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CN116368240A - 检测芯片及其制备方法 - Google Patents

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CN116368240A
CN116368240A CN202180003169.0A CN202180003169A CN116368240A CN 116368240 A CN116368240 A CN 116368240A CN 202180003169 A CN202180003169 A CN 202180003169A CN 116368240 A CN116368240 A CN 116368240A
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赵子健
高厚乾
景海荣
丁丁
罗欣莹
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Beijing BOE Technology Development Co Ltd
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BOE Technology Group Co Ltd
Beijing BOE Technology Development Co Ltd
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Abstract

一种检测芯片及其制备方法，该检测芯片可以包括衬底基板(10)和检测层(20)，检测层(20)设置在衬底基板(10)上，包括多个检测孔(23)，多个检测孔(23)中至少部分检测孔(23)的孔壁设置有亲水层(30)，亲水层(30)的接触角在20度以内。该检测芯片可以实现高通量，并且检测芯片中相邻的检测孔(23)之间不容易形成串扰，从而可以提高检测准确性。

Description

检测芯片及其制备方法 技术领域
本公开的实施例涉及一种检测芯片及其制备方法。
背景技术
DNA测序技术是分子生物学相关研究中最常用的技术手段之一，从一定程度上推动了该领域的快速发展。目前，可以采用测序芯片完成测序反应以及检测的过程，在此过程中，测序芯片中形成的独立分隔单元的结构以及数量直接影响着测序的效果。
发明内容
本公开至少一实施例提供一种检测芯片，该检测芯片包括衬底基板和检测层，检测层设置在所述衬底基板上，包括多个检测孔，其中，所述多个检测孔中的至少部分检测孔的孔壁设置有亲水层，所述亲水层的接触角在20度以内。
例如，本公开至少一实施例提供的检测芯片中，所述检测层的远离所述衬底基板的表面的接触角为80度-150度。
例如，本公开至少一实施例提供的检测芯片中，所述多个检测孔中的至少部分检测孔的侧壁与所述衬底基板的板面形成的坡度角为85度-90度。
例如，本公开至少一实施例提供的检测芯片中，所述检测孔的直径为0.75微米-1.75微米，相邻的检测孔的间距为0.25微米-1.25微米。
例如，本公开至少一实施例提供的检测芯片中，所述检测孔的深度为0.75微米-1.75微米。
例如，本公开至少一实施例提供的检测芯片中，所述检测孔的靠近所述衬底基板的底面包括向所述衬底基板的方向凹入的弧面。
例如，本公开至少一实施例提供的检测芯片中，所述检测孔内设置有接头引物，所述接头引物与所述亲水层的表面通过共价键连接。
例如，本公开至少一实施例提供的检测芯片还包括：覆盖层，其中， 所述覆盖层设置在所述接头引物的远离所述衬底基板的一侧。
例如，本公开至少一实施例提供的检测芯片中，所述覆盖层的材料包括水溶性聚合物。
例如，本公开至少一实施例提供的检测芯片中，所述水溶性聚合物包括N-(5-叠氮基乙酰胺基戊基)丙烯酰胺与丙烯酰胺的共聚物。
例如，本公开至少一实施例提供的检测芯片中，所述检测层的材料包括氮化硅，所述亲水层的材料包括氧化硅。
例如，本公开至少一实施例提供的检测芯片中，所述检测层包括粘结材料层和疏水材料层，所述粘结材料层包括多个孔，所述疏水材料层设置在所述粘结材料层上，以在所述多个孔的位置构成所述多个检测孔。
例如，本公开至少一实施例提供的检测芯片中，所述粘结材料层的材料包括光学透明胶，所述疏水材料层的材料包括氮化硅。
例如，本公开至少一实施例提供的检测芯片还包括：盖板，通过粘结剂结合在所述检测层的远离所述衬底基板的一侧，包括进样口和出样口，其中，所述进样口和所述出样口设置在所述盖板的边缘区域。
例如，本公开至少一实施例提供的检测芯片，其中，所述盖板包括与所述衬底基板相对的板面，所述板面与所述检测层的距离为50微米-100微米。
例如，本公开至少一实施例提供的检测芯片中，所述多个检测孔分为多组检测孔，所述多组检测孔排布为阵列，所述多组检测孔的每个包括阵列排布的多个检测孔，所述多组检测孔中相邻的两组检测孔之间的间距大于所述多组检测孔的每个的多个检测孔中相邻的两个检测孔之间的间距。
