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CN116528873A - 新型化合物、其制造方法及包含其的抗生素组合物 - Google Patents

新型化合物、其制造方法及包含其的抗生素组合物 Download PDF

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CN116528873A CN202180077905.7A CN202180077905A CN116528873A CN 116528873 A CN116528873 A CN 116528873A CN 202180077905 A CN202180077905 A CN 202180077905A CN 116528873 A CN116528873 A CN 116528873A
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Abstract

本发明提供新型化合物、其溶剂合物、其水合物、其前药、其异构体、或其药学上可接受的盐、其制造方法、以及包含其的抗生素组合物，本发明的新型的具有优异的抗菌性的化合物对细菌感染的预防和治疗非常有用。

Description

新型化合物、其制造方法及包含其的抗生素组合物
技术领域
本发明涉及新型化合物、其制造方法及包含其的抗生素组合物。
背景技术
抗生素被用于治疗细菌感染，开发了氨基糖苷、糖肽、大环内酯、喹啉等各种形态的抗生素。
以往开发的大部分抗生素大部分通过杀死细菌的作用表现抗菌性能。
然而，就控制致病细菌而言，不只杀死细菌，妨碍细菌的信息交流，将细菌繁殖防患于未然的方法也非常重要。细菌通过信息交流形成的代表性的功能是生物膜(biofilm)，上述生物膜驻留在人的器官上，同时诱发许多病症。拿病症或发病位置举例的话，可以举出龋齿(dental caries)、牙龈炎(gingivitis)、牙周炎(periodontitis)、中耳炎(otitismedia)、人工喉头(voice prostheses)、脑积水(hydrocephalus hunts)、囊性纤维化(cystic fibrosis)、心内膜炎(valvular endocarditis)、人工心脏瓣膜(prostheticheart valves)、中心静脉导管(central venous catheter)、人工髋关节(prosthetic hipjoint)、人工膝关节(prosthetic knee joint)、慢性细菌性前列腺炎(chronic bacterialprostatitis)、宫内节育器(intrauterine devices)、导尿管(urinary catheter)等。
因此，对不只杀灭细菌而且妨碍细菌之间的信息交流以事先对细菌的生物膜(biofilm)形成等功能进行抑制的复合功能抗生素的研究也正在进行。
另一方面，抗生素作用于细菌的机制大致可以分为妨碍细胞壁生成、蛋白质合成、细菌DNA和RNA合成、分枝菌酸(mycolic acid)和叶酸(folic acid)生产的机制。
以往开发的抗生素由于上述那样作用的机制而具有化学结构性特征。代表性的化学结构可以分为青霉素(贝塔内酰胺)类、头孢菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类、磺胺类、喹诺酮类、四环素类、多肽等。
尽管抗生素在细菌性感染和疾病的治疗中扮演重要角色，但由于抗生素的滥用以及同种抗生素的反复使用，出现了具有抗生素耐药性的细菌。
作为一个例子，用于革兰氏阴性菌感染的贝塔-内酰胺类抗生素是继喹啉类抗生素之后广泛使用的抗生素。然而，细菌生产一种削弱贝塔-内酰胺类抗生素的酶即贝塔-内酰胺酶，从而具有对抗生素的耐药性。
如上所述，近年来，由于凭借现有的抗生素难以治疗的多重耐药菌即超级细菌的出现，给对于细菌感染的治疗带来了许多制约。
因此，为了对新出现的抗生素耐药菌感染进行治疗，具有与现有抗生素完全不同的化学结构的新型抗生物质的开发迫在眉睫。
发明内容
本发明提供新型化合物、其溶剂合物、其水合物、其前药、其异构体、或其药学上可接受的盐。
另外，本发明提供本发明的新型化合物的制造方法。
另外，本发明提供包含本发明的新型化合物、其溶剂合物、其水合物、其前药、其异构体、或其药学上可接受的盐的抗生素组合物。
本发明提供可以非常有用地用作抗生素的新型化合物、其溶剂合物、其水合物、其前药、其异构体、或其药学上可接受的盐，本发明的新型化合物由下述化学式1表示。
[化学式1]
(在上述化学式1中，
Ar1和Ar2彼此独立地为单键、取代或未取代的C6-C20亚芳基、或者取代或未取代的C3-C20亚杂芳基；
Z1至Z3彼此独立地为单键、-CONR1-、-NR2CO-、-COO-、-OCO-、-CR3R4-、-NR5COO-、-NR6-、-S-、-O-、-SO2-、或-OCONR7-；
R1至R7彼此独立地为氢、羟基、C1-C10烷基、羧基C1-C10烷基、或C1-C10烷氧基羰基C1-C10烷基；
A1为或R'为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、或C1-C10烷氧基C1-C10烷基，p为0至4的整数；
A2为单键、C1-C10亚烷基、C3-C10亚环烷基、C3-C10亚杂环烷基、C6-C20亚芳基、或C6-C20亚杂芳基；
R为氢、卤素、氨基、羟基、-B(OH)2、取代或未取代的卤代C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、或者取代或未取代的C3-C20杂芳基。)
另外，本发明提供抗生素组合物，其特征在于，含有本发明的化合物、其水合物、其溶剂合物、其异构体、其前药、或其药学上可接受的盐作为有效成分。
本发明的新型化合物是具有跟以往的抗生素不同的化学结构的化合物，对各种细菌感染具有提高的治疗和预防的效果。
因此，包含本发明的新型化合物、其溶剂合物、其水合物、其前药、其异构体、或其药学上可接受的盐的抗生素组合物可以有效地用于细菌感染的治疗和预防。
具体实施方式
下面，对本发明的新型化合物、其溶剂合物、其水合物、其前药、其异构体、或其药学上可接受的盐详细地进行说明。这时，对于所使用的技术用语和科学用语而言，如果没有其它的定义，则具有本发明所属技术领域中的技术人员通常所理解的含义，在下述的说明中，省略了对可能不必要地混淆本发明的主旨的公知功能和构成的说明。
本说明书中使用的下述用语定义如下，但其只不过是例示性的，并不意图限定本发明、申请、或用途。
本说明书中的用语“取代基(substituent)”、“自由基(radical)”、“基/基团(group)”、“部分(moiety)”和“片段(fragment)”可以相互替换使用。
本说明书中的用语“保护基团”包括“氨基保护基团”或“羟基保护基团”，但并不限定于此。“氨基保护基团”是指适于防止在氨基的氮的位置上进行副反应的保护基团。代表性的氨基保护基团包括：甲酰基(formyl group)；烷酰基(alkanoyl group)，例如烷酰基(alkanoyl group)(例如乙酰基(acetyl group)、三氯乙酰基(trichloroacetyl group)、或三氟乙酰基(triple fluoroacetyl group))之类的酰基(acyl group)；叔丁氧基羰基(tert-butoxycarbonyl group)(boc)之类的烷氧基羰基(alkoxycarbonyl group)；卞氧基羰基(benzyloxycarbonyl group)(Cbz)和9-芴基甲氧基羰基(9-fluorenylmethoxycarbonyl group)(Fmoc)之类的芳基甲氧基羰基(arylmethoxycarbonyl group)；苄基(bn)、三苯基甲基(triphenylmethyl group)(Tr)、1,1-双-(4'-甲氧苯基)甲基(1,1-bis-(4'-methoxyphenyl)methyl group)之类的芳基甲基；三甲基甲硅烷基(trimethylsilyl group)(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(tert-butyldimethylsilyl group)(TBS)之类的甲硅烷基(silyl group)等，但并不限定于此。“羟基保护基团”是指适于抑制羟基副反应的保护基团。代表性的羟基保护基团包括：甲基、乙基和叔丁基之类的烷基；烷酰基(例如乙酰基)之类的酰基；苄基(Bn)、对甲氧基苄基(p-methoxybenzyl group)(PMB)、9-芴基甲基(9-fluorenylmethyl group)(Fm)和二苯基甲基(diphenylmethyl group)(二苯基甲基，DPM)之类的芳基甲基；三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)之类的甲硅烷基等，但并不限定于此。
在本说明书中，“CA-CB”意味着“碳原子数为A以上且B以下”。即，像“C1-C10”这样记载时，其意味着碳原子数为1至10个。例如，C1-C10烷基是指碳原子数为1至10的烷基。
本说明书中使用的用语“烷基”(碳原子数没有特别限定的情况下)是指具有碳原子数1至20、优选具有碳原子数1至15、更优选具有碳原子数1至10、最优选具有碳原子数1至6的饱和的直链或支链的非-环(cyclic)烃。“低级烷基”是指碳原子数为1至4、或者碳原子数为1至6的直链或支链的烷基。代表性的饱和直链烷基包括：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基，相反，饱和支链烷基包括：异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基己基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基戊基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2,2-二乙基戊基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基和3,3-二乙基己基。
本说明书中使用的用语“烯基”是指包含2至20个、优选包含2至15个、优选包含2至10个、更优选包含2至6个碳原子和至少一个碳-碳双键的饱和的直链或支链非-环烃。代表性的直链和支链(C2-C10)烯基包括：乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基(hexenyl)、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基(nonenyl)、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基和3-癸烯基。这样的烯基基团可以选择性地被取代。
本说明书中使用的用语“卤素”和“卤代”是指氟、氯、溴、或碘。
本说明书中使用的用语“卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“卤代烯基”、或“卤代炔基”分别是指一个以上的氢原子被卤素原子取代的烷基、烷氧基、烯基、或炔基基团。例如，卤代烷基包括-CF3、-CHF2、-CH2F、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CC13、-CHC12、-CH2CI、-CI3、-CHI2、-CH2I、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CH2F、-CH2-CBr3、-CH2-CHBr2、-CH2-CH2Br、-CH2-CC13、-CH2-CHC12、-CH2-CH2CI、-CH2-CI3、-CH2-CHI2、-CH2-CH2I、以及与之相似者。其中，烷基和卤素与上文中的定义相同。
本说明书中使用的用语“烷氧基”是指包括-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH3、-O(CH2)4CH3、-O(CH2)5CH3、以及与之相似者在内的-O-(烷基)，其中，烷基与上文中的定义相同。
本说明书中使用的用语“低级烷氧基”是指-O-(低级烷基)，其中，低级烷基与上文中的定义相同。
本说明书中使用的用语“芳基”是指含有5至10个环原子的碳环芳香族基团。代表性的例子包括苯基、甲苯基(tolyl)、二甲苯基(xylyl)、萘基、四氢萘基、蒽基(anthracenyl)、芴基(fluorenyl)、茚基(indenyl)、基(azulenyl)等，但并不限定于此。碳环芳香族基团可以选择性地被取代。
本说明书中使用的用语“环烷基(cycloalkyl)”是指具有碳和氢原子并且不具有碳-碳多键的单环或多环的饱和环(ring)。环烷基基团的例子包括(C3-C10)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基)，但并不限定于此。环烷基基团可以选择性地被取代。在一实施例中，环烷基基团是单环或双环的环(ring)。
本说明书中使用的用语“杂环烷基”是指由2至20个、优选2至15个、优选2至10个、优选2至6个碳原子和选自氮、氧和硫中的1至6个杂原子例如1至5个杂原子、1至4个杂原子、1至3个杂原子、或者1至2个杂原子组成的稳定的3-至18-元饱和或部分不饱和自由基。例示性的杂环烷基包括但不限于：稳定的3-15元饱和或部分不饱和自由基、稳定的3-12元饱和或部分不饱和自由基、稳定的3-9元饱和或部分不饱和自由基、稳定的8-元饱和或部分不饱和自由基、稳定的7-元饱和或部分不饱和自由基、稳定的6-元饱和或部分不饱和自由基、或者稳定的5-元饱和或部分不饱和自由基。杂环烷基将饱和或不饱和的单环、多环、或螺环的形态全部包括在内，并且可以通过杂原子或碳原子进行结合。这样的杂环烷基自由基的例子可以包括：氧杂环丁烷、氮丙啶、吡咯烷、氮杂环丁烷、哌啶、四氢吡啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯、咪唑烷-2,4-二酮、噻唑烷-2,4-二酮、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷、2-氮杂螺[4.4]壬烷等非芳香族杂环的1价自由基。
本说明书中使用的用语“单-烷基氨基”是指包括-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH(CH2)2CH3、-NH(CH2)3CH3、-NH(CH2)4CH3、-NH(CH2)5CH3、以及与之相似者在内的-NH(烷基)，其中，烷基与上文中的定义相同。
本说明书中使用的用语“二-烷基氨基”是指包括-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N((CH2)2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)、以及与之相似者在内的-N(烷基)(烷基)，其中，各烷基彼此独立地为上文中定义的烷基。
本说明书中使用的用语“烷基氨基”是包括上文中定义的单-烷基氨基、二-烷基氨基和三-烷基氨基的概念。
本说明书中使用的用语“羧酸基”和“羧基(Carboxyl、Carboxy)”是指-COOH。
本说明书中使用的用语“羧基烷基”是指包括-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-(CH2)2CH2COOH、-(CH2)3CH2COOH、-(CH2)4CH2COOH、-(CH 2)5CH2COOH、-CH(COOH)-CH3、-CH2CH(COOH)CH3、以及与之相似者在内的一个以上的氢原子被-COOH取代的烷基，其中，烷基与上文中的定义相同。
本说明书中使用的用语“氨基烷基”是指包括-CH2-NH2、-(CH2)2-NH2、-(CH2)3-NH2、-(CH2)4-NH2、-(CH2)5-NH2、以及与之相似者在内的-(烷基)-NH2，其中，烷基与上文中的定义相同。
本说明书中使用的用语“单-烷基氨基烷基”是指包括-CH2-NH-CH3、-CH2-NHCH2CH3、-CH2-NH(CH2)2CH3、-CH2-NH(CH2)3CH3、-CH2-NH(CH2)4CH3、-CH2-NH(CH2)5CH3、-(CH2)2-NH-CH3、以及与之相似者在内的-(烷基)-NH(烷基)，其中，各烷基彼此独立地为上文中定义的烷基。
本说明书中使用的“杂芳基”是具有选自氮、氧和硫中的至少一个杂原子的包含单-和双环的环系的包含至少一个碳原子的5至10元芳香族杂环(heterocycle)的环。代表性的杂芳基为三唑基、四唑基、二唑基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、吡咯基(pyrrolyl)、吲哚基、唑基、苯并唑基(benzoxazolyl)、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基(thiazolyl)、苯并噻唑基、异唑基、吡唑基(pyrazolyl)、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基、喹唑啉基、嘧啶基、氧杂环丁基、吖庚因、哌嗪基、吗啉基(mor pholinyl)、二烷基、硫杂环丁基和唑基。杂芳基基团可以是单环的或双环的。杂芳基可以与用语杂芳基环、杂芳基基团、或杂芳香族混用，这些用语均可以包括被任意取代的环。
本说明书中使用的“杂环(Heterocycle)”是指含有独立地选自氮、氧和硫中的1至4个杂原子的饱和或不饱和的5-至7-元的单环的、或者7-至10-元的双环的、杂环的环，其中，氮和硫杂原子可以有选择地被氧化，氮杂原子可以有选择地被季铵化(quaternized)，包括上述杂环中的一部分与苯环稠合的双环的环(ring)。杂环可以通过杂原子或碳原子附着。杂环包括上文中定义的杂芳基。代表性的杂环包括吗啉基(morpholinyl)、吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、哌啶基、乙内酰脲基(hydantoinyl)、戊内酰胺基(valerolactamyl)、环氧乙烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基(tetrahydropyranyl)、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基和四氢噻喃基。“与苯基稠合的杂环”是指附着在苯环的两个相邻的碳原子上的杂环，其中，杂环与上文中的定义相同。
本说明书中使用的用语“羟基烷基”是指包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-(CH2)2CH2OH、-(CH2)3CH2OH、-(CH2)4CH2OH、-(CH2)5CH2OH、-CH(OH)-CH3、-CH2CH(OH)CH3、及其相似者在内的一个以上的氢原子被羟基取代的烷基，其中，烷基与上文中的定义相同。
本说明书中使用的用语“烷基磺酰基”是指包括-SO2-CH3、-SO2-CH2CH3、-SO2-(CH2)2CH3、-SO2-(CH2)3CH3、-SO2-(CH2)4CH3和-SO2-(CH2)5CH3在内的-SO2-(烷基)，其中，烷基与上文中的定义相同。
本说明书中使用的用语“氨基磺酰基”是指-SO2-NH2。
本说明书中使用的用语“取代的(substituted)”是指被取代的部分(例如，烷基、芳基、杂芳基、杂环或环烷基)的氢原子被取代基替代。在一实施例中，被取代的基团各自的碳原子没有被2个以上的取代基取代。在另一实施例中，被取代的基团各自的碳原子没有被1个以上的取代基取代。就酮取代基而言，两个氢原子被通过双键附着在碳上的氧替代。关于取代基，除非另有记载，否则作为本发明的任意取代的取代基，可以利用卤素、羟基、(低级)烷基、卤代烷基、单-或二-烷基氨基、芳基、杂环、-NO2、-NRa1Rb1、-NRa1C(＝O)Rb1、-NRa1C(＝O)NRa1Rb1、-NRa1C(＝O)ORb1、-NRa1SO2Rb1、-ORa1、-CN、-C(＝O)Ra1、-C(＝O)ORa1、-C(＝O)NRa1Rb1、-OC(＝O)Ra1、-OC(＝O)ORa1、-OC(＝O)NRa1Rb1、-NRa1SO2Rb1、-PO3Ra1、-PO(ORa1)(ORb1)、-SO2Ra1、-S(O)Ra1、-SO(NRa1)Rb1(例如，亚砜亚胺(sulfoximine))、-S(NRa1)Rb1(例如，硫亚胺(sulfilimine))和-SRa1，其中，Ra1和Rb1可以相同或不同，相互独立地为氢、卤素、氨基、烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、芳基、或杂环，或者像附着的氮原子那样，Ra1和Rb1可以为杂环形态。在这里，Ra1和Rb1根据结合的原子而可以为复数个，上述烷基可以为C1-C20烷基，芳基可以为C6-C20，杂环可以为C3-C20。
优选地，本发明的取代的取代基可以为选自卤素、氨基、硝基、羟基、羧酸基、-B(OH)2、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基、C2-C10烯基、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、C3-C10杂环羰基、烯丙基氨基、C1-C10烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基C1-C10烷基、羟基C1-C10烷基、二羟基C1-C10烷基、氰基C1-C10烷基、C1-C10烷基氨基、二C1-C10烷基氨基、C6-C20芳基氨基、二C6-C20芳基氨基、C3-C20杂芳基、卤代C6-C20芳基、卤代C1-C10烷基C6-C20芳基、C6-C20芳基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基C1-C10烷基和羧酸C1-C10烷基中的一个以上。
本说明书中使用的“药学上可接受的盐”包括活性化合物的盐，该活性化合物依赖于从本文提到的化合物中发现的特定取代基，由相对无毒的酸和碱制造。本发明的化合物包含相对酸性的官能团时，碱(base)加成盐可以用足够量的期望的碱在纯的或适当的惰性(inert)溶剂中接触这类化合物的中性形态而得到。药学上可接受的碱加成盐的例子包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁的盐或者类似的盐。本发明的化合物包含相对碱性的官能团时，酸加成盐可以用足够量的期望的酸在纯的或适当的惰性(inert)溶剂中接触这类化合物的中性形态而得到。药学上可接受的酸加成盐的例子不仅包括来源于包括醋酸、丙酸、异丁酸、草酸(oxalic)、马来酸(maleic)、丙二酸(malonic)、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸(suberic)、富马酸(fumaric)、扁桃酸(mandelic)、苯二甲酸(phthalic)、苯磺酸(benzenesulfonic)、对甲苯磺酸(tolylsulfonic)、柠檬酸、酒石酸、甲烷磺酸(methanesulfonic)及其类似物的相对无毒的有机酸的盐，还包括氯化氢、溴化氢、硝酸、碳酸、一氢碳酸(monohydrogencarbonic)、磷酸(phosphoric)、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、碘化氢、或亚磷酸(phosphorous acid)及其类似物。此外，包括精氨酸(arginate)及其类似物等氨基酸的盐以及葡糖醛(glucuronic)或半乳糖醛(galactunoric)酸及其类似物等有机酸的类似物(例如，Berge等(1977)J.Pharm.Sci.66:1-19)。本发明的一部分特定化合物同时具备酸性和碱性的官能团，以使化合物转换为碱或酸加成(addition)盐。盐的另一个例子记载于本发明所属领域公知的文献，例如Remington's Pharmaceutical Sciences,l8theds.,Mack Publishing，Easton PA(1990)或者Remington:The Science and Practice ofPharmacy,19th eds.,Mack Publishing,Easton PA(1995)。
