CN116003325A - 吲唑类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及式(Ⅰ)所示吲唑类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。式(Ⅰ)所示化合物表现出PDE4抑制活性，并且可用于制备治疗炎症性疾病、自身免疫疾病或神经精神疾病的药物，尤其是用于制备治疗炎症过敏性疾病、自身免疫性疾病、中枢神经系统疾病或由于心力衰竭、休克和脑血管疾病引发的局部缺血性回流相关的器官病以及类似疾病的药物。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及吲唑类化合物或其药学上可接受的盐及应用。
背景技术
环核苷酸磷酸二酯酶(phosphodiesterases，PDEs)能特异性地以环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)为底物，通过催化水解cAMP和/或cGMP生成相应的AMP和/或GMP而控制其在细胞内的浓度，从而影响多种生理过程和代谢功能。PDEs家族一共包含11个亚型(PDEs1-PDEs11)，基于其第五可以分为三类：cAMP特异性水解酶(PDE4、PDE7和PDE8)、cGMP特异性水解酶(PDE5、PDE6和PDE9)和双重水解酶(PDE1、PDE2、PDE3、PDE10和PDE11)。其中，PDE4和PDE9可以分别通过调控cAMP和cGMP，进一步激活蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶G(PKG)通路来调节许多生理病理活动，如细胞凋亡、能量代谢、学习记忆、炎症免疫反应、视觉、嗅觉和多种细胞类型的生长。
PDE4拥有4个亚型PDE4A-D，除了PDE4C，其余三个亚型在大脑皮层、嗅球、海马和脑干都有很高的表达；另外，PDE4B在大脑纹状体、杏仁核、下丘脑以及丘脑中也具有较高的表达。已有大量的研究证实，PDE4广泛参与大脑神经的各项活动。PDE4抑制剂通过抑制PDE4上调cAMP浓度，激活cAMP/PKA/CREB通路调控BDNF浓度，促进神经细胞突触生长，增加突触可塑性和神经元存活，达到改善认知功能的目的；另外cAMP浓度上调，能抑制NF-B的核转移，进而下调细胞内炎症因子(如TNF-α、IL-1和IL-6等)水平，缓解神经炎症，减少炎症诱导的神经元损伤和凋亡。PDE4抑制剂已经用于多种疾病的研究，例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿关节炎、特应性皮炎、银屑病、阿尔兹海默病、精神分裂症，抑郁症等。
目前，已经上市的PDE4抑制剂仅有罗氟司特、阿普司特和Crisaborole三个，并且在实际的临床应用中，上述三个PDE4抑制剂均存在不同程度的不良反应。可见，目前可供选择的PDE4抑制剂种类非常少，仍有必要继续研究开发新型的PDE4抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有PDE4抑制作用的新颖化合物或其药理学上可接受的盐、以及含有这些的药物组合物。本发明发现的新型吲唑类化合物，未见专利与文献报道，且呈现出良好的PDE4抑制活性。
本发明的另一目的在于提供所述吲唑类化合物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供所述引唑类化合物的应用。
为实现上述目的，本发明通过以下技术方案来实现的：
吲唑类化合物或其药学上可接受的盐，所述吲唑类化合物或其药学上可接受的盐具有式(Ⅰ)结构：
其中R1为选自甲氧基、二氟甲氧基、乙氧基或甲胺基；
R2选自C3-6环烷基或者被一个或多个第一取代基取代的C3-6环烷基，所述第一取代基选自羟基、卤原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、酰胺基或氨基甲酰基；
R3选自被一个或多个第二取代基取代的C5-9环基、C5-9杂环基、或C5-9杂芳基，所述第二取代基选自羟基、卤原子、羧基、C1-6烷氧基、酯基、酰胺基、C1-6烷氧基、C5-9杂环基、或C5-9杂芳基。
进一步地，所述R1为甲氧基、乙氧基、二氟甲基或甲氨基；R2为环丙基、
R3为
进一步地，所述R1为甲氧基；R2为环丙基；R3为
所述R1为甲氧基；R2为
R3为
所述R1为二氟甲基；R2为环丙基；R3为
进一步地，所述R1为甲氧基；R2为环丙基或
R3为
所述R1为二氟甲基；R2为环丙基；R3为
所述R1为乙氧基或甲氨基；R2为环丙基；R3为
进一步地，所述R1为甲氧基；R2为环丙基；R3为
所述R1为二氟甲基；R2为环丙基；R3为
进一步地，所述R1为甲氧基；R2为环丙基时，R3为
R1为二氟甲基；R2为环丙基时，R3为
更具体优选的，作为发明可以制备的吲唑类化合物或其药学上可接受的盐，部分列举如下：
本发明中所用的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，更具体地，是指酸式盐。即由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸制备。
药学上可接受的酸加成盐包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、磷酸、硫酸、亚膦酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括例如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸等类似的酸。
所述吲唑类化合物的制备方法，包括如下步骤：
S1.制备得到式(Ⅱ)化合物；
S2.由式(Ⅱ)化合物与R3-X经偶联反应得到式(Ⅰ)所示化合物；
X为B(OH)2、B(Pin)2或H；
吲唑类化合物药学上可接受的盐可以在制备得到式(Ⅰ)所示化合物后，通过成盐反应制备得到。
更具体地，所述吲唑类化合物的制备方法，可以以
化合物为原料，依照如下反应制备得到：
本发明的另一目的在于提供所述吲唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗磷酸二酯酶4相关病症的药物上的应用。
进一步地，所述磷酸二酯酶4相关病症指过敏性疾病、自身免疫性疾病、中枢神经系统疾病或由心力衰竭、休克与脑血管疾病引发的局部缺血性回流的疾病。
鉴于PDE4抑制剂目前具有良好的已经用于多种疾病的研究，例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿关节炎、特应性皮炎、银屑病、阿尔兹海默病、精神分裂症，抑郁症等。因此，本发明所涉及的具有PDE4抑制活性的化合物也可以用于制备治疗炎症过敏性疾病、自身免疫性疾病、中枢神经系统疾病或由于心力衰竭、休克和脑血管疾病引发的局部缺血性回流相关的器官病以及类似疾病的药物。
所述炎症过敏性疾病例如是哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性鼻炎或肾炎。
所述自身免疫性疾病例如是风湿关节炎、多发性硬化、克罗恩氏病或全身性红斑狼疮。
所述中枢神经系统疾病例如是抑郁症、健忘症或痴呆症。
本发明的化合物也可以用于制备有利于防治、治疗或改善帕金森、帕金森综合症等疾病、脑卒中以及血管性痴呆相关疾病的药物。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供吲唑类化合物或其药学上可接受的盐，所述吲唑类化合物或其药学上可接受的盐对PDE4呈现出良好的抑制活性。其中，化合物10、14与15对PDE4的体外酶抑制活性与上市药物Apremilast相当。此外，在帕金森细胞模型中，测试化合物在药效范围内对人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)显示出无明显毒性，且对鱼藤酮诱导的SH-SY5Y细胞具有保护作用。
附图说明
图1是实施例10、14、15与17制备的化合物不同浓度对酶的抑制率拟合量效曲线图；图2为实施例10和实施例17制备的化合物的细胞毒性实验图；
图3为反映实施例10和实施例17制备的化合物对鱼藤酮诱导的SH-SY5Y细胞损伤的保护作用示意图。
图4为反映实施例10制备的化合物在氧糖剥夺/复氧模型(OGD/R)中对HT-22细胞损伤的保护作用示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1～13的合成路线：
实施例1
3-(2-环丙基-7-甲氧基-2H-吲唑-4-基)苯甲腈(化合物1)的制备
合成路线：
步骤1：中间体1-1的合成
2-氟-4-溴苯甲醚(200mmol，1.0equiv.)溶于四氢呋喃(500mL)，在-80℃氩气保护下滴加二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液(2.0M，120mL，1.2equiv.)。搅拌30分钟后，升温至-20℃，缓慢滴加甲酸乙酯(300mmol，1.5equiv.)。升温至0℃继续搅拌1小时后，滴加饱和氯化铵溶液淬灭。混合液体用乙酸乙酯稀释后，有机相用饱和氯化铵溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，硅藻土过滤后减压蒸去溶剂得粗产品。粗品用乙酸乙酯/无水乙醇/石油醚(100mL，体积比2:1:10)重结晶得到白色或淡黄色固体(收率82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ10.32(s,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.04(t,J＝8.4Hz,1H),3.91(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ188.63(d,J＝3.1Hz),154.58,151.93,147.97(d,J＝9.8Hz),129.15(d,J＝4.7Hz),118.67(d,J＝3.7Hz),114.00,56.76.