本公开至少一实施例提供一种检测芯片的制备方法，该方法包括：提供衬底基板，在所述衬底基板上形成检测层，所述检测层包括多个检测孔，其中，所述多个检测孔中的至少部分检测孔的孔壁设置有亲水层，所述亲水层的接触角在20度以内。
例如，本公开至少一实施例提供的制备方法中，在所述衬底基板上形成检测层，包括：在所述衬底基板上依次形成粘结材料层和金属材料层，对所述粘结材料层和金属材料层进行构图，以在所述粘结材料层和金属材料层中形成多个孔，去除所述金属材料层，在所述粘结材料层的 远离所述衬底基板的一侧形成疏水材料层，其中，所述检测层包括所述粘结材料层和所述疏水材料层，所述多个检测孔对应形成在所述多个孔的位置。
例如，本公开至少一实施例提供的制备方法中，在所述衬底基板上形成检测层，包括：在所述衬底基板上依次形成粘结材料层和疏水材料层，至少对所述疏水材料层进行构图，以至少在所述疏水材料层中形成所述多个检测孔。
例如，本公开至少一实施例提供的制备方法还包括：在所述检测孔的孔壁上形成亲水层。
例如，本公开至少一实施例提供的制备方法中，在所述检测孔的孔壁形成亲水层，包括：在所述疏水材料层的远离所述衬底基板的一侧形成亲水材料层，对所述亲水材料层进行构图，以保留所述亲水材料层在所述多个检测孔内的部分，去除所述亲水材料层在所述多个检测孔中相邻的检测孔之间的部分。
例如，本公开至少一实施例提供的制备方法还包括：对所述亲水层和暴露的所述疏水材料层进行第一次表面处理，以使得所述亲水层的接触角在20度以内，所述疏水材料层的接触角为80度-150度。
例如，本公开至少一实施例提供的制备方法还包括：对所述亲水层进行第二次表面处理，以使得所述亲水层的表面具有多个活化基团。
例如，本公开至少一实施例提供的制备方法中，采用GPTMS、12-巯基十二酸和EDC和NHS中的至少一种进行所述第二次表面处理。
例如，本公开至少一实施例提供的制备方法还包括：在所述多个检测孔内连接接头引物，其中，所述接头引物与所述亲水层的表面的多个活化基团形成共价键，以将所述接头引物通过共价键连接在所述亲水层的表面。
例如，本公开至少一实施例提供的制备方法还包括：在所述多个检测孔内形成覆盖层。
例如，本公开至少一实施例提供的制备方法中，在所述多个检测孔内形成覆盖层，包括：在所述检测层的远离所述衬底基板的一侧形成覆盖材料层，对所述覆盖材料层的位于所述多个检测孔之间的部分进行灰化处理或抛光处理，以去除所述覆盖材料层的位于所述多个检测孔之间 的部分。
例如，本公开至少一实施例提供的制备方法中，所述覆盖材料层包括N-(5-叠氮基乙酰胺基戊基)丙烯酰胺与丙烯酰胺的共聚物，在所述检测层的远离所述衬底基板的一侧形成覆盖材料层，包括：将N-(5-叠氮基乙酰胺基戊基)丙烯酰胺与丙烯酰胺在40摄氏度-60摄氏度的温度下预聚合3分钟-8分钟，以及将所述N-(5-叠氮基乙酰胺基戊基)丙烯酰胺与丙烯酰胺的预聚合产物涂覆在所述检测层的远离所述衬底基板的一侧，并在30摄氏度-40摄氏度的温度下聚合1小时-3小时。
例如，本公开至少一实施例提供的制备方法还包括：在所述检测层的远离所述衬底基板的一侧且在所述检测层的四周涂覆粘结剂，在所述粘结剂的远离所述衬底基板的一侧覆盖盖板，将所述检测芯片在90摄氏度-110摄氏度的温度下预烘烤3-6分钟，以及将所述检测芯片在140摄氏度-160摄氏度的温度下烘烤8-12分钟。
附图说明
为了更清楚地说明本公开实施例的技术方案，下面将对实施例的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅涉及本公开的一些实施例，而非对本公开的限制。
图1为本公开至少一实施例提供的检测芯片的平面示意图；
图2为图1中的检测芯片沿M-M线的截面示意图；
图3为图1中的检测芯片沿M-M线的另一截面示意图；
图4为图1中的检测芯片沿M-M线的再一截面示意图；
图5为图1中的检测芯片沿M-M线的再另一截面示意图；
图6为本公开至少一实施例提供的检测芯片的另一平面示意图；
图7为本公开至少一实施例提供的检测芯片的爆炸示意图；
图8为本公开至少一实施例提供的检测芯片的接头引物的有效性测试结果的示意图；以及
图9A-图9C、图10A-图10B、图11A-图11B、图12、图13A-图13B和图14为本公开至少一实施例提供的检测芯片在制备过程中的截面示意图。
具体实施方式
为使本公开实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本公开实施例的附图，对本公开实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本公开的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本公开的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本公开保护的范围。
除非另外定义，本公开使用的技术术语或者科学术语应当为本公开所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本公开中使用的“第一”、“第二”以及类似的词语并不表示任何顺序、数量或者重要性，而只是用来区分不同的组成部分。“包括”或者“包含”等类似的词语意指出现该词前面的元件或者物件涵盖出现在该词后面列举的元件或者物件及其等同，而不排除其他元件或者物件。“连接”或者“相连”等类似的词语并非限定于物理的或者机械的连接，而是可以包括电性的连接，不管是直接的还是间接的。“上”、“下”、“左”、“右”等仅用于表示相对位置关系，当被描述对象的绝对位置改变后，则该相对位置关系也可能相应地改变。
