上是有极限的，且可能造成对于这种患者的各种限制以及药物与药物间的交互作用。一些这样的副作用或受CYP2D6抑制剂影响的药物被描述于
的处方信息(2019年6月版本)中，其内容通过引用整体并入本文中。例如，
的处方信息描述以下禁忌：1)有奎尼丁、奎宁或美尔奎宁诱发的血小板减少症、肝炎、或者诸如骨髓细胞减少或类狼疮综合征等其他过敏性反应的病史的患者；2)已知对右美沙芬过敏的患者；3)与MAOI一起使用或在停止MAOI的14天内使用。在停止NUEDEXTA后等待14天再开始MAOI；4)延长的QT间隔、先天性长QT综合征、提示有尖端扭转型室性心动过速的病史、或心脏衰竭；5)在未植入心脏起搏器下的完全房室(AV)传导阻断，或完全AV传导阻断的高风险患者；以及6)伴随使用会延长QT间隔且通过CYP2D6代谢的药物(例如硫利达嗪(thioridazine)或哌迷清(pimozide))。
的处方信息也描述各种警告及注意事项，其包括a)血小板减少症或其他过敏反应；b)肝炎；c)QT延长；d)左心室肥大(LVH)或左心室功能病症(LVD)；e)CYP2D6基质；f)头晕；g)血清素综合征；以及h)奎尼丁的抗胆碱效应。许多此等禁忌、警告及注意事项与奎尼丁相关联。例如，
的处方信息描述“奎尼丁可引起免疫所介导的血小板减少症，其可能是严重或致命的”；“奎尼丁也与涉及多发性关节炎的类狼疮综合征相关联”；“其他关联症包括皮疹、支气管痉挛、淋巴结肿大、溶血性贫血、血管炎、眼色素层炎、血管性水肿、颗粒性白血球缺乏症、干燥综合征、肌痛、血中骨骼肌酶浓度的升高和肺炎”；“在接受奎尼丁的患者中曾报导罹患肝炎，包括肉芽肿性肝炎”；奎尼丁也可能造成“母体药物的累积和/或活性代谢物的形成失败可能会降低与NUEDEXTA并用的药物的安全性和/或功效，其由CYP2D6代谢”；“NUEDEXTA过量可能会导致在暴露奎尼丁下发生潜在致命性的心律失常，包括尖端扭转型室性心动过速”。NUEDEXTA治疗可能会有慢性奎尼丁毒性。另外，各种药物会对奎尼丁的药理作用有影响，诸如CYP3A4抑制剂、P醣蛋白阻断剂、直接对QTc有影响或本身致心律失常的药物、与利尿剂相关联的低血钾或与中度低钾浓度，其可限制NUEDEXTA的用途。因为奎尼丁抑制CYP2D6，所以对于CYP2D6基质而言各种药物与药物间的交互作用也是可能的，该CYP2D6受质诸如地西帕明、帕罗西汀。如
的处方信息所描述的，“在前药的作用是由CYP2D6产生的代谢物所介导的情况下(例如，可待因与氢可酮，其镇痛及镇咳作用分别由吗啡与二氢吗啡酮介导而产生)，可能无法达成在NUEDEXTA存在下所需的临床益处，其是来自于奎尼丁介导的CYP2D6抑制作用”。奎尼丁也是p醣蛋白的抑制剂，其可显著影响药物的血浆浓度，该药物为p醣蛋白受质，诸如毛地黄(digoxine)。总而言之，因为与奎尼丁相关联的各种潜在副作用，所以存在未满足的医疗需求，至少对于在具有一或多个与奎尼丁或一般CYP2D6抑制剂相关联的限制和/或副作用的患者群体中的PBA治疗是如此。
本文所述的经皮递送途径并不需要使用奎尼丁或其他CYP2D6抑制剂，且因此可有利地使用来治疗患者，并且没有与奎尼丁或CYP2D6抑制剂相关联的限制。例如，在一些实施方案中，本文的方法可治疗对奎尼丁(或广泛来说对CYP2D6抑制剂)敏感或不耐受的受试者。在一些实施方案中，该受试者可对CYP2D6抑制剂敏感或不耐受。在一些实施方案中，该受试者可对奎尼丁敏感或不耐受。在一些实施方案中，该受试者具有与奎尼丁相关联的一或多种副作用。在一些实施方案中，该受试者被共同施用药物，该药物的代谢受CYP2D6抑制剂影响。在一些实施方案中，该受试者被共同施用药物，该药物的代谢受奎尼丁影响。在一些实施方案中，该受试者被共同施用会影响奎尼丁的药理作用的药物，诸如CYP3A4抑制剂(例如，阿扎那韦(atazanavir)、克拉霉素、茚地那韦(indinavir)、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮(nefazodone)、奈非那韦(nelfinavir)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那韦(saquinavir)、泰利霉素(telithromycin)、安普那韦(amprenavir)、阿瑞匹坦(aprepitant)、地尔硫卓(diltiazem)、红霉素、氟康那唑、福萨那韦(fosamprenavir)、葡萄柚汁以及维拉帕米(verapamil))。在一些实施方案中，该受试者可进一步用选择性血清素再吸收抑制剂(诸如氟西汀(fluoxetine))、三环抗抑郁剂(诸如氯米帕明(clomipramine)与伊米帕明(imipramine))，和/或单胺氧化酶抑制剂(MAOI)治疗。
另外，因本文所述的经皮递送途径不需要使用奎尼丁或其他CYP2D6抑制剂，因此无论是否预先确定该受试者是否为右美沙芬的慢速代谢者、中等代谢者或快速代谢者，都可便利地施用本文的经皮递送装置或制剂以经皮递送右美沙芬给受试者。在慢速代谢者中，奎尼丁或其他CYP2D6抑制剂的添加并不预期会对右美沙芬的血浆暴露有显著的影响，但这种添加仍会使受试者暴露于与奎尼丁或其他CYP2D6抑制剂相关联的潜在副作用。本文所述的经皮递送方法不会遭受这样的缺点。在一些实施方案中，本文的方法可在未先确定受试者是否为右美沙芬的慢速代谢者、中等代谢者或快速代谢者的情况下治疗受试者。在一些实施方案中，本文的方法可治疗受试者，其是快速代谢者。在一些实施方案中，本文的方法可治疗受试者，其是慢速代谢者。在一些实施方案中，本文的方法也可包含确定受试者是否为右美沙芬的慢速代谢者、中等代谢者或快速代谢者，以及施用适当每日剂量的右美沙芬给受试者。例如，在一些实施方案中，该每日剂量可经调整以使得该经皮递送导致受试者内的治疗有效血浆浓度的右美沙芬。在一些实施方案中，该每日剂量可经调整以使得该经皮递送导致本文所述的任一PK曲线(例如发明内容部分中[46]至[62]所示的那些)。例如，在一些实施方案中，本公开内容提供了一种治疗有需要的受试者的神经疾病或病症(例如本文所述的那些中的任一者)的方法，该方法包含(a)以一天一次至一周一次的给药频率施用第一经皮贴片(例如发明内容一节中[18]至[35]所示的那些)给受试者以递送第一每日剂量(典型为约15mg至约50mg)的右美沙芬给受试者；(b)确定该施用是否导致本文所公开的药代动力学曲线中的任一者(例如发明内容一节中[46]至[62]所示的那些)；以及任选地(c)将该第一每日剂量调高或调低，以使得该施用导致本文所公开的药代动力学曲线(例如发明内容部分中[46]至[62]所示的那些)中的一或多者。合适的经皮贴片和给药方案包括本文所述的那些中的任一者。
如本文所论述的，本文的方法预期会至少产生降低的副作用发生率，所述副作用与高暴露(例如Cmax,AUC等)的右美沙芬相关联。因此，在一些实施方案中，本文的方法也可有利地使用来治疗受试者，该受试者具有一或多个与右美沙芬的高暴露(例如Cmax,AUC等)相关联的副作用。
本文的方法可与其他药物治疗组合使用。例如，在一些实施方案中，该方法可进一步包含施用抗抑郁剂给受试者。在一些实施方案中，该抗抑郁剂是安非他酮、羟基安非他酮、赤式羟基安非他酮、苏式羟基安非他酮、这些化合物中的任一者的代谢物或前药，以及其组合。在一些实施方案中，该方法还可包含施用选自于下列项的一或多个额外的活性药剂给受试者：氨氯地平、辣椒素类物质(例如辣椒素或其酯)、鸦片激动剂(例如μ鸦片类止痛剂(例如特拉吗窦))、腺苷能激动剂、3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)酚、加巴喷丁及其药学上可接受的盐。典型地，本文的方法并不施用奎尼丁给受试者。然而，在一些实施方案中，也可施用奎尼丁。这种额外的药剂可同时或按顺序地施用。另外，这种额外的药剂可经由相同或不同途径施用。例如，在一些实施方案中，该额外的药剂可经皮或口服施用。然而，在一些实施方案中，该额外的药剂也可与在相同的经皮递送装置内的右美沙芬组合。
定义
如本文所用，修饰本发明相关的量的术语“约”指数量上的变动，其可以例如，由于常规测试和处理；由于这种测试和处理中疏忽的误差；由于本发明使用的成分/材料在制造、来源或纯度上的差异；等等而发生。如本文所用，“约”特定数值也包括所述特定数值，例如，约10％包括10％。无论是否由术语“约”修饰，权利要求都包括引用数量的等同物。在一个实施方案中，术语“约”意指落在所报道的数值的20％以内。
如本文所用，术语“累积药物渗透量”是指在给定的时间段内每平方厘米渗透的药物的总量。除非从上下文中显而易见，否则在给定的时间(例如，施用后24小时)内的“累积药物渗透量”是指从时间0(即，施用时)至给定的时间内每平方厘米渗透的药物的总量。除非从上下文中显而易见，否则“累积药物渗透量”是指根据本文所述的方法测量和/或计算的算术平均值。如本文所用，未指定时术语“平均值”也指算术平均值，除非与本领域的惯例相矛盾。
如本文所用，术语“通量”是指每单位时间每单位面积皮肤渗透的药物的量。除非从上下文中显而易见，否则“通量”是指根据本文所述的方法测量和/或计算的算术平均值。典型的通量单位为每小时或每天每平方厘米毫克。每天的右美沙芬通量在本文中使用时应理解为根据本文所述方法测量和/或计算出的施用后24小时的累积右美沙芬渗透量的算术平均值。
本专利申请中提及的通量率可意指通过体内或体外方法测量的通量率。一种测量通量的方法是将经皮递送装置或制剂放置在人类志愿者已知的皮肤区域上并测量在一定的时间限制内有多少药物会渗透通过皮肤。本领域技术人员将理解在一些情况中，当使用不同尸体来源测量时体外通量的绝对值可以是几倍不同的。如本文所用，当特别提及为通过使用人类尸体皮肤的体外方法来测量时，通量率应理解为根据实施例2中所述的方法来测量。例如，可以将实施例2中测试的贴片用作参考贴片，所述参考贴片在根据实施例2的方法进行测试时，应产生与实施例2中所观察到的相同的通量，其落在本领域技术人员普遍可接受的实验误差范围内。尽管体外方法使用从尸体获得的人类表皮隔膜，而不是使用人类志愿者来测量通过皮肤的药物通量，但本领域技术人员普遍接受来自合理设计及执行的体外测试的结果可以用于以合理的可靠性估计或预测体内测试的结果。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(治疗)”等等是指消除、减少或减轻疾病或病状和/或与其相关联的症状。虽然没有排除，但是治疗疾病或病状不需要完全消除疾病、病状或与其相关联的症状。
如本文所用，术语“治疗有效量”指足以导致减轻疾病或病状(例如，PBA)的一种或多种症状，或预防疾病或病状出现或推进，或造成疾病或病状消退或治愈的治疗剂(例如，右美沙芬)的量。
如本文所用，术语“受试者”(或者在本文中称为“患者”)是指已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选为哺乳动物，最优选为人类。
如本文所用，施加或施用本文的经皮递送装置应理解为根据这种经皮递送装置正常如何例如向人类受试者的皮肤施加或施用。
示例性实施方案
示例性实施方案A1-55
下面示出了非限制性的示例性实施方案A1-55
1.一种经皮递送装置，其包含
a.含有粘合剂的粘合剂层，其选择性地包含以粘合剂层重量的约2％至约12％的量分散在粘合剂中的右美沙芬；以及任选地
b.贮藏层，其包含贮藏层重量的至少10％(例如，约20％至约60％)的量的右美沙芬。
2.如实施方案A1所述的经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被配置成向使用者经皮递送约2mg/天至约50mg/天的右美沙芬。