步骤2：中间体1-3的合成
化合物1-1(100mmol，1.0equiv.)溶于二甲基亚砜(100mL)，在室温保护下缓慢分批次加入叠氮化钠(150mmol，1.5equiv.)。搅拌5分钟后，升温至60℃，搅拌8小时后，降至室温，混合液体用水稀释后加入饱和碳酸钾溶液(20mL)，乙酸乙酯萃取，水相用稀释的高锰酸钾溶液淬灭，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得粗产品。粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为洗脱液的快速硅胶层析法纯化得黄色固体(收率为95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ10.32(s,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),3.93(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ189.92,153.56,130.14,126.59,116.21,114.41,106.45,56.49.
步骤3：中间体1-3的合成：
化合物1-2(50mmol，1.0equiv.)溶于二甲基亚砜(50mL)，在室温保护下加入环丙基胺(50mmol，1.0equiv.)。搅拌5分钟后，升温至80℃，搅拌2小时后，降至室温，混合液体用水稀释后加入稀盐酸溶液(3.0M，10mL)，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得粗产品。粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:3(V/V)为洗脱液的快速硅胶层析法纯化得白色固体(收率为90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.93(s,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.40(d,J＝8.0Hz,1H),4.00–3.89(m,4H),1.40–1.28(m,2H),1.17–1.08(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ149.59,141.53,124.33,124.30,124.02,103.56,102.79,55.55,34.75,7.26.
步骤4：化合物1的合成
化合物1-3(0.5mmol，1.0equiv.)、3-氰基苯硼酸(0.6mmol，1.2equiv.)、四三苯基磷钯(0.05mmol，0.1equiv.)、碳酸钾(1mmol，2equiv.)溶于N.N-二甲基甲酰胺(50mL)，在80℃氩气保护下搅拌4小时，降至室温，用水稀释后，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得粗产品。粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:3(V/V)为洗脱液的快速硅胶层析法纯化得白色固体(收率为80％)即为3-(2-环丙基-7-甲氧基-2H-吲唑-4-基)苯甲腈(化合物1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.07(s,1H),7.89(s,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.63(d,J＝7.6Hz,1H),4.04(s,3H),3.98–3.92(m,1H),1.43–1.34(m,2H),1.17(q,J＝7.2Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ150.42,141.94,141.65,131.94,131.02,130.20,129.58,123.79,122.62,122.26,121.59,118.93,112.82,102.80,55.55,34.76,7.29.
实施例2
1-(3-(2-环丙基-7-甲氧基-2H-吲唑-4-基)苯基)乙-1-酮(化合物2)的制备
制备过程同实施例1，区别在于，将步骤4中的3-氰基苯硼酸替换成3-乙酰基苯硼酸，制备得到1-(3-(2-环丙基-7-甲氧基-2H-吲唑-4-基)苯基)乙-1-酮(化合物2)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.19(s,1H),8.08(s,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.62(d,J＝7.6Hz,1H),4.03(s,3H),3.98–3.90(m,1H),2.64(s,3H),1.40–1.31(m,2H),1.13(q,J＝6.4Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ198.14,149.90,141.93,140.83,137.51,132.20,128.93,127.27,126.76,125.19,122.89,121.88,121.74,102.78,55.44,34.65,26.73,7.21.
实施例3
2-环丙基-7-甲氧基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2H-吲唑(化合物3)的制备
制备过程同实施例1，区别在于，将步骤4中的3-氰基苯硼酸替换成3,4,5-三甲氧基苯硼酸，制备得到2-环丙基-7-甲氧基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2H-吲唑(化合物3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.07(s,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),6.81(s,2H),6.60(d,J＝7.6Hz,1H),4.03(s,3H),3.98–3.90(m,10H),1.37(q,J＝4.4,4.0Hz,2H),1.18–1.10(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ153.39,149.54,141.96,137.19,136.28,126.47,123.05,122.20,121.05,105.00,102.71,60.94,56.23,55.46,34.66,7.24.
实施例4
3-(2-环丙基-7-甲氧基-2H-吲唑-4-基)苯甲酰胺(化合物4)的制备
制备过程同实施例1，区别在于，将步骤4中的3-氰基苯硼酸替换成(3-氨甲酰苯基)硼酸，制备得到3-(2-环丙基-7-甲氧基-2H-吲唑-4-基)苯甲酰胺(化合物4)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.07(d,J＝5.2Hz,2H),7.74(d,J＝7.6Hz,2H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.58(d,J＝7.6Hz,1H),6.29(d,J＝126.0Hz,2H),4.00(s,3H),3.92–3.85(m,1H),1.37–1.30(m,2H),1.15–1.04(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ169.53,149.86,141.91,140.88,133.88,131.09,128.97,126.74,125.55,125.20,123.02,121.87,121.76,102.82,55.45,34.65,7.24.
