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CN116744920A - 杂芳基并哌啶类衍生物及其药物组合物和应用 - Google Patents

杂芳基并哌啶类衍生物及其药物组合物和应用 Download PDF

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CN116744920A
CN116744920A CN202280009010.4A CN202280009010A CN116744920A CN 116744920 A CN116744920 A CN 116744920A CN 202280009010 A CN202280009010 A CN 202280009010A CN 116744920 A CN116744920 A CN 116744920A
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CN
China
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methyl
tetrahydro
fluoropropyl
phenyl
indol
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Application number
CN202280009010.4A
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祖厚贤
王义乾
杜国龙
陈凯
刘湘永
丁列明
王家炳
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Betta Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Betta Pharmaceuticals Co Ltd
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Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种杂芳基并哌啶类衍生物及其药物组合物和应用。本发明提供的如式(I)所示的杂芳基并哌啶类衍生物，不仅可以制备成口服制剂，且具有很好的药代动力学性质和血脑屏障穿透能力。

Description

杂芳基并哌啶类衍生物及其药物组合物和应用 技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种杂芳基并哌啶类衍生物及其药物组合物和应用。
背景技术
雌激素受体(ER)是一种通过其与内源性雌激素的相互作用介导多种生物效应诱导的配体活化的转录调节蛋白，ER包含ERα和ERβ两种亚型。ERα主要分布在子宫、卵巢、睾丸、垂体、肾、附睾和肾上腺中，而ERβ主要分布在前列腺、卵巢、肺、膀胱、脑和血管中。由于全激动剂或全拮抗剂都有较严重的副作用，选择性雌激素受体调节剂SERM的研究应运而生。其“选择性”是指SERM在某些组织如骨、肝、心血管系统ERβ集中区中表现为激动剂，而在另外一些组织如乳腺中表现为拮抗剂。其在子宫(ERα较显著区)中可以是激动剂，也可以是拮抗剂。目前已上市的SERM包括他莫昔芬(Tamoxifen)、雷洛昔芬(Raloxifene)、苯卓昔芬(Bazedoxifene)、托瑞米芬(Toremifene)等，但研究发现目前已上市的SERM仍有严重的副作用，如他莫昔芬和托瑞米芬长期服用会引起子宫内膜增生、息肉和子宫内膜癌等，而雷洛昔芬常见的副作用包括潮热、腿痛、乳房触痛和静脉栓塞等。因此研究并开发新型的化合物仍是亟需解决的问题。
选择性雌激素受体下调剂(SERD)是一类能够通过抑制雌激素受体两个转录激活域AF1和AF2的功能而阻断雌激素的活性的药物，是一类经典的抗雌激素类药物(完全拮抗剂)。氟维司群是目前被批准用于临床使用的唯一SERD类药物，用于治疗ER+乳腺癌，但其成药特性差，快速代谢并且必须通过每月肌肉注射来施用，与体外研究中见到的完全ER降解相比，其限制了ER的有效降解(在临床样品中～50％ER降解)。
临床上对能够抑制雌激素受体活性、下调雌激素受体表达水平或诱导雌激素受体降解的药物需求强烈，以改善针对早期、转移性、或耐药性的乳腺癌或其它 与雌激素受体过度活性相关疾病的治疗效果。
Roche/Genentech公司的WO2016097072A专利也公开了一系列SERD类化合物，包括临床阶段药物GDC-9545(实施例340)。
选择性雌激素受体下调剂已显示一定治疗优势，但仍然需要开发更多的可口服的选择性雌激素受体，使得候选药物具有更加优异的特性，如疗效更好、副作用更低、口服吸收更好、且具有很好的药代动力学特性和血脑屏障穿透能力等，从而更好的用于预防或治疗雌激素受体相关疾病。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种具有很好的药代动力学性质和血脑屏障穿透能力的口服选择性雌激素受体类化合物及其药物组合物和应用。
本发明提供了一种如式(I)所示化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：
其中，
W选自O、NH或S；
D是CR 9或N；
E是CR 10或N；
L 1选自-O-或-NH-；
L 2选自-NH-或C 3-C 8杂环基；所述C 3-C 8杂环基任选地被一个或多个R 7取 代；
R 1、R 1’分别独立地选自H、卤素、C 1-C 3烷基、-OR c、-N(R c) 2、-SR c、-COR d、-NO 2、-S(O) 2R d、C 3-C 6环烷基、3-6元杂环基、C 6-C 10芳基、5-10元杂芳基；其中，所述C 1-C 3烷基、C 3-C 6环烷基、3-6元杂环基、C 6-C 10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个H、卤素、-OH、-OC 1-C 3烷基、-SO 2C 1-C 3烷基、-NH 2、-NHSO 2C 1-C 3烷基、-NHC 1-C 3烷基、-N(C 1-C 3烷基) 2、-CN、-CONH 2、C 3-C 6环烷基、3-6元杂环基取代；或者，R 1和R 1’一起形成＝O；
R c选自H、C 1-C 5烷基、-COC 1-C 5烷基、-S(O) 2C 1-C 5烷基、C 3-C 6环烷基、3-6元杂环基；其中，所述C 1-C 5烷基、C 3-C 6环烷基、3-6元杂环基任选地被一个或多个H、C 1-C 3烷基、-CONH 2、-S(O) 2C 1-C 3烷基、-OC 1-C 3烷基、-OH、-N(C 1-C 3烷基) 2、-P(O)(OH) 2取代；
R d选自H、C 1-C 5烷基、-NH 2、-OH、-NHC 1-C 5烷基、-N(C 1-C 5烷基) 2、-OC 1-C 5烷基、-NHC 3-C 6环烷基、3-6元杂环基氧基；其中，所述C 1-C 5烷基、C 3-C 6环烷基、3-6元杂环基任选地被H、-OH、C 1-C 3烷基、-OC 1-C 3烷基取代；
R 2选自C 1-C 9烷基、C 3-C 9环烷基、C 3-C 9杂环基、C 6-C 10芳基、C 5-C 10杂芳基、-(C 1-C 6亚烷基)-(C 3-C 9环烷基)、-(C 1-C 6亚烷基)-(C 3-C 9杂环基)、-C(O)R b、-C(O)N(R a) 2、-SO 2R a和-SO 2N(R a) 2，其中，所述C 1-C 9烷基、C 3-C 9环烷基、C 3-C 9杂环基、C 6-C 10芳基、C 5-C 10杂芳基、-(C 1-C 6亚烷基)-(C 3-C 9环烷基)、-(C 1-C 6亚烷基)-(C 3-C 9杂环基)任选地被一个或多个F、Cl、Br、I、-CN、-OR a、-N(R a) 2、C 1-C 9烷基、C 3-C 9环烷基、C 3-C 9杂环基、C 6-C 10芳基、C 5-C 10杂芳基、-C(O)R b、-C(O)NR a、-SO 2R a和-SO 2N(R a) 2取代；