3.如实施方案A1或2所述的经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被配置成向使用者经皮递送约5mg/天至约50mg/天(例如，约5mg/天、约10mg/天、约20mg/天、约30mg/天、约40mg/天、约50mg/天或在所述值之间的任何范围)的右美沙芬，持续1天或更多天(例如，1.5天、2天、3天、4天、5天、6天、7天或在所述值之间的任何范围)。
4.如实施方案A1-3中任一项所述的经皮递送装置，其具有约0.5mg/cm2至约8mg/cm2的右美沙芬总载量。
5.如实施方案A1-4中任一项所述的经皮递送装置，其具有约2mg/cm2至约6mg/cm2(例如，约2mg/cm2、约3mg/cm2、约4mg/cm2、约5mg/cm2、约6mg/cm2或在所述值之间的任何范围)的右美沙芬总载量。
6.如实施方案A1-5中任一项所述的经皮递送装置，其具有约5cm2至约200cm2的活性表面积。
7.如实施方案A1-6中任一项所述的经皮递送装置，其具有约10cm2至约150cm2的活性表面积。
8.如实施方案A1-7中任一项所述的经皮递送装置，其具有约30cm2至约100cm2(例如，约30cm2、约40cm2、约50cm2、约60cm2、约70cm2、约80cm2、约90cm2、约100cm2或在所述值之间的任何范围)的活性表面积。
9.如实施方案A1-8中任一项所述的经皮递送装置，其中所述粘合剂层包含粘合剂层重量的约6％至约12％(例如，约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％或在所述值之间的任何范围)的量的右美沙芬。
10.如实施方案A1-9中任一项所述的经皮递送装置，其中所述粘合剂层还包含皮肤渗透增强剂。
11.如实施方案A10所述的经皮递送装置，其中所述皮肤渗透增强剂选自：肉豆蔻酸异丙酯、油酸油酯、油酸、单油酸甘油酯、具有C12至C18的碳链长度的其他脂肪酸和脂肪酸酯及其组合。
12.如实施方案A10或11所述的经皮递送装置，其中所述皮肤渗透增强剂以粘合剂层重量的约2％至约15％的量存在。
13.如实施方案A10-12中任一项所述的经皮递送装置，其中所述皮肤渗透增强剂以粘合剂层重量的约6％至约12％(例如，约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％或在所述值之间的任何范围)的量存在。
14.如实施方案A1-13中任一项所述的经皮递送装置，其中所述粘合剂层还包含改善粘合剂层的内聚强度的药剂。
15.如实施方案A1-13中任一项所述的经皮递送装置，其中所述粘合剂层还包含选自以下的药剂：乙烯吡咯烷酮聚合物(例如，乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物)、Kollidon(例如，Kollidon 30LP、Kollidon 90或Kollidon VA64)、二氧化硅、二氧化钛及其组合。
16.如实施方案A14或15所述的经皮递送装置，其中所述药剂以粘合剂层重量的约1％至约20％的量存在。
17.如实施方案A14-16中任一项所述的经皮递送装置，其中所述药剂以粘合剂层重量的约2％至约20％(例如，约2％、约2.5％、约3％、约4％、约5％、约6％、约10％、约15％、约20％或在所述值之间的任何范围)，例如约2％至约6％(例如，约2％、约2.5％、约3％、约4％、约5％或在所述值之间的任何范围)的量存在。
18.如实施方案A1-17中任一项所述的经皮递送装置，其中所述粘合剂层包含压敏型粘合剂。
19.如实施方案A18所述的经皮递送装置，其中所述压敏型粘合剂包括聚异丁烯粘合剂、硅酮聚合物粘合剂、丙烯酸酯共聚物粘合剂(例如，聚丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物，诸如本文中所述的具有非酸性羟基官能基的那些，诸如Duro-Tak 87-2287粘合剂及类似物)或其组合。
20.如实施方案A18或19所述的经皮递送装置，其中所述压敏型粘合剂以粘合剂层重量的约50％至约90％的量存在。
21.如实施方案A18-20中任一项所述的经皮递送装置，其中所述压敏型粘合剂以粘合剂层重量的约60％至约85％(例如，约60％、约70％、约75％、约80％、约85％或在所述值之间的任何范围)的量存在。
22.如实施方案A1-21中任一项所述的经皮递送装置，其中所述粘合剂层能够持续附着于使用者的皮肤至少1天(例如，至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天)。
23.如实施方案A1-22中任一项所述的经皮递送装置，其中所述粘合剂层约0.1密耳至约10密耳厚(例如，约0.5密耳至约10密耳、约1密耳至10密耳)。
24.如实施方案A1-23中任一项所述的经皮递送装置，其中所述贮藏层包含贮藏层重量的约30％至约50％(例如，约30％、约35％、约40％、约45％、约50％或在所述值之间的任何范围)的量的右美沙芬。
25.如实施方案A1-24中任一项所述的经皮递送装置，其中所述贮藏层还包含皮肤渗透增强剂。
26.如实施方案A25所述的经皮递送装置，其中所述皮肤渗透增强剂选自：肉豆蔻酸异丙酯、油酸油酯、油酸、单油酸甘油酯、具有C12至C18的碳链长度的其他脂肪酸和脂肪酸酯及其组合。
27.如实施方案A25或26所述的经皮递送装置，其中所述皮肤渗透增强剂以贮藏层重量的约2％至约15％的量存在。
28.如实施方案A25-27中任一项所述的经皮递送装置，其中所述皮肤渗透增强剂以贮藏层重量的约6％至约12％(例如，约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％或在所述值之间的任何范围)的量存在。
29.如实施方案A1-28中任一项所述的经皮递送装置，其中所述贮藏层还包含改善贮藏层的内聚强度的药剂。
30.如实施方案A1-28中任一项所述的经皮递送装置，其中所述贮藏层还包含选自以下的药剂：乙烯吡咯烷酮聚合物(例如，乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物)、Kollidon(例如，Kollidon 30LP、Kollidon 90或Kollidon VA64)、二氧化硅、二氧化钛及其组合。
31.如实施方案A29或30所述的经皮递送装置，其中所述药剂以贮藏层重量的约1％至约20％的量存在。
32.如实施方案A29-31中任一项所述的经皮递送装置，其中所述药剂以贮藏层重量的约2％至约20％(例如，约2％、约2.5％、约3％、约4％、约5％、约6％、约10％、约15％、约20％或在所述值之间的任何范围)，例如约2％至约6％(例如，约2％、约2.5％、约3％、约4％、约5％或在所述值之间的任何范围)的量存在。
33.如实施方案A1-32中任一项所述的经皮递送装置，其中所述贮藏层包含分散，例如均匀分散，在压敏型粘合剂中的右美沙芬。
34.如实施方案A33所述的经皮递送装置，其中所述压敏型粘合剂包括聚异丁烯粘合剂、硅酮聚合物粘合剂、丙烯酸酯共聚物粘合剂(例如，聚丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物，如本文中所述的具有非酸性羟基官能基的那些，诸如Duro-Tak 87-2287粘合剂及类似物)或其组合。
35.如实施方案A33或34所述的经皮递送装置，其中所述压敏型粘合剂以贮藏层重量的约20％至约80％的量存在。
36.如实施方案A33-35中任一项所述的经皮递送装置，其中所述压敏型粘合剂以贮藏层重量的约20％至约65％(例如，约20％、约30％、约35％、约40％、约50％、约60％、约65％或在所述值之间的任何范围)的量存在。
37.如实施方案A1-36中任一项所述的经皮递送装置，其中所述贮藏层约0.1密耳至约10密耳厚(例如，约0.5密耳至约10密耳、约1密耳至约10密耳)。
38.如实施方案A1-37中任一项所述的经皮递送装置，其中所述粘合剂层核贮藏层由速率控制隔膜隔开。
39.一种向有需要的受试者施用右美沙芬的方法，所述方法包括向受试者施加实施方案A1-38、C1-21及发明内容部分中[18]至[35]所示的那些中任一项所述的经皮递送装置/贴片，或所述方法包括向受试者施加经皮递送装置，所述经皮递送装置包含具有与实施例中的制剂A、B、C1、C2、C3、D0、D1、D2或E1相同或基本上相同的成分的粘合剂层。
40.如实施方案A39所述的方法，其中所述受试者没有罹患咳嗽和/或不需要镇咳剂。
41.如实施方案A39或40所述的方法，其中所述受试者被表征为快速代谢者。
42.如实施方案A39-41中任一项所述的方法，其中所述受试者罹患神经系统疾病或病症。
43.如实施方案A39-41中任一项所述的方法，其中所述受试者罹患选自以下的一种或多种疾病或病症：情感障碍、精神障碍、大脑功能障碍、运动障碍、痴呆、运动神经元疾病、神经退行性疾病、发作障碍和头痛。
44.如实施方案A39-41中任一项所述的方法，其中所述受试者罹患选自以下的一种或多种疾病或病症：抑郁症、重度抑郁症、难治型抑郁症、难治型双相抑郁症、包括循环性精神病的双相障碍、季节性情感障碍、情绪障碍、慢性抑郁症(情绪不良)、精神抑郁症、产后抑郁症、经前情绪障碍(PMDD)、情境性抑郁症、非典型抑郁症、躁狂症、焦虑症、注意缺陷障碍(ADD)、注意缺陷障碍伴多动(ADDH)、注意缺陷/多动障碍(AD/HD)、双相与躁狂病状、强迫症、贪食症、肥胖或体重增加、嗜睡症、慢性疲劳综合征、经前综合征、物质成瘾或滥用、尼古丁成瘾、精神性-性功能异常、假性延髓效应和情绪不稳。
45.如实施方案A39-41中任一项所述的方法，其中所述受试者罹患选自以下的一种或多种疾病或病症：阿尔茨海默症、朊病毒相关疾病、小脑型共济失调、脊髓小脑型共济失调(SCA)、脊髓性肌萎缩(SMA)、延髓性肌萎缩、费氏共济失调、亨丁顿氏症、路易氏体症、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化(ALS或卢伽雷氏症)、多发性硬化(MS)、多重系统萎缩、夏-崔(Shy-Drager)综合征、皮质基底核退化、进行性核上性麻痹、威尔逊氏症、门克斯症、肾上腺白质退化症、体显性脑动脉血管病变伴皮质下脑梗塞及脑白质病变(CADASIL)、肌营养不良症、腓骨肌萎缩症(CMT)、家族性痉挛性截瘫、神经纤维瘤、橄榄体脑桥小脑萎缩或退化、纹状体退化、吉兰巴雷综合征和痉挛性截瘫。
46.如实施方案A39-41中任一项所述的方法，其中所述受试者罹患假性延髓效应、抑郁症(例如重度抑郁症或难治型抑郁症)、中风、创伤性脑损伤、癫痫、疼痛(例如，手术后疼痛、神经性疼痛)、甲氨蝶呤神经毒性、帕金森氏症、自闭症或其组合。
47.如实施方案A39-46中任一项所述的方法，其还包括向受试者施用抗抑郁剂。
48.如实施方案A47所述的方法，其中所述抗抑郁剂选自安非他酮、羟基安非他酮、赤式羟基安非他酮(erythrohydroxybupropion)、苏式羟基安非他酮(threohydroxybupropion)、这些化合物中的任一个的代谢物或前药及其组合。
49.如实施方案A39-46中任一项所述的方法，其还包括向受试者施用奎尼丁。
50.如实施方案A39-46中任一项所述的方法，其中所述受试者没有被施用CYP2D6抑制剂。
51.如实施方案A39-46中任一项所述的方法，其中所述受试者没有被施用奎尼丁。
52.如实施方案A39-46中任一项所述的方法，其中所述受试者没有被施用以下中的任一种：去甲丙咪嗪、帕罗西汀、硫利达嗪、匹莫齐特、地高辛、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑及其组合。