如本说明书中使用的那样，用语“个体”、“给药对象”是动物(例如，牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小白鼠、老鼠、兔子或豚鼠)，优选地，是非-灵长类以及灵长类这样的哺乳类(例如，猴子和人类)，最优选地，是人类。
本说明书中使用的“有效量”是指在细菌感染的治疗或管理中足以提供治疗上的益处的本发明的化合物的量。“有效量”也是指足以引起杀灭细菌或抑制细菌生长的本发明的化合物的量。“有效量”也是指无论是在体外(in vitro)或在体内(in vivo)哪边，都足以治疗和预防细菌感染的量。“有效量”可以由本领域技术人员根据包括患者的性别、年龄、体重、健康状态、细菌感染的种类、重症度、药物的活性、对药物的敏感度、给药方法、给药时间、给药途径、以及排出比例、治疗期间、搭配或同时使用的药物在内的要素和其它医学领域充分已知的要素而容易地确定。
本说明书中使用的“预防(prevention)”包括患者细菌感染复发的防止、扩大或发病的预防。
本说明书中使用的“治疗”包括细菌杀灭和抑制。
本说明书中使用的用语“本发明的化合物”不仅指化学式1的化合物，还包括它们的溶剂合物、水合物或前药。此外，用语“本发明的化合物”在没提及其药学上可接受的盐的情况下也意味着包括本发明化合物的药学上可接受的盐。在一实施例中，本发明的化合物可以作为立体异构体层面的纯化合物(例如，实际上没有其它立体异构体(例如，85％ee以上、90％ee以上、95％ee以上、97％ee以上、或者99％ee以上)存在。即，根据本发明的化合物或其盐为互变(tautomeric)异构体和/或立体异构体(例如，几何异构体(geometricalisomer)和构象异构体(conformational isomers)时，它们的分离的异构体和混合物分别同样包含在本发明的化合物的范畴内。本发明的化合物或其盐在结构内具有手性碳(asymmetric carbon)时，它们的光学活性化合物和外消旋混合物同样包含在本发明的化合物的范围内。例如，本发明的化合物具有亚砜(sulfoxide)(SOR)结构时，它们可以具有手性(chirality)。本发明的化合物包含这样的异构体的R和S形式(form)，R和S形式(form)的混合物同样包含在本发明的化合物范畴内。
另外，本发明的化合物可以以酮式(Keto form)或烯醇式(Enol form)中的任一种形式存在，这些形式均包含在本发明的化合物范畴内。
本说明书中使用的用语“溶剂合物”是指通过分子间的非共价力结合的包含化学计量性或非-化学计量性的量的溶剂的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。优选的溶剂是挥发性的，无毒的，可以极少量给药于人类的。
本说明书中使用的用语“水合物(hydrate)”是指通过分子间的非共价力结合的包含化学计量性或非-化学计量性的量的水的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
前药可以用于改变或改善母化合物的物理学和(或)药代动力学特征，可以在含有可以诱导母化合物形成前药的合适的基团或取代基的情况下形成。如果，某一化合物(前药(prodrug))在体内分离，生成了本发明的化合物或其盐，则这些化合物同样包含在本发明的范畴内。如果没有其它指示，则本说明书中使用的用语“前药(prodrug)”是指为了供给活性化合物特别是本发明的化合物而被水解，被氧化，在生物学条件(体外或体内)下可以进行其它反应的本发明的化合物。前药的例子包括可生物水解的(biohydrolyzable)酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯(carbamates)、可生物水解的碳酸盐、可生物水解的脲(ureides)、以及可生物水解的磷酸盐类似物等含有可生物水解的部分的、生物水解而生成本发明的化合物的化合物，但并不限定于这些具体形式。优选地，具有羧基官能团的化合物的前药是羧酸的低级烷基酯。羧酸酯通常通过将分子中存在的羧酸部分酯化而形成。前药可以如Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6thed.(DonaldJ.Abrahamed.,2001,Wiley)和Design and Application of Prodrugs(H.Bundgaard ed.,1985,Harwood Academic Publishers Gmfh)中的记载那样，使用充分已知的方法而容易地制造。
本说明书中使用的用语“纯化(purified)”是指分离时，分离物纯度在90％以上，在一实施例中，纯度在95％以上，在另一实施例中，纯度在99％以上，在另一实施例中，纯度在99.9％以上。
本说明书中使用的用语“氢化(hydrido)”是指单一-H原子(H)，可以与符号“H”或用语“氢”相互替换使用。
如果取代基被描述为“取代或者被取代”，则上述取代基(1)可以没有被取代或者(2)可以被定义的取代基中的一个以上取代。如果可取代的位置没有被取代，默认(default)取代基为氢自由基。
本说明书中使用的单数“一个(a)”和“一个(an)”只要在上下文中没有明确不同的指示，则可以包括复数形式。
本说明书中使用的用语“药学上可接受”是指适合用作药物制剂，通常情况下，意味着为了这样的使用而被视为是安全的，为了这样的使用而被国家的管理机关公示认可或者存在于韩国药典或美国药典的名单中。
作为本发明的抗生素，提供可以具有优异的效果的新型化合物、其溶剂合物、其水合物、其前药、其异构体、或其药学上可接受的盐，其中本发明的新型化合物由下述化学式1表示。
[化学式1]
(在上述化学式1中，
Ar1和Ar2彼此独立地为单键、取代或未取代的C6-C20亚芳基、或者取代或未取代的C3-C20亚杂芳基；
Z1至Z3彼此独立地为单键、-CONR1-、-NR2CO-、-COO-、-OCO-、-CR3R4-、-NR5COO-、-NR6-、-S-、-O-、-SO2-、或-OCONR7-；
R1至R7彼此独立地为氢、羟基、C1-C10烷基、羧基C1-C10烷基、或C1-C10烷氧基羰基C1-C10烷基；
A1为或R'为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、或C1-C10烷氧基C1-C10烷基，p为0至4的整数；
A2为单键、C1-C10亚烷基、C3-C10亚环烷基、C3-C10亚杂环烷基、C6-C20亚芳基、或C6-C20亚杂芳基；
R为氢、卤素、氨基、羟基、-B(OH)2、取代或未取代的卤代C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、或者取代或未取代的C3-C20杂芳基。)
本发明的新型化合物具有与以往的抗生素完全不同的化学结构，作为抗生素具有非常优异的效果。
而且，本发明的新型化合物对大量的细菌的杀灭和抑制是有效的。
优选地，在根据本发明的一实施例的化学式1中，Ar1及Ar2的亚芳基或亚杂芳基和R的卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基可以被选自卤素、氨基、硝基、羟基、羧酸基、-B(OH)2、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基、C2-C10烯基、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、C3-C10杂环羰基、烯丙基氨基、C1-C10烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基C1-C10烷基、羟基C1-C10烷基、二羟基C1-C10烷基、氰基C1-C10烷基、C1-C10烷基氨基、二C1-C10烷基氨基、C6-C20芳基氨基、二C6-C20芳基氨基、C3-C20杂芳基、卤代C6-C20芳基、卤代C1-C10烷基C6-C20芳基、C6-C20芳基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基C1-C10烷基和羧酸C1-C10烷基中的一个以上进一步取代。
更优选地，在根据本发明的一实施例的化学式1中，Ar1为C3-C20亚杂芳基；Ar2为单键、C6-C20亚芳基、或C3-C20亚杂芳基；Z1为单键或-CONR1-；Z2为单键、-CONR1-、-NR2CO-、或-COO-；Z3为单键、-CONR1-、-NR2CO-、-NR5COO-、-NR6-、-S-、或-OCONR7-；R1、R2和R5至R7彼此独立地可以为氢、羟基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基羰基C1-C10烷基、或羧酸C1-C10烷基。
根据本发明的一实施例的化学式1的化合物可以由下述化学式2表示。
[化学式2]
(在上述化学式2中，
Ar2为单键、取代或未取代的C6-C20亚芳基、或者取代或未取代的C3-C20亚杂芳基；
Z1至Z3彼此独立地为单键、-CONR1-、-NR2CO-、-COO-、-OCO-、-CR3R4-、-NR5COO-、-NR6-、-S-、-O-、-SO2-、或-OCONR7-；
R1至R7彼此独立地为氢、羟基、C1-C10烷基、羧基C1-C10烷基、或C1-C10烷氧基羰基C1-C10烷基；
A1为或R'为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、或C1-C10烷氧基C1-C10烷基，p为0至4的整数；
A2为单键、C1-C10亚烷基、C3-C10亚环烷基、C3-C10亚杂环烷基、C6-C20亚芳基、或C6-C20亚杂芳基；
R为氢、卤素、氨基、羟基、-B(OH)2、取代或未取代的卤代C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、或者取代或未取代的C3-C20杂芳基。)
优选地，在根据本发明的一实施例的化学式2中，Ar2为单键、C6-C20亚芳基、或C3-C20亚杂芳基；Z1为单键或-CONR1-；Z2为单键、-CONR1-、-NR2CO-、或-COO-；Z3为单键、-CONR1-、-NR2CO-、-NR5COO-、-NR6-、-S-、或-OCONR7-；R1、R2和R5至R7彼此独立地为氢、羟基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基羰基C1-C10烷基、或羧酸C1-C10烷基；A1为或R'为氢或C1-C10烷基，p为0至2的整数；A2为单键、C1-C10亚烷基、或C3-C10亚杂环烷基；R为氢、卤素、氨基、羟基、-B(OH)2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、C6-C20芳基、或C3-C20杂芳基；上述Ar2的亚芳基或亚杂芳基和R的烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基可以被选自卤素、氨基、硝基、羟基、羧酸基、-B(OH)2、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基、C2-C10烯基、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、C3-C10杂环羰基、烯丙基氨基、C1-C10烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基C1-C10烷基、羟基C1-C10烷基、二羟基C1-C10烷基、氰基C1-C10烷基、C1-C10烷基氨基、二C1-C10烷基氨基、C6-C20芳基氨基、二C6-C20芳基氨基、C3-C20杂芳基、卤代C6-C20芳基、卤代C1-C10烷基C6-C20芳基、C6-C20芳基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基C1-C10烷基和羧酸C1-C10烷基中的一个以上进一步取代。
在为了作为抗生素具有更优异的效果方面，优选地，根据本发明的一实施例的化学式1可以由下述化学式3表示。
[化学式3]
(在上述化学式3中，
Ar2为取代或未取代的C6-C20亚芳基、或者取代或未取代的C3-C20亚杂芳基；
Z2为单键、-CONR1-、-NR2CO-、或-COO-；
Z3为单键、-CONR1-、-NR2CO-、-NR5COO-、-NR6-、-S-、或-OCONR7-；
R1、R2和R5至R7彼此独立地为氢、羟基、或C1-C10烷基；
A1为或R'为氢或C1-C10烷基，p为0至2的整数；
A2为单键、C1-C10亚烷基、或C3-C10亚杂环烷基；
R为氢、卤素、氨基、羟基、-B(OH)2、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、或者取代或未取代的C3-C20杂芳基。)
优选地，在根据本发明的一实施例的化学式3中，Ar2为C6-C20亚芳基或C3-C20亚杂芳基；Z2为单键、-CONR1-、-NR2CO-、或-COO-；Z3为单键、-CONR1-、-NR2CO-、-NR5COO-、-NR6-、-S-、或-OCONR7-；R1、R2和R5至R7彼此独立地为氢、羟基、或C1-C10烷基；A1为或R'为氢或C1-C10烷基，p为0至2的整数；A2为单键、C1-C10亚烷基、或C3-C10亚杂环烷基；R为氢、卤素、氨基、羟基、-B(OH)2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、C6-C20芳基、或C3-C20杂芳基；上述Ar2的亚芳基和亚杂芳基和R的烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可以被选自卤素、氨基、硝基、羟基、羧酸基、-B(OH)2、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基、C2-C10烯基、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、C3-C10杂环羰基、烯丙基氨基、C1-C10烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基C1-C10烷基、羟基C1-C10烷基、二羟基C1-C10烷基、氰基C1-C10烷基、C1-C10烷基氨基、二C1-C10烷基氨基、C6-C20芳基氨基、二C6-C20芳基氨基、C3-C20杂芳基、卤代C6-C20芳基、卤代C1-C10烷基C6-C20芳基、C6-C20芳基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基C1-C10烷基和羧酸C1-C10烷基中的一个以上进一步取代，
更优选地，在化学式3中，Ar2可以选自下述结构。
(上述结构式中，R11至R17彼此独立地为氢、卤素、或C1-C10烷基。)
更优选地，在根据本发明的一实施例的化学式3中，Ar2选自下述结构；
Z2为单键、-CONR1-、-NR2CO-、或-COO-；
Z3为单键、-NR2CO-、-NR5COO-、-NR6-、或-S-；
R1、R2、R5和R6彼此独立地为氢、羟基、或C1-C10烷基；
A1为或R'为C1-C10烷基，p为0至2的整数；
A2为单键或C1-C10亚烷基；
R为氢、卤素、氨基、羟基、-B(OH)2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、C6-C20芳基、或C3-C20杂芳基；
上述R的烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基可以被选自卤素、氨基、硝基、羟基、羧酸基、-B(OH)2、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基、C2-C10烯基、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、C3-C10杂环羰基、烯丙基氨基、C1-C10烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基C1-C10烷基、羟基C1-C10烷基、二羟基C1-C10烷基、氰基C1-C10烷基、C1-C10烷基氨基、二C1-C10烷基氨基、C6-C20芳基氨基、二C6-C20芳基氨基、C3-C20杂芳基、卤代C6-C20芳基、卤代C1-C10烷基C6-C20芳基、C6-C20芳基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基C1-C10烷基和羧酸C1-C10烷基中的一个以上进一步取代。
优选地，根据本发明的一实施例的化学式3可以由下述化学式4-1或化学式4-2表示。
[化学式4-1]
[化学式4-2]
(在上述化学式4-1和4-2中，
A1为或R'为C1-C10烷基，p为0至2的整数；
n为0至5的整数；
Z3为单键或-NR6-，R6为氢或C1-C10烷基；
Ra为氢、氨基、或-B(OH)2，或者为选自下述结构中的任一个；
X为O或S；
X1为NR31、O、S、或SO2；
X2至X5各自独立地为NR32、O、或S；
R20至R22、R31和R32彼此独立地为氢、卤素、硝基、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷基、C1-C10烷基磺酰基、氨基磺酰基、羟基C1-C10烷基、二羟基C1-C10烷基、氰基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基羰基C1-C10烷基、或羧酸C1-C10烷基。)
更优选地，在本发明的一实施例中，上述Ra为氢、氨基、或-B(OH)2，或者可以为选自下述结构中的任一个：
(在上述结构式中，
R21和R22彼此独立地为氢、卤素、硝基、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷基、C1-C10烷基磺酰基、氨基磺酰基、羟基C1-C10烷基、二羟基C1-C10烷基、氰基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基羰基C1-C10烷基或者羧酸C1-C10烷基；
R31和R32彼此独立地为氢、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷基、C1-C10烷基磺酰基、氨基磺酰基、羟基C1-C10烷基、二羟基C1-C10烷基、氰基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基羰基C1-C10烷基或者羧酸C1-C10烷基。)
更优选地，上述R21和R22彼此独立地可以为氢、卤素、硝基、C1-C10烷基或者C3-C10环烷基；R31和R32彼此独立地可以为氢、C1-C10烷基、C1-C10烷基磺酰基、氨基磺酰基、羟基C1-C10烷基、二羟基C1-C10烷基、氰基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基羰基C1-C10烷基或者羧酸C1-C10烷基。
在根据本发明的一实施例的上述化学式4-1中，Z3可以为单键。
在根据本发明的一实施例的上述化学式4-1中，Z3为单键；Ra可以为氢、氨基、或-B(OH)2。
在根据本发明的一实施例的上述化学式4-2中，Z3可以为单键或-NH-。
在根据本发明的一实施例的上述化学式4-2中，Z3为-NH-；Ra为X为O或S；R20和R21彼此独立地可以为氢、卤素、硝基、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷基、C1-C10烷基磺酰基、氨基磺酰基、羟基C1-C10烷基、二羟基C1-C10烷基、氰基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基羰基C1-C10烷基、或者羧酸C1-C10烷基。
在根据本发明的一实施例的上述化学式4-2中，Z3为单键；Ra为氢、氨基、或-B(OH)2，或者可以为选自下述结构中的任一个。
(在上述结构式中，
X1为NR31、O、S、或SO2；
X2至X5各自独立地为NR32、O或S；
R21、R22、R31和R32彼此独立地为氢、卤素、硝基、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷基、C1-C10烷基磺酰基、氨基磺酰基、羟基C1-C10烷基、二羟基C1-C10烷基、氰基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基羰基C1-C10烷基、或羧酸C1-C10烷基。)
根据本发明的一实施例的化学式1可以为由下述化学式5至12表示的化合物。
[化学式5]
[化学式6]
[化学式7]
[化学式8]
[化学式9]
[化学式10]
[化学式11]
[化学式12]
(在上述化学式5至12中，
A1为或R'为C1-C10烷基，p为0至2的整数；
D1为CH或N；
D2为O、S、SO2、C(Rb1)(Rb2)、或NRc1；
D3为CH或N；
D4为CO、NH或CH；
D5为O、S或NRc2；
D6为CRb3或N；
D7为O或S；
R1为氢或C1-C10烷基；
Z3为单键或-NR6-，R6为氢或C1-C10烷基；
Ra1至Ra13、Rb1至Rb3、Rc1和Rc2彼此独立地为氢、卤素、氨基、硝基、羟基、羧酸基、-B(OH)2、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基、C2-C10烯基、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、C3-C10杂环羰基、烯丙基氨基、C1-C10烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基C1-C10烷基、羟基C1-C10烷基、二羟基C1-C10烷基、氰基C1-C10烷基、C1-C10烷基氨基、二C1-C10烷基氨基、C6-C20芳基氨基、二C6-C20芳基氨基、C3-C20杂芳基、卤代C6-C20芳基、卤代C1-C10烷基C6-C20芳基、C6-C20芳基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基C1-C10烷基、或羧酸C1-C10烷基；