实施例5
2-环丙基-7-甲氧基-4-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)-2H-吲唑(化合物5)的制备
制备过程同实施例1，区别在于，将步骤4中的3-氰基苯硼酸替换成3-苯氧氮杂环丁烷，制备得到2-环丙基-7-甲氧基-4-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)-2H-吲唑(化合物5)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.85(s,1H),7.29(q,J＝11.6,9.2Hz,2H),7.00(d,J＝6.8Hz,1H),6.82(d,J＝7.2Hz,2H),6.43(d,J＝7.2Hz,1H),5.83(d,J＝7.2Hz,1H),5.15–5.03(m,1H),4.43(d,J＝7.2Hz,2H),4.02(t,J＝6.4Hz,2H),3.90(d,J＝22.8Hz,4H),1.33(s,2H),1.10(d,J＝6.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ156.75,143.28,142.72,137.92,129.62,121.83,121.33,114.97,114.56,103.02,100.09,66.55,60.05,55.39,34.35,7.08.
实施例6
(3-(2-环丙基-7-甲氧基-2H-吲唑-4-基)苯基)甲酰胺(化合物6)的制备
制备过程同实施例1，区别在于，将步骤4中的3-氰基苯硼酸替换成(3-(氨基甲基)苯基)硼酸盐酸盐，制备得到(3-(2-环丙基-7-甲氧基-2H-吲唑-4-基)苯基)甲酰胺(化合物6)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.09(s,1H),7.55(s,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),4.02(s,3H),3.98–3.88(m,3H),1.38–1.32(m,2H),1.12(q,J＝7.2Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ149.52,143.53,141.98,140.69,128.89,126.47,126.27,126.25,125.65,123.18,122.08,121.33,102.84,55.41,46.45,34.58,7.19.
实施例7
1-(2-环丙基-7-甲氧基-2H-吲唑-4-基)-1H-吲哚-5-甲腈(化合物7)的制备
制备过程同实施例1，区别在于，将步骤4中的3-氰基苯硼酸替换成5-氰基吲哚，制备得到1-(2-环丙基-7-甲氧基-2H-吲唑-4-基)-1H-吲哚-5-甲腈(化合物7)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.05(s,1H),7.70(s,1H),7.47(d,J＝3.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.77(d,J＝3.2Hz,1H),6.62(d,J＝7.6Hz,1H),4.08(s,3H),3.94–3.86(m,1H),1.37–1.31(m,2H),1.13(q,J＝7.2Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ150.00,142.27,138.03,130.93,128.41,126.59,124.96,122.87,121.87,120.61,120.19,119.16,111.62,103.64,103.21,102.11,55.80,34.93,7.39.
实施例8
3-苄基-5-(2-环丙基-7-甲氧基-2H-吲唑-4-基)苯甲腈(化合物8)的制备
制备过程同实施例1，区别在于，将步骤4中的3-氰基苯硼酸替换成(3-苄基-5-氰基苯基)硼酸，制备得到3-苄基-5-(2-环丙基-7-甲氧基-2H-吲唑-4-基)苯甲腈(化合物8)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.85(s,1H),7.73(s,1H),7.62(s,1H),7.44(s,1H),7.36(t,J＝7.2Hz,2H),7.28(d,J＝7.2Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,2H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),4.08(s,2H),4.04(s,3H),3.95–3.85(m,1H),1.36–1.31(m,2H),1.16(q,J＝7.2Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ150.36,143.20,141.90,141.68,139.50,132.55,130.36,128.98,128.84,128.78,126.69,123.78,122.53,122.07,121.55,118.98,112.82,102.77,55.52,41.41,34.68,7.25.
实施例9
2-环丙基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-2H-吲唑(化合物9)的制备
制备过程同实施例1，区别在于，将步骤4中的3-氰基苯硼酸替换成(3,4-二甲氧基苯基)硼酸，制备得到2-环丙基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-2H-吲唑(化合物9)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.07(s,1H),7.20–7.11(m,2H),6.99(dd,J＝16.7,7.8Hz,2H),6.61(d,J＝7.6Hz,1H),4.03(s,3H),3.96–3.90(m,7H),1.42–1.30(m,2H),1.21–1.09(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ149.13,148.26,142.04,133.43,126.35,123.13,122.31,120.77,119.97,111.48,111.26,102.91,56.00,55.45,34.61,7.22.
实施例10
2-环丙基-7-甲氧基-4-(吡啶-4-基)-2H-吲唑(化合物10)的制备
制备过程同实施例1，区别在于，将步骤4中的3-氰基苯硼酸替换成4-吡啶硼酸，制备得到2-环丙基-7-甲氧基-4-(吡啶-4-基)-2H-吲唑(化合物10)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.65(d,J＝4.2Hz,2H),8.14(s,1H),7.56–7.47(m,2H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.63(d,J＝7.6Hz,1H),4.04(s,3H),3.99–3.88(m,1H),1.42–1.34(m,2H),1.20–1.11(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ150.95,150.13,147.77,142.00,123.21,122.71,122.60,122.21,121.33,102.81,55.57,34.76,7.28.
实施例11
1-(4-(3-氰基苯基)-7-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-N-异丁基环丙烷-1-甲酰胺(化合物11)的制备
制备过程同实施例1，区别在于，将步骤3的环丙基胺替换成1-氨基-N-异丁基环丙烷-1-甲酰胺，制备得到1-(4-(3-氰基苯基)-7-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-N-异丁基环丙烷-1-甲酰胺(化合物11)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.17(s,1H),7.88–7.79(m,2H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(t,J＝7.6z,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),6.71(d,J＝7.6Hz,1H),5.89(t,J＝6.0Hz,1H),4.08(s,3H),3.00(t,J＝6.4Hz,2H),1.96–1.92(m,2H),1.68–1.56(m,3H),0.77(d,J＝6.8Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ169.07,150.44,143.38,141.12,131.90,131.04,130.57,129.74,125.13,124.17,123.29,121.81,118.74,113.11,103.79,55.72,47.21,46.58,28.31,19.91,16.38.
实施例12
1-(4-(3-乙酰苯基)-7-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-N-异丁基环丙烷-1-甲酰胺(化合物12)的制备
制备过程同实施例1，区别在于，将步骤3的环丙基胺替换成1-氨基-N-异丁基环丙烷-1-甲酰胺，将步骤4中的3-氰基苯硼酸替换成3-乙酰基苯硼酸，制备得到1-(4-(3-乙酰苯基)-7-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-N-异丁基环丙烷-1-甲酰胺(化合物12)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.18(s,2H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),6.70(d,J＝7.6Hz,1H),5.94(t,J＝6.0Hz,1H),4.07(s,3H),3.00(t,J＝6.4Hz,2H),2.66(s,3H),1.93(q,J＝4.8Hz,2H),1.68–1.59(m,3H),0.77(d,J＝6.8Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ198.02,169.27,149.97,143.43,140.36,137.72,132.17,129.14,127.26,127.21,125.62,125.41,122.82,122.16,103.83,55.65,47.21,46.50,28.30,26.75,19.90,16.39.