53.如实施方案A39-46中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用选自以下的一个或多个额外的活性剂：氨氯地平、辣椒素类物质(例如辣椒素或其酯)、阿片类激动剂(例如μ-鸦片剂止痛剂(例如特拉吗窦))、腺苷能激动剂、3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚、加巴喷丁及其药学上可接受的盐。
54.如实施方案A39-53中任一项所述的方法，其中所述经皮递送装置每天施加一次，例如，持续高达7天或更多天或持续至少7天的时间段，或任何所需的时间段。
55.如实施方案A39-53中任一项所述的方法，其中所述经皮递送装置一周施加一次或一周施加2、3、4、5或6次。
示例性实施方案B1-26
下面示出了非限制性的示例性实施方案B1-26
1.一种向需要其的人类受试者施用右美沙芬的方法，所述方法包括向受试者的皮肤施加包含右美沙芬的经皮递送装置每天一次，其中所述施加在人类受试者中导致以下药代动力学曲线中的一个或多个：
a.施加后第1天的至少约3ng/ml(例如，约3ng/ml至约12ng/ml)的右美沙芬的平均Cmax；
b.施加后第1天的至少约40ng*h/ml(例如，约40ng*h/ml至约150ng*h/ml)的右美沙芬的平均AUC0-24；
c.施加后第1天的不大于约1.5(例如，约1至约1.5)的右美沙芬的C24h/C12h平均比；
d.施加后第1天的至少约1.2(例如，约1.5至约2.5)的右美沙芬的C24h/C6h平均比；
e.施加后第1天的约0.85至约1.3的右美沙芬的C24h/C18h平均比；
f.施加后第1天的不大于2ng/ml(例如，不大于2ng/ml、不大于1ng/ml或不大于0.5ng/ml)的右啡烷的平均Cmax；
g.施加后第1天的不大于10ng*h/ml(例如，不大于10ng*h/ml或不大于5ng*h/ml)的右啡烷的平均AUC0-24；
h.施加后第1天的至少约5(例如，至少约10、至少约15、至少约20)的右美沙芬Cmax与右啡烷Cmax的平均比；以及
i.施加后第1天的至少约5(例如，至少约10、至少约15、至少约20或至少约25)的右美沙芬AUC0-24与右啡烷AUC0-24的平均比。
2.如实施方案B1所述的方法，其中所述人类受试者没有罹患咳嗽和/或不需要镇咳剂。
3.如实施方案B1或2所述的方法，其中所述人类受试者被表征为快速代谢者。
4.如实施方案B1-3中任一项所述的方法，其中当在施加后第1天测量时，所述施加导致向人类受试者口服施用20mg的右美沙芬和10mg的奎尼丁的组合一天两次所观察到的右美沙芬的平均Cmax的至少约30％(例如，约30％至约80％)的右美沙芬Cmax平均数。
5.如实施方案B1-4中任一项所述的方法，其中当在施加后第1天测量时，所述施加导致向人类受试者口服施用20mg的右美沙芬和10mg的奎尼丁的组合一天两次所观察到的右美沙芬的平均AUC0-24的至少约30％(例如，约30％至约80％)的右美沙芬的平均AUC0-24。
6.如实施方案B1-5中任一项所述的方法，其中当在施加后第1天测量时，所述施加导致向人类受试者口服施用20mg的右美沙芬和10mg的奎尼丁的组合一天两次所观察到的右啡烷的平均Cmax的不大于约50％(例如，约10％至约30％)的右啡烷的平均Cmax。
7.如实施方案B1-6中任一项所述的方法，其中当在施加后第1天测量时，所述施加导致向人类受试者口服施用20mg的右美沙芬和10mg的奎尼丁的组合一天两次所观察到的右啡烷的平均AUC0-24的不大于约50％(例如，约10％至约30％)的右啡烷的平均AUC0-24。
8.如实施方案B1-7中任一项所述的方法，其中所述人类受试者罹患假性延髓感染、抑郁症(例如重度抑郁症或难治型抑郁症)、中风、创伤性脑损伤、癫痫、疼痛(例如，手术后疼痛、神经性疼痛)、甲氨蝶呤神经毒性、帕金森氏症、自闭症或其组合。
9.如实施方案B1-8中任一项所述的方法，其包括施加经皮递送装置每天一次持续高达7天或至少7天的时间段或者任何所需的时间段，其中所述施加在人类受试者中导致以下药代动力学曲线中的一个或两个：
a.施加后第7天的至少约8ng/ml(例如，约8ng/ml至约20ng/ml)的右美沙芬的平均Cmax；以及
b.施加后第7天的不大于2ng/ml(例如，例如不大于2ng/ml、不大于1ng/ml或不大于0.5ng/ml)的右啡烷的平均Cmax。
10.如实施方案B1-9中任一项所述的方法，其中所述经皮递送装置包含约5mg至约100mg的右美沙芬。
11.一种向需要其的人类受试者施用右美沙芬的方法，所述方法包括向受试者的皮肤施加包含右美沙芬的经皮递送装置一周一次或一周2、3、4、5或6次，其中所述施加在人类受试者中导致以下药代动力学曲线中的一个或多个：
a.施加后第1天的至少约3ng/ml(例如，约3ng/ml至约12ng/ml)的右美沙芬的平均Cmax；
b.施加后第1天的至少约40ng*h/ml(例如，约40ng*h/ml至约150ng*h/ml)的右美沙芬的平均AUC0-24；
c.施加后第1天的不大于约1.5(例如，约1至约1.5)的右美沙芬的C24h/C12h平均比；
d.施加后第1天的至少约1.2(例如，约1.5至约2.5)的右美沙芬的平均C24h/C6h平均比；
e.施加后第1天的约0.85至约1.3的右美沙芬的平均C24h/C18h；
f.施加后第1天的不大于2ng/ml(例如，不大于2ng/ml、不大于1ng/ml或不大于0.5ng/ml)的右啡烷的平均Cmax；
g.施加后第1天的不大于10ng*h/ml(例如，不大于10ng*h/ml或不大于5ng*h/ml)的右啡烷的的平均AUC0-24；
h.施加后第1天的至少约5(例如，至少约10、至少约15、至少约20)的右美沙芬Cmax与右啡烷Cmax的平均比；以及
i.施加后第1天的至少约5(例如，至少约10、至少约15、至少约20或至少约25)的右美沙芬AUC0-24与右啡烷AUC0-24的平均比。
12.如实施方案B11所述的方法，其中所述施加还在人类受试者中导致以下药代动力学曲线中的一个或两个：
a.施加后第7天的至少约8ng/ml(例如，约8ng/ml至约20ng/ml)的右美沙芬的平均Cmax；以及
b.施加后第7天的不大于2ng/ml(例如，例如不大于2ng/ml、不大于1ng/ml或不大于0.5ng/ml)的右啡烷的平均Cmax。
13.如实施方案B11或12所述的方法，其中所述人类受试者没有罹患咳嗽和/或不需要镇咳剂。
14.如实施方案B11-13中任一项所述的方法，其中所述人类受试者被表征为快速代谢者。
15.如实施方案B11-14中任一项所述的方法，其中当在施加后第7天测量时，所述施加导致向人类受试者口服施用20mg的右美沙芬和10mg的奎尼丁的组合一天两次持续7天所观察到的右美沙芬的平均Cmax的至少约30％(例如，约30％至约80％)的右美沙芬的平均Cmax。
16.如实施方案B11-15中任一项所述的方法，其中当在施加后第7天测量时，所述施加导致向人类受试者口服施用20mg的右美沙芬和10mg的奎尼丁的组合一天两次持续7天所观察到的右美沙芬的平均AUC0-24的至少约30％(例如，约30％至约80％)的右美沙芬的平均AUC0-24。
17.如实施方案B11-16中任一项所述的方法，其中当在施加后第7天测量时，所述施加导致向人类受试者口服施用20mg的右美沙芬和10mg的奎尼丁的组合一天两次持续7天所观察到的右啡烷的平均Cmax的不大于约50％(例如，约10％至约30％)的右啡烷的平均Cmax。
18.如实施方案B11-17中任一项所述的方法，其中当在施加后第7天测量时，所述施加导致向人类受试者口服施用20mg的右美沙芬和10mg的奎尼丁的组合一天两次持续7天所观察到的右啡烷的平均AUC0-24的不大于约50％(例如，约10％至约30％)的右啡烷的平均AUC0-24。
19.如实施方案B11-18中任一项所述的方法，其中所述人类受试者罹患假性延髓感染。
20.如实施方案B11-19中任一项所述的方法，其中所述经皮递送装置包含约50mg至约700mg的右美沙芬。
21.一种在需要其的受试者中治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者的皮肤施用包含右美沙芬的经皮递送装置每天一次，其中所述施加导致实施方案B1、B3-7和B9中所述的药代动力学曲线中的一个或多个，其中所述疾病或病症为本文所述那些疾病或病症中的任一种。
22.如实施方案21所述的方法，其中所述疾病或病症是神经系统疾病或病症，例如，假性延髓感染。
23.一种在需要其的受试者中治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者的皮肤施用包含右美沙芬的经皮递送装置一周一次或一周2、3、4、5或6次，其中所述施加导致实施方案B11-12和B15-18中所述的药代动力学曲线中的一个或多个，其中所述疾病或病症实本文所述那些疾病或病症中的任一种。
24.如实施方案21所述的方法，其中所述疾病或病症是神经系统疾病或病症，例如，假性延髓感染。
25.如实施方案B1-24中任一项所述的方法，其中所述经皮递送装置选自实施方案A1-38、C1-21A1-38、C1-21中任一项所述的经皮递送装置以及发明内容部分中[18]至[35]所示的那些。
26.如实施方案B1-24中任一项所述的方法，其中所述经皮递送装置包含具有与实施例中的制剂A、B、C1、C2、C3、D0、D1、D2或E1相同或基本上相同的成分的粘合剂层。
示例性实施方案C1-32
下面示出了非限制性的示例性实施方案C1-32：
1.一种经皮递送装置，其包含：
粘合剂层，其包含分散在粘合剂中的右美沙芬，所述粘合剂包括丙烯酸酯粘合剂和硅酮粘合剂，
其中所述丙烯酸酯粘合剂与硅酮粘合剂的重量比在约20:1至约1:20的范围内。
2.如实施方案C1所述的经皮递送装置，其中所述丙烯酸酯粘合剂与硅酮粘合剂的重量比在约10:1至约1:10(例如，约10:1、约4:1、约1:1、约1:4或在所述值之间的任何范围)的范围内。
3.如实施方案C1或2所述的经皮递送装置，在使用人类尸体皮肤进行体外测试时，其被配置成提供至少约200ug/cm2(例如，约200ug/cm2至约2000ug/cm2)的施加后24小时平均累积右美沙芬渗透量。
4.如实施方案C1-3中任一项所述的经皮递送装置，在使用人类尸体皮肤进行体外测试时，其被配置成提供至少约5ug/cm2*h(例如，约5ug/cm2*h至约20ug/cm2*h、约10ug/cm2*h至约18ug/cm2*h)的施加后8小时至24小时的平均右美沙芬通量。
5.如实施方案C1-4中任一项所述的经皮递送装置，其中所述粘合剂层还包含皮肤渗透增强剂，当使用人类尸体皮肤进行体外测试时，与没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置相比，其量提供高至少约25％(例如，约25％、约50％、约100％、约150％、约200％或在所述值之间的任何范围)的施加后24小时的平均累积右美沙芬渗透量。
6.如实施方案C1-5中任一项所述的经皮递送装置，其中所述粘合剂层包含皮肤渗透增强剂，当使用人类尸体皮肤进行体外测试时，与没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置相比，其量提供高至少约25％(例如，约25％、约50％、约100％、约150％、约200％或在所述值之间的任何范围)的施加后8小时至24小时的平均右美沙芬通量。
7.如实施方案C1-6中任一项所述的经皮递送装置，其中所述粘合剂层包含皮肤渗透增强剂，当使用人类尸体皮肤进行体外测试时，与没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置相比，其量提供至少约2倍(例如，约3倍、约4倍、约5倍、约8倍、约10倍或在所述值之间的任何范围)的施加后4小时至8小时的平均右美沙芬通量。