n为0至5的整数。)
更优选地，在根据本发明的一实施例的化学式5至12中，A1为或R'为C1-C10烷基，p为0或1的整数；D1为N；D2为O、S或NRc1；D3为N；D4为CO、NH或CH；D5为O、S或NRc2；D6为CRb3或N；R1为氢；Z3为单键或-NH-；Ra1至Ra13和Rb3彼此独立地为氢、卤素、硝基、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷基、C1-C10烷基磺酰基、氨基磺酰基、羟基C1-C10烷基、二羟基C1-C10烷基、氰基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基羰基C1-C10烷基或者羧酸C1-C10烷基；Rc1和Rc2彼此独立地为氢、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷基、C1-C10烷基磺酰基、氨基磺酰基、羟基C1-C10烷基、二羟基C1-C10烷基、氰基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基羰基C1-C10烷基或者羧酸C1-C10烷基；n可以为0至5的整数。
更优选地，在根据本发明的一实施例的化学式5至12中，上述Ra1至Ra13和Rb3彼此独立地为氢、卤素、硝基、C1-C10烷基、或C3-C10环烷基；Rc1和Rc2彼此独立地为氢、C1-C10烷基、C1-C10烷基磺酰基、氨基磺酰基、羟基C1-C10烷基、二羟基C1-C10烷基、氰基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基羰基C1-C10烷基、或羧酸C1-C10烷基；n可以为0至3的整数。
优选地，根据本发明的一实施例的化学式1可以由下述化学式13-1或化学式13-2表示。
[化学式13-1]
[化学式13-2]
(在上述化学式13-1和13-2中，
Rb为氢、氨基、或-B(OH)2；
A1为或R'为C1-C10烷基，p为0至2的整数；
n彼此独立地为0至10的整数。)
更优选地，在根据本发明的一实施例的化学式13-1中，Rb为氢；A1为p为0或1的整数；n可以为整数0。
更优选地，在根据本发明的一实施例的化学式13-2中，A1为p为0或1的整数；n彼此独立地可以为1至6的整数。
更优选地，在根据本发明的一实施例的化学式13-2中，Rb为氨基或-B(OH)2；A1为p为0或1的整数；n彼此独立地可以为1至6的整数。
本发明的新型化合物可以选自下述化合物，但并不限定于此。
另外，本发明提供由本发明的化学式1表示的化合物的制造方法，本发明的化合物的制造方法包括以下步骤：
使下述化学式21的化合物与硼酸前体反应而制造下述化学式22的化合物的步骤；以及
使上述化学式22的化合物与下述化学式23的化合物反应而制造下述化学式1的化合物的步骤。
[化学式1]
[化学式21]
[化学式22]
[化学式23]
(在化学式1和化学式21至23中，
Ar1和Ar2彼此独立地为单键、取代或未取代的C6-C20亚芳基、或者取代或未取代的C3-C20亚杂芳基；
Z1至Z3彼此独立地为单键、-CONR1-、-NR2CO-、-COO-、-OCO-、-CR3R4-、-NR5COO-、-NR6-、-S-、-O-、-SO2-、或-OCONR7-；
R1至R7彼此独立地为氢、羟基、C1-C10烷基、羧基C1-C10烷基、或C1-C10烷氧基羰基C1-C10烷基；
A1为或R'为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、或C1-C10烷氧基C1-C10烷基，p为0至4的整数；
A2为单键、C1-C10亚烷基、C3-C10亚环烷基、C3-C10亚杂环烷基、C6-C20亚芳基、或C6-C20亚杂芳基；
R为氢、卤素、氨基、羟基、-B(OH)2、取代或未取代的卤代C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、或者取代或未取代的C3-C20杂芳基；
Y1和Y2彼此独立地为卤素。)
根据本发明的一实施例的化学式1的化合物的制造方法通过使用导入了卤素官能团的化合物即化学式21的化合物，容易地将化学式21的化合物的卤素基团取代为硼酸官能团，从而通过芳基-芳基偶联反应，可以容易地制造化学式1的化合物。
作为一个例子，在芳基-芳基偶联中，可以适合MOTTO偶联、铃木偶联、施蒂勒偶联、薗头偶联、赫克偶联或布赫瓦尔德偶联，但特别优选铃木偶联反应(Suzuki couplingreaction)。
根据本发明的一实施例的硼酸前体只要是在催化剂存在下与化学式21的化合物反应而可以导入硼酸或硼酸衍生物基团的化合物即有机硼酸化合物就均可，作为一个例子，可以为双(频哪醇合)二硼(Bis(pinacolato)diboron)、-B(OH)2等。
优选地，本发明的芳基-芳基偶联可以在过渡金属催化剂存在下进行，铃木偶联反应可以使用Pd(0)复合体或Pd(II)盐，优选的Pd(0)复合体可以含有一种以上的Pd(Ph3P)4之类的膦配体。另一优选的膦配体可以为三(邻-甲苯)膦(Pd(o-Tol)4)。
优选的Pd(II)盐包括醋酸钯，即Pd(OAc)2。铃木偶联可以在碱例如碳酸钠、磷酸钾或者有机碱例如四乙基铵碳酸酯的存在下进行，山本聚合可以使用Ni(0)复合体例如双(1,5-环辛二烯)镍(0)。
优选地，根据本发明的一实施例的化学式21即上述化学式21的化合物可以通过包括以下步骤而制造：使下述化学式24的化合物与下述化学式25的化合物反应而制造下述化学式26的化合物的步骤；以及对上述化学式26的化合物进行去保护而制造上述化学式21的化合物的步骤。
[化学式24]
[化学式25]
[化学式26]
(在上述化学式24至26中，Ar1和Y1与上述化学式1、21和22中的定义相同；
RC1至RC3彼此独立地为C1-C10烷基；
P为保护基团。)
根据本发明的一实施例的去保护是脱去保护基团，保护基团只要是本发明的技术领域中的技术人员可以使用的保护基团就均可，本发明的保护基团为羟基保护基团或胺保护基团。
根据本发明的一实施例的制造方法中的反应时间根据反应物质、溶剂的种类和溶剂的量可以有所不同，作为一个例子，通过TLC等确认起始物质完全耗尽后使反应结束。反应结束时，在减压下使溶剂蒸馏后，可以通过柱层析等常规的方法将目标物分离纯化。
另外，本发明提供抗生素组合物，其特征在于，含有本发明的化合物、其水合物、其溶剂合物、其异构体、其前药、或其药学上可接受的盐作为有效成分。
本发明的化合物或本发明的抗生素组合物可以在细菌感染的发病前后被给药到给药对象。此外，对于多数的分次给药量以及时间差给药量，可以是每天或依次给药、或者持续注入用量、或者推注(bolus)注入。而且，本发明的化合物或包含其的抗生素组合物的给药量在可以表示为治疗或预防情况这样的必要条件时可以成比例增加或减少。
另外，本发明的化合物或本发明的抗生素组合物可以用于细菌感染导致的疾病的治疗用制药制剂，本发明的抗生素组合物包含适合于对哺乳动物(例如，人类)给药的制剂。
根据本发明的一实施例的抗生素组合物通过必须包含本发明的化合物、其水合物、其溶剂合物、其异构体、其前药、或其药学上可接受的盐作为有效成分，从而具有高抗菌力。
优选地，根据本发明的一实施例的抗生素组合物中所包含的本发明的新型化合物相对于抗生素组合物总重量可以包含0.001至10重量％、优选地，可以包含0.005至10重量％，更优选地，可以包含0.1至5重量％。
根据本发明的一实施例的抗生素组合物可以用于细菌感染的治疗和预防。
根据本发明的一实施例的细菌的感染可以是与绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、食酸假单胞菌(Pseudomonasacidovorans)、产碱假单胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonasputida)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、亲水气单胞菌(Aeromonas hydrophilia)、大肠杆菌(Escherichia coli)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、肠道沙门氏菌(Salmonella enterica)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、福氏志贺氏菌(Shigella flexneri)、宋内氏志贺氏菌(Shigella sonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯杆菌(Klebsiellapneumoniae)、产酸克雷伯杆菌(Klebsiella oxytoca)、粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)、土拉热弗朗西斯菌(Francisella tularensis)、摩氏摩根菌(Morganellamorganii)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providenciarettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)、乙酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)、假结核耶尔森菌(Yersinia pseudotuberculosis)、中间耶尔森菌(Yersinia intermedia)、百日咳杆菌(Bordetella pertussis)、副百日咳波氏杆菌(Bordetella parapertussis)、支气管败血波氏杆菌(Bordetella bronchiseptica)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血嗜血杆菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血嗜血杆菌(Haemophilusparahaemolyticus)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、多杀巴斯德菌(Pasteurella multocida)、溶血性巴斯德菌(Pasteurella haemolytica)、卡他布兰汉菌(Branhamella catarrhalis)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、胎儿弯曲菌(Campylobacter fetus)、空肠弯曲菌(Campylobacter jejuni)、大肠弯曲菌(Campylobacter coli)、伯氏疏螺旋体菌(Borrelia burgdorferi)、霍乱弧菌(Vibriocholerae)、肠炎弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、嗜肺军团菌(Legionellapneumophila)、李斯特菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟菌(Neisseriagonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis)、金氏菌(Kingella)、莫拉菌(Moraxella)、阴道加德纳菌(Gardnerella vaginalis)、脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)、狄氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、拟杆菌(Bacteroides)3452A同源群、普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovalus)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)、内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟胞内分枝杆菌复合体(鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium-intracellulare complex)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、细胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)、脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、棉铃分枝杆菌(Mycobacterium bolletii)、堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)、蟾分枝杆菌(Mycobacterium xenopi)、玛尔摩分枝杆菌(Mycobacterium malmoennse)、瘰疬分枝杆菌(Mycobacterium scrofulaceum)、海洋分枝杆菌(Mycobacterium marinum)、偶发分枝杆菌(Mycobacterium fortuitum)、龟分枝杆菌(Mycobacterium chelonae)、溃疡分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans)、嗜血分枝杆菌(Mycobacterium haemophilum)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、溃疡棒状杆菌(Corynebacterium ulcerans)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、猪葡萄球菌(Staphylococcus hyicussubsp.hyicus)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)、或糖解葡萄球菌(Staphylococcus saccharolyticus)有关的感染，或者可以是与恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、间日疟原虫(Plasmodiumvivax)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、卵形疟原虫(Plasmodium Ovale)、诺氏疟原虫(Plasmodium knowlesi)、新冠病毒-19(COVID-19)有关的感染，
优选地，可以是与艰难梭菌(Clostridioides difficile)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟分枝杆菌复合体(Mycobacterium avium-intracellulare complex)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、细胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)、堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)、脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)或金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)有关的感染，
更优选地，可以是与艰难梭菌(Clostridioides difficile)、结核分枝杆菌(Mycobacterium Tuberculosis)、鸟分枝杆菌复合体(Mycobacterium avium-intracellulare complex)、脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、细胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)或金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)有关的感染。
优选地，根据本发明的一实施例的抗生素组合物还可以包含药学上可接受的载体。
根据本发明的一实施例的药学上可接受的载体作为本领域技术人员可以识别的物质，包括适合对哺乳动物给药的药学上可接受的物质、组合物或载体。
载体包括与目标作用剂从一个器官或身体部分向其它器官或身体部分运输或传输有关的液态或固态的填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或胶囊化物质。各个载体应在与制剂的其它成分相容的意义下可接受，并且应对患者无害。在可以作为药学上可接受的载体作用的物质的若干例子中，包括糖，例如，乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如，玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，例如，羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末化的黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如，可可脂和栓剂用蜡；油，例如，花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如，丙二醇；多元醇，例如，甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，例如，油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如，氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及药物制剂中使用的除此以外的可相容的无毒性物质。
另外，本发明的抗生素组合物不仅包含润湿剂、乳化剂和润滑剂(例如，月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)，还可以包含着色剂、脱模剂、涂布剂、甜味剂、香味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
作为药学上可接受的抗氧化剂的例子，包括水溶性抗氧化剂，例如，抗坏血酸、半胱氨酸氢氯化物、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；脂溶性抗氧化剂，例如，抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及金属螯合剂，例如，柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的抗生素组合物包括适合口服、鼻内、局部、口腔、舌下、直肠、阴道和/或非口服给药，可以便利地以单位给药剂型提供，并且可以通过药学领域中熟知的任意的方法来制造。与载体物质混合而可以生成单一给药剂型的活性成分的量一般相当于引起治疗效果的化合物的量。
根据本发明的一实施例的抗生素组合物(或制剂)的制造方法包括将本发明的化合物与载体、以及任意1种以上的辅助成分合并的步骤。通常情况下，制剂通过将本发明的化合物与液体载体或经微粉的固体载体或者它们二者均匀且细致地混合后在需要时成型生成物而制造。
适合口服给药的本发明的制剂可以是胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、含片(使用有香味的基质，通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶)、粉末剂、颗粒剂形态，或者可以作为水性或非-水性液体中的溶液剂或悬浮液剂、或者作为水包油或油包水液体乳剂、或者作为酏剂或糖浆剂、或者作为香锭(使用惰性基质，例如，明胶和甘油、或者蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为口腔清洗剂等，各自含有规定量的本发明的化合物作为活性成分。本发明的化合物还可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂给药。
在用于口服给药的本发明的固体给药剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣片、粉末剂、颗粒剂等)中，活性成分与1种以上的药学上可接受的载体，例如，柠檬酸钠或磷酸氢钙和/或填充剂或增量剂，作为一个例子，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；结合剂，作为一个例子，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；吸湿剂，作为一个例子，甘油；崩解剂，作为一个例子，琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、特定的硅酸盐和碳酸钠；溶液延迟剂，作为一个例子，石蜡；吸收促进剂，作为一个例子，季铵化合物；润湿剂，作为一个例子，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；吸收剂，作为一个例子，高岭土和膨润土；润滑剂，作为一个例子，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；以及着色剂中的任一个混合。
对于胶囊剂、片剂和丸剂，抗生素组合物还可以包含缓冲剂。类似类型的固体组合物还可以用作软质-和硬质-填充明胶胶囊剂中的填充剂，其使用了乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等之类的赋形剂。
片剂可以任意与1种以上的辅助成分通过压制或模制而制造，压制的片剂可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂而制造。模制的片剂可以通过在合适的机器中对用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物进行模制而制造。
片剂和本发明的抗生素组合物的其它固体给药剂型即糖衣片、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可以任意地刻痕，或者制造成肠溶包衣和制药制剂领域中熟知的其它包衣之类的包衣和壳。它们也可以使用例如各种比例的羟丙基甲基纤维素而制剂化以提供其中的活性成分的低速或受控释放，从而可以提供目标的释放曲线、其它聚合体基质、脂质体和/或微球体。它们可以通过例如细菌-截留过滤器过滤灭菌，或者可以在使用前混入可以溶解于灭菌水或其它一些灭菌注射用介质的灭菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌。