实施例13
1-(4-(3-乙酰苯基)-7-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-N-环戊基环丙烷-1-甲酰胺(化合物13)的制备
制备过程同实施例1，区别在于，将步骤3的环丙基胺替换成1-氨基-N-环戊基环丙烷-1-甲酰胺，将步骤4中的3-氰基苯硼酸替换成3-乙酰基苯硼酸，制备得到1-(4-(3-乙酰苯基)-7-甲氧基-2H-吲唑-2-基)-N-环戊基环丙烷-1-甲酰胺(化合物13)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.17(d,J＝6.4Hz,2H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),6.70(d,J＝7.6Hz,1H),5.82(d,J＝7.3Hz,1H),4.07(s,4H),2.66(s,3H),1.95–1.85(m,4H),1.57(q,J＝4.8Hz,2H),1.54–1.44(m,4H),1.29–1.16(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ197.99,168.72,150.00,143.33,140.36,137.71,132.17,129.12,127.24,127.18,125.59,125.34,122.73,122.08,103.73,55.63,51.80,46.47,32.72,26.75,23.57,16.45.
实施例14
2-环丙基-7-(二氟甲氧基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2H-吲唑(化合物14)的制备
合成路线：
步骤1：中间体14-1的合成
2-环丙基-4-溴-7-甲氧基-吲唑(实施例1中的中间体1-3,100mmol，1.0equiv.)溶于无水二氯甲烷(200mL)，在0℃氩气保护下缓慢分批次加入无水三氯化铝(120mmol，1.2equiv.)。搅拌30分钟后，升温至室温继续搅拌1小时后，加入醋酸(10mL)后用短硅藻土减压抽滤，并用二氯甲烷淋洗。减压蒸去溶剂得粗产品。粗品用乙酸乙酯/无水乙醇/石油醚(30mL，体积比2:1:2)重结晶得到白色固体(收率90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ9.16(s,1H),7.93(s,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),6.65(d,J＝7.8Hz,1H),4.00–3.92(m,1H),1.27–1.21(m,2H),1.19–1.13(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ145.88,141.62,125.52,124.63,124.15,109.77,101.64,34.45,7.33.
步骤2：中间体14-2的合成
化合物14-1(90mmol，1.0equiv.)和溴氟甲基膦酸二乙酯(135mmol，1.5equiv.)溶于乙腈(100mL)，在0℃氩气保护下滴加氢氧化钾的饱和水溶液(90mmol，1.0equiv.)。搅拌1小时后，乙酸乙酯稀释后，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得粗产品。粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:10(V/V)为洗脱液的快速硅胶层析法纯化得黄色液体(收率为95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.04(s,1H),7.14(t,2JFH＝73.8Hz,1H),7.12(s,1H),6.87(d,J＝7.6Hz,1H),4.02–3.90(m,1H),1.41–1.35(m,2H),1.23–1.17(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ140.97,140.26,125.35,124.76,123.88,115.64(t,J＝259.5Hz),114.68,108.50,35.06,7.48.
步骤3：化合物14的合成
化合物14-2(0.5mmol，1.0equiv.)、3,4,5-三甲氧基苯硼酸(0.6mmol，1.2equiv.)、四三苯基磷钯(0.05mmol，0.1equiv.)、碳酸钾(1mmol，2equiv.)溶于N.N-二甲基甲酰胺(50mL)，在80℃氩气保护下搅拌4小时，降至室温，用水稀释后，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得粗产品。粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:3(V/V)为洗脱液的快速硅胶层析法纯化得白色固体(收率为80％)，即为2-环丙基-7-(二氟甲氧基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2H-吲唑(化合物14)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.13(s,1H),7.19(t,2JFH＝73.8Hz,1H),7.08–6.97(m,2H),6.80(s,2H),4.01–3.87(m,10H),1.36(q,J＝4.8Hz,2H),1.19(q,J＝6.6Hz,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ153.52,141.51,140.11,137.85,135.50,131.68,123.74,123.23,120.36,115.84(t,J＝259Hz),114.04,105.33,60.95,56.31,34.93,7.46.实施例15
1-(3-(2-环丙基-7-(二氟甲氧基)-2H-吲唑-4-基)苯基)乙-1-酮(化合物15)的制备
制备过程同实施例14，区别在于，将步骤3中的3,4,5-三甲氧基苯硼酸替换成3-乙酰基苯硼酸，制备得到1-(3-(2-环丙基-7-(二氟甲氧基)-2H-吲唑-4-基)苯基)乙-1-酮(化合物15)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,ppm)δ8.19(s,1H),8.13(s,1H),7.95(d,J＝7.6 Hz,1H),7.79(d,J＝7.6 Hz,1H),7.57(t,J＝7.7 Hz,1H),7.21(t,2JFH＝73.8 Hz,1H),7.10–7.00(m,2H),4.02–3.90(m,1H),2.65(s,3H),1.42–1.32(m,2H),1.27–1.13(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ197.95,141.45,140.57,140.15,137.66,132.39,130.39,129.13,127.53,127.48,123.59,122.96,120.97,115.80(t,J＝259 Hz),113.87,34.95,26.71,7.44.
实施例16
2-(1-(2-环丙基-7-(二氟甲氧基)-2H-吲唑-4-基)氮杂环丁烷-3-基)丙醇(化合物16)的制备
制备过程同实施例14，区别在于，将步骤3中的3,4,5-三甲氧基苯硼酸替换成2-(氮杂环丁烷-3-基)丙醇，制备得到2-(1-(2-环丙基-7-(二氟甲氧基)-2H-吲唑-4-基)氮杂环丁烷-3-基)丙醇(化合物16)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,ppm)δ7.93(s,1H),6.89(t,2JFH＝73.8 Hz,1H),6.88(d,J＝6.6 Hz,1H),5.69(d,J＝7.6 Hz,1H),4.07(t,J＝7.6 Hz,2H),3.96(t,J＝6.4 Hz,2H),3.91–3.83(m,1H),2.79(p,J＝7.6 Hz,1H),1.33–1.27(m,2H),1.24(s,6H),1.16–1.11(m,2H).13C NMR(100 MHz,CDCl3,ppm)δ142.95,142.67,131.93,122.75,116.62,116.28(t,J＝258 Hz),114.83,98.08,69.80,53.83,40.50,34.47,26.85,7.21.