8.如实施方案C1-7中任一项所述的经皮递送装置，其中所述粘合剂层包含皮肤渗透增强剂，当使用人类尸体皮肤进行体外测试时，与没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置相比，其量提供至少约5倍(例如，约5倍、约8倍、约10倍、约20倍或在所述值之间的任何范围)的施加后0小时至4小时的平均右美沙芬通量。
9.如实施方案C1-8中任一项所述的经皮递送装置，其适用于1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天的施加。
10.如实施方案C9所述的经皮递送装置，其被配置成向使用者提供每天至少约200ug/cm2(例如，约200ug/cm2至约2000ug/cm2)的右美沙芬。
11.如实施方案C1-10中任一项所述的经皮递送装置，其具有约5cm2至约200cm2的尺寸。
12.如实施方案C1-11中任一项所述的经皮递送装置，其具有约10cm2至约100cm2的尺寸。
13.一种经皮递送装置，其包含：
含有分散在粘合剂中的右美沙芬的粘合剂层，
其中所述粘合剂层包含皮肤渗透增强剂，当使用人类尸体皮肤进行体外测试时，与没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置相比，其量提供高至少约25％(例如，约25％、约50％、约100％、约150％、约200％或在所述值之间的任何范围)的施加后24小时平均累积右美沙芬渗透量。
14.如实施方案C13所述的经皮递送装置，其中当使用人类尸体皮肤进行体外测试时，与没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置相比，所述皮肤渗透增强剂的量提供高至少约25％(例如，约25％、约50％、约100％、约150％、约200％或在所述值之间的任何范围)的施加后8小时至24小时的平均右美沙芬通量。
15.如实施方案C13或14所述的经皮递送装置，其中当使用人类尸体皮肤进行体外测试时，与没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置相比，所述皮肤渗透增强剂的量提供至少约2倍(例如，约3倍、约4倍、约5倍、约8倍、约10倍或在所述值之间的任何范围)的施加后4小时至8小时的平均右美沙芬通量。
16.如实施方案C13-15中任一项所述的经皮递送装置，其中当使用人类尸体皮肤进行体外测试时，与没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置相比，所述皮肤渗透增强剂的量提供至少约5倍(例如，约5倍、约8倍、约10倍、约20倍或在所述值之间的任何范围)的施加0小时至4小时的平均右美沙芬通量。
17.如实施方案C13-16中任一项所述的经皮递送装置，其适用于1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天的施加。
18.如实施方案C17所述的经皮递送装置，其被配置成向使用者提供每天至少约200ug/cm2(例如，约200ug/cm2至约2000ug/cm2)的右美沙芬。
19.如实施方案C13-18中任一项所述的经皮递送装置，其具有约5cm2至约200cm2的尺寸。
20.如实施方案C13-19中任一项所述的经皮递送装置，其具有约10cm2至约100cm2的尺寸。
21.如实施方案C13-20中任一项所述的经皮递送装置，其中所述皮肤渗透增强剂选自：肉豆蔻酸异丙酯、油酸油酯、油酸、单油酸甘油酯、具有C12至C18的碳链长度的其他脂肪酸和脂肪酸酯及其组合。
22.一种向有需要的受试者施用右美沙芬的方法，所述方法包括向受试者的皮肤施加经皮递送装置，其中所述经皮递送装置包含粘合剂层，其中所述粘合剂层包含分散在粘合剂中的右美沙芬，以及皮肤渗透增强剂，其中所述皮肤渗透增强剂的量使得所述施加导致与施加没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置相比高至少约25％(例如，约25％、约50％、约100％、约150％、约200％或在所述值之间的任何范围)的施加后24小时平均累积右美沙芬渗透量。
23.如实施方案C22所述的方法，其所述中皮肤渗透增强剂的量使得所述施加导致与施加没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置相比高至少约25％(例如，约25％、约50％、约100％、约150％、约200％或在所述值之间的任何范围)的施加后8小时至24小时的平均右美沙芬通量。
24.如实施方案C22或23的方法，其中所述皮肤渗透增强剂的量使得所述施加导致为施加没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置的至少约2倍(例如，约3倍、约4倍、约5倍、约8倍、约10倍或在所述值之间的任何范围)的施加后4小时至8小时的平均右美沙芬通量。
25.如实施方案C22-24中任一项所述的方法，其中所述皮肤渗透增强剂的量使得所述施加导致与施加没有皮肤渗透增强剂的在其他方面等效的经皮递送装置相比高至少约5倍(例如，约5倍、约8倍、约10倍、约20倍或在所述值之间的任何范围)的施加后0小时至4小时的平均右美沙芬通量。
26.如实施方案C22-25中任一项所述的方法，其中所述经皮递送装置施加一天一次持续1天或更多天，(例如，1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天或更多天)。
27.如实施方案C26所述的方法，其向所述受试者经皮递送每天至少约200ug/cm2(例如，约200ug/cm2至约2000ug/cm2)的右美沙芬。
28.如实施方案C22-27中任一项所述的方法，其中所述经皮递送装置具有约5cm2至约200cm2的尺寸。
29.如实施方案C22-28中任一项所述的方法，其中所述经皮递送装置具有约10cm2至约100cm2的尺寸。
30.如实施方案C22-29中任一项所述的方法，其中所述皮肤渗透增强剂选自：肉豆蔻酸异丙酯、油酸油酯、油酸、单油酸甘油酯、具有C12至C18的碳链长度的其他脂肪酸和脂肪酸酯及其组合。
31.一种向有需要的受试者施用右美沙芬的方法，所述方法包括向受试者的皮肤施加经皮递送装置，其中所述经皮递送装置被配置成具有通量特性使得所述施加向受试者经皮递送约2mg/天至约50mg/天的右美沙芬。
32.如实施方案所述C31的方法，其中所述经皮递送装置被配置成具有通量特性使得所述施加向受试者经皮递送约5mg/天至约50mg/天(例如，约5mg/天、约10mg/天、约20mg/天、约30mg/天、约40mg/天、约50mg/天或在所述值之间的任何范围)的右美沙芬持续1天或更多天(例如，1.5天、2天、3天、4天、5天、6天、7天或在所述值之间的任何范围)。
实施例
实施例1.右美沙芬经皮贴片的制备
本实施例示出了一种用于制备右美沙芬粘合剂包药贴片的程序。右美沙芬碱一般是可商购获得的。或者，右美沙芬碱可以通过例如使用1:1摩尔比的NaOH使氢溴酸右美沙芬转化成游离碱来制备。
制剂A的制备，其使用没有皮肤渗透增强剂的丙烯酸酯粘合剂。于150-mL的烧杯中添加10g乙酸乙酯，接着2.5g DXM。使共混物混合以溶解DXM。在混合的同时，添加丙烯酸PSA，50g具有50.5％的固体的DuroTak 87-2287(Henkel Adhesives)。使批量内容物混合30分钟或到内容物均匀为止。然后将所得的湿润溶液使用10密耳的浇铸敷抹器(castingapplicator)浇铸至释放衬垫(Loparex Corp.)上。将铸件于80℃的强制通风烘箱内干燥10分钟。干燥后，将干燥的铸件层压至贴片背衬膜，Scotchpak 1012(3M Drug DeliverySystems)。将贴片模压切割成30cm2的形状。所得的经皮贴片具有2.5密耳的粘合剂基质厚度(每贴片重约180mg的粘合剂基质)，并且含有9％DXM。HPLC分析确认贴片含有约16mgDXM。所述贴片具有良好的皮肤粘附力并且紧紧地附着于皮肤上超过48小时。将贴片模压切割以固定于弗朗兹池(Franz cells)上用于皮肤渗透研究。于25℃下持续6个月在贴片上没有观察到结晶，这表示经皮贴片制剂稳定性良好。
制剂B的制备，其使用没有皮肤渗透增强剂的硅酮粘合剂。于150-mL的烧杯中添加10g乙酸乙酯，接着2.5g DXM。使共混物混合以溶解DXM。在混合的同时，添加硅酮PSA，50g具有60.0％的固体的Bio-PSA DC7-4502(Dow Corning)。使批量内容物混合30分钟或到内容物均匀为止。然后将所得的湿润溶液使用15密耳的浇铸敷抹器浇铸至氟聚合物涂覆的释放衬垫(3M’s 1022)上。将铸件于80℃的强制通风烘箱内干燥10分钟。干燥后，将干燥的铸件层压至贴片背衬膜，Scotchpak 1012(3M Drug Delivery Systems)。将贴片模压切割成30cm2的形状。所得的经皮贴片具有3.5密耳的粘合剂基质厚度。所述贴片具有良好的皮肤粘附力并且紧紧地附着于皮肤上超过48小时。将贴片模压切割以固定于弗朗兹池上用于皮肤渗透研究。于25℃下持续6个月在贴片上没有观察到结晶，这表示经皮贴片制剂稳定性良好。
制剂C的制备，其使用没有皮肤渗透增强剂的丙烯酸酯和硅酮粘合剂的混合物，其中右美沙芬的浓度保持为9％。遵循以上类似的程序，分别用比率为54/46、18/82以及9/91的硅酮/丙烯酸PSA共混物来制备三种制剂，制剂C1-C3。
制剂D的制备，遵循以上类似的程序，还制备了具有各种量的渗透增强剂的制剂。制剂D1含有量为7.7％的肉豆蔻酸异丙酯；制剂D2含有量为10％的肉豆蔻酸异丙酯。还制备了制剂D0作为对照，其不含肉豆蔻酸异丙酯。
下表1总结了以上制备的不同制剂的成分和重量百分比。(表中的百分比是指干重。)
表1.
制剂E的制备，遵循类似上述的程序，还制备出具有结晶抑制剂的制剂。制剂E1含有(以干重百分比计)约10％的右美沙芬碱、约10％的肉豆蔻酸异丙酯、约70％的聚丙烯酸酯粘合剂(DuroTak 387-2287)以及结晶抑制剂Plasdone K-29/32(聚乙烯吡咯烷酮)。将这些成分与异丙醇掺合以形成均匀溶液。该湿式制剂具有下列成分：约63.1％的聚丙烯酸酯粘合剂(DuroTak387-2287，具有约50％的固体含量)、约4.5％的Plasdone K-29/32(聚乙烯吡咯烷酮)、约4.5％的肉豆蔻酸异丙酯、约4.5％的右美沙芬碱，以及约23.4％的异丙醇。将该湿式制剂浇铸至释放衬垫(3Mil PET 8310，经涂覆硅酮的聚酯膜)上然后干燥。干燥的铸件接着经层压至贴片背衬膜，Scotchpak 9733PET膜。将贴片模切成所需的大小。在一个实施例中，使用该制剂来制备经皮贴片，例如具有约56mg的右美沙芬碱以及约70cm2的大小的贴片。
实施例2.经皮通量测试
通过弗朗兹扩散池方法使用人类尸体皮肤来测试来自贴片的右美沙芬的经皮通量。
使用实施例1中制备的贴片制剂A、B和C使用下列程序来进行皮肤渗透研究：
·弗朗兹池总成-(Logan Instruments)(6池单元)
·每个池具有12mL体积，1.5cm直径孔
·接受培养基(Receptor medium)为磷酸盐缓冲剂溶液(PBS)pH 7.4
·池温度维持在37℃
·取样方法：取1.5mL用于HPLC分析，将池倒空，用新鲜培养基代替
·取样时间点：4、8、12、24和48小时
·使用尸体皮肤并且其从纽约消防员皮肤库获得。皮肤编号MM07116，同时，年龄58岁，男性，皮肤位置：左后腿。
·培养基的分析方法：基于HPLC。
制剂A与B的研究结果呈现于下表1中(也参见图1)。呈现的数值为累积DXM渗透量/cm2(即μg/cm2)。
表2.