本发明的抗生素组合物还可以任意含有遮光剂，可以是任意地以延迟方式在胃肠道的特定部位中使活性成分单独或优先释放的组合物。可以使用的包埋(embedding)组合物的例子包括聚合体性物质和蜡。活性成分也可以在合适的情况下，连同1种以上的上述记载的赋形剂，以微囊化的形式存在。
作为用以本发明的化合物或抗生素组合物的口服给药的液体给药剂型，包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、悬浮液剂、糖浆剂和酏剂。液体给药剂型除了活性成分以外，也可以含有本领域中通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是，棉籽油、花生油、玉米油、发芽油、橄榄油、蓖麻子油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇脂肪酸酯、以及它们的混合物。
本发明的抗生素组合物为口服用组合物时，除了惰性稀释剂以外，也可以含有辅助剂，例如，润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、香味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。悬浮液剂除了本发明的化合物以外，还可以含有例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂和黄芪胶、以及它们的混合物之类的助悬剂。
用于直肠或阴道给药的本发明的抗生素组合物(制剂)可以以栓剂提供，其可以通过将1种以上的本发明的化合物与包含例如可可脂、聚乙二醇、栓剂用蜡或水杨酸盐的1种以上的合适的无刺激性赋形剂或载体混合而制造，其在室温下是固体，但在体温下是液体，因此可以在直肠或阴道内融化而释放活性化合物。
适合于阴道给药的本发明的抗生素组合物(制剂)还包含含有本领域中合适的公知的载体的阴道栓剂、卫生棉条、乳膏、凝胶、糊剂、泡腾剂或喷雾制剂。
作为用于本发明的化合物或抗生素组合物的局部或经皮给药的给药剂型，包括粉末剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、溶液剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。活性化合物可以在灭菌条件下与药学上可接受的载体和可能要求的任意的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂除了本发明的化合物以外，还可以含有动植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或它们的混合物之类的赋形剂。
粉末剂和喷雾剂除了本发明的化合物以外，还可以含有乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物之类的赋形剂。喷雾剂可以另外含有常规的推进剂，例如，氯氟烃和挥发性的未取代的烃，例如，丁烷和丙烷。
经皮贴剂具有提供将本发明的化合物控制传递到身体的额外的优点。这样的给药剂型可以将本发明的化合物溶解或分散于合适的介质中而制造。
还可以使用吸收增强剂以通过皮肤使本发明的化合物的流量增加。这样的流速可以通过速度-控制膜的提供、或者聚合体基质或凝胶中的活性化合物的分散而得到控制。
眼科用制剂、眼软膏剂、粉末剂、溶液剂等也包含在本发明的权利范围内。
适合于非口服给药的本发明的抗生素组合物包含1种以上的本发明的化合物和1种以上的药学上可接受的灭菌等渗性水溶液或非-水溶液、分散液、混悬液或乳液、或者临用前可以在灭菌注射用溶液或分散液中重建的灭菌粉末的组合，并且可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期的接受者的血液等渗的溶质、或助悬剂、或增粘剂。
作为可用于本发明的抗生素组合物的合适的水性和非-水性载体的例子，包括水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及它们的合适的混合物；植物油(例如，橄榄油)和可注射的有机酯(例如，油酸乙酯)。适当的流动性可以通过例如使用卵磷脂之类的包衣物质、分散液剂时维持要求的粒度、以及使用表面活性剂而得以维持。此外，本发明的抗生素组合物还可以含有防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂之类的辅助剂。可以通过含有各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等而防止微生物活动。此外，可以优选等渗剂包含在组合物内，例如糖、氯化钠等。
另外，可注射的本发明的抗生素组合物(制剂)可以通过含有延迟吸收的作用剂例如单硬脂酸铝和明胶而延长吸收。
包含本发明的化合物和抗生素组合物的制剂可以以口服、非口服、局部、或直肠来提供。当然，其是以适合各自的给药途径的形式提供的。例如，它们可以通过利用注射、吸入的片剂或胶囊剂形式、眼药、软膏剂、栓剂等、利用注射、吹入或吸入的给药；利用溶液剂或软膏剂的局部给药；以及利用栓剂的直肠给药进行给药。优选地，可以为口服和/或IV给药。
本发明的抗生素组合物可以通过本领域中认可的各种方法进行给药，作为一个例子，除了肠内和局部给药以外的其它给药，通常可以是意味着利用注射的给药方式的非口服给药或者通过非口服进行给药。即，包括静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心脏内、皮内、腹膜内、气管内、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊髓内和胸骨内注射和注入，但并不限定于此。同样地，给药次数、给药量只要是本领域中认可的各种水平就均可。
另外，为了给药对象的细菌感染治疗，本发明的抗生素组合物(制剂)可以与其它作用剂，例如本发明的化合物或并非本发明的化合物的另外的抗细菌剂组合进行使用。
抗细菌剂包括抗生素、杀生物剂、抗微生物剂和抑菌剂，抗生素、杀生物剂、抗微生物剂和抑菌剂只要是公知的类型就均可。
另外，本发明的化合物或抗生素组合物可以制剂化为与任意的另外的作用剂各自独立进行给药，可以制剂化在一起以可以一次给药。例如，可以在将本发明的化合物或抗生素组合物制剂化为一个给药剂型后，将另外的作用剂一起制剂化为另一给药剂型。任意的独立给药剂型可以同时或不同时进行给药。
作为另一方法，本发明的抗生素组合物可以包含本发明记载的另外的作用剂，各个成分可以作为独立组合物、复合组合物或单一组合物提供。
下面，举具体的例子对本发明的新型化合物进行说明，但本发明不限定于这样的具体的实施例。
[制造例1]化合物XI的制造
化合物II的制造
将乙腈(1.8mL，34.8mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)后，将正丁基锂溶液(2.5M的己烷溶液(2.5M in hexanes)，16mL，38.3mmol)在-78℃缓慢进行滴加。在-78℃搅拌15分钟后，将溶解于四氢呋喃(25mL)的化合物I(6.22g，17.4mmol)在相同温度下缓慢进行滴加。将温度缓慢升至常温后，加入1M浓度的盐酸而中断反应。用乙酸乙酯稀释后，另外加入盐酸而酸化为pH3。将有机溶剂进行萃取，用无水硫酸钠脱水，进行减压浓缩，用(30～50％的乙酸乙酯/己烷)溶液，利用柱层析进行分离，从而得到了褐色固体化合物II(4.46g，70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(s，1H)，4.71(d，J＝17.7Hz，1H)，4.32-4.09(m，3H)，1.70(宽峰(broad peak)，6H)，1.54-1.38(t，J＝8.4Hz，7H)，1.31-1.06(m，5H)。
化合物III的制造
将化合物II(4.46g，12.2mmol)溶解于甲苯(100mL)和乙酸(20mL)混合物后，滴加乙酸铵(9.4g，122mmol)。在120℃搅拌90分钟后缓慢冷却至常温。用乙酸乙酯稀释后，用过饱和的碳酸氢钠溶液和水洗涤。将有机溶剂进行萃取，用无水硫酸钠脱水，进行减压浓缩，从而得到了黄色油状化合物III(4.24g，95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(s，1H)，5.59-5.51(m，2H)，4.81-4.50(m，2H)，4.21-4.10(m，1H)，1.67(s，6H)，1.40(t，J＝13.7Hz，6H)，1.27-0.96(m，6H)。
化合物IV的制造
将2-甲酰基-[2,4-联噻唑]-4-甲酸甲酯(768mg，4mmol)溶剂于四氢呋喃(10mL)后，将乙炔基溴化镁(Ethynylmagnesium bromide)溶液(0.5M的THF溶液(0.5M in THF)，16mL，8mmol)在0℃缓慢进行滴加。在常温下搅拌30分钟后，添加过饱和的氯化铵溶液而中断反应。用乙酸乙酯萃取后，用无水硫酸钠脱水，进行减压浓缩。用(30％的乙酸乙酯/70％的己烷)溶液将得到的残余物利用柱层析进行分离，从而得到了白色固体化合物。将得到的化合物(632mg，2.9mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)后，添加二氧化锰(2.52g，29mmol)，然后在常温下搅拌12小时。利用氟镁石将锰残余物过滤出后，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠脱水后，进行减压浓缩，从而得到了褐色固体化合物IV(527mg，61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(s，1H)，3.67(s，1H)。
化合物V的制造
将化合物III(4.46g，12.2mmol)溶解于乙醇后，滴加化合物IV(4.88g，22.6mmol)，然后在60℃搅拌2小时。用TLC或LC/MS确认是否发生迈克尔加成(Michael addition)反应后，加入乙酸(30％体积，19mL)后，在120℃回流反应16小时。将过量的乙醇和乙酸进行减压浓缩而去除后，用二氯甲烷稀释。加入碳酸氢钠而中断反应后，将有机溶剂进行萃取，用无水硫酸钠脱水。进行减压浓缩后，用(5～15％的乙酸乙酯/95～85％的己烷)溶液，利用柱层析进行分离，从而得到了黄色固体化合物V(3.57g，50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)，8.19(s，2H)，7.48(s，1H)，4.85(d，J＝7.3Hz，1H)，4.58-4.23(宽峰，1H)，1.83-1.67(宽峰，6H)，1.57-1.45(m，6H)，1.33-1.20(m，6H)。
化合物VI的制造
将化合物V(1.42g，2.53mmol)溶解于乙醇(27mL)和磷酸钠缓冲溶液(pH7，9mL)、水(4.5mL)的混合溶液后，滴加L-半胱氨酸(4.34g，25.3mmol)，加入碳酸氢钠(850mg，10.12mmol)后，在100℃搅拌24小时。确认反应结束后，进行减压浓缩而去除乙醇，用乙酸乙酯稀释。为了去除过量的半胱氨酸，用1M浓度的盐酸洗涤后，用无水硫酸钠脱水。将萃取得到的溶液进行减压浓缩，从而可得到褐色油状的噻唑啉。
将褐色油状的噻唑啉(1.68g，2.53mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)后，加入三氯溴甲烷(0.8mL，8.07mmol)，然后缓慢滴加1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(1.6mL，10.76mmol)。在60℃搅拌4小时后，加入1M浓度的盐酸而中断反应。用二氯甲烷萃取后，用水和盐水洗涤。将萃取的有机溶剂用无水硫酸钠脱水，进行减压浓缩，用(5～15％的甲醇/二氯甲烷)溶液，利用柱层析进行分离，从而得到了褐色固体化合物VI(1.05g，62％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35-8.05(m，3H)，7.89(bs，1H)，7.33(s，1H)，4.49-4.40(m，1H)，4.09-3.97(m，1H)，1.71-1.29(m，10H)，1.26-1.08(m，8H)。
化合物VIII的制造
将化合物VI(1.05g，1.57mmol)溶解于乙腈(8mL)后，加入化合物VII(932mg，1.88mmol)、1-甲基咪唑(0.376mL，4.71mmol)、TC FH(0.528g，1.88mmol)，在常温下搅拌30分钟。确认反应结束后，加入水而中断反应，将用二氯甲烷萃取的有机层利用无水硫酸钠脱水。用(1.5～2.3％的甲醇:98.5～97.7％的二氯甲烷)溶液将减压浓缩得到的浓缩液利用柱层析进行分离，从而得到了黄色固体化合物VIII(1.05g，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，8.44(d，J＝9.5Hz，1H)，8.35-8.24(m，4H)，8.24-8.17(m，1H)，8.06(s，1H)，7.96(s，1H)，7.94-7.87(m，1H)，6.45(dq，J＝14.0，7.1Hz，1H)，5.41-5.31(m，1H)，4.88(d，J＝5.3Hz，1H)，4.78(s，1H)，4.68-4.58(m，1H)，4.58-4.46(m，1H)，4.16-3.98(m，1H)，3.86(s，3H)，2.49-2.45(m，1H)，1.87(d，J＝7.1Hz，3H)，1.69-1.48(m，6H)，1.45-1.32(m，3H)，1.31-1.08(m，12H)，0.99(dd，J＝30.6，6.8Hz，6H)。
化合物IX的制造
将化合物VIII(200mg，0.177mmol)加入到四氢呋喃(1mL)/水(1mL)中，添加一水合氢氧化锂(22mg，0.53mmol)后，在常温下搅拌2小时。将此溶液在二氯甲烷溶液中稀释，用1M的盐酸溶液洗涤后，利用无水硫酸钠脱水，进行减压浓缩而得到了羧酸。将此浓缩液加入到二氯甲烷(1mL)/三氟乙酸(1mL)中，在常温下搅拌30分钟后，进行减压浓缩而得到了三氟乙酸盐。将此浓缩液溶解于DMF(1mL)后，加入二苯基磷酰叠氮(0.065mL，0.265mmol)、碳酸氢钠(0.178g，2.124mmol)，在常温下搅拌12小时。反应结束后，加入超级溶剂(Supersolvent)(4:1＝二氯甲烷:异丙醇)而稀释，然后将有机层用水洗涤3次后用无水硫酸钠脱水。用(2～5％的甲醇:98～95％的二氯甲烷)溶液将减压浓缩的残余物利用柱层析进行分离，从而得到了黄色固体化合物IX(96mg，56％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.77(s，1H)，8.39(d，J＝9.6Hz，1H)，8.22-8.18(m，2H)，8.16-8.09(m，3H)，8.01-7.92(m，3H)，7.40(s，1H)，6.39(q，J＝7.0Hz，1H)，5.27-5.18(m，2H)，4.92(d，J＝7.8Hz，1H)，4.67(s，1H)，4.47-4.33(m，1H)，2.95(bs，1H)，2.48(dq，J＝13.4，6.6Hz，1H)，2.22(bs，1H)，1.81(d，J＝7.0Hz，3H)，1.57(d，J＝5.2Hz，3H)，1.17(dd，J＝20.9，6.6Hz，6H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)。
化合物X的制造
将化合物IX(41mg，0.043mmol)溶解于1,4-二烷(0.6mL)后，添加双(频哪醇合)二硼(14.2mg，0.056mmol)、乙酸钾(6.7mg，0.065mm ol)、2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)(3.1mg，15mol％)。添加结束后，加入1分钟氮，滴加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4mg，10mo l％)。在85℃搅拌3小时后，用二氯甲烷稀释，然后将有机溶剂进行萃取。将萃取的有机溶剂用水洗涤，用无水硫酸钠脱水，进行减压浓缩，从而得到了固体化合物X(18mg，47％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.40-8.21(m，4H)，8.13(s，1H)，7.93(s，1H)，7.76(s，1H)，6.61(q，J＝6.9Hz，1H)，5.23(dd，J＝13.3，5.7Hz，2H)，4.75(d，J＝3.1Hz，1H)，4.62-4.50(m，1H)，4.30(dd，J＝6.3，2.9Hz，1H)，2.64(td，J＝13.4，6.7Hz，1H)，1.85(d，J＝7.0Hz，3H)，1.53(d，J＝6.4Hz，3H)，1.31(d，J＝3.9Hz，2H)，1.19(d，J＝6.3Hz，3H)，1.13(d，J＝6.7Hz，3H)，0.99(d，J＝6.7Hz，3H)。
化合物XI的制造
将化合物X(276mg，0.3mmol)溶解于四氢呋喃(6mL)和水(1.5mL)的混合物。滴加化合物XIII(131mg，0.45mmol)后，供应3分钟氮。然后，加入碳酸钾(124mg，0.9mmol)、四(三苯基膦)钯(10mol％，35mg)，再次加入1分钟氮。在38℃搅拌3小时后，进行减压浓缩。用(0～25％的甲醇:100～75％的二氯甲烷)溶液将得到的残余物利用柱层析进行分离，从而得到了白色固体化合物XI(179mg，55％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.49-8.38(m，5H)，8.34-8.22(m，5H)，8.14(s，1H)，7.95(s，1H)，6.65-6.62(m，1H)，5.31-5.12(m，2H)，4.81-4.75(m，1H)，4.62-4.56(m，1H)，4.38-4.25(m，1H)，2.72-2.61(m，1H)，1.86(d，J＝7.0Hz，3H)，1.68-1.59(m，2H)1.53(d，J＝6.4Hz，3H)，1.25-1.02(m，8H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)。
[制造例2]化合物的XVII的制造
化合物XII的制造
将2-溴-噻唑-4-甲酸(832mg，4mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)后，滴加1-氨基环丙烷甲酸乙酯(726mg，4.4mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.74mL，10mmol)。然后，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(840mg，4.4mmol)和羟基苯并三唑(594mg，4.4mmol)，在常温下搅拌12小时。用水中断反应，用二氯甲烷萃取。将萃取的有机溶剂用无水硫酸钠脱水，进行减压浓缩。用(20～50％的乙酸乙酯:80～50％的己烷)溶液将得到的残余物利用柱层析进行分离，从而得到了油状的化合物XII(1.04g，82％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.68(s，1H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，1.67(q，J＝4.8Hz，2H)，1.32-1.21(m，5H)。
化合物XIII的制造
将化合物XII(1.048g，3.26mmol)溶解于四氢呋喃/水(1:1，30mL)后，加入一水合氢氧化锂(342mg，8.15mmol)，搅拌2小时。在0℃利用1M浓度的盐酸而中断反应后，用乙酸乙酯萃取。将萃取的有机溶剂用无水硫酸钠脱水，进行减压浓缩，从而得到了油状的化合物XIII(940mg，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.71(s，1H)，1.79-1.71(m，2H)，1.41-1.33(m，2H)。
化合物XV的制造
将化合物XIII(231mg，0.8mmol)溶解于二甲基甲酰胺(4mL)后，滴加化合物XIV(209mg，0.909mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.56mL，3.2mmol)。然后，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(174mg，0.91mmol)和羟基苯并三唑(123mg，0.91mmol)，在常温下搅拌12小时。进行减压浓缩，用(3～5％的甲醇:97～95％的二氯甲烷)溶液将得到的残余物利用柱层析进行分离，从而得到了白色固体化合物XV(337mg，84％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.70(s，1H)，7.06(s，1H)，3.35(dd，J＝11.1，5.3Hz，2H)，3.26-3.17(m，4H)，2.49(t，J＝5.9Hz，2H)，2.41-2.28(m，4H)，1.71-1.65(m，2H)，1.47(d，J＝1.1Hz，9H)，1.16(q，J＝4.6Hz，2H)。
化合物XVI的制造
将化合物XV(330mg，0.66mmol)溶解于三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(3mL)的混合溶液，在常温下搅拌1小时。进行减压浓缩，从而得到了白色固体的化合物XVI(124mg，47％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23-8.14(m，1H)，8.08(s，1H)，8.02(s，1H)，3.92-3.64(m，10H)，3.48-3.39(m，2H)，1.79-1.67(m，2H)，1.13-1.04(m，2H)。
化合物XVII的制造
将化合物XVI(157mg，0.391mmol)溶剂于乙醇(1mL)后，加入碳酸钾(27mg，0.196mmol)、R-缩水甘油(33uL，0.469mmol)，在70℃搅拌12小时后，进行减压浓缩。将此浓缩液用(10％的甲醇:90％的二氯甲烷)溶液，利用柱层析而得到了化合物XVII(37mg，21％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8,27(s，1H)，3.79(dq，J＝10.5，5.2Hz，1H)，3.58-3.46(m，2H)，3.35-3.30(m，4H)，2.66-2.43(m，8H)，2.45-2.33(m，2H)，1.55(q，J＝4.6Hz，2H)，1.17(q，J＝4.6Hz，2H)。
[实施例1]化合物2的制造