在采用测序芯片进行DNA测序的过程中，为了使得每个DNA单元的测序反应独立且顺利地进行，测序芯片中需要形成例如数亿个独立反应分隔单元，以支持DNA分子的固定，实现高通量测序，并防止相邻的单元之间的检测相互串扰。对此，需要对测序芯片的独立反应分隔单元的结构进行设计，以达到上述要求。在此过程中，如何以低成本手段形成结构稳定且高通量的测序芯片是本领域技术人员正在面对的问题。
本公开至少一实施例提供一种检测芯片及其制备方法，该检测芯片包括衬底基板和检测层，检测层设置在衬底基板上，包括多个检测孔，其中，多个检测孔中的至少部分检测孔的孔壁设置有亲水层，该亲水层的接触角在20度以内。
本公开的实施例提供的上述检测芯片可以简单地通过半导体制备工艺在检测层中形成多个检测孔来实现高通量的目的，检测孔的数量可以达到数亿个，并且至少部分检测孔的孔壁设置有亲水层，该亲水层具有优异的亲水性，因此待检测物以及检测试剂更容易在检测孔内聚集，相邻的检测孔之间不容易形成串扰，从而可以提高检测准确性。
下面，通过几个具体的实施例来详细介绍本公开实施例提供的检测 芯片及其制备方法。
本公开至少一实施例提供一种检测芯片，图1示出了该检测芯片的平面示意图，图2示出了该检测芯片沿M-M线的部分截面示意图。如图1和图2所示，该检测芯片包括衬底基板10和检测层20，检测层20设置在衬底基板10上，包括多个检测孔23，多个检测孔23中至少部分检测孔23的孔壁设置有亲水层30，该孔壁至少包括检测孔23的侧壁，例如在一些实施例中包括检测孔23的侧壁以及底面。
例如，亲水层30的接触角在20度以内，例如在15度以内，例如在10度以内，例如在5度以内，例如为3度或者4度等。例如，在一些实施例中，亲水层30的厚度可以为300nm-800nm，例如400nm、500nm、600nm或者700nm等。
本公开的实施例中，接触角是液体对固体材料表面润湿性能的参数，是指在固、液、气三相交界处，自固-液界面经过液体内部到气-液界面之间的夹角，该夹角越小，液体越易润湿固体，表示润湿性越好。
例如，在一些实施例中，检测层20的远离衬底基板10的表面20A的接触角为80度-150度，例如90度-150度，例如120度-150度等。由此，相邻的检测孔23之间的检测层20表面20A具有疏水性，检测孔23内具有亲水性，检测孔23中的液体，例如待检测物或者检测试剂更容易在检测孔23内聚集，而不易从一个检测孔23经由检测层20表面20A流入相邻的检测孔23中，从而可以避免相邻的检测孔23发生检测串扰现象，提高检测准确性。
例如，在一些实施例中，多个检测孔23中的至少部分检测孔23的侧壁与衬底基板10的板面形成的坡度角a为85度-90度，例如86度-89度，例如87度或者88度等。
本公开的实施例中，通过将至少部分检测孔23的侧壁与衬底基板10的板面形成的坡度角设置为85度-90度，可以有效防止相邻的检测孔之间形成串扰，并且检测孔23的结构更稳定，便于检测试剂的加入。通过测试，当检测孔23的侧壁与衬底基板10的板面形成的坡度角小于85度时，相邻检测孔23内的检测试剂容易发生串扰，当检测孔23的侧壁与衬底基板10的板面形成的坡度角大于90度时，检测试剂难以进入到检测孔23内，并且在添加检测试剂时，检测孔23内的气体难以排 出，从而难以保证检测孔23内具有充足的检测试剂。
例如，在一些实施例中，如图2所示，检测孔23的直径D1可以为0.75微米-1.75微米，例如0.9微米、1.0微米、1.2微米或者1.5微米等，相邻的检测孔23的间距D2可以为0.25微米-1.25微米，例如0.5微米、1.0微米或者1.2微米等。
本公开的实施例中，当检测孔23的尺寸过大时，在对多个检测孔23进行扫描检测时，扫描速度会变慢，进而影响检测效率；当检测孔23的尺寸过小时，由于检测仪的分辨率有限，可以难以实现检测，导致漏检。当检测孔23的直径D1和相邻的检测孔23的间距D2满足上述尺寸要求时，可以平衡对扫描速度和检测分辨率的要求。
例如，在一些示例中，检测孔23的直径D1为1.0微米，相邻的检测孔23的间距D2也为1.0微米，此时，在尺寸为25mm*65mm的检测芯片中，可以形成至少4亿个检测孔23，由此可实现高通量。
例如，在一些实施例中，如图2所示，检测孔23的深度D3可以为0.75微米-1.75微米，例如0.9微米、1.0微米、1.2微米或者1.5微米等。由此，检测孔23可以充分容纳被检测物以及检测试剂，并完成检测反应。
例如，在一些实施例中，如图4所示，检测孔23内设置有接头引物40，接头引物40与亲水层30的表面通过共价键连接。例如，接头引物40可以为一段DNA，用于连接待检测的DNA片段。
本公开的实施例中，通过将接头引物40与亲水层30的表面通过共价键连接，可以将接头引物40更牢固地固定在检测孔23内，以便后续反应、检测步骤的进行。例如，在一些示例中，该共价键可以为-CO-NH-。