制剂C1-C3的研究结果呈现于下表3中(也参见图2)。呈现的数值为累积DXM渗透量/cm2(即μg/cm2)。
表3.
实施例3.具有渗透增强剂的右美沙芬经皮贴片
遵循实施例2中所述的相同的程序，也测试了制剂D0-D2的体外通量特性。结果在表4中示出(也参见图3)。
表4A.
结果清楚地表明，IPM的水平增加到10％，显著增强DXM的皮肤渗透性。
实施例3B.具有Plasdone(PVP)的右美沙芬经皮贴片
制剂E1也测试其体外皮肤通量特征，其使用经取皮刀分离的人类尸体皮肤。
遵循实施例2中所述的操作程序来测试制剂E1的渗透性。报告在每单位面积(即μg/cm2)、各种时间点(自每个细胞中渗透药物的浓度计算)进入受体隔室的药物的渗透。
结果示于表4B中(也可参见图3B)。
表4B.右美沙芬贴片于Franz池的活体外渗透
| 时间点(小时) | 平均DXM渗透量(μg/cm2) |
| 4 | 119.6 |
| 8 | 250.5 |
| 24 | 681.0 |
| 48 | 1062.4 |
出乎意料观察到的是，Plasdone的添加会显著提高右美沙芬的体外渗透。根据实施例3A，在没有Plasdone的情况下相同制剂仅达到约334μg/cm2的24小时通量。因此，包含Plasdone使右美沙芬的活体外24小时累积渗透量超过两倍。对新制备的贴片进行两种研究。也在体内研究中观察到该渗透量的增强，参见实施例4。
实施例4.体内药代动力学研究
实施例4A.单剂药代动力学研究
本实施例是关于对处于禁食状态的16位健康成年男性和女性受试者进行的非盲、随机、双处理、两阶段、两种顺序的交叉研究来评估一种测试右美沙芬贴片(15mg/24hr)相对于
(氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁)胶囊(20mg/10mg(AvanirPharmaceuticals,Inc.))的相对生物利用度。本研究中的16位受试者全部都被基因分型以确定CYP2D6基因型。所有的16位受试者都被表征为右美沙芬的快速代谢者。参见例如，Treducu A.L.D.等人.Frontiers in Pharmacology,vol.9,Article 305(2018年4月)。
本研究中测量了右美沙芬和右啡烷(右美沙芬的一种代谢物)二者的药代动力学曲线。
在研究的一个阶段中，一种(1)右美沙芬贴片，具有35mg DXM的45cm2贴片，其是一种粘合剂包药贴片，其中DIA层含有约80重量％的粘合剂(Duro-Tak 87-2287)、约10重量％的右美沙芬碱和约10重量％的渗透增强剂肉豆蔻酸异丙酯，所述贴片被设计成经皮递送约15mg/24hr，在至少10小时的禁食过夜之后，将所述贴片施加到健康受试者的左上外臂持续24小时。在另一研究阶段中，在至少10小时的禁食过夜之后(0小时)，每12小时(0和12小时)施用单一
(氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁)胶囊(20mg/10mg(于24小时时间段内达40mg/20mg的总剂量))。
对于
治疗，受试者仅在0小时给药之前禁食过夜至少10小时。施用的顺序遵循两种顺序的随机时间表。在施用前以及每个研究阶段的研究药物给药(0小时)后96小时内每隔一段时间收集血液样品。受试者从给药(0小时)前至少10小时直到每个研究阶段的36小时血液样品收集后为止都被限制在临床机构中，并且返回临床机构进行48、72和96小时的血液样品收集。给药(0小时)之间的间隔为至少10天。
右美沙芬及其活性代谢物右啡烷的血浆浓度通过完全验证的分析程序来测量。使用平均生物等效性方法来执行统计分析以评估测试制剂相对于只有右美沙芬和右啡烷的参考产物的生物利用度。
本研究基于
(氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁)胶囊的已知药代动力学、氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁胶囊的FDA指引草案以及用于实施处于禁食状态的生物利用度/生物等效性研究和粘附力研究普遍接受的标准来设计。为了最小化任何延期效应的可能性，本研究选择至少10天的清除期(washout period)。
本研究也被设计成使可能影响本研究的结果的可能的药物-药物-交互作用最小化。例如，对摄取诸如MAO抑制剂、三环类抗抑郁剂、SSRI、涉及TdP或心律不整的药物、CYP3A4的诱导剂或抑制剂或CYP2D6等等的药物的受试者进行筛选和监测。
药代动力学结果
在这些时间点(相对于给药时刻)收集血液样品：给药前(0小时)以及给药后0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、9.0、12.0、13.0、14.0、15.0、16.0、17.0、18.0、20.0、24.0、24.5、25.0、26.0、30.0、36.0、48.0*、72.0*及96.0*小时(*返回样品)。然后处理样品并使用验证的分析方法来分析右美沙芬和右啡烷二者的浓度。所有的药代动力学和统计计算都使用
9.4或更高的版本。
表5A-5D示出了本研究的结果。表5A和5C分别示出了口服施用Neudextra(参考)一天两次的受试者的右美沙芬和右啡烷的血浆浓度。表5B和5D分别示出了用右美沙芬贴片治疗24小时的受试者的右美沙芬和右啡烷的血浆浓度。
表5A.Neudexta治疗的受试者的右美沙芬PK曲线
表5B.DXM贴片治疗的受试者的右美沙芬PK曲线
表5C.Neudexta治疗的受试者的右啡烷PK曲线
表5D.DXM贴片治疗的受试者的右啡烷PK曲线
基于本研究，还出乎意料地发现对于DXM贴片治疗的受试者，对于贴片治疗所观察到的DXM与DRP的AUC0-24、AUC0-t和Cmax比率显著高于对于Neudexta治疗所观察到的对应比率。例如，对于贴片治疗所观察到的DXM与DRP的AUC0-24平均比接近对于Neudexta治疗所观察到的3倍(24.54:9.03)，参见下表6。
表6.对于贴片Neudexta治疗的PK曲线的比较
图4A和4B示出了0-96小时的右美沙芬和右啡烷浓度的图。
实施例4B.多剂药代动力学研究
该实施例涉及开放标签、随机、多剂、两种治疗、两种阶段、两种顺序交叉研究，其是对20位健康成年男性及女性受试者进行，以评估测试右美沙芬贴片相对于
(氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁)胶囊的生物利用度，该测试右美沙芬贴片是35mg/24hr(每24小时施用/替换(如适用)1×贴片，从第1天到第7天[在第8天早晨移除最后的贴片]历时7天(7剂))，而该
胶囊是20mg/10mg(Avanir Pharmaceuticals,Inc.；每12小时施用1×胶囊，从第1天到第7天历时7天[14剂]并在24小时阶段达40mg/20mg的每日总剂量)。该测试右美沙芬贴片具有根据制剂E1的粘合剂包药层。该测试右美沙芬贴片每个都包括约56mg的右美沙芬碱、约392mg的Duro-Tak聚丙烯酸酯(Duro-Tak 387-2287)粘合剂、约56mg的Plasdone K-29/32，以及约56mg的肉豆蔻酸异丙酯，并具有约70cm2的大小。
该研究中测量右美沙芬和右啡烷两者。
在该研究的一阶段中，受试者接受治疗A：1×测试右美沙芬贴片，35mg/24hr，每24小时于指定施用位置施用/替换(如适用)，从第1天至第7天(第8天早晨移除最后的贴片)持续7天(7剂)。第1天第0小时剂量是在至少10小时的过夜禁食后施用；后续剂量则在至少6小时的禁食后施用。血液样本的收集是在每次贴片施用前、于第1天和第7天贴片施用后24小时内以及于第7天贴片移除后72小时内的多个时段。
在另一研究阶段中，该受试者接受治疗B：每12小时施用1×20mg/10mg
(氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁)胶囊，从第1天到第7天历时7天(14剂)(总每日剂量为40mg/20mg，其等效于在24小时阶段达到29.31mg的右美沙芬碱)。第1天第0小时剂量是在至少10小时的过夜禁食后施用；后续剂量则在至少4小时的禁食后施用。血液样本的收集是在第1天第0小时剂量前、第1天最初12小时给药间隔内的多个时段、在第5天与第6天早晨(第0小时)和晚间(第12小时)剂量前、在第7天早晨(第0小时)剂量前、在第7天两次12小时给药间隔内(即在第7天早晨剂量后24小时)的多个时段。
在每一研究阶段，受试者是在第1天第0小时给药前至少10小时直至第7天第0小时给药后至少36小时(即在第1天第0小时给药后180小时)被限制在临床机构。接受治疗A的受试者返回临床机构进行第48、72及96小时血液样本收集。第I阶段的最后一次剂量与第II阶段的第一次剂量之间的间隔为16天。
右美沙芬及其活性代谢物右啡烷(未结合)的血浆浓度是通过经完整验证的分析程序来测量。执行使用了方差分析(ANOVA)方法的统计分析，以在施用两种产物后历时7天后评估该测试制剂相对于该参考物的第7天的生物利用度。
贴片施用的位置是在受试者的上外臂、前胸或上背部。在施用之后24小时(±5分钟)移除贴片。
药代动力学样本收集
治疗A：于第1天，在贴片施用前第0小时以及贴片施用后第1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0、14.0、16.0、18.0、20.0、22.0以及23.0小时，在60分钟内将7mL静脉血收集至冷冻K3EDTA真空采血管中。在第2天，在贴片施用之前收集给药前样本。
该样本等效于第1天施用后24.0小时样本。在第3天至第6天，在每次贴片施用前收集给药前样本。
在第7天，在贴片施用前5分钟内收集给药前样本(第0小时)
并在给药后第1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0、14.0、16.0、18.0、20.0、22.0、23.0、24.0(在贴片移除前5分钟内)、24.5、25.0、26.0、28.0、30.0、32.0、36.0、48.0*、72.0*及96.0*小时(*返回采样)进行。
在紧临每次给药前收集样本，根据需要允许-5分钟的偏差以适应给药行为。
治疗B：在第1天，在第0小时的早晨给药前60分钟内以及给药后第1.0、2.0、3.0、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、7.0、8.0、10.0及
小时，将7mL静脉血收集至冷冻K3EDTA真空采血管中。在第5天和第6天，在每次剂量施用(在第5天和第6天的第0和12小时的施用)
之前收集给药前样本。于第7天，在给药
前5分钟内收集给药前样本，并在给药后第1.0、2.0、3.0、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、8.0、
13.0、14.0、15.0、16.0、17.0、18.0、20.0及24.0小时进行。
在紧临每次给药前收集样本，根据需要允许-5分钟的偏差以适应给药行为。
所有时间都相对于给药分钟。在收集之后，处理并分析样本。使用
9.4或更高版本执行药代动力学和统计服务以供所有的药代动力学和统计计算。
以下的药代动力学参数是就每一受试者以及测试与参考物的每一分析物来确定：
AUC0-12,D1：在治疗B的第一剂后，于第1天从时间零(0)至早晨12小时给药间隔结束的血浆浓度-时间曲线下的面积
AUC0-24,D1：在治疗A的第一剂后，于第1天从时间零(0)至24小时给药间隔结束的血浆浓度-时间曲线下的面积
AUC0-12,D7：治疗B于第7天从时间零(0)至早晨12小时给药间隔结束的血浆浓度时间曲线下的面积
AUC0-24,D7：治疗A于第7天从时间零(0)至24小时给药间隔结束的血浆浓度时间曲线下的面积；以及治疗B从早晨(第0小时)剂量至晚间12小时给药间隔结束的两次12小时给药间隔内24小时的血浆浓度时间曲线下的面积
AF治疗A：针对治疗A的治疗A累积因子(AUC0-24,D7除以AUC0-24,D1)
AF治疗B：针对治疗B的治疗B累积因子(AUC0-12,D7除以AUC0-12,D1)
Cavg,D7：于第7天观察到的平均血浆浓度，其计算为AUC0-24,D7/24小时
Cmax,D1：治疗A的24小时给药间隔内以及治疗B的最初12小时给药间隔内的第1天观察到的血浆浓度最大值
Cmax,D7：第7天观察到的血浆浓度最大值
Cmin,D7：第7天观察到的血浆浓度最小值
Cpre,Dx：第1至7天所观察到的早晨和晚间给药前血浆浓度，其中就治疗A而言x＝1至7，就治疗B而言x＝1M、5M、5E、6M、6E、7M、7E(M＝早晨，E＝晚间)
C12,D1：治疗B于第1天最初12小时给药间隔结束时所观察到的给药前血浆浓度
C24,D7：在最后一次给药间隔结束时(即就治疗A而言为第7天贴片施用后24小时，就治疗B而言为第7天晚间12小时给药后12小时，其是在第7天早晨0小时给药后24小时)所观察到的血浆浓度