每一个R 5各自相同或不同，其各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、C 1-C 6烷基、-OC 1-C 6烷基、-CN、-NH 2、-NO 2、-COOH、-CHO、-OH、C 3-C 6环烷基、3-6元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基；其中，所述C 1-C 6烷基、-OC 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、3-6元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选被选自C 1-C 3烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-NH 2、-NO 2、-OH、羟基取代的C 1-C 3烷基、-OC 1-C 3烷氧基、卤代的C 1-C 3烷氧基、C 3-C 6环烷基、3-6元杂环基、6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 7是H、F、Cl、Br、I、OH或NH 2；
R 8是H、F或CN；
当D选自CR 9或N时，E选自CR 10，R 9选自H、卤素、C 1-C 3烷基、卤代的C 1-C 6烷氧基，R 10选自卤代的C 1-C 6烷氧基；或
当E选自CR 10或N时，D选自CR 9，R 9选自卤代的C 1-C 6烷氧基，R 10选自H、卤素、C 1-C 3烷基、卤代的C 1-C 6烷氧基；
R a选自H、C 1-C 6烷基、C 2-C 8烯基、炔丙基、C 3-C 6环烷基和3-6元杂环基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 8烯基、炔丙基、C 3-C 6环烷基和3-6元杂环基任选地被一个或多个独立选自以下的基团：F、CI、Br、I、CN、OH、OCH 3和SO 2CH 3取代；
R b独立选自H、OH、-O(C 1-C 3烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 8烯基、炔丙基、-(C 1-C 6亚烷基)-(C 3-C 6环烷基)、C 3-C 6环烷基和3-6元杂环基，其中，所述C 1-C 3烷基、C 1-C 6烷基、C 2-C 8烯基、炔丙基、-(C 1-C 6亚烷基)-(C 3-C 6环烷基)、C 3-C 6环烷基和3-6元杂环基任选地被一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、CN、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CF 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 2F、-OH、-OCH 3和-SO 2CH 3取代；
m为0、1、2、3或4；
r为0、1、2或3；
s为1、2或3。
一些实施方式中，上述化合物进一步地为式(Ⅰa)所示化合物：
其中，
D是CR 9或N；
E是CR 10或N；
L 1选自-O-或-NH-；
L 2选自-NH-或C 3-C 8杂环基；所述C 3-C 8杂环基任选地被R 7取代；
R 1、R 1’分别独立地选自H、卤素、C 1-C 3烷基；
R 7是H、F、Cl、Br、I、OH或NH 2；
R 8是H、F或CN；
当D选自CR 9或N时，E选自CR 10，R 9选自H、卤素、C 1-C 3烷基、卤代的C 1-C 6烷氧基，R 10选自卤代的C 1-C 6烷氧基(例如卤代的C 1-C 3烷氧基、卤代的C 1-C 4烷氧基、卤代的C 1-C 5烷氧基)；或
当E选自CR 10或N时，D选自CR 9，R 9选自卤代的C 1-C 6烷氧基(例如卤代的C 1-C 3烷氧基、卤代的C 1-C 4烷氧基、卤代的C 1-C 5烷氧基)，R 10选自H、卤素、C 1-C 3烷基、卤代的C 1-C 6烷氧基；
R 11选自H、卤素、C 1-C 3烷基；所述C 1-C 3烷基任选地被一个或多个卤素取代；
R 12选自H、卤素、C 1-C 3烷基；所述C 1-C 3烷基任选地被-OH、卤素、C 1-C 3烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
R 13是H或卤素；或者
R 12和R 13连同它们附接至其上的碳原子一起形成C 3-C 8环烷基、C 3-C 8杂环基；
r为0、1、2或3；
s为1、2或3。
一些实施方式中，上述化合物进一步地为式(Ⅰb)所示化合物：
其中，环A选自C 3-C 8杂环基；
D是CR 9或N；
E是CR 10或N；
L 1选自-O-或-NH-；
R 1、R 1’分别独立地选自H、卤素、C 1-C 3烷基；
R 7是H、F、Cl、Br、I、OH或NH 2；
R 8是H、F或CN；
当D选自CR 9或N时，E选自CR 10，R 9选自H、卤素、C 1-C 3烷基、卤代的C 1-C 6烷氧基，R 10选自卤代的C 1-C 6烷氧基(例如卤代的C 1-C 3烷氧基、卤代的C 1-C 4烷氧基、卤代的C 1-C 5烷氧基)；或
当E选自CR 10或N时，D选自CR 9，R 9选自卤代的C 1-C 6烷氧基(例如卤代的C 1-C 3烷氧基、卤代的C 1-C 4烷氧基、卤代的C 1-C 5烷氧基)，R 10选自H、卤素、C 1-C 3烷基、卤代的C 1-C 6烷氧基；
R 11选自H、卤素、C 1-C 3烷基；所述C 1-C 3烷基任选地被一个或多个卤素取代；
R 12选自H、卤素、C 1-C 3烷基；所述C 1-C 3烷基任选地被-OH、卤素、C 1-C 3烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
R 13是H或卤素；或者
R 12和R 13连同它们附接至其上的碳原子一起形成C 3-C 8环烷基、C 3-C 8杂环基；
r为0、1、2或3；
s为1、2或3。
一些实施方式中，上述化合物进一步地为式(Ⅰc)所示化合物：
其中，
D是CR 9或N；
E是CR 10或N；
L 1选自-O-或-NH-；
R 1选自H、卤素、C 1-C 3烷基；
R 7是H、F、Cl、Br、I、OH或NH 2；
R 8是H、F或CN；
当D选自CR 9或N时，E选自CR 10，R 9选自H、卤素、C 1-C 3烷基、卤代的C 1-C 6烷氧基，R 10选自卤代的C 1-C 6烷氧基(例如卤代的C 1-C 3烷氧基、卤代的C 1-C 4烷氧基、卤代的C 1-C 5烷氧基)；或
当E选自CR 10或N时，D选自CR 9，R 9选自卤代的C 1-C 6烷氧基(例如卤代的C 1-C 3烷氧基、卤代的C 1-C 4烷氧基、卤代的C 1-C 5烷氧基)，R 10选自H、卤素、C 1-C 3烷基、卤代的C 1-C 6烷氧基；
R 11是Me、F或CH 2F；
R 12是Me、F、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2OMe或CH 2OH；
R 13是H或F；或者
R 12和R 13连同它们附接至其上的碳原子一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁基；
p为1、2或3。
一些实施方式中，上述化合物进一步地为式(Ⅰd)所示化合物：
其中，
D是CR 9或N；
E是CR 10或N；
R 1选自H、卤素、C 1-C 3烷基；
R 7是H、F、Cl、Br、I、OH或NH 2；
R 8是H、F或CN；
当D选自CR 9或N时，E选自CR 10，R 9选自H、卤素、C 1-C 3烷基、卤代的C 1-C 6烷氧基，R 10选自卤代的C 1-C 6烷氧基(例如卤代的C 1-C 3烷氧基、卤代的C 1-C 4烷氧基、卤代的C 1-C 5烷氧基)；或
当E选自CR 10或N时，D选自CR 9，R 9选自卤代的C 1-C 6烷氧基(例如卤代的C 1-C 3烷氧基、卤代的C 1-C 4烷氧基、卤代的C 1-C 5烷氧基)，R 10选自H、卤素、C 1-C 3烷基、卤代的C 1-C 6烷氧基；
R 11是Me、F或CH 2F；
R 12是Me、F、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2OMe或CH 2OH；
R 13是H或F；或者
R 12和R 13连同它们附接至其上的碳原子一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁基；
p为1、2或3。
一些实施方式中，上述化合物进一步地为式(Ⅰe)或式(Ⅰf)或式(Ⅰg)所示化合物：
一些实施方式中，上述化合物进一步地为式(Ⅰh)或式(Ⅰi)或式(Ⅰj)所示化合物：
一些实施方式中，R 1、R 1’相同或不同，独立地选自H、-CH 3。
一些实施方式中，D是CR 9，E是CR 10；R 9选自H、Cl、F、卤代的C 1-C 6烷氧基，R 10选自卤代的C 1-C 6烷氧基；进一步地，R 9选自H、Cl、F、-OCH 2F、-OCHF 2或-OCF 3，R 10选自-OCH 2F、-OCHF 2或-OCF 3。