将上述制造例1中制造的化合物XI(11mg，0.01mmol)溶解于DMF(0.1mL)后，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(3mg，0.015mmol)、羟基苯并三唑(2mg，0.015mmol)、N,N-二异丙基乙胺(3uL，0.015mmol)、4-(2-氨基乙基)吗啉(0.25uL，0.0015mmol)，在常温下搅拌12小时。将(0～40％的乙腈/100～60％的水)用作洗脱液，利用高效液相色谱(GX-281HPLC系统，吉尔森(Gilson)，USA；管柱(colum tube)250mm×21.2mm核-壳技术色谱柱(on Kinetex)5μM联苯(biphenyl)，)将这样得到的残余物进行分离，从而得到了白色固体化合物2(1.9mg，16％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.43(s，1H)，8.42(d，J＝2.2Hz，2H)，8.38(s，1H)，8.30(s，1H)，8.26(s，1H)，8.14(s，1H)，7.94(s，1H)，6.62(q，J＝6.9Hz，1H)，5.25-5.19(m，2H)，4.77(d，J＝3.1Hz，1H)，4.62-4.52(m，1H)，4.36-4.26(m，1H)，4.15-4.06(宽峰，3H)，3.89-3.71(宽峰，3H)，3.69-3.58(m，5H)，2.71-2.55(m，1H)，1.86(d，J＝7.0Hz，3H)，1.71-1.67(m，2H)，1.54(d，J＝6.5Hz，3H)，1.49-1.31(m，2H)1.20(d，J＝6.3Hz，3H)，1.14(d，J＝6.7Hz，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)。
LC MS：C51H54N14O9S6：1199.6(M+H+)
[实施例2]化合物4的制造
通过与上述实施例1相同的方法，由化合物XI得到了白色固体的化合物4(2.4mg，20％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.44(s，1H)，8.40(d，J＝1.8Hz，2H)，8.35(s，1H)，8.29(s，1H)，8.26(s，1H)，8.14(s，1H)，7.94(s，1H)，6.62(q，J＝6.9Hz，1H)，5.29-5.18(m，2H)，4.78(d，J＝3.1Hz，1H)，4.61-4.52(m，1H)，4.38-4.29(m，1H)，3.45-3.37(m，2H)，3.29-3.10(宽峰，4H)，2.99-2.82(宽峰，2H)，2.81(s，3H)，2.67-2.54(m，3H)，2.09-1.99(m，2H)，1.86(d，J＝7.0Hz，3H)，1.62(dd，J＝7.6，4.4Hz，2H)，1.54(d，J＝6.4Hz，3H)，1.29-1.23(m，2H)，1.20(d，J＝6.3Hz，3H)，1.14(d，J＝6.7Hz，3H)，1.00(d，J＝6.7Hz，3H)。
LC MS：C52H57N15O8S6：1212.7(M+H+)
[实施例3]化合物5的制造
通过与上述实施例1相同的方法，由化合物XI得到了白色固体的化合物5(2.8mg，23％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.43(d，J＝9.5Hz，1H)，8.35(d，J＝9.7Hz，1H)，8.25-8.08(m，6H)，8.05(s，1H)，8.00(s，1H)，7.81(s，2H)，7.55-7.40(m，1H)，6.54-6.41(m，1H)，5.18-5.07(m，2H)，4.73-4.68(m，2H)，4.53-4.47(m，1H)，4.21-4.15(m，1H)，3.82(s，2H)，3.59-3.48(m，2H)，3.42-3.27(m，2H)，2.51-2.48(m，1H)，2.05-1.86(m，2H)，1.74(d，J＝6.8Hz，3H)，1.53-1.38(m，5H)，1.03(dd，J＝15.2，6.4Hz，6H)，0.86(d，J＝6.7Hz，3H)。
LC MS：C50H49N15O10S6：1212.7(M+H+)
[实施例4]化合物6的制造
通过与上述实施例1相同的方法，由化合物XI得到了白色固体的化合物6(4.2mg，34％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.47-8.34(m，3H)，8.32(s，1H)，8.27(d，J＝8.9Hz，2H)，8.14(s，1H)，7.95(s，1H)，7.58(d，J＝7.1Hz，1H)，7.52-7.39(m，2H)，7.34-7.24(m，1H)，6.62(q，J＝7.0Hz，1H)，5.44-5.07(m，4H)，4.61-4.50(m，1H)，4.35-4.27(m，1H)，4.13-4.01(m，1H)，3.99-3.82(m，3H)，2.73-2.57(m，1H)，1.86(d，J＝7.0Hz，3H)，1.68-1.57(m，2H)，1.54(d，J＝6.4Hz，3H)，1.20(d，J＝6.3Hz，3H)，1.13(d，J＝6.7Hz，3H)，1.00(d，J＝6.7Hz，3H)。
LC MS：C53H50BN13O10S6：1233.7(M+H+)
[实施例5]化合物7的制造
通过与上述实施例1相同的方法，由化合物XI得到了白色固体的化合物7(3.1mg，26％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.19(s，1H)，8.63-8.43(m，2H)，8.38-8.31(m，4H)，8.30(s，1H)，8.27(s，1H)，8.20(s，1H)，8.14(s，1H)，7.99-7.90(m，2H)，6.60(q，J＝6.8Hz，1H)，5.29-5.16(m，2H)，4.79(dd，J＝7.7，2.9Hz，1H)，4.60(dd，J＝6.3，2.9Hz，1H)，4.29(dd，J＝6.3，2.7Hz，1H)，4.17-4.04(m，2H)，3.80(t，J＝12.2Hz，2H)，3.53(d，J＝12.5Hz，2H)，3.42-3.35(m，2H)，3.29-3.10(m，6H)，2.61(dt，J＝13.5，6.7Hz，1H)，2.02-1.92(m，2H)，1.86(d，J＝6.9Hz，3H)，1.75-1.58(m，2H)，1.56(d，J＝6.4Hz，3H)，1.16(dd，J＝15.0，6.5Hz，6H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)。
LC MS：C52H56N14O9S6：1213.8(M+H+)
[实施例6]化合物9的制造
通过与上述实施例1相同的方法，由化合物XI得到了白色固体的化合物9(3.7mg，30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，8.37(d，J＝9.4Hz，1H)，8.25(d，J＝8.1Hz，1H)，8.18(d，J＝10.6Hz，2H)，8.15-8.06(m，3H)，7.99-7.89(m，4H)，7.39-7.35(m，1H)，6.38(q，J＝6.9Hz，1H)，5.26-5.13(m，2H)，4.87(d，J＝7.8Hz，1H)，4.74-4.53(m，2H)，4.49-4.29(m，1H)，3.89(s，2H)，3.59(t，J＝5.9Hz，2H)，3.30-3.20(m，2H)，2.46(td，J＝13.6，6.7Hz，1H)，1.84-1.75(m，5H)，1.68-1.64(m，2H)，1.27-1.20(m，5H)，1.17(d，J＝6.2Hz，3H)，1.12(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.5Hz，3H)。
LC MS：C51H51N15O10S6：1226.7(M+H+)
[实施例7]化合物10的制造
通过与上述实施例1相同的方法，由化合物XI得到了白色固体的化合物10(3.2mg，28％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.04(s，1H)，8.66-8.35(m，2H)，8.34-8.16(m，6H)，8.18-8.03(m，2H)，7.97-7.83(m，2H)，6.55(bs，1H)，5.26-5.13(m，2H)，4.79-4.72(m，1H)，4.62-4.53(m，1H)，4.29-4.19(m，1H)，2.57(bs，1H)，1.82(宽峰，3H)，1.71-1.58(m，6H)，1.58-1.47(m，6H)，1.11(dd，J＝12.2，6.4Hz，6H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.80-0.69(m，2H)。
[实施例8]化合物11的制造
通过与上述实施例1相同的方法，由化合物XI得到了白色固体的化合物11(4mg，33％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.06(s，1H)，8.54(dd，J＝24.0，9.3Hz，2H)，8.39-8.23(m，6H)，8.14(s，2H)，7.98-7.88(m，3H)，6.61(q，J＝7.0Hz，1H)，5.27-5.19(m，2H)，4.83-4.77(m，1H)，4.63-4.58(m，1H)，4.51(t，J＝5.1Hz，2H)，4.33-4.27(m，1H)，3.71-3.64(m，2H)，2.68-2.54(m，4H)，1.86(d，J＝6.9Hz，3H)，1.64-1.47(m，5H)，1.25-1.21(m，2H)，1.16(dd，J＝13.6，6.5Hz，6H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)。
LC MS：C51H50N16O10S6：1239.9(M+H+)
[实施例9]化合物12的制造
通过与上述实施例1相同的方法，由化合物XI得到了白色固体的化合物12(2mg，24％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.31-8.23(m，3H)，8.21(s，1H)，8.15(s，1H)，8.13(s，1H)，8.03(s，1H)，7.83(s，1H)，6.50(q，J＝6.9Hz，1H)，5.14-5.07(m，2H)，4.69-4.63(m，1H)，4.51-4.43(m，1H)，4.23-4.08(m，1H)，3.61-3.30(m，5H)，3.18-3.09(m，6H)，3.02(t，J＝7.2Hz，2H)，2.51(td，J＝13.5，6.7Hz，1H)，1.98-1.78(m，2H)，1.74(d，J＝7.0Hz，3H)，1.61-1.48(m，5H)，1.47-1.43(m，2H)，1.28(d，J＝6.5Hz，6H)，1.05(dd，J＝19.4，6.5Hz，6H)，0.87(d，J＝6.6Hz，3H)。
LC MS：C55H63N15O8S6：1254.7(M+H+)
[实施例10]化合物13的制造
通过与上述实施例1相同的方法，由化合物XI得到了白色固体的化合物13(5.1mg，42％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45-8.33(m，2H)，8.33-8.21(m，2H)，8.19(s，2H)，8.14-8.09(m，4H)，8.03-7.93(m，4H)，7.90(s，1H)，6.94(s，1H)，6.42(q，J＝7.0Hz，1H)，5.28-5.18(m，2H)，4.82(d，J＝6.4Hz，1H)，4.68-4.58(m，1H)，4.37(q，J＝7.2Hz，1H)，4.26(t，J＝6.5Hz，2H)，3.39-3.23(m，2H)，2.44(td，J＝13.5，6.7Hz，1H)，2.21-2.11(m，2H)，1.83(d，J＝7.0Hz，3H)，1.77-1.68(m，2H)，1.53(d，J＝6.4Hz，3H)，1.23-1.15(m，5H)，1.12(d，J＝6.7Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)
LC MS：C51H50N16O10S6：1239.8(M+H+)
[实施例11]化合物14的制造
通过与上述实施例1相同的方法，由化合物XI得到了白色固体的化合物14(5.3mg，43％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H)，8.35-8.27(m，2H)，8.25-8.19(m，2H)，8.14-8.11(m，3H)，8.06-8.01(m，2H)，7.96-7.89(m，2H)，7.89-7.82(m，2H)，6.80(s，1H)，6.35(q，J＝7.0Hz，1H)，5.22-5.13(m，2H)，4.75(d，J＝8.2Hz，1H)，4.59-4.51(m，1H)，4.39-4.27(m，3H)，3.37-3.22(m，2H)，2.38(td，J＝13.3，6.4Hz，1H)，2.19-2.04(m，2H)，1.73-1.62(m，2H)，1.47(d，J＝6.4Hz，3H)，1.21-1.14(m，2H)，1.09(dd，J＝25.3，6.6Hz，6H)，0.89(d，J＝6.6Hz，3H)。
LCMS：C50H49N17O10S6：1240.6(M+H+)
[实施例12]化合物15的制造
通过与上述实施例1相同的方法，由化合物XI得到了白色固体的化合物15(4.2mg，34％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.55(dd，J＝13.0，9.7Hz，1H)，8.43-8.36(m，2H)，8.33(s，1H)，8.27(d，J＝2.4Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.97-7.94(m，1H)，6.62(q，J＝6.9Hz，1H)，5.26-5.18(m，2H)，4.80-4.76(m，1H)，4.65-4.52(m，1H)，4.35-4.28(m，1H)，3.15(t，J＝7.4Hz，2H)，2.63(td，J＝15.3，6.7Hz，1H)，2.13-1.88(m，2H)，1.86(d，J＝7.0Hz，3H)，1.68-1.59(m，2H)，1.55(d，J＝6.4Hz，3H)，1.17(dd，J＝21.7，6.5Hz，6H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.64-0.54(m，2H)，0.54-0.43(m，2H)。
LC MS：C55H61N15O8S6：1252.7(M+H+)
[实施例13]化合物17的制造
通过与上述实施例1相同的方法，由化合物XI得到了白色固体的化合物17(3.2mg，27％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.42(dd，J＝13.6，9.7Hz，1H)，8.31-8.21(m，3H)，8.20(s，1H)，8.14(d，J＝3.3Hz，2H)，8.02(s，1H)，7.83(s，1H)，7.61-7.41(m，1H)，6.49(q，J＝6.9Hz，1H)，5.17-5.09(m，2H)，4.83(t，J＝7.5Hz，2H)，4.69-4.60(m，3H)，4.51-4.43(m，1H)，4.35-4.29(m，1H)，4.23-4.16(m，1H)，3.32-3.24(m，2H)，2.90(t，J＝7.1Hz，2H)，2.51(td，J＝21.8，6.7Hz，1H)，1.97-1.75(m，2H)，1.74(d，J＝7.0Hz，3H)，1.56-1.48(m，2H)，1.43(d，J＝6.4Hz，3H)，1.16(d，J＝3.2Hz，2H)，1.05(dd，J＝21.2，6.5Hz，6H)，0.87(d，J＝6.7Hz，3H)。
LCMS：C51H54N14O9S6：1199.6(M+H+)
[实施例14]化合物18的制造
通过与上述实施例1相同的方法，由化合物XI得到了白色固体的化合物18(3.4mg，28％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37-8.20(m，4H)，8.21-8.06(m，2H)，8.06-7.95(m，4H)，7.95-7.75(m，4H)，6.33(q，J＝7.0Hz，1H)，5.24-5.11(m，2H)，4.74(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，4.58-4.52(m，1H)，4.34-4.26(m，1H)，3.88-3.79(宽峰，2H)，3.38-3.21(m，4H)，3.13(t，J＝7.0Hz，2H)，3.00-2.82(宽峰，2H)，2.69-2.61(宽峰，2H)，2.38(td，J＝21.8，6.9Hz，1H)，1.76(d，J＝7.0Hz，3H)，1.67-1.59(m，2H)，1.46(d，J＝6.5Hz，3H)，1.12(d，J＝6.5Hz，3H)，1.06(d，J＝6.7Hz，3H)，0.90(d，J＝6.6Hz，3H)。
LCMS：C52H56N14O8S7：1229.7(M+H+)
[实施例15]化合物20的制造
通过与上述实施例1相同的方法，由化合物XI得到了白色固体的化合物20(3.1mg，26％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(d，J＝9.6Hz，1H)，8.36-8.32(m，2H)，8.32-8.27(m，2H)，8.26(s，2H)，8.23-8.18(m，2H)，8.16-8.11(m，1H)，8.06-7.93(m，3H)，6.76-6.68(m，1H)，6.44(q，J＝7.0Hz，1H)，5.31-5.21(m，2H)，4.84(d，J＝8.2Hz，1H)，4.71-4.62(m，1H)，4.43-4.36(m，1H)，3.40-3.23(m，2H)，2.56-2.42(m，1H)，1.88(d，J＝7.0Hz，3H)，1.78-1.71(m，2H)，1.59-1.50(m，5H)，1.48-1.40(m，3H)，1.31-1.26(m，3H)，1.16(d，J＝6.7Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94-0.82(m，2H)，0.83-0.76(m，2H)。
LC MS：C49H52BN13O10S6：1208.6(M+Na+)
[实施例16]化合物21的制造
通过与上述实施例1相同的方法，由化合物XI得到了白色固体的化合物21(3.3mg，28％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(d，J＝9.6Hz，1H)，8.38-8.32(m，2H)，8.31-8.28(m，2H)，8.27(s，1H)，8.24-8.17(m，2H)，8.17-8.11(m，2H)，8.10-7.93(m，3H)，6.84-6.69(m，1H)，6.45(q，J＝7.0Hz，1H)，5.30-5.18(m，2H)，4.87-4.83(m，1H)，4.70-4.62(m，1H)，4.44-4.37(m，1H)，3.41-3.24(m，2H)，2.49(td，J＝15.4，6.8Hz，1H)，1.86(d，J＝7.0Hz，3H)，1.76-1.70(m，2H)，1.57(d，J＝6.5Hz，3H)，1.56-1.48(m，2H)，1.48-1.38(m，3H)，1.34-1.27(m，2H)，1.16(d，J＝6.7Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.89-0.81(m，2H)，0.81-0.69(m，2H)。
LC MS：C50H54BN13O10S6：1199.5(M+H+)
[实施例17]化合物22的制造
通过与上述实施例1相同的方法，由化合物XI得到了白色固体的化合物22(3.3mg，26％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.13(s，1H)，8.25(s，3H)，8.20(s，1H)，8.14(s，1H)，8.11(s，1H)，8.01(s，1H)，7.82(s，1H)，6.53-6.45(m，1H)，5.16-5.04(m，2H)，4.66(d，J＝3.1Hz，1H)，4.53-4.42(m，1H)，4.21-4.16(m，1H)，3.85(t，J＝6.9Hz，2H)，2.51(td，J＝13.6，6.8Hz，1H)，1.97-1.79(m，4H)，1.74(d，J＝7.0Hz，3H)，1.54-1.47(m，2H)，1.43(d，J＝6.4Hz，3H)，1.04(dd，J＝20.7，6.5Hz，6H)，0.87(d，J＝6.7Hz，3H)。
LC MS：C52H50N16O12S6：1283.8(M+H+)
[实施例18]化合物25的制造
将上述制造例1中制造的化合物XI(11mg，0.01mmol)溶解于DMF(0.1mL)后，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(3mg，0.015mmol)、羟基苯并三唑(2mg，0.015mmol)、N,N-二异丙基乙胺(3uL，0.015mmol)、叔丁基-(2-氨基乙基)氨基甲酸酯(3.4mg，0.0015mmol)，在常温下搅拌12小时后，进行减压浓缩，从而得到了中间体化合物。在该中间体化合物中加入二氯甲烷(0.1mL)/三氟乙酸(0.1mL)，在常温下搅拌30分钟，将(0～40％的乙腈/100～60％的水)用作洗脱液，利用高效液相色谱(GX-281HPLC系统，吉尔森(Gilson)，USA；管柱(colum tube)250mm×21.2mm核-壳技术色谱柱(on Kinetex)5μM联苯(biphenyl)，)将这样得到的残余物分离，从而得到了化合物25(1.5mg，13％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.47-8.37(m，1H)，8.31-8.25(m，4H)，8.25-8.22(m，2H)，8.14(s，1H)，8.02(s，1H)，7.83(s，1H)，6.50(q，J＝6.9Hz，1H)，5.15-5.03(m，2H)，4.66(d，J＝3.1Hz，1H)，4.49-4.42(m，1H)，4.23-4.14(m，1H)，3.40(t，J＝5.5Hz，2H)，2.95(t，J＝5.5Hz，2H)，2.51(td，J＝21.9，6.8Hz，1H)，2.08-1.90(m，2H)，1.74(d，J＝7.0Hz，3H)，1.57-1.51(m，2H)，1.43(d，J＝6.4Hz，3H)，1.05(dd，J＝21.7，6.5Hz，6H)，0.87(d，J＝6.6Hz，3H)。
LC MS：C47H48N14O8S6：1129.8(M+H+)
[实施例19]化合物27的制造
通过与上述实施例1相同的方法，由化合物XI得到了白色固体化合物27(1.1mg，9％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.23(s，3H)，8.15(d，J＝5.0Hz，2H)，8.10(s，1H)，8.01(s，1H)，7.93-7.86(宽峰，1H)，7.83(s，1H)，6.53-6.42(m，1H)，5.16-5.07(m，2H)，4.66(d，J＝3.0Hz，1H)，4.55-4.32(m，1H)，4.28-4.08(m，1H)，3.14-3.04(m，2H)，2.57-2.43(m，1H)，2.00-1.87(m，4H)，1.79-1.59(m，5H)，1.43(d，J＝6.4Hz，3H)，1.04(dd，J＝19.7，6.5Hz，6H)，0.87(d，J＝6.7Hz，3H)，0.85-0.71(m，4H)，0.64(t，J＝5.4Hz，2H)。