例如，在一些实施例中，如图4所示，检测芯片还可以包括覆盖层50，覆盖层50设置在接头引物40的远离衬底基板10的一侧。覆盖层50可以起到保护接头引物40的作用，有助于实现检测芯片的长效保存，例如可以保存至一年甚至更长的时间。
例如，图8示出了对检测芯片的接头引物进行有效性测试的结果，如图8所示，在接头引物40上没有设置覆盖层50的情况下，接头引物40的有效率随时间逐渐降低，并且在12个月内降低至50％以下；而在接头引物40上设置覆盖层50的情况下，接头引物40的有效率可以长 时间(至少在12个月内)保持基本100％的有效率。可见，覆盖层50可以起到有效保护接头引物40的作用，大大延长了检测芯片的保存时间。
例如，在一些实施例中，覆盖层50的材料包括水溶性聚合物，从而覆盖层50可以通过简单的水洗步骤去除，以暴露出接头引物40。
例如，在一些示例中，水溶性聚合物包括N-(5-叠氮基乙酰胺基戊基)丙烯酰胺与丙烯酰胺的共聚物。在制备过程中，N-(5-叠氮基乙酰胺基戊基)丙烯酰胺与丙烯酰胺可以通过控制反应温度在较短的反应时间内实现聚合，从而可以提高覆盖层50的制备效率；另外，N-(5-叠氮基乙酰胺基戊基)丙烯酰胺与丙烯酰胺的共聚物的水溶性好，可以通过简单的水洗步骤去除，并保证接头引物40不被破坏。
例如，在一些示例中，检测层20的材料可以包括氮化硅等无机材料，亲水层30的材料可以包括氧化硅等无机材料。氮化硅材料容易被处理以具有较好的疏水性，而氧化硅容易被处理以具有较好的亲水性。
例如，在一些实施例中，如图2所示，检测层20可以包括粘结材料层21和疏水材料层22，粘结材料层21具有平坦的结构，疏水材料层22设置在粘结材料层21上，并具有多个检测孔23。疏水材料层22可以通过粘结材料层21牢固结合在衬底基板10上。例如，疏水材料层22中形成的孔可以为通孔，此时该通孔暴露出粘结材料层21，即图2示出的情况；或者，在另一些实施例中，疏水材料层22中形成的孔也可以为盲孔，此时该盲孔不会暴露出粘结材料层21。例如，图3示出了图1中的检测芯片沿M-M线的另一部分截面示意图。在另一些实施例中，如图3所示，检测层23可以包括粘结材料层21和疏水材料层22，粘结材料层21包括多个孔21A，疏水材料层22设置在粘结材料层21上，例如等厚(即在各个位置处的厚度相同)设置在粘结材料层21上，以在多个孔21A的位置构成多个检测孔23。例如，粘结材料层21形成的孔可以为通孔，此时该通孔暴露出衬底基板10，即图3示出的情况；或者，在另一些实施例中，粘结材料层21形成的孔也可以为盲孔，此时该盲孔不会暴露出衬底基板10。
例如，粘结材料层21的材料包括光学透明胶(Optical Clear，OC)，光学透明胶具有较好的粘结性以及透光性，疏水材料层22的材料包括 氮化硅等无机材料。
例如，在一些实施例中，如图5所示，检测孔23的靠近衬底基板10的底面包括向衬底基板10的方向凹入的弧面23A。该弧面23A更容易制作，且形成在弧面23A上的接头引物40更容易被连接。
例如，在一些实施例中，检测孔23的平面形状可以是圆形、椭圆形或者多边形，例如正方形、正五边形或者正六边形(图1中示出的情况)等。例如，当检测孔23的平面形状可以是正方形时，检测孔23的直径为正方形的对角线长度，当检测孔23的平面形状是正六边形时，检测孔23的直径为检测孔23的相对的顶点或者相对的边之间的距离，其他形状与此类似。
例如，多个检测孔23可以排布为多行多列的阵列，例如，如图1所示，当检测孔23的平面形状为正六边形，多个检测孔23可以错位排布，从而可以有效利用衬底基板10的空间，以在相同的面积内形成更多的检测孔23；或者，在另一些实施例中，多个检测孔23也可以按行和列整齐排布。
例如，图6示出了本公开实施例提供的另一检测芯片的平面示意图，如图6所示，在一些实施例中，多个检测孔23分为多组检测孔G(虚线框示出的部分)，多组检测孔G排布为阵列，多组检测孔G中的每组包括阵列排布的多个检测孔23，多组检测孔G中相邻的两组检测孔G之间的间距D4大于每组检测孔G中的相邻的两个检测孔23之间的间距D2。例如，相邻的两组检测孔G之间的间距D4可以为设置一个检测孔23需要的距离，例如约等于D1+2D2。
例如，在图6示出的示例中，检测孔23的平面形状为圆形，多个检测孔23按行和列整齐排布，例如，在其他实施例中，多个检测孔23可以如图1的方式错位排布。例如，在图6示出的示例中，检测孔23的直径可以为约1微米，相邻的检测孔23的距离可以为约1微米，相邻的两组检测孔G之间的间距可以为约3微米。
例如，在一些实施例中，如图4所示，检测芯片还可以包括盖板70，盖板70通过粘结剂60结合在检测层20的远离衬底基板10的一侧，以实现对检测芯片的封装。例如，盖板70包括进样口70A和出样口70B，进样口70A可以用于加入待检测物或者检测试剂，出样口70B可以用于排气或者在检测结束后排出剩余的待检测物或者检测 试剂。
例如，进样口70A和出样口70B可以设置在盖板70的边缘区域。例如，在盖板70的平面形状为矩形的情况下，进样口70A和出样口70B可以分别设置在该矩形的四周，例如进样口70A和出样口70B可以分别设置在矩形的相对的两个边的位置，或者设置在矩形的相对的两个边角的位置。