一些实施方式中，D是N，E是CR 10；R 10选自卤代的C 1-C 6烷氧基；进一步地R 10选自-OCH 2F、-OCHF 2或-OCF 3。
一些实施方式中，D是CR 9，E是CR 10；R 9选自卤代的C 1-C 6烷氧基，R 10选自H、Cl、F、卤代的C 1-C 6烷氧基；进一步地，R 9选自-OCH 2F、-OCHF 2或-OCF 3，R 10选自H、Cl、F、-OCH 2F、-OCHF 2或-OCF 3。
一些实施方式中，D是CR 9，E是N；R 9选自卤代的C 1-C 6烷氧基；进一步地，R 9选自-OCH 2F、-OCHF 2或-OCF 3。
一些实施方式中，D是CR 9，E是N；R 9选自-OCH 2F、-OCHF 2或-OCF 3。
一些实施方式中，D是N，E是CR 10；R 10选自-OCH 2F、-OCHF 2或-OCF 3。
一些实施方式中，R 11是Me、F或CH 2F。
一些实施方式中，R 12是Me、F、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2OMe或CH 2OH。
一些实施方式中，R 13是H或F。
一些实施方式中，R 12和R 13连同它们附接至其上的碳原子一起形成环丙基、 环丁基或氧杂环丁基。
一些实施方式中，R 11为F，R 12为F，且R 13为F。
一些实施方式中，R 11为F，R 12为CH 2OH，且R 13为F。
一些实施方式中，R 11为F，R 12和R 13连同它们附接至其上的碳原子一起形成氧杂环丁基。
一些实施方式中，R 8是H。
一些实施方式中，R 8是F。
一些实施方式中，R 8是CN。
一些实施方式中，r为0；s为3。
一些实施方式中，r为2；s为2。
一些实施方式中，r为2；s为1。
一些实施方式中，环A选自C 4-C 6杂环基；进一步地，环A为氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。
一些实施方式中，p为1。
一些实施方式中，p为2。
一些实施方式中，所述式(I)所示化合物选自：
N-(3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
N-(3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
4-((3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-醇；
4-((4-(2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-醇；
6-((2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-5-(二氟甲氧基)-N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)吡啶-3-胺；
N-(3-(二氟甲氧基)-4-(2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
N-(3-(二氟甲氧基)-4-(2-((1-氟环丁基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
1-(3-氟丙基)-N-(4-((3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)氮杂环丁烷-3-胺；
1-(3-氟丙基)-N-(4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-胺；
N-(4-(2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
N-(4-(2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
N-(4-(2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
N-(4-(2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
3-(1-(2-(二氟甲氧基)-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇；
N-(4-(2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
N-(3-(二氟甲氧基)-4-(2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
2,2-二氟-3-(1-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇；
N-(3-(二氟甲氧基)-4-(2-((3-氟代氧杂环丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
N-(3-(二氟甲氧基)-4-(2-((3-氟氧杂环丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
6-((2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-5-(二氟甲氧基)-N-(1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)吡啶-3-胺；
N-(4-(2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
5-(二氟甲氧基)-N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)-6-((3-甲基-2- (2,2,2-三氟乙基)-2，3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-胺；
N-(4-(2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)哌啶-4-胺；
N1-(4-(2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-N2-(3-氟丙基)乙烷-1,2-二胺；
N-(4-(2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-丙基氮杂环丁烷-3-胺；
N-(3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
1-(3-氟丙基)-N-(4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-胺；
N1-(3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-N2-(3-氟丙基)乙烷-1,2-二胺；
N1-(3-氟丙基)-N2-(4-((3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)乙烷-1,2-二胺；
N-(3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-丙基氮杂环丁烷-3-胺；
N-(4-((3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-丙基氮杂环丁烷-3-胺；
N-(3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氟丙基)-N-(4-((3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-胺；
N-(4-(2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)哌啶-4-胺；
4-(2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-N-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-(三氟甲氧基)苯胺；
N-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4，9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯胺；
1-(2-(二氟甲氧基)-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