[实施例20]化合物33的制造
通过与上述实施例1相同的方法，由化合物XI得到了白色固体化合物33(1.1mg，9％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.27(s，1H)，8.55(dd，J＝12.2，9.7Hz，2H)，8.39(dt，J＝22.2，6.8Hz，4H)，8.28(d，J＝10.0Hz，2H)，8.14(s，1H)，8.05-7.83(m，2H)，6.62(q，J＝6.9Hz，1H)，5.36-5.12(m，2H)，4.78(dd，J＝7.7，3.0Hz，1H)，4.59(dd，J＝6.3，3.0Hz，1H)，4.31(dd，J＝6.4，2.9Hz，1H)，3.59-3.56(m，3H)，3.21-3.16(m，3H)，3.09-2.89(m，3H)，2.63(td，J＝15.5，6.8Hz，1H)，2.02-1.95(m，1H)，1.86(d，J＝7.0Hz，3H)，1.68-1.65(m，2H)，1.55(d，J＝6.5Hz，3H)，1.36-1.25(m，2H)，1.20(d，J＝6.3Hz，3H)，1.14(d，J＝6.7Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.71-0.59(m，2H)，0.55(d，J＝3.0Hz，2H)。
LCMS：C54H59N15O8S6：1238.8(M+H+)
[实施例21]化合物35的制造
通过与上述实施例1相同的方法，由化合物XI得到了白色固体化合物35(2.2mg，18％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.19(s，1H)，8.55(dd，J＝16.5，9.6Hz，2H)，8.39(d，J＝6.8Hz，3H)，8.34(s，1H)，8.26(d，J＝2.8Hz，2H)，8.14(s，1H)，7.95(t，J＝3.8Hz，2H)，6.62(q，J＝6.9Hz，1H)，5.33-5.14(m，2H)，4.79(dd，J＝7.7，3.0Hz，1H)，4.59(dd，J＝6.4，3.1Hz，1H)，4.31(dd，J＝6.4，2.8Hz，1H)，3.58-3.37(m，4H)，2.79(t，J＝6.1Hz，3H)，2.65-2.58(m，1H)，1.86(d，J＝7.0Hz，3H)，1.62(dd，J＝7.3，3.8Hz，2H)，1.56(d，J＝6.4Hz，3H)，1.36-1.21(m，8H)，1.19(d，J＝6.3Hz，3H)，1.14(d，J＝6.7Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)。
LCMS：C54H61N15O8S6：1240.9(M+H+)
[实施例22]化合物36的制造
通过与上述实施例1相同的方法，由化合物XI得到了白色固体化合物36(2.6mg，21％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.99(s，1H)，8.53(dd，J＝23.1，9.6Hz，2H)，8.41-8.29(m，3H)，8.27(d，J＝2.3Hz，2H)，8.22(s，1H)，8.13(s，1H)，7.94(s，2H)，6.66-6.55(m，1H)，5.29-5.21(m，2H)，4.80(dd，J＝7.7，2.8Hz，1H)，4.60(dd，J＝6.4，3.0Hz，1H)，4.30(dd，J＝6.3，2.8Hz，1H)，4.07(s，2H)，3.78-3.72(m，2H)，3.54-3.42(m，2H)，2.69-2.54(m，1H)，1.86(d，J＝6.9Hz，3H)，1.61-1.52(m，5H)，1.23-1.21(m，2H)，1.18(d，J＝6.3Hz，3H)，1.13(d，J＝6.7Hz，3H)，0.99(d，J＝6.7Hz，3H)。
LCMS：C50H48N14O10S7：1229.8(M+H+)
[实施例23]化合物37的制造
通过与上述实施例1相同的方法，由化合物XI得到了白色固体化合物37(2.8mg，23％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.22(s，1H)，8.54(dd，J＝23.1，9.7Hz，2H)，8.33(d，J＝7.3Hz，3H)，8.27(d，J＝1.9Hz，2H)，8.22(s，1H)，8.14(s，1H)，7.94(d，J＝8.1Hz，2H)，6.66-6.54(m，1H)，5.22(t，J＝9.5Hz，2H)，4.87(dd，J＝6.7，4.2Hz，1H)，4.83-4.75(m，1H)，4.60(dd，J＝6.5，2.9Hz，1H)，4.32-4.26(m，1H)，4.09(td，J＝13.6，6.3Hz，2H)，3.58-3.45(m，2H)，2.65-2.61(m，1H)，1.94-1.82(m，3H)，1.81-1.72(m，2H)，1.58(s，3H)，1.51-1.41(m，2H)，1.37(d，J＝6.1Hz，3H)，1.34-1.28(m，2H)，1.16(dd，J＝15.0，6.5Hz，6H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)。
LCMS：C52H53N15O10S6：1240.8(M+H+)
[实施例24]化合物28的制造
将上述制造例1中制造的化合物X(41mg，0.044mmol)和上述制造例2中制造的化合物XVII(19mg，0.04mmol)溶解于四氢呋喃/水(4:1，1mL)后，加入碳酸钾(17mg，0.12mmol)，注入1分钟氩气后，加入四(三苯基膦)钯(0)(4.6mg，10mol％)，然后在60℃反应12小时。冷却至常温后，用氯仿/异丙醇(4:1，10mL)稀释，用水洗涤后，将(0～45％的乙腈/100～55％的水)用作洗脱液，利用高效液相色谱(GX-281HPLC系统，吉尔森(Gilson)，USA；管柱(columtube)250mm×21.2mm核-壳技术色谱柱(on Kinetex)5μM联苯(biphenyl)，)将这样得到的残余物进行分离，从而得到了白色固体化合物28(20mg，39％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.17(s，1H)，8.53(dd，J＝20.4，9.7Hz，2H)，8.36-8.31(m，4H)，8.27(s，1H)，8.20(s，1H)，8.14(s，1H)，7.98-7.90(m，2H)，6.60(q，J＝6.9Hz，1H)，5.25-5.20(m，2H)，4.80(dd，J＝7.7，2.9Hz，1H)，4.60(dd，J＝6.4，3.0Hz，1H)，4.29(dd，J＝6.3，2.8Hz，1H)，4.02(dd，J＝9.4，4.2Hz，1H)，3.65-3.50(m，4H)，3.47-3.43(m，4H)，峰隐藏(peaks hidden)(5H)在氘代甲醇中(in CD3OD)，3.24-3.10(m，2H)，3.09-3.04(m，2H)，2.61(td，J＝13.4，6.6Hz，1H)，1.86(d，J＝7.0Hz，3H)，1.65-1.61(m，2H)，1.56(d，J＝6.4Hz，3H)，1.34-1.24(m，2H)，1.16(dd，J＝15.3，6.5Hz，6H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)。
LC MS：C54H61N15O10S6：1272.7(M+H+)
[实施例25]化合物1的制造
通过与上述实施例24相同的方法，由化合物X得到了白色固体的化合物1(19mg，40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.23(s，1H)，8.42(dd，J＝16.4，6.5Hz，2H)，8.34-8.17(m，3H)，8.17-8.05(m，3H)，7.98(dd，J＝24.0，6.7Hz，3H)，6.92-6.76(m，J＝6.6Hz，1H)，6.43(q，J＝7.0Hz，1H)，5.32-5.18(m，2H)，4.85(d，J＝7.8Hz，1H)，4.64(d，J＝5.4Hz，1H)，4.40(d，J＝6.5Hz，1H)，4.31-4.17(m，4H)，4.09-3.97(m，4H)，3.96-3.78(宽峰，2H)，3.83-3.74(m，2H)，3.35(bs，2H)，2.95(bs，2H)，2.54-2.38(m，1H)，1.56(d，J＝6.4Hz，3H)，1.22(d，J＝6.4Hz，3H)，1.15(d，J＝6.7Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)。注意：甲基峰隐藏在水峰中(Note:methyl peak hidden in water peak)。
LCMS：C51H54N14O9S6：1201.3(M+H+)
[实施例26]化合物3的制造
通过与上述实施例24相同的方法，由化合物X得到了白色固体的化合物3(21mg，42％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(s，1H)，8.55-8.44(m，1H)，8.32-8.16(m，4H)，8.17-7.97(m，7H)，7.87(d，J＝7.8Hz，1H)，6.81(q，J＝7.1Hz，1H)，6.44(q，J＝7.0Hz，1H)，5.29-5.22(m，2H)，4.78(d，J＝6.8Hz，1H)，4.71-4.58(m，2H)，4.54-4.45(m，1H)，4.42-4.33(m，1H)，3.81(宽峰，2H)，2.66(s，3H)，1.95-1.81(m，6H)，1.52(d，J＝6.3Hz，3H)，1.19(dd，J＝18.7，6.5Hz，6H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)。
LC MS：C51H50N16O10S6：1239.8(M+H+)
[实施例27]化合物8的制造
通过与上述实施例24相同的方法，由化合物X得到了白色固体的化合物8(24mg，55％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.49-8.38(m，5H)，8.34-8.22(m，5H)，8.14(s，1H)，7.95(s，1H)，6.65-6.62(m，1H)，5.31-5.12(m，2H)，4.81-4.75(m，1H)，4.62-4.56(m，1H)，4.38-4.25(m，1H)，2.72-2.61(m，1H)，1.86(d，J＝7.0Hz，3H)，1.68-1.59(m，2H)1.53(d，J＝6.4Hz，3H)，1.25-1.02(m，8H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)。
LC MS：C45H42N12O9S6：1088.8(M+H+)
[实施例28]化合物16的制造
通过与上述实施例24相同的方法，由化合物X得到了白色固体的化合物16(12mg，23％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.60-8.39(m，1H)，8.37-8.22(m，4H)，8.19(s，1H)，8.12(s，1H)，7.95(s，1H)，6.66-6.54(m，1H)，5.29-5.18(m，2H)，4.84-4.78(m，1H)，4.64-4.58(m，1H)，4.32-4.24(m，1H)，3.96(s，2H)，3.63(s，3H)，3.59-3.52(m，4H)，3.29-3.23(m，2H)，2.68-2.49(m，3H)，1.85(d，J＝7.0Hz，3H)，1.81-1.73(m，2H)，1.64-1.58(m，2H)，1.56(d，J＝6.5Hz，3H)，1.28-1.23(m，2H)，1.16(dd，J＝13.3，6.5Hz，6H)，0.99(d，J＝6.7Hz，3H)。
LC MS：C55H57N15O12S6：1312.8(M+H+)
[实施例29]化合物19的制造
将上述实施例28中制造的化合物16(12mg，0.01mmol)加入到四氢呋喃(1mL)/水(1mL)中，添加一水合氢氧化锂(1mg，0.025mmol)后，在常温下搅拌2小时。将此浓缩液用氯仿/异丙醇(4:1，10mL)稀释，用水洗涤后，将(0～45％的乙腈/100～55％的水)用作洗脱液，利用高效液相色谱(GX-281HPLC系统，吉尔森(Gilson)，USA；管柱(colum tube)250mm×21.2mm核-壳技术色谱柱(on Kinetex)5μM联苯(biphenyl)，)将这样得到的残余物进行分离，从而得到了化合物19(4mg，31％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.42(dd，J＝13.0，9.8Hz，1H)，8.29-8.19(m，3H)，8.21-8.08(m，3H)，8.01(s，1H)，7.83(s，1H)，6.49(q，J＝7.0Hz，1H)，5.16-5.08(m，2H)，4.67(d，J＝2.9Hz，1H)，4.52-4.42(m，1H)，4.22-4.13(m，1H)，3.86(s，2H)，3.51-3.34(m，4H)，3.19-3.08(m，2H)，2.56-2.46(m，1H)，2.42(t，J＝6.7Hz，2H)，1.99-1.87(m，2H)，1.74(d，J＝6.9Hz，3H)，1.70-1.60(m，2H)，1.43(d，J＝6.4Hz，3H)，1.04(dd，J＝18.6，6.5Hz，6H)，0.87(d，J＝6.6Hz，3H)。
LC MS：C54H55N15O12S6：1298.7(M+H+)
[实施例30]化合物23的制造
通过与上述实施例24相同的方法，由化合物X得到了白色固体的化合物23(16.6mg，35％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.48-8.30(m，1H)，8.26-8.14(m，5H)，8.09-7.90(m，2H)，7.81(s，1H)，6.49(q，J＝7.0Hz，1H)，5.16-5.03(m，2H)，4.68(d，J＝3.2Hz，1H)，4.49-4.39(m，1H)，4.19-4.12(m，1H)，4.02(s，2H)，2.49(td，J＝13.9，6.7Hz，1H)，1.77(d，J＝6.9Hz，3H)，1.65-1.47(m，2H)，1.44(d，J＝6.4Hz，3H)，1.06(d，J＝6.3Hz，3H)，0.97(d，J＝6.5Hz，3H)，0.86(d，J＝6.7Hz，3H)。
LC MS：C48H45N15O10S6：1184.7(M+H+)
[实施例31]化合物24的制造
通过与上述实施例24相同的方法，由化合物X得到了白色固体的化合物24(13.3mg，26％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.42(dd，J＝13.6，9.6Hz，1H)，8.30-8.19(m，4H)，8.14(d，J＝7.6Hz，2H)，8.02(s，1H)，7.83(s，1H)，7.58-7.42(m，1H)，6.49(q，J＝6.9Hz，1H)，5.15-5.06(m，2H)，4.66(d，J＝3.1Hz，1H)，4.51-4.41(m，1H)，4.22-4.15(m，1H)，3.59(s，3H)，3.42(t，J＝5.7Hz，2H)，3.15-3.00(宽峰，4H)，2.98-2.80(宽峰，J＝6.8Hz，6H)，2.61-2.45(m，3H)，1.74(d，J＝7.0Hz，3H)，1.56-1.47(m，2H)，1.43(d，J＝6.4Hz，3H)，1.07(d，J＝6.3Hz，3H)，1.02(d，J＝6.7Hz，3H)，0.87(d，J＝6.7Hz，3H)。注意：一些环丙烷峰隐藏在油脂下(Note:some of cyclopropane peaks are hidden under the grease)。
LC MS：C55H61N15O10S6：1284.9(M+H+)
[实施例32]化合物26的制造
通过与上述实施例24相同的方法，由化合物X得到了白色固体的化合物26(6mg，12％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.54(bs，1H)，9.22(s，1H)，8.51(s，1H)，8.37(d，J＝9.7Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.15-7.94(m，5H)，7.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.82(d，J＝7.7Hz，1H)，7.72(bs，1H)，6.48(q，J＝6.9Hz，1H)，5.30-5.21(m，2H)，5.09(d，J＝6.0Hz，1H)，4.49-4.45(m，2H)，4.42-4.26(m，4H)，3.77(s，3H)，2.44(td，J＝15.8，6.7Hz，1H)，1.94(d，J＝6.9Hz，3H)，1.77-1.70(m，2H)，1.61(d，J＝6.3Hz，3H)，1.22-1.17(m，2H)，1.15(dd，J＝13.4，6.5Hz，6H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)。
LC MS：C51H49N15O12S6：1257.6(M+H+)
[实施例33]化合物29的制造
通过与上述实施例24相同的方法，由化合物X得到了白色固体的化合物29(12mg，23％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.16(s，1H)，8.59-8.43(m，2H)，8.32-8.22(m，5H)，8.13(s，2H)，7.98-7.88(m，2H)，6.57(q，J＝6.7Hz，1H)，5.25-5.20(m，2H)，4.82-4.75(m，1H)，4.62-4.60(m，1H)，4.29-4.27(m，1H)，3.66-3.38(宽峰-哌嗪峰和与哌嗪相邻的亚甲基(piperazine peaks and methylene adjacent to the piperazine)10H)，3.36(d，J＝2.8Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.71-2.49(m，1H)，1.86(d，J＝6.9Hz，3H)，1.65-1.60(m，2H)，1.57(d，J＝6.4Hz，3H)，1.27-1.20(m，2H)，1.16(dd，J＝9.8，6.6Hz，6H)，0.99(t，J＝6.6Hz，3H)。
LC MS：C52H57N15O10S7：1276.7(M+H+)
[实施例34]化合物30的制造
通过与上述实施例24相同的方法，由化合物X得到了白色固体的化合物30(16.8mg，33％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.19(s，1H)，8.58-8.48(m，2H)，8.38-8.24(m，5H)，8.13(d，J＝4.7Hz，2H)，7.99-7.89(m，2H)，7.62-7.42(m，2H)，6.58(q，J＝6.9Hz，1H)，5.25-5.20(m，2H)，4.81-4.78(m，1H)，4.62-4.59(m，1H)，4.30-4.27(m，1H)，4.14-3.90(宽峰，5H)，3.66(bs，2H)，3.54-3.42(宽峰，3.39-3.34(m，2H)，2.60(td，J＝15.2，6.7Hz，1H)，1.86(d，J＝7.0Hz，3H)，1.70-1.63(m，2H)，1.57(d，J＝6.3Hz，3H)，1.37-1.22(m，2H)，1.16(dd，J＝11.3，6.5Hz，6H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)。
[实施例35]化合物31的制造
通过与上述实施例24相同的方法，由化合物X得到了白色固体的化合物31(11.6mg，23％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.10(s，1H)，8.42(dd，J＝14.4，9.7Hz，1H)，8.29-8.21(m，3H)，8.15(s，1H)，8.11(s，1H)，8.02(s，1H)，7.84-7.81(m，1H)，7.62-7.50(m，3H)，7.50-7.41(m，2H)，6.49(q，J＝6.8Hz，1H)，5.18-5.08(m，2H)，4.73-4.65(m，1H)，4.52-4.44(m，1H)，4.22-4.18(m，1H)，3.49-3.42(m，2H)，3.08-3.01(m，2H)，2.94-2.71(宽峰，3H)，2.63(t，J＝7.0Hz，2H)，2.53-2.38(m，3H)，2.05-1.90(m，2H)，1.85-1.78(m，3H)，1.74(d，J＝7.0Hz，3H)，1.56-1.49(m，2H)，1.44(d，J＝6.4Hz，3H)，1.04(dd，J＝17.9，6.5Hz，6H)，0.87(d，J＝6.7Hz，3H)。
LCMS：C55H60N16O8S6：1265.8(M+H+)
[实施例36]化合物32的制造
通过与上述实施例24相同的方法，由化合物X得到了白色固体的化合物32(12mg，24％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.16(s，1H)，8.53(dd，J＝21.9，9.6Hz，2H)，8.38-8.29(m，4H)，8.27(s，1H)，8.19(s，1H)，8.14(s，1H)，7.99-7.89(m，2H)，6.60(q，J＝6.8Hz，1H)，5.25-5.21(m，2H)，4.84-4.78(m，1H)，4.61(dd，J＝6.4，3.0Hz，1H)，4.29(dd，J＝6.3，2.8Hz，1H)，3.93-3.83(m，2H)，3.59-3.41(m，7H)，3.29-3.20(m，3H)，3.09(t，J＝5.4Hz，2H)，2.61(td，J＝13.5，6.7Hz，1H)，1.86(d，J＝6.9Hz，3H)，1.63(d，J＝3.1Hz，2H)，1.57(d，J＝6.4Hz，3H)，1.31-1.29(m，2H)，1.16(dd，J＝13.9，6.5Hz，6H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)。
LCMS：C53H59N15O9S6：1242.8(M+H+)
[实施例37]化合物34的制造