波动：计算为[(Cmax,D7-Cmin,D7)/CAvg,D7]。Cmax,D7以及Cmin,D7可能在治疗B的第7天处于不同的给药间隔。
摆幅：计算为[(Cmax,D7-Cmin,D7)/Cmin,D7]。Cmax,D7和Cmin,D7可能在治疗B的第7天处于不同的给药间隔。
Tmax,D1：于第1天达到所观察到的血浆浓度最大值的时间，就治疗A而言为24小时给药间隔内，就治疗B而言为最初12小时给药间隔内
Tmax,D7：于第7天达到所观察到的血浆浓度最大值的时间
λz,D7：于第7天最后给药后的表观一级末端处置速率常数(仅用于治疗A)
t1/2,D7：于第7天最后给药后的表观一级末端处置半衰期(仅用于治疗A)
MRDx代谢比率，其就治疗A表示为第1天(MRD1)与第7天(MRD7)，右美沙芬AUC0-24比右啡烷AUC0-24的比率，就治疗B表示为第1天(MRD1)与第7天(MRD7)，右美沙芬AUC0-12比右啡烷AUC0-12的比率；
MRD7/MRD1的比率被指定作为MRD7/D1
CLTD为治疗A第7天的右美沙芬的表观经皮清除率(CLTD＝CL/F＝剂量/AUC0-24,D7，其中剂量＝35mg)
CLo为治疗B第7天的右美沙芬的表观口服清除率(CLo＝CL/F＝剂量/AUC0-12,D7，其中剂量＝14.66mg；以及＝剂量/AUC0-24,D7，其中剂量＝2x
14.66mg)
表7(右美沙芬)与表8(右啡烷)显示总结了药代动力学参数的算术平均数(未经转换)的表格。表9(右美沙芬)及表10(右啡烷)提供基于ANOVA(经ln转换的)的几何平均数、几何平均数的比率，及其相关联的90％置信区间以及受试者内CV(ISCV％)值。表11(右美沙芬)和表12(右啡烷)提供通过Helmert对比进行的稳态评估分析结果。
针对治疗A(测试A，贴片)，从第一次施用贴片起，右美沙芬的平均血浆浓度在最初16小时期间升高，在此时点浓度维持在接近10990pg/mL的平均值Cmax,D1(中值Tmax,D1：18.0小时)，并具有最小浓度波动直到该贴片于施用后24小时移除。就大部分受试者而言，于施用后10-14小时浓度会达到平台区，且浓度在第3天稳定并于随后4天内维持相对恒定，其根据以下方式表明：针对实现稳态而通过Helmert对比法就该时间段内的给药前浓度进行评估，其中从第3天起算，早晨给药前右美沙芬浓度的Helmert对比的最小二乘几何平均值(LSGM)比率＞90％(对于第3天相对于第4-7天的对比，p＝0.0941)。在第7天，在最后贴片的24小时施用阶段内，右美沙芬(平均波动：0.41)和右啡烷(平均波动：0.43)的浓度存在小波动，且在中值Tmax,D7为11.9小时处达到17866pg/mL的平均右美沙芬浓度峰值。两种分析物从第1天至第7天的AUC累积因子相似，其中右美沙芬为2.1，右啡烷为2.5。在第8天移除贴片后，右美沙芬和右啡烷的浓度下降，平均末端半衰期分别为17和18小时。
针对治疗B(参考B，
胶囊)，第1天右美沙芬的平均血浆暴露峰值(9691pg/mL)与测试A(10990pg/mL)相似。然而，就参考B而言，通过奎尼丁来抑制右美沙芬代谢成右啡烷的抑制程度，在第7天比第1天更为突出，其通过以下方式表明：较高的右美沙芬平均累积因子8.5，与低了许多的右啡烷平均累积因子1.9，以及在第7天的右美沙芬比右啡烷的代谢AUC0-12比率是第1天的大约5倍(即MRD7/MRD1几何平均数＝4.81；参见表9)；在Cmax方面，使用第1天和第7天的数据观察到相似的结果。
奎尼丁的最大抑制作用到第7天稳定，其通过以下方式表明：早晨0-12小时给药间隔(27.0L/hr)和早晚联合给药间隔0-24小时(26.8L/hr)的平均CLo值的相似性；以及稳态分析，从该分析看，第6天已达到理论稳态的至少90％，其基于第6天早晨给药前右美沙芬浓度(Cpre,D6M)相对于第7天的浓度(Cpre,D7M与C24,D7)的LSGM比率为93.3％。三种Helmert对比的p值的统计显著性高(p＜0.001；参见表11)，其暗示第7天未达稳态；然而，ANOVA中的低残差变异性增加了检测到Helmert对比均值中的小差异(＜10％)之间统计显著差异的可能性。
在第7天，CLo(参考B几何平均数：25.8L/h)比CLTD(测试A几何平均数：113.9L/h)低将近3.4/4.4。该测试和参考物在多剂特征上的该差异导致在第7天的24小时期间内，测试A的右美沙芬生物利用度相对于参考B低了大约75％，LSGM测试比参考的比率(A/B)就Cmax,D7而言为25.56％、就C24,D7而言为27.60％，而就AUC0-24,D7而言为26.89％。测试A所有20位受试者除了一位之外在第7天具有较低的右美沙芬浓度；该受试者于测试A第1天及第7天具有最高的右美沙芬浓度，并且如基因分析所确认的，是慢速CYP2D6代谢者。
代谢基因型分型的结果显示，有一位受试者在基因上是慢速CYP2D6代谢者。其他受试者被表征为快速代谢者(N＝3)、异型组合快速代谢者(N＝13)或中等代谢者(N＝3)。
表7.未转换数据的药代动力学参数的总结：右美沙芬(N＝20位受试者)
表7(续)。未转换数据的药代动力学参数的总结：右美沙芬(N＝20位受试者)
表7(续)。未转换数据的药代动力学参数的总结：右美沙芬(N＝20位受试者)
表7(续)。未转换数据的药代动力学参数的总结：右美沙芬(N＝20位受试者)
表7(续)。未转换数据的药代动力学参数的总结：右美沙芬(N＝20位受试者)。
表8.未转换数据的药代动力学参数的总结：右啡烷(N＝20位受试者)
表8(续)。未转换数据的药代动力学参数的总结：右啡烷(N＝20位受试者)
表8(续)。未转换数据的药代动力学参数的总结：右啡烷(N＝20位受试者)
表8(续)。未转换数据的药代动力学参数的总结：右啡烷(N＝20位受试者)
表9.基于血浆右美沙芬浓度的相对生物利用度结果的总结
表10.基于血浆右啡烷浓度的相对生物利用度结果的总结
表11.基于早晨给药前血浆右美沙芬浓度的稳态结果的总结
表12.基于早晨给药前血浆右啡烷浓度的稳态结果的总结
整体而言，药代动力学结果显示来自该贴片的药物释放于7天期间是一致的，并且具有2.1的稳态药物累积因子以及在右美沙芬浓度中的小波动。
该测试和参考物在多剂特征上的多个差异，导致在第7天的24小时期间内，测试A的右美沙芬生物利用度相对于参考B低约75％，LSGM测试比参考的比率就Cmax,D7而言为25.56％、就C24,D7而言为27.60％而就AUC0-24,D7而言为26.89％。测试A所有20位受试者除了一位受试者之外是在第7天具有较低的右美沙芬浓度；该受试者在测试A第1天和第7天具有最高的右美沙芬浓度，且在表现型与基因型上是慢速CYP2D6代谢者。这些数据暗示在多剂条件下，与
胶囊相比，来自贴片的右美沙芬的相对生物利用度可能受该受试者的CYP2D6代谢状态影响。
总之，与在禁食条件下每12小时口服施用
(氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁)胶囊1×20mg/10mg历时7天相比，在每天一次施用右美沙芬贴片35mg/24小时历时7天后右美沙芬的相对生物利用度低约3/4。与口服胶囊相比，贴片于第7天的该较低的相对生物利用度归因于与第1天相比，参考物在第7天对于通过奎尼丁抑制右美沙芬代谢成右啡烷有较高的抑制程度。
基于此研究(每天施用一次右美沙芬贴片35mg/24小时，在第7天为113.9L/h)和实施例4A之后的研究(右美沙芬贴片15mg/24小时的单次施用，在第1天为93.4L/h)的几何平均CLTD(贴片)值的相似性，贴片的右美沙芬的药代动力学是呈线性的(即独立于剂量及时间)，而
(氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁)胶囊的右美沙芬的药代动力学是非线性的，其归因于通过奎尼丁的右美沙芬代谢抑制是随时间变化的。
于实施例4A所示的研究中第1天的CLTD值和CLo值非常相似，如由1.07的剂量标准化AUC0-∞几何平均比率所表明，其意指以相似的每日剂量在第1天的24小时期间，贴片与胶囊中右美沙芬的总血浆暴露量(AUC)应相似。而在该研究中第7天的CLo比CLTD大约低3.4/4.4，其表示奎尼丁对右美沙芬的CYP2D6代谢的抑制作用是随时间变化的，且从第1天至第7天在量级上有所增加。因此，基于实施例4A所示研究的第1天药代动力学数据，将剂量从15mg/24hr增加至35mg/24hr，以在给药的起始24小时内贴片与胶囊达到相似的血浆暴露量，随后在多剂疗法(第7天)期间峰值和总血浆暴露量相对于胶囊减少约3/4不是意料之外的，这是鉴于来自胶囊的右美沙芬的非线性、随时间变化的药代动力学特征。因此，在没有改变贴片的给药方案的情况下，从单剂(第1天)至多剂(第7天)于贴片与胶囊的右美沙芬的全身性暴露量并不存在一直实现相似量的可能性。
右美沙芬残留量分析
评估从临床试验执行单位返回的经施用(佩戴)贴片的右美沙芬含量。使用经完整验证的HPLC方法来确定经皮递送系统内右美沙芬的同一性和含量。
每一贴片通过在不加热的情况下将其于萃取溶剂(甲醇/水)中经超声波处理来萃取，然后通过等度反相HPLC以UV检测来定量萃取的右美沙芬。洗脱使用移动相来进行，该移动相含有：移动相A：乙腈：甲醇(80:20)，以及移动相B：水。移动相A:移动相B的比率为78:22(具有0.1％的三氟乙酸)。管柱为Gemini C18、5μm、150×4.6mm、110A，其维持于40℃，且UV检测器设定在360nm。
结果(表13A/13B)显示在经佩戴的贴片中的平均右美沙芬残留量是在约14.9mg至约23.6mg的范围内。因此，所递送的右美沙芬每日剂量为约32.4mg至约41.1mg，其与基于体外通量数据所预测的35mg的递送一致。
13A.第1阶段每一经佩戴的贴片中的右美沙芬残留量(mg/贴片)
| 受试者 | 第1天 | 第2天 | 第3天 | 第4天 | 第5天 | 第6天 | 第7天 |
| 3001 | 20.1 | 19.2 | 21.8 | 22.9 | 23.3 | 28.5 | 17.5 |
| 3003 | 28.3 | 29.7 | 26.6 | 22.8 | 27.1 | 32.5 | 22.4 |
| 3006 | 9.3 | 14.1 | 13.7 | 11.5 | 13.3 | 18.9 | 9.0 |
| 3007 | 14.0 | 14.0 | 14.1 | 12.2 | 15.4 | 17.9 | 10.4 |
| 3009 | 15.1 | 14.8 | 17.3 | 10.3 | 14.9 | 10.8 | 9.1 |
| 3012 | 25.4 | 22.9 | 21.9 | 21.0 | 22.1 | 22.0 | 14.5 |
| 3014 | 28.3 | 28.4 | 27.5 | 24.7 | 21.5 | 34.0 | 20.1 |
| 3015 | 22.6 | 21.7 | 19.9 | 21.6 | 21.4 | 26.4 | 12.7 |
| 3017 | 19.6 | 15.2 | 18.5 | 16.4 | 19.9 | 23.7 | 15.6 |
| 3020 | 22.8 | 21.0 | 25.0 | 21.2 | 28.5 | 21.8 | 17.3 |
| 平均值,mg | 20.5 | 20.1 | 20.6 | 18.5 | 20.7 | 23.6 | 14.9 |
| 递送mg | 35.5 | 35.9 | 35.4 | 37.5 | 35.3 | 32.4 | 41.1 |
表13B.第2阶段每一经佩戴的贴片中的右美沙芬残留量(mg/贴片)
实施例5.多层贴片设计
在本实施例中，描述了一种新颖的多层设计。
如图5所示，一种本文实施方案可用的示例性贴片设计包括接触层和贮藏层。接触层(图5的顶层)可以具有以下成分：1)粘合剂(例如，DURO-TAK 87-2287)：约77.5％-约75％；2)药物(右美沙芬碱)：约10％；3)增强剂(例如，肉豆蔻酸异丙酯–IPM)：约10％；以及4)Kollidon，例如，KollidonVA64：约2.5％-约5％。贮藏层可以具有以下成分：1)粘合剂(例如，DURO-TAK 87-2287)：约57.5％-约20％；2)药物(右美沙芬碱)：约30％-约50％；3)增强剂(例如，肉豆蔻酸异丙酯–IPM)：约10％；以及4)Kollidon，例如，KollidonVA64：约2.5％-约20％。底层可以是背衬层或者可以是粘合剂层，诸如与顶层相同的粘合剂层。本文中描述了合适的背衬层。Kollidon是商品名，是指乙烯吡咯烷酮聚合物(例如，乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，例如，Kollidon VA64)。施加前，接触层典型地用释放衬垫保护。本文也描述了合适的释放衬垫。
在一个实施例中，多层贴片可具有60cm2或更大的尺寸，例如，约60cm2至约150cm2的尺寸。