1-(3-(二氟甲氧基)-5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲基-2-(2，2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
5-(二氟甲氧基)-N-(1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)-6-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-胺；
1-(3-(二氟甲氧基)-5-(((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
1-(2-(二氟甲氧基)-4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-(2，2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
N-(3-(二氟甲氧基)-4-(2-((1-氟环丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
N-(3-(二氟甲氧基)-4-(2-((1-氟环丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
N-(3-(二氟甲氧基)-4-(2-((1-氟环丁基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
3-(1-(2-(二氟甲氧基)-4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1，3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇；
2,2-二氟-3-((1-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇；
N-(4-(2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
3-(1-(2-(二氟甲氧基)-4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇；
N-(3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
1-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚；
1-(2-(二氟甲氧基)-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-6-甲腈；
N-(3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-2-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
N-(4-(2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
N-(3-(二氟甲氧基)-5-氟-4-(2-((3-氟代氧杂环丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
1-(2-(二氟甲氧基)-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-7-甲腈；
1-(2-(二氟甲氧基)-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-8-甲腈；
N-(3-(二氟甲氧基)-4-(2-((3-氟氧代环丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
N-(3-(二氟甲氧基)-4-(2-((3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；或
4-(3-((3,5-二氟-4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)丁腈。
一些实施方式中，所述式(I)所示化合物选自：
(S)-N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
(3R，4R)-4-((3-(二氟甲氧基)-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-醇；
(3R，4R)-4-((4-((1R，3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-醇；
6-(((1S，3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-5-(二氟甲氧基)-N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)吡啶-3-胺；
N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R，3R)-2-((1-氟环丁基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
1-(3-氟丙基)-N-(4-(((1R，3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)氮杂环丁烷-3-胺；
(S)-1-(3-氟丙基)-N-(4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-胺；
N-(4-((1R，3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
(S)-N-(4-((1R，3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
(R)-N-(4-((1R，3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
N-(4-((1R，3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
3-((1R,3R)-1-(2-(二氟甲氧基)-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇；
(S)-N-(4-((1R，3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
(S)-N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
2,2-二氟-3-((1R,3R)-1-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇；
N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R,3R)-2-((3-氟代氧杂环丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
(S)-N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R，3R)-2-((3-氟氧杂环丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
6-(((1S，3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-5-(二氟甲氧基)-N-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)吡啶-3-胺；
(R)-N-(4-((1R，3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
5-(二氟甲氧基)-N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)-6-(((1S，3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2，3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-胺；
N-(4-((1R，3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)哌啶-4-胺；