实施例17
2-环丙基-7-(二氟甲氧基)-4-(吡啶-4-基)-2H-吲唑(化合物17)的制备
制备过程同实施例14，区别在于，将步骤3中的3,4,5-三甲氧基苯硼酸替换成4-吡啶苯硼酸，制备得到2-环丙基-7-(二氟甲氧基)-4-(吡啶-4-基)-2H-吲唑(化合物17)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.71(d,J＝4.0Hz,2H),8.18(s,1H),7.53(d,J＝4.8Hz,2H),7.23(t,2JFH＝73.8Hz,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.12–7.00(m,1H),4.10–3.87(m,1H),1.44–1.33(m,2H),1.24–1.16(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ150.26,147.21,141.50,141.42,128.25,123.31,122.52,122.37,121.62,115.67(t,J＝259.5Hz),113.61,35.04,7.50.
实施例18
4-(2-氯吡啶-4-基)-2-环丙基-7-(二氟甲氧基)-2H-吲唑(化合物18)的制备
制备过程同实施例14，区别在于，将步骤3中的3,4,5-三甲氧基苯硼酸替换成(2-氯吡啶-4-基)硼酸，制备得到4-(2-氯吡啶-4-基)-2-环丙基-7-(二氟甲氧基)-2H-吲唑(化合物18)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.44–8.37(m,1H),8.17(s,1H),7.49(d,J＝4.0Hz,1H),7.43–7.37(m,1H),7.23(t,2JFH＝73.8Hz,1H),7.12–7.05(m,1H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),4.02–3.91(m,1H),1.43–1.34(m,2H),1.23–1.16(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ152.08,150.09,149.97,141.88,141.15,126.69,123.14,122.57,122.03,121.97,121.17,115.58(t,J＝259Hz),113.24,35.07,7.49.
实施例19
2-环丙基-7-(二氟甲氧基)-4-(2-氟吡啶-4-基)-2H-吲唑(化合物18)的制备
制备过程同实施例14，区别在于，将步骤3中的3,4,5-三甲氧基苯硼酸替换成(2-氟吡啶-4-基)硼酸，制备得到2-环丙基-7-(二氟甲氧基)-4-(2-氟吡啶-4-基)-2H-吲唑(化合物18)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.28(d,J＝5.2Hz,1H),8.19(s,1H),7.40(d,J＝5.2Hz,1H),7.25(t,2JFH＝72Hz,1H),7.18–7.12(m,2H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),4.03–3.95(m,1H),1.42–1.37(m,2H),1.24–1.18(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ164.35(d,J＝238.2Hz),152.63(d,J＝8.2Hz),148.10(d,J＝15.7Hz),141.95,141.30,127.05(d,J＝3.4Hz),123.18,122.17,121.98,120.31(d,J＝3.7Hz),115.63(t,J＝259.5Hz),113.37,107.85(d,J＝38.0Hz),35.11,7.52.
实施例20
2-环丙基-7-(二氟甲氧基)-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑(化合物20)的制备
制备过程同实施例14，区别在于，将步骤3中的3,4,5-三甲氧基苯硼酸替换成(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸，制备得到2-环丙基-7-(二氟甲氧基)-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2H-吲唑(化合物20)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.22(d,J＝5.2Hz,1H),8.17(s,1H),7.22(t,2JFH＝73.8Hz,1H),7.10(t,J＝7.2Hz,2H),7.03(d,J＝6.8Hz,1H),6.94(s,1H),4.01–3.92(m,4H),1.39–1.32(m,2H),1.17(q,J＝6.8Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ164.75,149.74,147.31,141.36,128.45,123.47,122.40,121.29,116.13,115.72(t,J＝259.5Hz),113.54,109.26,53.49,34.97,7.44.
实施例21
2-环丙基-7-(二氟甲氧基)-4-(2-甲胺基吡啶-4-基)-2H-吲唑(化合物21)的制备
制备过程同实施例14，区别在于，将步骤3中的3,4,5-三甲氧基苯硼酸替换成(2-甲胺基吡啶-4-基)硼酸，制备得到2-环丙基-7-(二氟甲氧基)-4-(2-甲胺基吡啶-4-基)-2H-吲唑(化合物21)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.20–8.14(m,2H),7.22(t,2JFH＝73.8Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.07–7.02(m,1H),6.82(d,J＝5.2Hz,1H),6.56(s,1H),4.73(br,1H),4.02–3.91(m,1H),2.98(s,3H),1.40–1.35(m,2H),1.19(q,J＝6.8Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ160.07,148.67,148.55,141.41,141.04,129.64,123.58,122.61,120.86,115.73(t,J＝259Hz),113.69,112.36,104.66,34.94,29.16,7.44.
实施例22
4-(4-(2-环丙基-7-(二氟甲氧基)-2H-吲唑-4-基)吡啶-2-基)吗啉(化合物22)的制备
制备过程同实施例14，区别在于，将步骤3中的3,4,5-三甲氧基苯硼酸替换成(2-吗啉吡啶-4-基)硼酸，制备得到4-(4-(2-环丙基-7-(二氟甲氧基)-2H-吲唑-4-基)吡啶-2-基)吗啉(化合物22)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.28(d,J＝5.2Hz,1H),8.14(s,1H),7.22(t,2JFH＝73.8Hz,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(d,J＝5.2Hz,1H),6.80(s,1H),4.00–3.93(m,1H),3.90–3.81(m,4H),3.61–3.51(m,4H),1.41–1.35(m,2H),1.19(q,J＝6.8Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ160.22,148.85,148.39,141.40,141.09,129.74,123.52,122.68,120.99,115.74(t,J＝259.5Hz),113.70,113.39,105.65,66.73,45.69,35.01,7.50.
实施例23
4-(3-氯吡啶-4-基)-2-环丙基-7-(二氟甲氧基)-2H-吲唑(化合物23)的制备
制备过程同实施例14，区别在于，将步骤3中的3,4,5-三甲氧基苯硼酸替换成(2-氯吡啶-4-基)硼酸，制备得到4-(3-氯吡啶-4-基)-2-环丙基-7-(二氟甲氧基)-2H-吲唑(化合物23)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.73(s,1H),8.56(d,J＝4.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.35(d,J＝4.8Hz,1H),7.26(t,2JFH＝73.8Hz,1H),7.09–7.03(m,2H),4.02–3.90(m,1H),1.38–1.34(m,2H),1.18(q,J＝7.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ150.34,147.83,145.67,141.52,140.96,130.47,125.61,125.43,123.74,122.97,122.78,115.74(t,J＝259.5Hz),113.10,35.07,7.55.