在一个实施例中，多层贴片可具有70cm2的尺寸，其被设计成含有总计约370mg的右美沙芬碱。这种贴片适合施加持续7天，其可经皮递送每天约20mg或更多的右美沙芬持续7天(在7天内总计递送约140mg或更多)。
应当理解，“具体实施方式”部分而不是“发明内容”和“摘要”部分旨在用于解释权利要求。发明内容部分和摘要部分可以阐述发明人所设想的本发明的一个或多个但不是全部示例性实施方案，并且因而不意图以任何方式限制本发明和所附权利要求。
上文已经借助于说明特定功能的实现及其关系的功能构造块描述了本发明。为了描述的方便，本文已经任意定义了这些功能构造块的边界。只要适当执行指定的功能及其关系，就可以定义其他边界。
关于被描述为属的本发明的方面，所有单独的物种被单独地视为本发明的单独的方面。如果本发明的方面被描述为“包含”特征，则还可以设想实施方案“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”。
特定实施方案的前述描述将如此充分地揭示本发明的一般性质，以至于其他人可以通过应用本领域技术人员的知识而容易地修改和/或适应此类特定实施方案的各种应用，而无需过度实验，且不会脱离本发明的一般概念。因此，基于本文提出的教导和指导，此类适应和修改意图在所公开的实施方案的等同形式的含义和范围内。应当理解，本文中的措词或术语是出于描述而非限制的目的，使得本说明书的术语或措辞将由技术人员根据教导和指导来解释。
本发明的广度和范围不应由上述示例性实施方案中的任一项来限制，而应仅根据所附权利要求及其等同方案来限定。
本文描述的所有各个方面、实施方案和选项可以以任何和所有变型进行组合。
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请都以相同的程度通过引用并入本文，就如每个单独的出版物、专利或专利申请被明确地并单独地指出通过引用并入一样。在本文件中术语的任何含义或定义与通过引用并入的文件中的相同术语的任何含义或定义冲突时，以在本文件中分配给所述术语的含义或定义为准。
Claims (73)
1.一种治疗有需要的受试者的神经疾病或神经病症的方法，所述方法包含施用经皮贴片给受试者，其中所述经皮贴片包含：
a.背衬层；以及
b.粘合剂包药层，其包含：(1)右美沙芬，其数量为约6重量％至约12重量％(例如约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％或在所述值之间的任何范围，诸如约8-12重量％等)；(2)肉豆蔻酸异丙酯，其数量为约6重量％至约12重量％(例如约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％或在所述值之间的任何范围，诸如约8-12重量％等)；(3)压敏粘合剂，其数量为约65重量％至约85重量％(例如约65重量％、约70重量％、约75重量％、约80重量％、约85重量％或在所述值之间的任何范围，诸如约65-85重量％、约70-85重量％、约75-85重量％等)；以及任选地(4)结晶抑制剂，其数量为约6重量％至约12重量％(例如约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％或在所述值之间的任何范围，诸如约8-12重量％等)，
其中所述经皮贴片具有约30cm2至约100cm2的活性表面积，例如约30cm2、约40cm2、约50cm2、约60cm2、约70cm2、约80cm2、约90cm2、约100cm2或在所述值之间的任何范围，诸如约40-60cm2、约60-80cm2等的活性表面积。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述压敏粘合剂是基于丙烯酸酯的压敏粘合剂，优选为丙烯酸酯共聚物粘合剂，例如聚丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物压敏粘合剂，诸如具有非酸性羟基官能基的那些，例如本文所述的诸如Duro-Tak 87-2287粘合剂及类似物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述粘合剂包药层包含数量为约6重量％至约12重量％(例如约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％或在所述值之间的任何范围，诸如约8-12重量％等)的所述结晶抑制剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述结晶抑制剂是乙烯吡咯烷酮聚合物，诸如乙烯吡咯烷酮均聚物(或聚维酮)，例如Povidone K30、Plasdone K29/32及类似物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述粘合剂包药层包含：1)约20mg至约100mg的右美沙芬，例如约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg或在所述值之间的任何范围，诸如约40-60mg、50-60mg或约50-70mg等的右美沙芬；2)约30mg至约100mg的肉豆蔻酸异丙酯，例如约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg或在所述值之间的任何范围，诸如约40-60mg、50-60mg或约50-70mg等的肉豆蔻酸异丙酯；3)约150mg至约900mg的所述压敏粘合剂，例如约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或所述值之间的任何范围，诸如约300-500mg、约350-450mg或约300-550mg等的所述压敏粘合剂；以及任选地4)数量为约30mg至约100mg的所述结晶抑制剂，例如数量为约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg或在所述值之间的任何范围，诸如约40-60mg、50-60mg或约50-70mg等的所述结晶抑制剂。
6.根据权利要求6所述的方法，其中所述粘合剂包药层包含数量为约30mg至约100mg的所述结晶抑制剂。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述粘合剂包药层包含右美沙芬作为唯一的活性成分。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述粘合剂包药层包含约56mg的右美沙芬。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述经皮贴片具有约70cm2的活性表面积。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述经皮贴片具有约0.2mg/cm2至约5mg/cm2的右美沙芬总载量，诸如约0.2mg/cm2、约0.3mg/cm2、约0.4mg/cm2、约0.5mg/cm2、约0.6mg/cm2、约0.7mg/cm2、约0.8mg/cm2、约0.9mg/cm2、约1mg/cm2、约2mg/cm2、约5mg/cm2或在所述值之间的任何范围，诸如约0.2-1mg/cm2、约0.5-1mg/cm2等的右美沙芬总载量。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述经皮贴片由所述背衬层、粘合剂包药层以及任选地释放衬垫构成。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述经皮贴片为单片贴片形式。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述经皮贴片当使用人类尸体皮肤进行体外测量时具有至少约200ug/cm2/天的右美沙芬通量，诸如约200ug/cm2/天、约300ug/cm2/天、约400ug/cm2/天、约500ug/cm2/天、约600ug/cm2/天、约700ug/cm2/天、约800ug/cm2/天、约1000ug/cm2/天或在所述值之间的任何范围，诸如约200-800ug/cm2/天、约300-800ug/cm2/天、约400-800ug/cm2/天、约500-800ug/cm2/天等的右美沙芬通量。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其包含施用所述经皮贴片以经皮递送治疗有效量的右美沙芬给受试者。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其包含施用所述经皮贴片以经皮递送每日剂量为约15mg至约50mg(例如约15mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg或在所述值之间的任何范围，诸如约20-50mg、约30-50mg或约20-40mg等)的右美沙芬给受试者。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述每日剂量为约35mg的右美沙芬。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述经皮贴片是每天施用给受试者一次。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述神经疾病或神经病症为假性延髓效应、抑郁症，诸如重度抑郁症或难治型抑郁症、中风、创伤性脑损伤、癫痫、疼痛、甲氨蝶呤神经毒性、帕金森氏症、自闭症或其组合。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述神经疾病或神经病症为假性延髓效应。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述受试者没有罹患咳嗽和/或不需要镇咳剂。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述受试者被表征为右美沙芬的快速代谢者。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述受试者被表征为右美沙芬的慢速代谢者。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述受试者对CYP2D6抑制剂敏感或不耐受。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述受试者具有与奎尼丁相关的一或多个副作用。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述受试者被共同施用药物，所述药物的代谢受CYP2D6抑制剂影响。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其还包含施用抗抑郁剂给受试者。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述抗抑郁剂选自安非他酮、羟基安非他酮、赤式羟基安非他酮、苏式羟基安非他酮、这些化合物中的任一者的代谢物或前药、以及其组合。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述受试者没有施用奎尼丁。
29.一种治疗有需要的受试者的神经疾病或神经病症的方法，所述方法包含以一天一次至一周一次的给药频率施用经皮贴片给受试者，其中所述经皮贴片包含约15mg至约700mg(例如约15mg、约30mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg或在所述值之间的任何范围，诸如约15-100mg、约30-100mg、约30-75mg或约150-500mg等)的右美沙芬，以及其中所述施用导致在所述受试者内呈稳态的右美沙芬治疗有效血浆浓度。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述经皮贴片包含约30mg至约100mg的右美沙芬，且所述施用导致在所述受试者内的药代动力学曲线，其特征在于下列一或多者：
a)在第7天或稳态阶段下的AUC0-24,DXM，其介于约180h*ng/mL至约2000h*ng/mL之间，例如约200h*ng/mL至约600h*ng/mL或约300h*ng/mL至约500h*ng/mL之间；
b)在第7天或稳态阶段下的CAvg,DXM，其介于约8ng/mL至约100ng/mL之间，例如约10ng/mL至约20ng/mL之间，诸如约15ng/mL；
c)在第7天或稳态阶段下的Cmin,DXM，其介于约6ng/mL至约65ng/mL之间，例如约6ng/mL至约20ng/mL之间；
d)在第7天或稳态阶段下的Cmax,DXM，其介于约8ng/mL至约90ng/mL之间，例如约10ng/mL至约30ng/mL之间；
e)在第7天或稳态阶段下针对右美沙芬的波动程度[(Cmax-Cmin)/CAvg]，其介于约0.18至约0.8之间，例如约0.18至约0.8之间，诸如约0.3至约0.5之间；