N1-(4-((1R，3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶 基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-N2-(3-氟丙基)乙烷-1,2-二胺；
N-(4-((1R，3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-丙基氮杂环丁烷-3-胺；
(R)-N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
(R)-1-(3-氟丙基)-N-(4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-胺；
N1-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-N2-(3-氟丙基)乙烷-1,2-二胺；
N1-(3-氟丙基)-N2-(4-(((1R，3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)乙烷-1,2-二胺；
N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-丙基氮杂环丁烷-3-胺；
N-(4-(((1R，3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-丙基氮杂环丁烷-3-胺；
N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)哌啶-4-胺；
1-(3-氟丙基)-N-(4-(((1R，3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-胺；
N-(4-((1R，3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)哌啶-4-胺；
4-((1R，3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-N-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-(三氟甲氧基)苯胺；
N-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4，9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯胺；
(1R，3R)-1-(2-(二氟甲氧基)-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
(1S，3R)-1-(3-(二氟甲氧基)-5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲基-2-(2，2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
5-(二氟甲氧基)-N-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)-6-((1S，3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-胺；
(1S，3R)-1-(3-(二氟甲氧基)-5-((((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
(1R，3R)-1-(2-(二氟甲氧基)-4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-(2，2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R，3R)-2-((1-氟环丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
(S)-N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R，3R)-2-((1-氟环丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
(S)-N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R，3R)-2-((1-氟环丁基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
3-((1R，3R)-1-(2-(二氟甲氧基)-4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1，3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇；
2,2-二氟-3-(((1R，3R)-1-(4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇；
N-(4-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
3-((1R,3R)-1-(2-(二氟甲氧基)-4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇；
(S)-N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1S,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
(1R,3R)-1-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚；
(1R,3R)-1-(2-(二氟甲氧基)-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-6-甲腈；
N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R,3R)-3-甲基-2-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
N-(4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
N-(3-(二氟甲氧基)-5-氟-4-((1R,3R)-2-((3-氟代氧杂环丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
(1R,3R)-1-(2-(二氟甲氧基)-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-7-甲腈；
(1R,3R)-1-(2-(二氟甲氧基)-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-8-甲腈；
N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R,3R)-2-((3-氟氧代环丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R,3R)-2-((3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；或
4-(3-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢 -1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)丁腈。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种所述式(I)所示化合物和至少一种药学上可接受的辅料。
本发明还提供了式(I)所示化合物在制备用于治疗雌激素受体相关疾病的药物中的用途。
一些实施方式中，所述雌激素受体相关疾病为选自以下的癌症：乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌和子宫癌。
本发明还提供了一种在患者中治疗雌激素受体相关疾病的方法，其包括向所述患者给予治疗有效量的上述式(I)所示化合物。
一些实施方式中，所述雌激素受体相关疾病为选自以下的癌症：乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌和子宫癌。
定义