通过与上述实施例24相同的方法，由化合物X得到了白色固体的化合物34(6mg，12％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.55(dd，J＝13.5，9.6Hz，2H)，8.48-8.31(m，5H)，8.27(s，2H)，8.14(s，1H)，7.98-7.96(m，2H)，6.73-6.52(m，2H)，5.35-5.17(m，2H)，4.79(dd，J＝7.8，3.0Hz，1H)，4.59(dd，J＝6.5，3.1Hz，1H)，4.31(dd，J＝6.3，2.8Hz，1H)，3.56-3.34(m，6H)，3.08(t，J＝6.8Hz，2H)，2.63(dd，J＝15.4，6.8Hz，1H)，2.10-1.92(m，2H)，1.87(dd，J＝11.2，7.0Hz，6H)，1.55(d，J＝6.4Hz，3H)，1.39-1.28(m，6H)，1.17(dd，J＝20.0，6.5Hz，6H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)。
LCMS：C55H63N15O8S6：1254.9(M+H+)
[实施例38]化合物38的制造
通过与上述实施例24相同的方法，由化合物X得到了白色固体的化合物38(21mg，17％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.77(s，1H)，8.58(s，1H)，8.31(d，J＝9.8Hz，1H)，8.22-8.03(m，5H)，8.03-7.85(m，5H)，7.80(s，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，6.42(q，J＝7.0Hz，1H)，5.31-5.21(m，2H)，4.85(d，J＝8.3Hz，1H)，4.74-4.59(m，1H)，4.54-4.42(m，3H)，4.32-4.41(m，1H)，4.01-3.92(m，1H)，3.82-3.71(m，1H)，2.64-2.58(m，1H)，2.55-2.35(m，1H)，2.01-1.96(m，1H)，1.88(d，J＝44.2Hz，4H)，1.60-1.53(m，3H)，1.23-1.04(m，8H)，0.96(d，J＝6.5Hz，3H)。
LCMS：C49H47N17O10S6：1226.3(M+H+)
[实施例39]化合物39的制造
通过与上述实施例24相同的方法，由化合物X得到了白色固体的化合物39(25mg，20％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(s，1H)，8.84(s，1H)，8.20-8.04(m，5H)，8.03-7.94(m，2H)，7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80-7.56(m，2H)，7.23(s，1H)，7.19(s，1H)，6.41(q，J＝7.0Hz，1H)，5.33-5.09(m，2H)，5.01-4.91(m，1H)，4.74-4.61(m，2H)，4.34-4.28(m，2H)，3.92-3.85(m，1H)，3.82-3.73(m，1H)，2.79-2.71(m，1H)，2.20-1.99(m，2H)，1.94(d，J＝7.0Hz，3H)，1.46-1.33(m，3H)，1.32-1.22(m，2H)，1.22-1.06(m，6H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)。
LCMS：C50H48N16O10S6：1225.5(M+H+)
[实施例40]化合物40的制造
通过与上述实施例24相同的方法，由化合物X得到了白色固体的化合物40(26mg，46％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(s，1H)，8.58(s，1H)，8.40(d，J＝9.7Hz，1H)，8.31(d，J＝8.1Hz，1H)，8.28-8.21(m，3H)，8.18(s，1H)，8.12(d，J＝7.7Hz，2H)，8.04-7.97(m，2H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.15(t，J＝6.2Hz，1H)，6.70(q，J＝7.1Hz，1H)，6.41(q，J＝7.0Hz，1H)，5.91(s，1H)，5.25(t，J＝9.3Hz，2H)，4.86(dd，J＝7.9，2.1Hz，1H)，4.63(d，J＝6.6Hz，1H)，4.49(d，J＝6.2Hz，1H)，4.40(d，J＝6.3Hz，1H)，3.98(s，2H)，3.65(t，J＝6.2Hz，2H)，3.35(dd，J＝12.2，6.2Hz，2H)，2.98(d，J＝2.4Hz，1H)，2.49(td，J＝13.5，6.8Hz，1H)，1.92-1.79(m，6H)，1.56(d，J＝6.5Hz，3H)，1.20(d，J＝6.4Hz，3H)，1.15(d，J＝6.7Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)。
LCMS：C51H51N15O10S6：1226.6(M+H+)
[实施例41]化合物41的制造
通过与上述实施例24相同的方法，由化合物X得到了白色固体的化合物41(16mg，43％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.32(s，1H)，9.03(d，J＝8.7Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.26-8.09(m，5H)，8.06(s，1H)，7.95(dd，J＝19.5，8.1Hz，3H)，7.81(s，1H)，7.74(dd，J＝23.8，15.1Hz，2H)，6.95(q，J＝6.9Hz，1H)，6.40(q，J＝7.0Hz，1H)，5.23(d，J＝10.8Hz，1H)，5.16(t，J＝9.5Hz，1H)，4.72-4.59(m，2H)，4.51-4.31(m，2H)，4.22-4.08(m，1H)，4.00-3.83(m，1H)，3.53(dd，J＝13.1，8.5Hz，1H)，2.76-2.61(m，1H)，1.92(d，J＝7.0Hz，3H)，1.86(d，J＝7.2Hz，3H)，1.35(d，J＝6.4Hz，3H)，1.17(d，J＝6.6Hz，3H)，1.11(d，J＝6.4Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H)。
LCMS：C51H50N16O10S6：1239.6(M+H+)
[实施例42]化合物42的制造
通过与上述实施例24相同的方法，由化合物X得到了白色固体的化合物42(22mg，18％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(d，J＝14.2Hz，2H)，8.58(s，1H)，8.38(d，J＝9.8Hz，1H)，8.26-8.15(m，3H)，8.15-8.03(m，4H)，8.07-7.89(m，2H)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.38(s，1H)，6.63(q，J＝7.0Hz，1H)，6.42(q，J＝7.0Hz，1H)，5.28-5.24(m，2H)，4.84-4.79(m，1H)，4.70-4.51(m，4H)，4.36-4.41(m，1H)，3.98-3.91(m，1H)，3.87-3.79(m，1H)，2.70(s，1H)，2.57-2.42(m，1H)，1.86(dd，J＝7.1，2.4Hz，6H)，1.54(d，J＝6.1Hz，3H)，1.17(dd，J＝12.7，6.6Hz，6H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)。
LCMS：C49H47N17O10S6：1226.6(M+H+)
[实施例43]化合物43的制造
通过与上述实施例24相同的方法，由化合物X得到了白色固体的化合物43(23mg，19％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(s，1H)，8.79(d，J＝9.3Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.22-7.99(m，5H)，7.97(d，J＝6.4Hz，2H)，7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.74(s，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22(d，J＝10.7Hz，2H)，6.91(q，J＝7.1Hz，1H)，6.41(q，J＝7.0Hz，1H)，5.28-5.09(m，2H)，4.96(t，J＝8.9Hz，1H)，4.78-4.55(m，2H)，4.33-4.18(m，2H)，4.05-3.91(m，1H)，3.80(d，J＝4.8Hz，1H)，2.87-2.61(m，1H)，1.91(d，J＝7.0Hz，3H)，1.85(d，J＝7.1Hz，3H)，1.42(d，J＝6.4Hz，3H)，1.17(dd，J＝6.2，5.0Hz，6H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)。
LCMS：C50H48N16O10S6：1225.6(M+H+)
[实施例44]化合物44的制造
通过与上述实施例24相同的方法，由化合物X得到了白色固体的化合物44(6.3mg，13％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.14(s，1H)，8.75(s，1H)，8.53(dd，J＝17.1，9.7Hz，3H)，8.39-8.31(m，4H)，8.29-8.23(m，3H)，8.21(s，1H)，8.14(s，1H)，7.94(d，J＝5.3Hz，1H)，6.62(d，J＝6.9Hz，1H)，5.27-5.22(m，2H)，5.07-4.97(m，1H)，4.59-4.42(m，4H)，4.37-4.28(m，1H)，4.00(s，2H)，2.72-2.51(m，1H)，1.87(d，J＝7.0Hz，3H)，1.67-1.61(m，2H)，1.55(d，J＝6.5Hz，3H)，1.34-1.21(m，2H)，1.18(d，J＝6.3Hz，3H)，1.13(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝6.7Hz，3H)。
LCMS：C50H48N16O10S6：1225.9(M+H+)
[实施例45]化合物45的制造
通过与上述实施例24相同的方法，由化合物X得到了白色固体的化合物45(10mg，16％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.54(s，1H)，8.92(s，1H)，8.55(s，1H)，8.45(d，J＝8.2Hz，1H)，8.41-8.32(m，4H)，8.31(d，J＝4.3Hz，1H)，8.23(d，J＝13.1Hz，3H)，8.19-8.14(m，1H)，8.09(s，1H)，7.85(d，J＝7.9Hz，1H)，6.48(q，J＝6.8Hz，1H)，5.44(d，J＝6.1Hz，1H)，5.22-4.97(m，2H)，4.89-4.57(m，2H)，4.42-4.35(m，1H)，4.22-3.95(m，3H)，2.09(s，3H)，1.76(d，J＝6.9Hz，3H)，1.45-1.36(m，5H)，1.11-1.01(m，5H)，0.98(d，J＝6.5Hz，3H)，0.87(d，J＝6.6Hz，3H)。
LCMS：C51H50N16O10S6：1239.6(M+H+)
[实施例46]化合物46的制造
通过与上述实施例24相同的方法，由化合物X得到了白色固体的化合物46(12mg，10％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.31-8.21(m，5H)，8.13(s，1H)，8.09(s，1H)，7.97(s，1H)，6.67(q，J＝6.9Hz，1H)，6.55(d，J＝6.2Hz，1H)，5.22(d，J＝8.3Hz，2H)，4.66-4.57(m，3H)，4.28(dd，J＝6.2，2.5Hz，1H)，3.47-3.42(m，2H)，2.91-2.69(宽峰，7H)，2.67-2.59(m，3H)，2.56(s，3H)，1.92-1.72(m，6H)，1.57(d，J＝6.3Hz，3H)，1.16(dd，J＝10.7，6.2Hz，6H)，0.98(d，J＝6.5Hz，3H)。
LCMS：C52H57N15O8S6：1212.6(M+H+)
[实施例47]化合物47的制造
通过与上述实施例24相同的方法，由化合物X得到了白色固体的化合物47(15mg，11％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.17(d，J＝7.6Hz，4H)，8.11(d，J＝8.1Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.96(s，1H)，7.85(s，1H)，6.57(q，J＝7.0Hz，1H)，6.42(d，J＝6.5Hz，1H)，5.19-4.98(m，2H)，4.16(dd，J＝6.3，2.7Hz，1H)，3.36-3.28(m，2H)，2.94-2.82(m，1H)，2.77(宽带(broad band)，3H)，2.59(宽带，2H)，2.55-2.36(m，4H)，1.71(dd，J＝10.3，7.2Hz，6H)，1.45(d，J＝6.4Hz，3H)，1.11-0.95(m，12H)，0.86(d，J＝6.6Hz，3H)。
LCMS：C54H61N15O8S6：1240.8(M+H+)
[实施例48]化合物48的制造
通过与上述实施例24相同的方法，由化合物X得到了白色固体的化合物48(12mg，10％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.81(s，1H)，8.60(s，1H)，8.39(d，J＝9.3Hz，1H)，8.33(d，J＝7.9Hz，1H)，8.27-8.16(m，4H)，8.12(d，J＝8.7Hz，2H)，8.06-7.85(m，3H)，7.49(s，1H)，6.60(dd，J＝13.9，7.0Hz，1H)，6.43(d，J＝6.9Hz，1H)，5.26(d，J＝8.3Hz，2H)，4.87(d，J＝7.1Hz，1H)，4.76(s，1H)，4.65(d，J＝4.8Hz，1H)，4.52(s，1H)，4.40(d，J＝5.6Hz，1H)，3.69(s，4H)，3.48(d，J＝5.1Hz，2H)，2.99(s，1H)，2.52(d，J＝14.9Hz，6H)，1.97-1.67(m，6H)，1.36-1.24(m，3H)，1.21(d，J＝5.7Hz，3H)，1.16(d，J＝6.3Hz，3H)，0.98(d，J＝6.2Hz，3H)。
LCMS：C52H56N14O9S6：1213.3(M+H+)
[实验例1]抗菌力实验
利用本发明的实施例1至48中制造的化合物测定了抗菌力。
1)好氧病原菌抗菌力实验
本发明的实施例1至48的化合物的好氧病原菌的抗菌活性与无药物处理对照组生长进行比较，通过测定可以抑制菌的90％的生长的抗生素的最小浓度而进行了评价。MIC用基于CLSI标准[参考：Clinical and Laboratory Standards Institute Document.(2000)Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria that GrowAerobically-Fifth Edition:M7-A5.CLSI,Villanova,PA]的微量肉汤稀释法进行了测定。
试验菌株
使用了甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌(MSSA，methicillin susceptibleStaphylococcus aureus)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA，methicillin resistantStaphylococcus aureus)、耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA，Vancomycin resistantStaphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(methicillin resistant Staphylococcus epidermidis)、粪肠球菌(enterococcus faecalis)、耐万古霉素粪肠球菌(Vancomycin resistant enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(enterococcus faecium)、耐万古霉素屎肠球菌(Vancomycinresistant enterococcus faecium)等全部13菌株，将结果用表1至表6表示。
2)艰难梭菌(Clostridioides difficile)抗菌力实验
C.difficile的阻滞活性是通过由韩国抗生素耐药性库出售的菌株或由美国标准生物品收藏中心(American Type Culture Collection)(ATCC)出售的菌株测定的。MIC是根据CLSI指南临床和实验室标准协会(the Clinical and Laboratory StandardsInstitute(CLSI))[Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing ofAnaerobic Bacteria；Approved Standard―Seventh Edition,CLSI document M11-A7,2007]用琼脂培养基稀释法评价的阻滞活性。C.difficile的液体培养使用了BHIS培养基(medium)，琼脂培养基使用了补充布鲁氏菌琼脂(supplemented Brucella agar)。测试的所有化合物以成为8μg/ml～0.06μg/ml的浓度的方式制作了琼脂(agar)培养基。在将C.difficile菌株液体培养前一天，将BHIS培养基放入厌氧培养室(anaerobic chamber)以将肉汤(broth)内存在的氧去除一天。试验前一天，将菌在BHIS培养基4ml中培养。将培养了一天的菌稀释，以成为约4～5×107CFU/ml的方式使用BHIS培养基进行稀释。使稀释的菌液以每次10μl滴落至装有抗生素的培养基后，在厌氧培养室中培养18小时以上后，观察结果并将其示于表1至表6。
3)分枝杆菌抗菌力测试
为了对培养到后期生长期(late log phase)的分枝杆菌培养液进行抗菌力测试，在补充有10％的OADC(油酸(oleic acid)、白蛋白(albumin)、葡萄糖(dextrose)、过氧化氢酶(catalase)；美国BD公司(Becton Dickinson))和0.05％的吐温(Tween)80(SigmaAldrich)的米氏7H10琼脂(Middlebrook7H10 agar)培养基(Difco)中以成为4.0×105细胞/孔的方式稀释，分注到96孔板中。以DMSO成为1％的方式对化合物进行处理，3天后分注0.025％的刃天青(resazurin)(REMA)溶液，培养后确认了菌的生长。抗菌力通过刃天青(resazurin)(激发波长(excitation)530nm，发射波长(emission)590nm)测定了MIC值。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
Van：万古霉素(Vancomycin)
Lin：利奈唑胺(Linezolid)
Cla：克拉霉素(Clarithromycin)
1.金黄色葡球菌(Staphylococcus aureus)
2.金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)
3.耐甲氧西西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)
4.耐万古霉素金黄色葡萄球菌(Vancomycin Resistant Staphylococcusaureus)
5.表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)
6.耐甲氧西林表皮葡萄球菌(Methicillin Resistant Staphylococcusepidermidis)
7.粪肠球菌(Enterococcus faecalis)
8.耐万古霉素粪肠球菌(Vancomycin Resistant Enterococcus faecalis)
9.耐利奈唑胺粪肠球菌(Linezolid Resistant Enterococcus faecalis)
10.屎肠球菌(Enterococcus faecium)
11.耐古霉素屎肠球菌(Vancomycin Resistant Enterococcus faecium)
12.耐利奈唑胺屎肠球菌(Linezolid Resistant Enterococcus faecium)
13-19.艰难梭菌(Clostridioides difficile)
20.结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)
21.鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)
22.细胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)
23.脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)
如表1至表6所示，可知本发明的化合物对各种细菌具有优异的抗菌力。
特别是，本发明的化合物与作为对照物质的万古霉素(VAN，vancomycin)相比，在低很多的浓度下就对革兰氏阳性菌特别是对现有的抗生素具有耐药性的革兰氏阳性菌(MRSA、VRSA、VRE等)有效。对艰难梭菌(C.difficile)也表现出非常优异的抗菌力，从而可知具有可以有用地用于相应菌株治疗的可能性。此外，对于结核分枝杆菌(Mycobacteriatuberculosis)、非结核分枝杆菌(鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、细胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)、脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus))，与作为对照物质的克拉霉素(CLA，clarithromycin)相比，也表现出非常优异的活性，因此表明可以有用地用于今后可能成为问题的病原菌的治疗。