f)在第7天或稳态阶段下针对右美沙芬的摆幅[(Cmax-Cmin)/Cmin]，其介于约0.2至约1.35之间，例如约0.3至约1之间，诸如约0.4至0.7之间；
g)AUC0-24,DXM在稳态阶段下比AUC0-24,DXM,D1的比率，其是约1.5至约5，例如约1.5至约3，诸如约1.5-2.5；
h)在稳态阶段下的AUC0-24,DXM比AUC0-24,DOR的比率，其是约12至约35；
i)在稳态阶段下的Cmax,DXM比Cmax,DOR的比率，其是约12至约35；以及
j)在稳态阶段下的CAvg,DXM比CAvg,DOR的比率，其是约12至约35。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述施用导致药代动力学曲线，其特征在于a)在第7天或稳态阶段下的AUC0-24,DXM，其介于约200h*ng/mL至约600h*ng/mL之间；b)在第7天或稳态阶段下的CAvg,DXM，其介于约10ng/mL至约20ng/mL，诸如约15ng/mL；c)在第7天或稳态阶段下的Cmin,DXM，其介于约6ng/mL至约20ng/mL之间；和/或d)在第7天或稳态阶段下的Cmax,DXM，其介于约10ng/mL至约30ng/mL之间。
32.根据权利要求30或31所述的方法，其中所述施用导致药代动力学曲线，其特征在于e)在第7天或稳态阶段针对右美沙芬的波动程度[(Cmax-Cmin)/CAvg]，其介于约0.18至约1之间；和/或f)在第7天或稳态阶段针对右美沙芬的摆幅[(Cmax-Cmin)/Cmin]，其介于约0.3至约1之间。
33.根据权利要求29至32中任一项所述的方法，其中所述施用导致药代动力学曲线，其特征在于g)AUC0-24,DXM在稳态阶段下比AUC0-24,DXM,D1的比率，其是约1.5至约3。
34.根据权利要求29至33中任一项所述的方法，其中所述施用导致药代动力学曲线，其特征在于h)在稳态阶段下的AUC0-24,DXM比AUC0-24,DOR的比率，其是约12至约35；i)在稳态阶段下的Cmax,DXM比Cmax,DOR的比率，其是约12至约35；和/或j)在稳态阶段下的CAvg,DXM比CAvg,DOR的比率，其是约12至约35。
35.根据权利要求29至34中任一项所述的方法，其中针对所述经皮贴片除了第一剂以外的每一施用，右美沙芬的给药前血浆浓度不低于前一剂所观测到的平均浓度(CAvg,DXM)的约20％。
36.根据权利要求29至35中任一项所述的方法，其中右美沙芬的累积因子是在约1至约5的范围内，例如约1.2至约3，其中所述受试者为快速代谢者或超快速代谢者。
37.根据权利要求29至36中任一项所述的方法，其中所述施用导致k)在快速代谢者或超快速代谢者中在稳态阶段的右美沙芬半衰期，其介于约11至约29小时之间，例如约11至约24小时之间，诸如约17小时；和/或l)在快速代谢者或超快速代谢者中在最后一剂量已达稳态阶段后的表观一级末端处置速率常数(λz)，其介于约0.018h-1至约0.065h-1之间，例如约0.020h-1至约0.06h-1之间。
38.根据权利要求29至37中任一项所述的方法，其中所述施用是经皮递送每日剂量为约15mg至约50mg(例如约15mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg或在所述值之间的任何范围，诸如约20-50mg、约30-50mg或约20-40mg等)的右美沙芬给受试者。
39.根据权利要求29至38中任一项所述的方法，其中所述施用是经皮递送每日剂量为约35mg的右美沙芬给受试者。
40.根据权利要求29至39中任一项所述的方法，其中所述经皮贴片是每天施用给受试者一次。
41.根据权利要求29至40中任一项所述的方法，其中所述神经疾病或神经病症为假性延髓效应、抑郁症，诸如重度抑郁症或难治型抑郁症、中风、创伤性脑损伤、癫痫、疼痛、甲氨蝶呤神经毒性、帕金森氏症、自闭症或其组合。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述神经疾病或神经病症为假性延髓效应。
43.根据权利要求29至42中任一项所述的方法，其中所述受试者没有罹患咳嗽和/或不需要镇咳剂。
44.根据权利要求29至43中任一项所述的方法，其中所述受试者被表征为右美沙芬的快速代谢者。
45.根据权利要求29至44中任一项所述的方法，其中所述受试者被表征为右美沙芬的慢速代谢者。
46.根据权利要求29至45中任一项所述的方法，其中所述受试者对CYP2D6抑制剂敏感或不耐受。
47.根据权利要求29至46中任一项所述的方法，其中所述受试者具有与奎尼丁相关的一或多个副作用。
48.根据权利要求29至47中任一项所述的方法，其中所述受试者被共同施用药物，所述药物的代谢受CYP2D6抑制剂影响。
49.根据权利要求29至48中任一项所述的方法，其还包含施用抗抑郁剂给受试者。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述抗抑郁剂选自安非他酮、羟基安非他酮、赤式羟基安非他酮、苏式羟基安非他酮、这些化合物中的任一者的代谢物或前药、以及其组合。
51.根据权利要求29至50中任一项所述的方法，其中所述受试者没有施用奎尼丁。
52.根据权利要求29至51中任一项所述的方法，其中所述经皮贴片包含背衬层和粘合剂包药层，其中所述粘合剂包药层包含右美沙芬作为唯一的活性成分，且所述粘合剂包药层包含：右美沙芬，其数量为约6重量％至约12重量％(例如约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％或在所述值之间的任何范围，诸如约8-12重量％等)；肉豆蔻酸异丙酯，其数量为约6重量％至约12重量％(例如约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％或在所述值之间的任何范围，诸如约8-12重量％等)；压敏粘合剂，其数量为约65重量％至约85重量％(例如约65重量％、约70重量％、约75重量％、约80重量％、约85重量％或所述值之间的任何范围，诸如约65-85重量％、约70-85重量％、约75-85重量％等)；以及任选地结晶抑制剂，其数量为约6重量％至约12重量％(例如约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％或在所述值之间的任何范围，诸如约8-12重量％等)。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述压敏粘合剂为基于丙烯酸酯的压敏粘合剂，诸如丙烯酸酯共聚物粘合剂，例如聚丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物压敏粘合剂，诸如具有非酸性羟基官能基的那些，例如本文所述的，诸如Duro-Tak 87-2287粘合剂及类似物；以及所述粘合剂包药层包含所述结晶抑制剂，其优选为乙烯吡咯烷酮聚合物，诸如乙烯吡咯烷酮均聚物(或聚维酮)，例如Povidone K30、Plasdone K29/32及类似物。
54.根据权利要求52或53所述的方法，其中所述经皮贴片当使用人类尸体皮肤进行体外测量时具有至少约200ug/cm2/天的右美沙芬通量，诸如约200ug/cm2/天、约300ug/cm2/天、约400ug/cm2/天、约500ug/cm2/天、约600ug/cm2/天、约700ug/cm2/天、约800ug/cm2/天、约1000ug/cm2/天或在所述值之间的任何范围，诸如约200-800ug/cm2/天、约300-800ug/cm2/天、约400-800ug/cm2/天、约500-800ug/cm2/天等。
55.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中所述经皮递送装置或贴片是一天施用一次，且所述经皮贴片内的右美沙芬的残留量小于所述经皮贴片内的初始右美沙芬量的50％(例如小于40％)。
56.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中所述经皮贴片是一天施用一次，且递送给所述受试者的右美沙芬百分比是所述贴片内初始的右美沙芬量的约50％至约80％。
57.一种经皮贴片，其包含：
i.背衬层；以及
ii.粘合剂包药层，其包含：1)右美沙芬，其数量为约2重量％至约12重量％；2)肉豆蔻酸异丙酯，其数量为约6重量％至约12重量％；3)压敏粘合剂，其优选为基于丙烯酸酯的压敏粘合剂，其数量为约65重量％至约85重量％；以及任选地4)结晶抑制剂，其数量为约6重量％至约12重量％，
其中所述经皮贴片具有约30cm2至约100cm2的活性表面积。
58.根据权利要求57所述的经皮贴片，其中所述基于丙烯酸酯的压敏粘合剂是丙烯酸酯共聚物粘合剂，例如聚丙烯酸酯乙酸乙烯酯共聚物压敏粘合剂，诸如具有非酸性羟基官能基的那些，例如本文所述的诸如Duro-Tak 87-2287粘合剂及类似物。
59.根据权利要求57或58所述的经皮贴片，其中所述基于丙烯酸酯的压敏粘合剂其数量为约65重量％、约70重量％、约75重量％、约80重量％或约85重量％或所述值之间的任何范围，诸如约70-85重量％、约75-85重量％等。
60.根据权利要求57或58所述的经皮贴片，其中存在所述结晶抑制剂，其为乙烯吡咯烷酮聚合物，诸如乙烯吡咯烷酮均聚物(或聚维酮)，例如Povidone K30、Plasdone K29/32及类似物。
61.根据权利要求60所述的经皮贴片，其中所述结晶抑制剂以约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％或约12％的量存在，或所述值之间的任何范围，诸如约6-12％或8-12％等。
62.根据权利要求61所述的经皮贴片，其中所述肉豆蔻酸异丙酯的数量为约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％或约12重量％，或在所述值之间的任何范围，诸如约8-12重量％等。
63.根据权利要求62所述的经皮贴片，其中所述右美沙芬的数量为约6重量％、约重量7％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％或约12重量％，或在所述值之间的任何范围，诸如约8-12重量％等。
64.根据权利要求63所述的经皮贴片，其中所述粘合剂包药层包含约20mg至约100mg的右美沙芬，例如约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg，或在所述值之间的任何范围，诸如约40-60mg、50-60mg或约50-70mg等的右美沙芬。
65.根据权利要求64所述的经皮贴片，其中所述粘合剂包药层包含约30mg至约100mg的肉豆蔻酸异丙酯，例如约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg，或在所述值之间的任何范围，诸如约40-60mg、50-60mg或约50-70mg等的肉豆蔻酸异丙酯。
66.根据权利要求65所述的经皮贴片，其中所述粘合剂包药层包含约150mg至约900mg的所述压敏粘合剂，优选为基于丙烯酸酯的压敏粘合剂，例如约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg，或在所述值之间的任何范围，诸如约300-500mg、350-450mg或约300-550mg等的所述压敏粘合剂。
67.根据权利要求66所述的经皮贴片，其中所述粘合剂包药层包含所述结晶抑制剂，其数量为约30mg至约100mg，例如约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg或在所述值之间的任何范围，诸如约40-60mg、50-60mg或约50-70mg等。
68.根据权利要求67所述的经皮贴片，其中所述粘合剂包药层包含右美沙芬作为唯一的活性成分。
69.根据权利要求68所述的经皮贴片，其中所述粘合剂包药层包含约56mg的右美沙芬。
70.根据权利要求68所述的经皮贴片，其具有约70cm2的活性表面积。
71.根据权利要求68所述的经皮贴片，其具有约0.2mg/cm2至约5mg/cm2的右美沙芬总载量，诸如约0.2mg/cm2、约0.3mg/cm2、约0.4mg/cm2、约0.5mg/cm2、约0.6mg/cm2、约0.7mg/cm2、约0.8mg/cm2、约0.9mg/cm2、约1mg/cm2、约2mg/cm2、约5mg/cm2或在所述值之间的任何范围，诸如约0.2-1mg/cm2、约0.5-1mg/cm2等的右美沙芬总载量。
72.根据权利要求68所述的经皮贴片，其由所述背衬层、粘合剂包药层，以及任选地释放衬垫构成。
73.根据权利要求68所述的经皮贴片，其是单片贴片的形式。
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