上述结构通式中使用的一般化学术语具有通常的含义。
例如，除非另有说明，本发明所用的术语“卤代”和“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团包括氟、氯和溴。
在本发明中，除非另有说明，“烷基”包括直链或支链的一价饱和烃基。本文中使用的烷基基团可以任选地被一至多个取代基取代。烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。类似的，“C 1-8烷基”中的“C 1-8”是指包含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支链形式排列的基团。
烯基和炔基包括直链或支链的烯基和炔基。同样地，“C 2-8烯基”和“C 2-8炔基”是指含有2、3、4、5、6、7或者8个碳原子以直链或支链形式排列的烯基或炔基。
“烷氧基”是指前述的直链或支链烷基的氧醚形式，即-O-烷基。
“卤代的烷氧基”是指前述的“烷氧基”被1个或多个卤素取代；卤代的烷氧基基团的非限制性实例包括但不限于例如-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、-OCH 2CH 2F、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CF 3、-OCHFCH 3、-OCF 2CH 3、-OCHFCH 2F等。
在本发明中，“一”、“一个”、“该”、“至少一个”和“一个或多个”可互换 使用。因此，例如，包含“一种”药学上可接受的赋形剂的组合物可以被解释为表示该组合物包括“一种或多种”药学上可接受的赋形剂。
术语“芳香环”，在本发明中，除非另有说明，是指未取代或取代的包括碳原子的单环、并环或稠环芳香基团，或者未取代或取代的包括杂原子，例如N、O或S的单环、并环或稠环芳香基团，当为并环或稠环时，至少有一个环具有芳香性。优选芳香环为5到10元的单环或双环的芳香环基团。这些芳香环的实例包括但不限于苯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、苯并二氢呋喃、吲哚基。
术语“环烷基”，是指在环中仅含碳原子的单环和多环系统，并且可以任选地被一至多个取代基取代。本文中使用的环烷基是指并且包括饱和的或不饱和的非芳香的环状系统。术语环烷基另外包括桥环、稠环和螺环的环状系统。环烷基的非限制性实例包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、螺[3.4]辛基、双环[2.2.1]庚烷等。
术语“杂环基”，在本发明中，除非另有说明，是指由碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子组成的未取代或取代的单环和多环系统，并且包括饱和的或不饱和的环状系统以及具有不饱和部分和/或芳香部分的多环系统。其中氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，并且氮杂原子可以选择性地被季铵化。该杂环基可以被连接到任何的杂原子或碳原子上以形成稳定的结构。应该理解，多环杂环烷基基团另外包括稠环、桥环和螺环的环状系统。本文中使用的杂环烷基基团可以任选地被一至多个取代基取代。这些杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢恶唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜基和四氢恶二唑基。
除非另有说明，本文所用的术语“芳基”是指含有碳环原子的未取代或取代的单环或多环环系，至少一个环具有芳香性。优选的芳基是单环或双环6-10元芳环系统。苯基和萘基是优选的芳基。最优选的芳基是苯基。
术语“杂芳基”，在本发明中，除非另有说明，是指未取代或取代的稳定的5元或6元单环芳族环系统或未取代或取代的9元或10元苯并稠合杂芳族环系统或双环杂芳族环系统，其由碳原子和1-4个选自N、O或S的杂原子组成，并且其中所述氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，所述氮杂原子可以选择性地被季 铵化。杂芳基可以连接在任何杂原子或碳原子上以形成稳定的结构。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基腺嘌呤、喹啉基或异喹啉基。
术语“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子分别被相同的或者不同的取代基所取代。典型的取代基包括但不限于卤素(F、Cl、Br或I)、C 1-8烷基、C 3-12环烷基、-OR 1、-SR 1、＝O、＝S、-C(O)R 1、-C(S)R 1、＝NR 1、-C(O)OR 1、-C(S)OR 1、-NR 1R 2、-C(O)NR 1R 2、氰基、硝基、-S(O) 2R 1、-O-S(O 2)OR 1、-O-S(O) 2R 1、-OP(O)(OR 1)(OR 2)；其中R 1和R 2独立地选自-H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基。在一些实施例中，取代基独立地选自包含-F、-Cl、-Br、-I、-OH、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、-SCH 3、-SC 2H 5、甲醛基、-C(OCH 3)、氰基、硝基、-CF 3、-OCF 3、氨基、二甲基氨基、甲硫基、磺酰基和乙酰基的基团。
取代烷基的实例包括但不限于2-氨基乙基、2-羟乙基、五氯乙基、三氟甲基、甲氧基甲基、五氟乙基和哌嗪基甲基。
取代烷氧基的实例包括但不限于氨基甲氧基、三氟甲氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、3-羟基丙氧基。
术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。当本发明提供的化合物是酸时，可以从药学上可接受的无毒的碱，包括无机碱和有机碱，方便地制得其相应的盐。
由于式(I)所示化合物将作为药物应用，较优地，使用一定纯度，例如，至少为60％纯度，比较合适的纯度为至少75％，特别合适地纯度为至少98％(％是重量比)。
本发明化合物的药物前体包含在本发明的保护范围内。通常，所述药物前体是指很容易在体内转化成所需化合物的功能性衍生物。例如，本申请化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本申请的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。特别优选的衍生物或前药是在施用于患者时可以提高本申请化合物生物利用度的那些化合物(例 如，可以使口服的化合物更易于被吸收到血液中)，或者促进母体化合物向生物器官或作用位点(例如脑部或淋巴系统)递送的那些化合物。因此，本发明提供的治疗方法中的术语“给药”是指施用能治疗不同疾病的本发明公开的化合物，或虽未明确公开但对受试者给药后能够在体内转化为本发明公开的化合物。有关选择和制备合适药物前体衍生物的常规方法，已记载在例如《药物前体设计》(Design of Prodrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985)这类书中。
显然的，一个分子中任何取代基或特定位置的变量的定义是独立于分子中其他位置的。很容易理解，本领域技术人员可以通过现有技术手段及本发明中所述的方法来选择本发明中的化合物的取代基或取代形式，以获得化学上稳定且易于合成的化合物。
本发明所述化合物可能含有一个或多个不对称中心，并可能由此产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。
上述式(I)没有确切定义该化合物某一位置的立体结构。本发明包括式(I)所示化合物的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。进一步地，立体异构体的混合物及分离出的特定的立体异构体也包括在本发明中。制备此类化合物的合成过程中，或使用本领域技术人员公知的外消旋化或差向异构化的过程中，制得的产品可以是立体异构体的混合物。
当式(I)所示化合物存在互变异构体时，除非特别声明，本发明包括任何可能的互变异构体和其药学上可接受的盐，及它们的混合物。