例如，如图4所示，盖板70包括与衬底基板10相对的板面70A，此时，板面70A与衬底基板10基本平行设置。例如，板面70A与检测层20的距离D4可以为50微米-100微米，例如60微米、70微米、80微米或者90微米等。由此，板面70A与检测层20之间可以形成一定的空间，以便于气体或者液体的流动，例如便于检测芯片内气体的排出。
例如，在一些实施例中，盖板70可以为玻璃盖板或者有机物盖板(例如亚克力盖板等)。例如，进样口70A和出样口70B可以为板面70A上的通孔，或者，在一些实施例中，进样口70A和出样口70B还可以相应地具有引流结构，以便于待检测物或者检测试剂的流入或流出。
例如，进样口70A和出样口70B的平面形状可以为圆形(图中示出的情况)、椭圆形或者正方形等规则形状，以便于快速、高效地实现加样或者排气等操作。
例如，图7示出了本公开实施例提供的检测芯片的爆炸示意图，如图7所示，在一些实施例中，粘结剂60具有多个通道开口60A，每个通道开口60A可以暴露多组检测孔G，以形成多组检测通道，由此在使用过程中，多组检测通道可以分别用于进行多组检测，从而提高检测效率。
例如，在一些实施例中，如图7所示，每个通道开口60A分别对应设置有一个进样口70A和一个出样口70B，且进样口70A和出样口70B分别设置在该通道开口60A的相对两侧，且设置在盖板70的边缘区域。因此，对于不同的检测通道，可以分别通过进样口70A和出样口70B加入或排出不同的待检测物或者检测试剂，以使多组检测通道之间的检测相互独立。
例如，在另一些实施例中，检测芯片也可以只有一个检测通道，此时，进样口70A和出样口70B可以分别设置在相对的两个边的中间位 置，以便于待检测物或者检测试剂的均匀扩散。
例如，在利用本公开实施例提供的检测芯片进行测序检测的过程中，可以首先采用去离子水洗去覆盖层50，暴露出接头引物40，然后将待检测DNA连接在多个检测孔23中的接头引物40上，并在多个检测孔23中添加检测试剂，以使检测试剂可以和连载在多个检测孔23中的待检测DNA进行反应，发出荧光，之后，可以采用光学检测仪扫描多个检测孔23，检测多个检测孔23中发出的荧光的颜色，从而获得碱基种类以及序列。
本公开实施例提提供的上述检测芯片可以采用半导体制备工艺制备得到，相比于纳米压印和玻璃刻蚀工艺等检测芯片的制备方法来说，半导体制备工艺的工艺流程快且可有效降低制备成本。
本公开至少一实施例还提供一种检测芯片的制备方法，该方法包括：提供衬底基板，在衬底基板上形成检测层，该检测层包括多个检测孔，多个检测孔中的至少部分检测孔的孔壁设置有亲水层，所述亲水层的接触角在20度以内。
例如，在一些实施例中，检测层的远离衬底基板的表面的接触角为80度-150度。例如，多个检测孔中的至少部分检测孔的侧壁与衬底基板的板面形成的坡度角为85度-90度。
例如，在一些实施例中，衬底基板可以采用玻璃等刚性基板，在使用之前，可以将衬底基板进行清洗，以保持其洁净度。
例如，在一些实施例中，如图9A-图9C所示，在衬底基板上形成检测层可以包括如下步骤。
首先，如图9A所示，在衬底基板10上依次形成粘结材料层21和金属材料层200，然后，对粘结材料层21和金属材料层200进行构图，以在粘结材料层21和金属材料层200中形成多个孔21A，多个孔21A可以为通孔(即暴露出衬底基板10)或者盲孔(即不会暴露出衬底基板10)，图9B中示出为通孔作为示例，之后，去除金属材料层200，并在粘结材料层21的远离衬底基板10的一侧形成疏水材料层22，例如等厚形成疏水材料层22，如图9C所示。此时，检测层20包括粘结材料层21和疏水材料层22，多个检测孔23对应形成在多个孔21A的位置。
例如，粘结材料层21可以采用光学透明胶(Optical Clear，OC)，可以采用涂覆的工艺，例如旋涂的方式形成在衬底基板上。金属材料层200可以采用钼、铝、铜等金属材料，可以采用沉积或者溅射的工艺形成在粘结材料层21上。疏水材料层22可以采用氮化硅等无机材料，可以采用沉积的工艺形成在粘结材料层21上。
例如，对粘结材料层21和金属材料层200进行构图可以包括光刻胶的形成、曝光、显影以及刻蚀等工艺，本公开的实施例对构图工艺的具体步骤不做限定。
例如，在一些示例中，在粘结材料层21和金属材料层200形成后，在金属材料层200上旋涂光刻胶，在旋涂工艺中，转速可以为250转/分钟-350转/分钟，例如300转/分钟，旋涂后，对光刻胶进行前烘，例如在80℃-100℃的温度下前烘1分钟-3分钟，例如在90℃的温度下前烘2分钟，然后，可以重复旋涂一次，并通过掩模版对光刻胶进行曝光，在曝光工艺中，曝光强度可以为100mJ-300mJ，例如200mJ，掩模版与光刻胶的距离可以为50微米-150微米，例如100微米，曝光时间可以为10秒-20秒，例如15秒，然后进行显影工艺，例如采用显影液显影40秒-50秒，例如45秒，然后，在例如210℃-250℃，例如230℃的温度下固化20分钟-40分钟，例如30分钟，由此得到光刻胶图案。然后，以该光刻胶图案为掩模板对粘结材料层21和金属材料层200进行刻蚀，例如进行电感耦合等离子(Inductive Coupled Plasma，ICP)刻蚀，得到如图9B所示的微孔阵列。