如上所述，在本发明中利用特定的事项和限定的实施例进行了说明，但这只是为了帮助更全面地理解本发明而提供的，本发明不限定于上述的实施例，只要是本发明所属领域中的技术人员，就能够基于这样的记载进行各种修订和变形。
因此，本发明的思想不局限于所说明的实施例，不仅是本发明要求保护的范围，而且具有与本发明要求保护的范围同等或等价的变形的所有范围都属于本发明思想的范畴。

Claims (19)

1.由下述化学式1表示的化合物、其溶剂合物、其水合物、其前药、其异构体、或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
在所述化学式1中，
Ar1和Ar2彼此独立地为单键、取代或未取代的C6-C20亚芳基、或者取代或未取代的C3-C20亚杂芳基；
Z1至Z3彼此独立地为单键、-CONR1-、-NR2CO-、-COO-、-OCO-、-CR3R4-、-NR5COO-、-NR6-、-S-、-O-、-SO2-、或-OCONR7-；
R1至R7彼此独立地为氢、羟基、C1-C10烷基、羧基C1-C10烷基、或C1-C10烷氧基羰基C1-C10烷基；
A1为R'为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、或C1-C10烷氧基C1-C10烷基，p为0至4的整数；
A2为单键、C1-C10亚烷基、C3-C10亚环烷基、C3-C10亚杂环烷基、C6-C20亚芳基、或C6-C20亚杂芳基；
R为氢、卤素、氨基、羟基、-B(OH)2、取代或未取代的卤代C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、或者取代或未取代的C3-C20杂芳基。
2.根据权利要求1所述的由所述化学式1表示的化合物、其溶剂合物、其水合物、其前药、其异构体、或其药学上可接受的盐，其中，所述化学式1的所述Ar1及Ar2的亚芳基或亚杂芳基和R的卤代烷基、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基能够被选自卤素、氨基、硝基、羟基、羧酸基、-B(OH)2、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基、C2-C10烯基、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、C3-C10杂环羰基、烯丙基氨基、C1-C10烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基C1-C10烷基、羟基C1-C10烷基、二羟基C1-C10烷基、氰基C1-C10烷基、C1-C10烷基氨基、二C1-C10烷基氨基、C6-C20芳基氨基、二C6-C20芳基氨基、C3-C20杂芳基、卤代C6-C20芳基、卤代C1-C10烷基C6-C20芳基、C6-C20芳基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基C1-C10烷基和羧酸C1-C10烷基中的一个以上进一步取代。
3.根据权利要求1所述的由所述化学式1表示的化合物、其溶剂合物、其水合物、其前药、其异构体、或其药学上可接受的盐，其中，在所述化学式1中，Ar1为C3-C20亚杂芳基；Ar2为单键、C6-C20亚芳基、或C3-C20亚杂芳基；Z1为单键或-CONR1-；Z2为单键、-CONR1-、-NR2CO-、或-COO-；Z3为单键、-CONR1-、-NR2CO-、-NR5COO-、-NR6-、-S-、或-OCONR7-；R1、R2和R5至R7彼此独立地为氢、羟基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基羰基C1-C10烷基、或羧酸C1-C10烷基。
4.根据权利要求1所述的由所述化学式1表示的化合物、其溶剂合物、其水合物、其前药、其异构体、或其药学上可接受的盐，其中，所述化学式1由下述化学式2表示：
[化学式2]
在所述化学式2中，
Ar2为单键、取代或未取代的C6-C20亚芳基、或者取代或未取代的C3-C20亚杂芳基；
Z1至Z3彼此独立地为单键、-CONR1-、-NR2CO-、-COO-、-OCO-、-CR3R4-、-NR5COO-、-NR6-、-S-、-O-、-SO2-、或-OCONR7-；
R1至R7彼此独立地为氢、羟基、C1-C10烷基、羧基C1-C10烷基、或C1-C10烷氧基羰基C1-C10烷基；
A1为R'为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、或C1-C10烷氧基C1-C10烷基，p为0至4的整数；
A2为单键、C1-C10亚烷基、C3-C10亚环烷基、C3-C10亚杂环烷基、C6-C20亚芳基、或C6-C20亚杂芳基；
R为氢、卤素、氨基、羟基、-B(OH)2、取代或未取代的卤代C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、或者取代或未取代的C3-C20杂芳基。
5.根据权利要求4所述的由所述化学式1表示的化合物、其溶剂合物、其水合物、其前药、其异构体、或其药学上可接受的盐，其中，在所述化学式2中，
Ar2为单键、C6-C20亚芳基、或C3-C20亚杂芳基；
Z1为单键或-CONR1-；
Z2为单键、-CONR1-、-NR2CO-、或-COO-；
Z3为单键、-CONR1-、-NR2CO-、-NR5COO-、-NR6-、-S-、或-OCO NR7-；
R1、R2和R5至R7彼此独立地为氢、羟基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基羰基C1-C10烷基、或羧酸C1-C10烷基；
A1为R'为氢或C1-C10烷基，p为0至2的整数；
A2为单键、C1-C10亚烷基、或C3-C10亚杂环烷基；
R为氢、卤素、氨基、羟基、-B(OH)2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、C6-C20芳基、或C3-C20杂芳基；
所述Ar2的亚芳基或亚杂芳基和R的烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基能够被选自卤素、氨基、硝基、羟基、羧酸基、-B(OH)2、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基、C2-C10烯基、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、C3-C10杂环羰基、烯丙基氨基、C1-C10烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基C1-C10烷基、羟基C1-C10烷基、二羟基C1-C10烷基、氰基C1-C10烷基、C1-C10烷基氨基、二C1-C10烷基氨基、C6-C20芳基氨基、二C6-C20芳基氨基、C3-C20杂芳基、卤代C6-C20芳基、卤代C1-C10烷基C6-C20芳基、C6-C20芳基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基C1-C10烷基和羧酸C1-C10烷基中的一个以上进一步取代。
6.根据权利要求1所述的由所述化学式1表示的化合物、其溶剂合物、其水合物、其前药、其异构体、或其药学上可接受的盐，其中，所述化学式1由下述化学式3表示：
[化学式3]
在所述化学式3中，
Ar2为取代或未取代的C6-C20亚芳基、或者取代或未取代的C3-C20亚杂芳基；
Z2为单键、-CONR1-、-NR2CO-、或-COO-；
Z3为单键、-CONR1-、-NR2CO-、-NR5COO-、-NR6-、-S-、或-OCO NR7-；
R1、R2和R5至R7彼此独立地为氢、羟基、或C1-C10烷基；
A1为R'为氢或C1-C10烷基，p为0至2的整数；
A2为单键、C1-C10亚烷基、或C3-C10亚杂环烷基；
R为氢、卤素、氨基、羟基、-B(OH)2、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、或者取代或未取代的C3-C20杂芳基。
7.根据权利要求6所述的由所述化学式1表示的化合物、其溶剂合物、其水合物、其前药、其异构体、或其药学上可接受的盐，其中，在所述化学式3中，Ar2选自下述结构：
在所述结构式中，R11至R17彼此独立地为氢、卤素、或C1-C10烷基。
8.根据权利要求6所述的由所述化学式1表示的化合物、其溶剂合物、其水合物、其前药、其异构体、或其药学上可接受的盐，其中，在所述化学式3中，所述Ar2选自下述结构；
Z2为单键、-CONR1-、-NR2CO-、或-COO-；
Z3为单键、-NR2CO-、-NR5COO-、-NR6-、或-S-；
R1、R2、R5和R6彼此独立地为氢、羟基、或C1-C10烷基；
A1为R'为C1-C10烷基，p为0至2的整数；
A2为单键或C1-C10亚烷基；
R为氢、卤素、氨基、羟基、-B(OH)2、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、C6-C20芳基、或C3-C20杂芳基；
所述R的烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基能够被选自卤素、氨基、硝基、羟基、羧酸基、-B(OH)2、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基、C2-C10烯基、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、C3-C10杂环羰基、烯丙基氨基、C1-C10烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基C1-C10烷基、羟基C1-C10烷基、二羟基C1-C10烷基、氰基C1-C10烷基、C1-C10烷基氨基、二C1-C10烷基氨基、C6-C20芳基氨基、二C6-C20芳基氨基、C3-C20杂芳基、卤代C6-C20芳基、卤代C1-C10烷基C6-C20芳基、C6-C20芳基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基C1-C10烷基和羧酸C1-C10烷基中的一个以上进一步取代。
9.根据权利要求6所述的由所述化学式1表示的化合物、其溶剂合物、其水合物、其前药、其异构体、或其药学上可接受的盐，其中，所述化学式3由下述化学式4-1或化学式4-2表示：
[化学式4-1]
[化学式4-2]
在所述化学式4-1和4-2中，
A1为R'为C1-C10烷基，p为0至2的整数；
n为0至5的整数；
Z3为单键或-NR6-，R6为氢或C1-C10烷基；
Ra为氢、氨基、或-B(OH)2，或者为选自下述结构中的任一个；
X为O或S；
X1为NR31、O、S、或SO2；
X2至X5各自独立地为NR32、O、或S；
R20至R22、R31和R32彼此独立地为氢、卤素、硝基、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷基、C1-C10烷基磺酰基、氨基磺酰基、羟基C1-C10烷基、二羟基C1-C10烷基、氰基C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷氧基羰基C1-C10烷基、或羧酸C1-C10烷基。
10.根据权利要求1所述的由所述化学式1表示的化合物、其溶剂合物、其水合物、其前药、其异构体、或其药学上可接受的盐，其中，所述化学式1由下述化学式5至12中的任一个表示：
[化学式5]
[化学式6]
[化学式7]
[化学式8]
[化学式9]
[化学式10]
[化学式11]
[化学式12]
在所述化学式5至12中，
A1为R'为C1-C10烷基，p为0至2的整数；
D1为CH或N；
D2为O、S、SO2、C(Rb1)(Rb2)、或NRc1；
D3为CH或N；
D4为CO、NH、或CH；
D5为O、S、或NRc2；
D6为CRb3或N；
D7为O或S；
R1为氢或C1-C10烷基；
Z3为单键或-NR6-，R6为氢或C1-C10烷基；
Ra1至Ra13、Rb1至Rb3、Rc1和Rc2彼此独立地为氢、卤素、氨基、硝基、羟基、羧酸基、-B(OH)2、C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基、C2-C10烯基、C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、C3-C10杂环羰基、烯丙基氨基、C1-C10烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基C1-C10烷基、羟基C1-C10烷基、二羟基C1-C10烷基、氰基C1-C10烷基、C1-C10烷基氨基、二C1-C10烷基氨基、C6-C20芳基氨基、二C6-C20芳基氨基、C3-C20杂芳基、卤代C6-C20芳基、卤代C1-C10烷基C6-C20芳基、C6-C20芳基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基C1-C10烷基、或羧酸C1-C10烷基；
n为0至5的整数。
11.根据权利要求1所述的由所述化学式1表示的化合物、其溶剂合物、其水合物、其前药、其异构体、或其药学上可接受的盐，其中，所述化学式1由下述化学式13-1或化学式13-2表示：
[化学式13-1]
[化学式13-2]
在所述化学式13-1和13-2中，
Rb为氢、氨基、或-B(OH)2；
A1为R'为C1-C10烷基，p为0至2的整数；
n彼此独立地为0至10的整数。
12.根据权利要求1所述的由所述化学式1表示的化合物、其溶剂合物、其水合物、其前药、其异构体、或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自下述化合物：
13.由下述化学式1表示的化合物的制造方法，包括以下步骤：使下述化学式21的化合物与硼酸前体反应而制造下述化学式22的化合物的步骤；以及
使所述化学式22的化合物与下述化学式23的化合物反应而制造下述化学式1的化合物的步骤，
[化学式1]
[化学式21]
[化学式22]
[化学式23]
在化学式1和化学式21至23中，
Ar1和Ar2彼此独立地为单键、取代或未取代的C6-C20亚芳基、或者取代或未取代的C3-C20亚杂芳基；
Z1至Z3彼此独立地为单键、-CONR1-、-NR2CO-、-COO-、-OCO-、-CR3R4-、-NR5COO-、-NR6-、-S-、-O-、-SO2-、或-OCONR7-；
R1至R7彼此独立地为氢、羟基、C1-C10烷基、羧基C1-C10烷基、或C1-C10烷氧基羰基C1-C10烷基；
A1为R'为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、或C1-C10烷氧基C1-C10烷基，p为0至4的整数；
A2为单键、C1-C10亚烷基、C3-C10亚环烷基、C3-C10亚杂环烷基、C6-C20亚芳基、或C6-C20亚杂芳基；
R为氢、卤素、氨基、羟基、-B(OH)2、取代或未取代的卤代C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、或者取代或未取代的C3-C20杂芳基；
Y1和Y2彼此独立地为卤素。
14.根据权利要求13所述的化合物的制造方法，其中，所述化学式21的化合物是包括以下步骤而制造的：
使下述化学式24的化合物与下述化学式25的化合物反应而制造下述化学式26的化合物的步骤；以及
对所述化学式26的化合物进行去保护而制造所述化学式21的化合物的步骤，
[化学式24]
[化学式25]
[化学式26]
在所述化学式24至26中，Ar1和Y1与权利要求13中的定义相同；
RC1至RC3彼此独立地为C1-C10烷基；
P为保护基团。
15.一种抗生素组合物，其特征在于，含有选自权利要求1至12中的任一项所述的化合物、其水合物、其溶剂合物、其异构体、其前药、或其药学上可接受的盐作为有效成分。
16.根据权利要求15所述的抗生素组合物，其中，所述抗生素组合物用于细菌感染的治疗和预防。
17.根据权利要求16所述的抗生素组合物，其中，所述细菌感染是与绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、食酸假单胞菌(Pseudomonas acidovorans)、产碱假单胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、亲水气单胞菌(Aeromonas hydrophilia)、大肠杆菌(Escherichia coli)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、肠道沙门氏菌(Salmonella enterica)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、福氏志贺氏菌(Shigella flexneri)、宋内氏志贺氏菌(Shigella sonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯杆菌(Klebsiellapneumoniae)、产酸克雷伯杆菌(Klebsiella oxytoca)、粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)、土拉热弗朗西斯菌(Francisella tularensis)、摩氏摩根菌(Morganellamorganii)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providenciarettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)、乙酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)、假结核耶尔森菌(Yersinia pseudotuberculosis)、中间耶尔森菌(Yersinia intermedia)、百日咳杆菌(Bordetella pertussis)、副百日咳波氏杆菌(Bordetella parapertussis)、支气管败血波氏杆菌(Bordetella bronchiseptica)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血嗜血杆菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血嗜血杆菌(Haemophilusparahaemolyticus)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、多杀巴斯德菌(Pasteurella multocida)、溶血性巴斯德菌(Pasteurella haemolytica)、卡他布兰汉菌(Branhamella catarrhalis)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、胎儿弯曲菌(Campylobacter fetus)、空肠弯曲菌(Campylobacter jejuni)、大肠弯曲菌(Campylobacter coli)、伯氏疏螺旋体菌(Borrelia burgdorferi)、霍乱弧菌(Vibriocholerae)、肠炎弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、嗜肺军团菌(Legionellapneumophila)、李斯特菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟菌(Neisseriagonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis)、金氏菌(Kingella)、莫拉菌(Moraxella)、阴道加德纳菌(Gardnerella vaginalis)、脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)、狄氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、拟杆菌(Bacteroides)3452A同源群、普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovalus)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)、内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟胞内分枝杆菌复合体(Mycobacterium avium-intracellulare complex)、鸟分枝杆菌(Mycobacteriumavium)、细胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)、脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、棉铃分枝杆菌(Mycobacterium bolletii)、堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)、蟾分枝杆菌(Mycobacterium xenopi)、玛尔摩分枝杆菌(Mycobacterium malmoennse)、瘰疬分枝杆菌(Mycobacterium scrofulaceum)、海洋分枝杆菌(Mycobacterium marinum)、偶发分枝杆菌(Mycobacterium fortuitum)、龟分枝杆菌(Mycobacteriumchelonae)、溃疡分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans)、嗜血分枝杆菌(Mycobacterium haemophilum)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、溃疡棒状杆菌(Corynebacterium ulcerans)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、猪葡萄球菌(Staphylococcus hyicussubsp.hyicus)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)、或糖解葡萄球菌(Staphylococcus saccharolyticus)有关的感染，或者是与恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、卵形疟原虫(Plasmodium Ovale)、诺氏疟原虫(Plasmodium knowlesi)、新冠病毒-19(COVID-19)有关的感染。
18.根据权利要求15所述的抗生素组合物，其中，所述抗生素组合物还包含药学上可接受的载体。
19.根据权利要求15所述的抗生素组合物，其中，所述化合物、其水合物、其溶剂合物、其异构体、其前药、或其药学上可接受的盐相对于抗生素组合物总重量包含0.001至10重量％。
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