当式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐存在溶剂化物或多晶型时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型。形成溶剂化物的溶剂类型没有特别的限定，只要该溶剂是药学上可以接受的。术语“组合物”，在本发明中，是指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接地由指定量的各指定成分的组合生产的任何产品。因此，含有本发明的化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本发明化合物的方法也是本发明的一部分。此外，化合物的一些结晶形式可以多晶型存在，并且此多晶型包括在本发明中。另外，一些化合物可以与水(即水合物)或常见的有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也落入本发明的范围内。
本发明提供的药物组合物包括作为活性组分的式(I)所示化合物(或其药学上可接受的盐)、一种药学上可接受的赋形剂及其他可选的治疗组分或辅料。尽管任何给定的情况下，最适合的活性组分给药方式取决于接受给药的特定的主体、主体性质和病情严重程度，但是本发明的药物组合物包括适于口腔、直肠、局部和不经肠道(包括皮下给药、肌肉注射、静脉给药)给药的药物组合物。本发明的药物组合物可以方便地以本领域公知的单位剂型存在和药学领域公知的任何制备方法制备。
本发明的药物组合物可以采用任何制药学上的方法制备。一般情况下，这种方法包括使活性组分和组成一个或多个必要成分的载体缔合的步骤。一般情况下，所述药物组合物经由活性组分与液体载体或精细分割的固体载体或两者的混合物经过统一的密切的混合制得。另外，该产品可以方便地制备成所需要的外观。
因此，本发明的药物组合物包括药学上可接受的载体和式(I)所示化合物或其立体异构体、互变异构体，多晶型物、溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药物前体。式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，与其他一种或多种具有治疗活性的化合物的联合用药也包括在本发明的药物组合物中。
本发明采用的药物载体可以是，例如，固体载体、液体载体或气体载体。
具体实施方式
为使上述内容更清楚、明确，本发明将用以下实施例来进一步阐述本发明的技术方案。以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，以使本领域的技术人员能够理解本发明，但不用于限制本发明的保护范围。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本领域的常规技术手段或方法等。
除非另有说明，本发明所有的一部分和百分比均按重量计算，所有温度均指摄氏度。
实施例中使用了下列缩略语：
CbzCl：氯甲酸苄酯；
NaHCO 3：碳酸氢钠；
THF：四氢呋喃；
Et 3N/TEA：三乙胺；
TosCl：对甲苯磺酰氯；
H 2：氢气；
Pd(OH) 2/C：碳负载氢氧化钯；
EtOH：乙醇；
KI：碘化钾；
Cs 2CO 3：碳酸铯；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
I 2：碘；
Na 2CO 3：碳酸钠；
H 2O：水；
K 2CO 3：碳酸钾；
ACN/CH 3CN：乙腈；
i-PrMgCl(2M in THF)：异丙基氯化镁(2mol/L的四氢呋喃溶液)；
NaH：氢化钠；
TBDPSCl：叔丁基二苯基氯硅烷；
Tf 2O：三氟甲磺酸酐；
2,6-Lutidine：2,6-二甲基吡啶；
DCM：二氯甲烷；
HCl(4M in二氧六环)：4mol/L盐酸的1,4-二氧六环溶液；
EA/EtOAc：乙酸乙酯；
Boc：叔丁氧羰基；
HOAc：醋酸；
甲苯/Tol：甲苯；
DIEA/DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；
1,4-二氧六环：1,4-二氧六环；
Pd 2(dba) 3：三(二亚苄基丙酮)二钯；
Xantphos：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；
TBAF：四丁基氟化铵；
BrettPhos Pd G3：甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基 -1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)；
t-BuONa：叔丁醇钠；
ERα：雌激素受体α；
LC-MS或LCMS：液相色谱-质谱。
实施例部分所用的原料、试剂可以从商业来源获得或通过本领域的常规方法制备得到。
另外，如制备中间体INT11合成路线中，步骤2为Pictet-Spengler环化反应，通过该反应以提供作为所需反式异构体为主的环化产物(Chem.Rev.1995,95(6),1797-1842.)，少量顺式的非对映异构体通过后续柱层析纯化去除。类似地，中间体INT12-中间体INT17等均通过Pictet-Spengler环化反应得到反式异构体为主的环化产物。
中间体的合成
化合物INT1的合成：
步骤1：化合物INT1-2的合成
向1L单口瓶中，加入化合物INT1-1(30.00g，1eq)，THF(300mL)，NaHCO 3(39.74g，3eq)。降温至0℃，向其中滴加CbzCl(32.28g，1.2eq)，室温下搅拌反应过夜。反应完毕后，浓缩反应液，残余物加DCM稀释，水洗，饱和食盐水洗，有机相干燥，浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝100:0-50:50)，得40.80g化合物INT1-2。
LC-MS[M+H] +：325。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.77(d,J＝2.4Hz,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.40-7.25(m,6H),7.12-7.02(m,3H),6.96(t,J＝7.4Hz,1H),4.98(s,2H),4.69(t,J＝5.6Hz,1H),3.80-3.67(m,1H),3.44-3.34(m,2H),2.95-2.90(m,1H),2.77-2.71(m,1H).
步骤2：化合物INT1-3的合成
向1L三口瓶中，加入化合物INT1-2(39.80g，1eq)，THF(400mL)，Et 3N (37.25g，3eq)。降温至0℃，向其中滴加TosCl(42.11g，1.8eq)溶于THF(200mL)的溶液，室温下搅拌反应过夜。反应完毕后，浓缩反应液，残余物加DCM稀释，水洗，饱和食盐水洗，有机相干燥，浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝100:0-50:50)，得39.50g化合物INT1-3。
LC-MS[M+H] +：479。
步骤3：化合物INT1的合成
向1L单口瓶中，加入化合物INT1-3(39.50g，1eq)，EtOH(600mL)，Pd(OH) 2/C(19.71g)，氢气置换，室温下搅拌反应过夜。反应完毕后，过滤反应液，浓缩，柱层析纯化(DCM:MeOH＝100:0-90:10)，得14.00g化合物INT1。
LC-MS[M+H] +：175。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.74-8.49(m,1H),7.54(d,J＝7.8Hz,2H),7.06-6.91(m,3H),3.26(q,J＝6.6Hz,1H),2.90-2.70(m,2H),1.06(d,J＝6.4Hz,3H)。
化合物INT2的合成：
步骤1：化合物INT2的合成
向50ml单口瓶中，加入化合物INT2-1(2.00g，1eq)，DMF(25mL)，Cs 2CO 3(4.86g，1.5eq)，KI(0.20g，0.12eq)，化合物INT2-2(2.94g，1.5eq)，升温至75℃搅拌反应过夜。反应完毕后，乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，有机相干燥，浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝100:0-80:20)，得0.50g化合物INT2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,1H),7.71-7.64(m,2H),7.45(t,J＝72.9Hz,1H).