例如，金属材料层200作为辅助形成层，有利于实现对粘结材料层21的精准构图，以使粘结材料层21形成有预定的图案。例如，去除金属材料层200可以采用刻蚀等工艺。
例如，在粘结材料层21的远离衬底基板10的一侧形成疏水材料层22后，可以得到直径L1为2微米的检测孔阵列，此时，相邻的检测孔之间的间距L2可以为0.5微米，如图9C所示。
例如，在另一些实施例中，如图10A-图10B所示，在衬底基板上形成检测层可以包括如下步骤。
首先，如图10A所示，在衬底基板100上依次形成粘结材料层21和疏水材料层22，然后，至少对疏水材料层22进行构图，以至少在疏 水材料层22中形成多个检测孔23，如图10B所示。
例如，粘结材料层21可以采用光学透明胶(Optical Clear，OC)，可以采用涂覆的工艺形成在衬底基板上。疏水材料层22可以采用氮化硅等无机材料，可以采用沉积的工艺形成在粘结材料层21上。
例如，至少对疏水材料层22进行构图可以包括光刻胶的形成、曝光、显影以及刻蚀等工艺。例如，在一些示例中，在粘结材料层21和疏水材料层22形成后，在疏水材料层22上旋涂光刻胶，在旋涂工艺中，转速可以为250转/分钟-350转/分钟，例如300转/分钟，旋涂后，对光刻胶进行前烘，例如在80℃-100℃的温度下前烘1分钟-3分钟，例如在90℃的温度下前烘2分钟，然后，可以重复旋涂一次，并通过掩模版对光刻胶进行曝光，在曝光工艺中，曝光强度可以为100mJ-300mJ，例如200mJ，掩模版与光刻胶的距离可以为50微米-150微米，例如100微米，曝光时间可以为10秒-20秒，例如15秒，然后进行显影工艺，例如采用显影液显影40秒-50秒，例如45秒，然后，在例如210℃-250℃，例如230℃的温度下固化20分钟-40分钟，例如30分钟，由此得到光刻胶图案。然后，以该光刻胶图案为掩模板对疏水材料层22进行刻蚀，例如电感耦合等离子(Inductive Coupled Plasma，ICP)刻蚀，得到直径L1为2微米的检测孔阵列，此时，相邻的检测孔之间的间距L2可以为0.5微米。
例如，在一些实施例中，对疏水材料层22进行构图时，粘结材料层21可能也会被刻蚀，此时，多个检测孔23同时形成在粘结材料层21和疏水材料层22中。
例如，在形成了多个检测孔23后，制备方法还包括：在检测孔23的孔壁上形成亲水层。
例如，在一些实施例中，如图11A-图11B所示，在检测孔23的孔壁形成亲水层包括如下步骤。
首先，如图11A所示，在疏水材料层22的远离衬底基板10的一侧形成亲水材料层300，然后，对亲水材料层300进行构图，以保留亲水材料层300在多个检测孔23内的部分，去除亲水材料层300在多个检测孔23中相邻的检测孔23之间的部分，形成亲水层30，如图11B所示。
例如，亲水材料层300可以采用氧化硅等无机材料，例如可以采用沉积等方式形成亲水材料层300，例如，亲水材料层300的厚度可以为300nm-800nm，例如700nm，在亲水材料层300形成后，可以对亲水材料层300进行ICP刻蚀或者反应离子刻蚀(Reactive ion etching，RIE)，除去亲水材料层300位于相邻的检测孔间隔处的部分，而保留检测孔内的部分，此时，检测孔23内形成亲水层30，检测孔23的直径D1可以缩小至1微米左右，相邻的检测孔的间距D2可以放大至1微米左右。另外，至少部分检测孔23的侧壁与衬底基板的板面形成的坡度角可以为87度-90度，例如88度等。
例如，在一些实施例中，检测孔23的底面形成为向衬底基板10的方向凹入的弧面。例如，在亲水材料层300的溅射过程中，检测孔23的边角部位可以沉积更多的材料，因此形成弧面，呈现碗状结构。
例如，在一些实施例中，制备方法还可以包括：对亲水层30和暴露的疏水材料层22进行第一次表面处理，以使得亲水层30的接触角在20度以内，疏水材料层22的接触角为80度-150度。
例如，在一些示例中，第一次表面处理可以为等离子体(Plasma)处理。例如，采用等离子体处理亲水层30和暴露的疏水材料层22一定时间，例如20分钟-40分钟，例如30分钟，使疏水材料层22较为疏水，例如接触角为80度-150度，且使亲水层30较为亲水，例如接触角在20度以内。例如，在等离子体处理后，亲水层30在水溶液环境下末端Si-OH活化数量大幅提高。
例如，在一些实施例中，制备方法还可以包括：对亲水层30进行第二次表面处理，以使得亲水层30的表面具有多个活化基团。
例如，在一些实施例中，可以采用GPTMS、12-巯基十二酸和EDC和NHS中的至少一种进行所述第二次表面处理。
例如，在一些示例中，首先采用GPTMS处理亲水层30，此时，GPTMS分子中的甲氧基先与水分子作用水解生成Si-OH，该Si-OH和亲水层30表面的Si-OH发生缩水反应，形成Si-O-Si键，继而可以利用12-巯基十二酸进行修饰，通过环氧基与巯基交联，使得亲水层30表面暴露高密度的-COOH，实现检测孔内超亲水，例如接触角小于5度，且可以有效偶联接头引物。