实施例24
4-(3-氟吡啶-4-基)-2-环丙基-7-(二氟甲氧基)-2H-吲唑(化合物24)的制备
制备过程同实施例14，区别在于，将步骤3中的3,4,5-三甲氧基苯硼酸替换成(2-氟吡啶-4-基)硼酸，制备得到4-(3-氟吡啶-4-基)-2-环丙基-7-(二氟甲氧基)-2H-吲唑(化合物24)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.59(s,1H),8.51(d,J＝4.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.49–7.43(m,1H),7.26(t,2JFH＝73.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),4.01–3.93(m,1H),1.42–1.36(m,2H),1.20(q,J＝7.2Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ156.30(d,J＝257.8Hz),146.05(d,J＝5.1Hz),141.88,141.08,139.07(d,J＝25.1Hz),134.36(d,J＝12.3Hz),124.56,123.87(d,J＝5.2Hz),123.42(d,J＝2.2Hz),122.74,122.25,115.71(t,J＝259.5Hz),113.34.
实施例25
4-(2-环丙基-7-(二氟甲氧基)-2H-吲唑-4-基)吗啉(化合物25)的制备
制备过程同实施例14，区别在于，将步骤3中的3,4,5-三甲氧基苯硼酸替换成吗啉，制备得到4-(2-环丙基-7-(二氟甲氧基)-2H-吲唑-4-基)吗啉(化合物25)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.98(s,1H),7.01(t,2JFH＝73.8Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.29(d,J＝8.0Hz,1H),3.96–3.88(m,5H),3.19–3.13(m,4H),1.41–1.31(m,2H),1.17(q,J＝6.8Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ142.80,142.69,135.86,122.61,118.59,116.01(t,J＝258Hz),115.00,105.67,67.01,51.76,34.65,7.30.
实施例26
N-苄基-4-(2-环丙基-7-(二氟甲氧基)-2H-吲唑-4-基)吡啶酰胺(化合物26)的制备
合成路线：
步骤1：中间体26-1的合成
4-溴吡啶-2-羧酸(10mmol，1.0equiv.)溶于二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺(20mL，体积比1:1)，在室温下滴加1-丙基磷酸环酐的乙酸乙酯溶液(12mmol,50wt％,1.2equiv)。搅拌10分钟后，加入苄胺(15mmol，1.5equiv.)和二异丙基乙胺(15mmol，1.5equiv.)。继续搅拌15分钟后，用二氯甲烷稀释后，有机相依次用稀盐酸溶液、饱和碳酸钾溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，硅藻土过滤后减压蒸去溶剂得产品(收率99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.40(s,1H),8.38–8.19(m,2H),7.59(d,J＝5.2Hz,1H),7.35(d,J＝4.4Hz,4H),7.31–7.27(m,1H),4.66(d,J＝6.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ162.94,150.91,148.77,137.86,134.42,129.36,128.70,127.79,127.54,125.99,43.56.
步骤2：中间体26-2的合成
化合物26-1(8mmol，1.0equiv.)、联硼酸频那醇酯(9.6mmol，1.2equiv.)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.04mmol，0.05equiv.)和醋酸钾(24mmol，3equiv.)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，在氩气保护下升温至80℃，搅拌4小时后，降至室温，混合液体用水稀释后，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得粗产品。粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝2:1(V/V)为洗脱液的快速硅胶层析法纯化得黄色油状物(收率为90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.58(s,1H),8.52(d,J＝4.4Hz,1H),8.35(t,J＝6.0Hz,1H),7.74(d,J＝4.4Hz,1H),7.39–7.31(m,4H),7.31–7.27(m,1H),4.67(d,J＝6.0Hz,2H),1.34(s,12H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ164.39,149.00,147.42,138.27,131.25,128.61,127.80,127.47,127.36,84.67,43.43,24.96.
步骤3：化合物26的合成
实施例14中化合物14-2(0.5mmol，1.0equiv.)、化合物26-2(0.6mmol，1.2equiv.)、四三苯基磷钯(0.05mmol，0.1equiv.)、碳酸钾(1mmol，2equiv.)溶于N.N-二甲基甲酰胺(50mL)，在80℃氩气保护下搅拌4小时，降至室温，用水稀释后，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得粗产品。粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:3(V/V)为洗脱液的快速硅胶层析法纯化得白色固体(收率为80％)，即为N-苄基-4-(2-环丙基-7-(二氟甲氧基)-2H-吲唑-4-基)吡啶酰胺(化合物26)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.60(d,J＝5.2Hz,1H),8.52(s,1H),8.46(t,J＝6.4Hz,1H),8.27(s,1H),7.64(d,J＝5.2Hz,1H),7.42–7.34(m,4H),7.30(t,J＝6.8Hz,1H),7.26(t,2JFH＝73.8Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.10–7.06(m,1H),4.71(d,J＝6.0Hz,2H),4.04–3.94(m,1H),1.44–1.37(m,2H),1.20(q,J＝6.9Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ164.19,150.45,148.75,148.64,141.92,141.38,138.11,128.73,127.84,127.60,127.52,124.67,123.52,122.24,122.03,120.96,115.70(t,J＝259Hz),113.47,43.57,35.12,7.58.
实施例27
4-(2-环丙基-7-(二氟甲氧基)-2H-吲唑-4-基)-N-异丁基吡啶酰胺(化合物27)的制备
制备过程同实施例26，区别在于，步骤1中将苄胺替换成异丁胺制备得到中间体27-1，步骤2中将中间体26-1替换成中间体27-1制备得到中间体27-2，步骤3中将中间体26-2替换成中间体27-2制备得到4-(2-环丙基-7-(二氟甲氧基)-2H-吲唑-4-基)-N-异丁基吡啶酰胺(化合物27)。
中间体27-1：1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.38–8.29(m,2H),8.03(s,1H),7.57(d,J＝5.2Hz,1H),3.28(t,J＝6.4Hz,2H),1.95–1.84(m,1H),0.96(d,J＝6.8Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ162.96,151.15,148.69,134.39,129.18,125.83,46.82,28.62,20.10.
中间体27-2：1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.54–8.51(m,2H),8.11(t,J＝6.0Hz,1H),7.72(d,J＝4.8Hz,1H),3.29(t,J＝6.6Hz,2H),1.94–1.84(m,1H),1.33(s,12H),0.96(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ164.39,149.21,147.31,131.04,127.30,84.61,46.67,28.65,24.77,20.12.
化合物27：1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.62(d,J＝4.8Hz,1H),8.48(s,1H),8.27(s,1H),8.22(t,J＝6.4Hz,1H),7.64(d,J＝4.8Hz,1H),7.25(t,2JFH＝73.8Hz,1H),7.24–7.21(m,1H),7.10–7.05(m,1H),4.02–3.94(m,1H),3.35(t,J＝6.4Hz,2H),2.01–1.90(m,1H),1.43–1.37(m,2H),1.23–1.16(m,2H),1.02(d,J＝6.8Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ164.23,150.70,148.68,148.59,141.88,141.39,127.68,124.50,123.55,122.26,121.99,120.83,115.70(t,J＝259.5Hz),113.48,46.86,35.11,28.74,20.21,7.57.