例如，在一些实施例中，如图12所示，制备方法还可以包括：在多个检测孔23内连接接头引物40。例如，接头引物40与亲水层30的表面的多个活化基团形成共价键，以将接头引物40通过共价键连接在亲水层30的表面。
例如，在一些示例中，在检测孔23加入EDC和NHS，例如以质量比1:1的比例加入EDC和NHS，然后加入接头引物40，此时，接头引物40可以与亲水层30表面的-COOH反应，使得接头引物40通过共价键连接在检测孔23内，该共价键例如为-CO-NH-，EDC和NHS作为添加剂，可以提高接头引物40在亲水层30表面的连接率。
例如，在一些实施例中，制备方法还可以包括：在多个检测孔内形成覆盖层。
例如，在一些实施例中，如图13A-图13B所示，在多个检测孔内形成覆盖层包括如下步骤。
首先，如图13A所示，在检测层22的远离衬底基板10的一侧形成覆盖材料层500，然后，对覆盖材料层500的位于多个检测孔23之间的部分进行灰化处理或抛光处理，以去除覆盖材料层500的位于多个检测孔23之间的部分，从而只保留覆盖材料层500的位于多个检测孔23内的部分，以形成覆盖层50，如图13B所示。
例如，在一些实施例中，覆盖材料层50包括N-(5-叠氮基乙酰胺基戊基)丙烯酰胺与丙烯酰胺的共聚物，此时，在检测层的远离衬底基板的一侧形成覆盖材料层可以包括如下步骤。
首先，将N-(5-叠氮基乙酰胺基戊基)丙烯酰胺与丙烯酰胺在40摄氏度-60摄氏度的温度下，例如50摄氏度的温度下预聚合3分钟-8分钟，例如5分钟，然后，将N-(5-叠氮基乙酰胺基戊基)丙烯酰胺与丙烯酰胺的预聚合产物涂覆(例如旋涂)在检测层的远离衬底基板的一侧，并在30摄氏度-40摄氏度的温度下，例如35摄氏度的温度下聚合1小时-3小时，例如2小时，以使N-(5-叠氮基乙酰胺基戊基)丙烯酰胺与丙烯酰胺聚合完成。
例如，N-(5-叠氮基乙酰胺基戊基)丙烯酰胺与丙烯酰胺的聚合产物是水溶性的，因此，在检测芯片使用前，可以简单地通过去离子水洗去聚合产物，即可暴露出接头引物40。
例如，每间隔1个月的时间可以取出检测芯片进行接头引物有效性测试，以验证接头引物的有效性，例如，图10示出了在12个月内的测试结果。可见，在接头引物40上设置覆盖层50的情况下，接头引物40的有效率可以长时间(至少在12个月内)保持基本100％的有效率。
例如，在一些实施例中，如图14所示，制备方法还可以包括：在检测层22的远离衬底基板10的一侧且在检测层22的至少四周涂覆粘结剂60，在粘结剂60的远离衬底基板10的一侧覆盖盖板70，将检测芯片在90摄氏度-110摄氏度的温度下，例如100摄氏度的温度下预烘烤3分钟-6分钟，例如5分钟，然后将检测芯片在140摄氏度-160摄氏度的温度下，例如150摄氏度的温度下烘烤8分钟-12分钟，例如10分钟，从而将盖板70牢固结合在检测层22上。
例如，粘结剂60在检测层22的四周涂覆的宽度为1.0mm-1.6mm，例如，1.2mm，在覆盖盖板70后，检测芯片的整体厚度可以在100微米左右。
本公开的实施例中，通过上述半导体制备工艺即可制备出高通量、分隔性好的检测芯片，该制备工艺简单易行且成本较低。
还有以下几点需要说明：
(1)本公开实施例的附图只涉及到与本公开实施例涉及到的结构，其他结构可参考通常设计。
(2)为了清晰起见，在用于描述本公开的实施例的附图中，层或区域的厚度被放大或缩小，即这些附图并非按照实际的比例绘制。可以理解，当诸如层、膜、区域或基板之类的元件被称作位于另一元件“上”或“下”时，该元件可以“直接”位于另一元件“上”或“下”或者可以存在中间元件。
(3)在不冲突的情况下，本公开的实施例及实施例中的特征可以相互组合以得到新的实施例。
以上，仅为本公开的具体实施方式，但本公开的保护范围并不局限于此，本公开的保护范围应以权利要求的保护范围为准。

Claims (29)

  1. 一种检测芯片，包括：
    衬底基板，
    检测层，设置在所述衬底基板上，包括多个检测孔，
    其中，所述多个检测孔中的至少部分检测孔的孔壁设置有亲水层，所述亲水层的接触角在20度以内。
  2. 根据权利要求1所述的检测芯片，其中，所述检测层的远离所述衬底基板的表面的接触角为80度-150度。
  3. 根据权利要求1或2所述的检测芯片，其中，所述多个检测孔中的至少部分检测孔的侧壁与所述衬底基板的板面形成的坡度角为85度-90度。
  4. 根据权利要求1-3任一所述的检测芯片，其中，所述检测孔的直径为0.75微米-1.75微米，相邻的检测孔的间距为0.25微米-1.25微米。
  5. 根据权利要求4所述的检测芯片，其中，所述检测孔的深度为0.75微米-1.75微米。
  6. 根据权利要求1-5任一所述的检测芯片，其中，所述检测孔的靠近所述衬底基板的底面包括向所述衬底基板的方向凹入的弧面。
  7. 根据权利要求4所述的检测芯片，其中，所述检测孔内设置有接头引物，所述接头引物与所述亲水层的表面通过共价键连接。
  8. 根据权利要求7所述的检测芯片，还包括：覆盖层，
    其中，所述覆盖层设置在所述接头引物的远离所述衬底基板的一侧。
  9. 根据权利要求8所述的检测芯片，其中，所述覆盖层的材料包括水溶性聚合物。
  10. 根据权利要求9所述的检测芯片，其中，所述水溶性聚合物包括N-(5-叠氮基乙酰胺基戊基)丙烯酰胺与丙烯酰胺的共聚物。
  11. 根据权利要求4所述的检测芯片，其中，所述检测层的材料包括氮化硅，所述亲水层的材料包括氧化硅。
  12. 根据权利要求4所述的检测芯片，其中，所述检测层包括粘结材料层和疏水材料层，所述粘结材料层包括多个孔，所述疏水材料层设置在所述粘结材料层上，以在所述多个孔的位置构成所述多个检 测孔。
  13. 根据权利要求12所述的检测芯片，其中，所述粘结材料层的材料包括光学透明胶，所述疏水材料层的材料包括氮化硅。
  14. 根据权利要求1-13任一所述的检测芯片，还包括：
    盖板，通过粘结剂结合在所述检测层的远离所述衬底基板的一侧，包括进样口和出样口，
    其中，所述进样口和所述出样口设置在所述盖板的边缘区域。
  15. 根据权利要求14所述的检测芯片，其中，所述盖板包括与所述衬底基板相对的板面，所述板面与所述检测层的距离为50微米-100微米。
  16. 根据权利要求1-15任一所述的检测芯片，其中，所述多个检测孔分为多组检测孔，所述多组检测孔排布为阵列，所述多组检测孔的每个包括阵列排布的多个检测孔，
    所述多组检测孔中相邻的两组检测孔之间的间距大于所述多组检测孔的每个的多个检测孔中相邻的两个检测孔之间的间距。
  17. 一种检测芯片的制备方法，包括：
    提供衬底基板，
    在所述衬底基板上形成检测层，所述检测层包括多个检测孔，
    其中，所述多个检测孔中的至少部分检测孔的孔壁设置有亲水层，所述亲水层的接触角在20度以内。
  18. 根据权利要求17所述的制备方法，其中，在所述衬底基板上形成检测层，包括：
    在所述衬底基板上依次形成粘结材料层和金属材料层，
    对所述粘结材料层和金属材料层进行构图，以在所述粘结材料层和金属材料层中形成多个孔，
    去除所述金属材料层，
    在所述粘结材料层的远离所述衬底基板的一侧形成疏水材料层，
    其中，所述检测层包括所述粘结材料层和所述疏水材料层，所述多个检测孔对应形成在所述多个孔的位置。
  19. 根据权利要求17所述的制备方法，其中，在所述衬底基板上形成检测层，包括：
    在所述衬底基板上依次形成粘结材料层和疏水材料层，
    至少对所述疏水材料层进行构图，以至少在所述疏水材料层中形 成所述多个检测孔。
  20. 根据权利要求18或19所述的制备方法，还包括：
    在所述检测孔的孔壁上形成亲水层。
  21. 根据权利要求20所述的制备方法，其中，在所述检测孔的孔壁形成亲水层，包括：
    在所述疏水材料层的远离所述衬底基板的一侧形成亲水材料层，
    对所述亲水材料层进行构图，以保留所述亲水材料层在所述多个检测孔内的部分，去除所述亲水材料层在所述多个检测孔中相邻的检测孔之间的部分。
  22. 根据权利要求21所述的制备方法，还包括：
    对所述亲水层和暴露的所述疏水材料层进行第一次表面处理，以使得所述亲水层的接触角在20度以内，所述疏水材料层的接触角为80度-150度。
  23. 根据权利要求22所述的制备方法，还包括：
    对所述亲水层进行第二次表面处理，以使得所述亲水层的表面具有多个活化基团。
  24. 根据权利要求23所述的制备方法，其中，采用GPTMS、12-巯基十二酸和EDC：NHS中的至少一种进行所述第二次表面处理。
  25. 根据权利要求20-24任一所述的制备方法，还包括：
    在所述多个检测孔内连接接头引物，
    其中，所述接头引物与所述亲水层的表面的多个活化基团形成共价键，以将所述接头引物通过共价键连接在所述亲水层的表面。
  26. 根据权利要求25所述的制备方法，还包括：
    在所述多个检测孔内形成覆盖层。
  27. 根据权利要求26所述的制备方法，其中，在所述多个检测孔内形成覆盖层，包括：
    在所述检测层的远离所述衬底基板的一侧形成覆盖材料层，
    对所述覆盖材料层的位于所述多个检测孔之间的部分进行灰化处理或抛光处理，以去除所述覆盖材料层的位于所述多个检测孔之间的部分。
  28. 根据权利要求27所述的制备方法，其中，所述覆盖材料层包括N-(5-叠氮基乙酰胺基戊基)丙烯酰胺与丙烯酰胺的共聚物，在所述检测层的远离所述衬底基板的一侧形成覆盖材料层，包括：
    将N-(5-叠氮基乙酰胺基戊基)丙烯酰胺与丙烯酰胺在40摄氏度-60摄氏度的温度下预聚合3分钟-8分钟，以及
    将所述N-(5-叠氮基乙酰胺基戊基)丙烯酰胺与丙烯酰胺的预聚合产物涂覆在所述检测层的远离所述衬底基板的一侧，并在30摄氏度-40摄氏度的温度下聚合1小时-3小时。
  29. 根据权利要求17-28任一所述的制备方法，还包括：
    在所述检测层的远离所述衬底基板的一侧且在所述检测层的四周涂覆粘结剂，
    在所述粘结剂的远离所述衬底基板的一侧覆盖盖板，
    将所述检测芯片在90摄氏度-110摄氏度的温度下预烘烤3-6分钟，以及
    将所述检测芯片在140摄氏度-160摄氏度的温度下烘烤8-12分钟。
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