实施例28
2-环丙基-7-乙氧基-4-(吡啶-4-基)-2H-吲唑(化合物28)的制备
合成路线：
步骤1：中间体28-1的合成
化合物14-1(2mmol，1.0equiv.)、碘乙烷(3mmol，1.5equiv.)和碳酸钾(3mmol，1.5equiv.)溶于DMF(5mL)，在室温下搅拌24小时后，混合物用水稀释后乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得粗产品。粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:10(V/V)为洗脱液的快速硅胶层析法纯化得无色液体(收率为85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.90(s,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.39(d,J＝8.0Hz,1H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),3.99–3.89(m,1H),1.53(t,J＝7.2Hz,3H),1.35–1.28(m,2H),1.15(q,J＝7.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ148.85,141.78,124.41,124.38,123.73,104.37,102.53,63.96,34.71,14.56,7.29.
步骤2：化合物28的合成
化合物28-1(0.5mmol，1.0equiv.)、4-吡啶硼酸(0.6mmol，1.2equiv.)、四三苯基磷钯(0.05mmol，0.1equiv.)、碳酸钾(1mmol，2equiv.)溶于N.N-二甲基甲酰胺(50mL)，在80℃氩气保护下搅拌4小时，降至室温，用水稀释后，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得粗产品。粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:3(V/V)为洗脱液的快速硅胶层析法纯化得白色固体(收率为80％)，即为2-环丙基-7-乙氧基-4-(吡啶-4-基)-2H-吲唑(化合物28)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.63(s,2H),8.11(s,1H),7.52(d,J＝4.4Hz,2H),7.20–7.10(m,1H),6.62(d,J＝6.7Hz,1H),4.30(q,J＝6.8Hz,2H),4.03–3.90(m,1H),1.62–1.53(m,3H),1.38–1.30(m,2H),1.16(d,J＝6.8Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ150.28,149.89,148.02,142.18,122.81,122.78,122.43,122.24,121.33,103.55,63.97,34.72,14.60,7.31.
实施例29
2-环丙基-7-甲胺基-4-(吡啶-4-基)-2H-吲唑(化合物29)的制备
合成路线：
步骤1：中间体29-1的合成
化合物14-1(2mmol，1.0equiv.)、2-溴丙酰胺(2mmol，1.0equiv.)和氢氧化钠(2mmol，1.0equiv.)溶于DMF(5mL)，在室温下搅拌24小时后，加入氢氧化钠(2mmol，1.0equiv.)后升温至90℃搅拌2小时。混合物用水稀释后乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得粗产品。粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:1(V/V)为洗脱液的快速硅胶层析法纯化得黄色固体(收率为80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.89(s,1H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.33(d,J＝7.6Hz,1H),3.94–3.88(m,1H),1.35–1.30(m,2H),1.17(q,J＝7.2Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ141.42,135.67,125.16,123.92,123.48,106.58,99.49,34.48,7.17.
步骤2：中间体4-溴-2-环丙基-7-甲氨基-2H-吲唑(29-2)的合成：化合物29-1(1mmol，1.0equiv.)、多聚甲醛(1.5mmol，1.5equiv.)溶于甲醇(3mL)，在室温下缓慢加入甲醇钠(2mmol，2equiv.)搅拌24小时后，继续向混合物中缓慢加入硼氢化钠(5mmol，5equiv.)。搅拌10小时后，混合物用水稀释后乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得粗产品。粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为洗脱液的快速硅胶层析法纯化得白色固体(收率为70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.86(s,1H),7.06(d,J＝7.7Hz,1H),6.06(d,J＝7.8Hz,1H),3.92–3.82(m,1H),2.95(s,3H),1.32–1.27(m,2H),1.14(q,J＝7.2Hz,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ141.27,138.73,125.55,123.82,122.84,100.63,97.52,34.28,29.98,7.05.
步骤3：化合物29的合成
化合物29-1(0.5mmol，1.0equiv.)、4-吡啶硼酸(0.6mmol，1.2equiv.)、四三苯基磷钯(0.05mmol，0.1equiv.)、碳酸钾(1mmol，2equiv.)溶于N.N-二甲基甲酰胺(50mL)，在80℃氩气保护下搅拌4小时，降至室温，用水稀释后，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得粗产品。粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:3(V/V)为洗脱液的快速硅胶层析法纯化得白色固体(收率为80％)，即为2-环丙基-7-甲胺基-4-(吡啶-4-基)-2H-吲唑(化合物29)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.59(d,J＝6.0Hz,2H),8.15(s,1H),7.54(d,J＝4.8Hz,2H),7.30–7.26(m,1H),6.29(d,J＝7.8Hz,1H),5.09(br,1H),3.97–3.87(m,1H),3.04(d,J＝2.8Hz,3H),1.37–1.31(m,2H),1.17(q,J＝7.2Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ149.26,149.08,141.46,124.63,124.39,122.73,121.67,119.64,117.39,99.80,34.37,29.80,7.12.
实施例30PDE4测定
(1)建立PDE4D7酶活性抑制体外筛选方法与模型。采用时间分辨荧光共振能量转移的方法进行PDE4D7激酶的抑制活性检测。以Rolipram为对照药，测定其在此模型上的半数抑制率IC50值，结果与多篇文献报道的IC50值相近，说明筛选模型构建成功。
(2)将上述化合物用DMSO溶解，配制10mM母液，继续用DMSO梯度稀释，加到最终的反应体系中，保证DMSO的浓度应当比1％更低。PDE4D7的酶反应体系由PDE4D7酶、BSA(牛血清白蛋白)、PDE4D7特异性荧光底物FAM-cAMP、反应缓冲液等组成，当所有成分混合在一起后，于室温下反应60分钟。反应结束后，加入特异性的磷酸结合抗体，再在室温下孵育60分钟。然后在MD公司的SpectraMaxM5多功能酶标仪检测荧光偏振信号，激发波长为485nm,发射波长为528nm将数值代入如下公式，计算活性百分率：
％activity＝{(FP药物–FP本底)/(FP酶–FP本底)}×100％
对化合物进行IC50值测试，利用Prism GraphPad软件对不同浓度化合物对酶的抑制率采用非线性回归和归一化法拟合量效曲线，本发明化合物对PDE4D7的抑制活性的IC50值见表1和图1。
表1各实施例对PDE4D7的抑制活性(IC50,nM)a
a**表示100nM≤IC50＜1000nM；
从图1中可以看出，化合物10、14、15和17对PDE4D7的IC50值分别为10.1nM，10.5nM、11.1nM和19.9nM。
实施例31化合物10与化合物17的细胞毒性实验
收集对数生长期的SH-SY5Y细胞进行消化、离心和重悬实验操作。调整细胞悬液浓度，将细胞悬液接种于96孔板中，每孔约含20000个细胞，培养基为含1％胎牛血清的培养基，96孔板边沿用无菌PBS填充。培养箱中孵育12h，至细胞完全贴壁。抽去孔内原有的培养液，加入不含胎牛血清的培养基，加入不同浓度的化合物10、17溶液，使孔内药物终浓度分别为1、3、10、30μmol/L。置培养箱中培养36h后，从培养箱中取出经实验处理后的96孔板，每孔加入10％体积的噻唑蓝溶液(5mg/mL)，放入培养箱中孵育4h，小心弃去培养液，每孔加入DMSO(150μL)溶液，使用酶标仪振摇96孔板10min，用酶标仪于570nm波长下测定各个孔的吸光度值，然后计算各组细胞存活率。细胞存活率＝(实验孔－空白孔)/(对照孔－空白孔)×100％，结果如图2所示。
从图2中可以看出，加入不同浓度化合物10和化合物17溶液后的细胞存活率与不加入时的细胞存活率相当，说明化合物10和化合物17对SH-SY5Y细胞没有明显的毒性。
实施例32化合物10与化合物17对鱼藤酮诱导的SH-SY5Y细胞损伤的保护作用
收集对数生长期的SH-SY5Y细胞进行消化、离心和重悬实验操作。调整细胞悬液浓度，将细胞悬液接种于96孔板中，每孔约含20000个细胞，培养基为含1％胎牛血清的培养基，96孔板边沿用无菌PBS填充。培养箱中孵育12h，至细胞完全贴壁。抽去孔内原有的培养液，加入不含胎牛血清的培养基，加入不同浓度的化合物10、17溶液，使孔内药物终浓度分别为1、3、10、30μmol/L。置培养箱中培养1h后，加入鱼藤酮(ROT)，使培养基中鱼藤酮的终浓度为2μM，孵育36h后，从培养箱中取出经实验处理后的96孔板，每孔加入10％体积的噻唑蓝溶液(5mg/mL)，放入培养箱中孵育4h，小心弃去培养液，每孔加入150μLDMSO溶液，使用酶标仪振摇96孔板10min，用酶标仪于570nm波长下测定各个孔的吸光度值，然后计算各组细胞存活率。细胞存活率＝(实验孔－空白孔)/(对照孔－空白孔)×100％，结果如图3所示。
从图3中可以看出，化合物17在不同浓度时均对鱼藤酮诱导的SH-SY5Y细胞具有保护作用。
实施例33化合物10在氧糖剥夺/复氧模型(OGD/R)中对HT-22细胞损伤的保护作用
OGD/R模型是经典且公认的用于评价化合物是否具有对抗脑缺血再灌注损伤的体外细胞模型。HT-22是小鼠海马神经元细胞系，用于替代原代培养的神经元。本实验中，HT-22细胞种于96孔板，过夜后将HT-22细胞进行血清剥夺处理1h，将各组孔板液体换成无血清的纯培养基(给药组提前配制混匀后加入0.625-20μM浓度的化合物10)。接着将培养基吸弃，加入PBS轻轻晃动清洗3次后吸弃，换成无糖培养基(给药组提前配制混匀后加入相应浓度的化合物10，对照组换成高糖培养基)。随后将96孔板放入缺氧小室封闭(对照组放入正常培养箱)，打开通气管通入气体(95％氮气和5％二氧化碳混合气体)5min，通气速率为10L/min。最后封闭通气管，放入37℃的培养箱培养至造模时间结束(6h)，取出96孔板，将培养基换为正常培养基，孵育24h后，从培养箱中取出经实验处理后的96孔板，每孔加入10％体积的噻唑蓝溶液(5mg/mL)，放入培养箱中孵育4h，小心弃去培养液，每孔加入150μLDMSO溶液，使用酶标仪振摇96孔板10min，用酶标仪于570nm波长下测定各个孔的吸光度值，然后计算各组细胞存活率。细胞存活率＝(实验孔－空白孔)/(对照孔－空白孔)×100％，结果如图4所示。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (10)
1.吲唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述吲唑类化合物具有式(Ⅰ)结构：
其中R1为选自甲氧基、二氟甲氧基、乙氧基或甲胺基；
R2选自C3-6环烷基或者被一个或多个第一取代基取代的C3-6环烷基，所述第一取代基选自羟基、卤原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、酰胺基或氨基甲酰基；
R3选自被一个或多个第二取代基取代的C5-9环基、C5-9杂环基、或C5-9杂芳基，所述第二取代基选自羟基、卤原子、羧基、酯基、酰胺基、C1-6烷氧基、C5-9杂环基、或C5-9杂芳基。
2.根据权利要求1所述吲唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1为甲氧基、乙氧基、二氟甲基或甲氨基；R2为环丙基、
R3为
3.根据权利要求2所述吲唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1为甲氧基；R2为环丙基；R3为
所述R1为甲氧基；R2为
R3为
所述R1为二氟甲基；R2为环丙基；R3为
4.根据权利要求2所述吲唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1为甲氧基；R2为环丙基或
R3为
所述R1为二氟甲基；R2为环丙基；R3为
所述R1为乙氧基或甲氨基；R2为环丙基；R3为
5.根据权利要求3所述吲唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1为甲氧基；R2为环丙基；R3为
所述R1为二氟甲基；R2为环丙基；R3为
6.根据权利要求4所述吲唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1为甲氧基；R2为环丙基时，R3为
R1为二氟甲基；R2为环丙基时，R3为
7.权利要求1～6任一项所述吲唑类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，
所述吲唑类化合物的制备方法，包括如下步骤：
S1.制备得到式(Ⅱ)化合物；
S2.由(Ⅱ)化合物与R3-X经偶联反应得到式(Ⅰ)所示化合物；
X为B(OH)2、B(Pin)2或H；
所述吲唑类化合物药学上可接受的盐的制备方法为得到(Ⅰ)所示化合物后，通过成盐反应制备得到。
8.根据权利要求7所述吲唑类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述吲唑类化合物的制备方法，以
化合物为原料，依照如下反应制备得到：
9.权利要求1～6任一项所述吲唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗磷酸二酯酶4相关病症的药物上的应用。
10.权利要求1～6任一项所述吲唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗炎症过敏性疾病、自身免疫性疾病、中枢神经系统疾病或由于心力衰竭、休克和脑血管疾病引发的局部缺血性回流相关的器官病以及类似疾病的药物中的应用。
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