化合物INT3的合成：
步骤1：化合物INT3-2的合成
向500ml单口瓶中，加入化合物INT3-1(16.00g，1eq)，H 2O(160mL)，Na 2CO 3(29.24g，3eq)，I 2(12.84g，1.1eq)。室温下搅拌反应过夜。反应完毕后，用2mol/L的HCl溶液调节反应液PH＝1-2，滴加过程中析出固体，搅拌0.5小时，过滤，滤饼用水洗2-3次，收集滤饼，干燥，得15.70g化合物INT3-2。
LC-MS[M+H] +：300/302。
步骤2：化合物INT3-4的合成
向250ml单口瓶中，加入化合物INT3-2(10.00g，1eq)，ACN(50mL)，K 2CO 3(13.83g，3eq)，化合物INT3-3(7.63g，1.5eq)。85℃搅拌反应6小时，反应完毕后，过滤，滤液浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝100:0-70:30)，得7.50g化合物INT3-4。
LC-MS[M+H] +：350/352。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝2.1Hz,1H),7.95(d,J＝2.1Hz,1H),7.41(t,J＝72.4Hz,1H).
步骤3：化合物INT3的合成
向50ml三口瓶中，加入化合物INT3-4(1.37g，1eq)，THF(14mL)，氮气保护，降温至0℃。向其中滴加i-PrMgCl(2.0M in THF)(3.9mL，2eq)，滴加完毕后，0℃下搅拌反应1小时。向其中加入DMF(0.86g，3eq)，加完后，0℃搅拌反应1小时。反应完毕后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，EA萃取，有机相浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝100:0-60:40)，得0.25g化合物INT3。
LC-MS[M+H] +：252/254。
化合物INT4的合成：
步骤1：化合物INT4-2的合成
向250ml三口瓶中，加入化合物INT4-1(4.00g，1eq)，THF(50mL)，氮气保护，降温至0℃，缓慢向其中加入NaH(60％含量，1.5g，1.05eq)，冰浴搅拌30分钟，加入TBDPSCl(9.7mL，1.05eq)。室温下搅拌反应4小时，冰浴下 用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝5:1)，得8.60g化合物INT4-2。
步骤2：化合物INT4的合成
向250ml三口瓶中，加入化合物INT4-2(8.60g，1eq)，DCM(100mL)，2,6-Lutidine(7.89g，3eq)，氮气保护，降温至0℃，缓慢向其中加入Tf 2O(6.19mL，1.5eq)，室温下搅拌反应过夜。冰浴下用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝5:1)，得3.00g化合物INT4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.75-7.60(m,4H),7.56-7.39(m,6H),5.21(t,J＝13.6Hz,2H),4.01(t,J＝12.9Hz,2H),1.02(s,9H).
化合物INT5的合成：
步骤1：化合物INT5-3的合成
向250ml单口瓶中，加入化合物INT5-1(2.00g，1eq)，CH 3CN(50mL)，K 2CO 3(4.82g，3eq)，化合物INT5-2(2.40g，1.1eq)。70℃搅拌反应过夜，反应完毕后，浓缩反应液，残余物加DCM/H 2O分层，有机相水洗、浓缩，得2.30g化合物INT5-3。
LC-MS[M+H] +：233。
步骤6：化合物INT5的合成
向250ml单口瓶中，加入化合物INT5-3(2.30g，1eq)，EA(50mL)，HCl(4M in二氧六环)(50mL)。室温搅拌反应过夜，反应完毕后，过滤，干燥滤饼，得1.60g化合物INT5(盐酸盐)。
LC-MS[M+H] +：133。
化合物INT6/INT7/INT8/INT9/INT10的合成：
按照类似化合物INT5的合成方法，采用如上相应的原料和路线，即可合成化合物INT6、INT7、INT8、INT9、INT10的盐酸盐。
化合物INT11的合成：
步骤1：化合物INT11-2的合成
向500ml三口瓶中，加入化合物INT1(5.00g，1eq)，ACN(100mL)，K 2CO 3(11.90g，3eq)，化合物INT11-1(9.99g，1.5eq)，升温至55℃搅拌反应2小时。反应完毕后，过滤反应液，浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝100:0-85:15)，得2.17g化合物INT11-2。
LC-MS[M+H] +：257。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.01(s,1H),7.60(d,J＝7.8,1H),7.40-7.30(m,1H),7.23-7.17(m,1H),7.15-7.09(m,1H),7.05(d,J＝2.3Hz,1H),3.18-3.13(m,3H),2.84(d,J＝6.6Hz,2H),1.14(d,J＝6.2Hz,3H).
步骤2：化合物INT11的合成(Pictet-Spengler环化反应)
向100ml单口瓶中，加入化合物INT11-2(2.11g，1eq)，甲苯(30mL)，化合物INT2(2.69g，1.3eq)，HOAc(1.48g,3eq)。升温至90℃搅拌反应过夜。反应完毕后，用饱和碳酸氢钠溶液调节PH＝8，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝100:0-90:10)，得2.78g化合物INT11。
LC-MS[M+H] +：489/491。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),7.49(d,J＝1.8Hz,1H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.44-7.38(m,1H),7.34-7.28(m,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.99(t,J＝7.4Hz,1H),6.63(d,J＝8.3Hz,1H),5.30(s,1H),3.53-3.49(m,1H),3.29-3.17(m,1H),3.02-2.92(m,1H),2.78-2.74(m,1H),2.62-2.58(m,1H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H).
化合物INT12的合成：
步骤1：化合物INT12-2的合成
向100mL单口瓶中加入化合物INT1(1.50g，1eq)，THF(30mL)，TEA(2.61g，3eq)，化合物INT12-1(2.40g，1.3eq)，升温至50℃搅拌反应2小时。反应完毕后，反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝100:0-60:40)，得0.88g化合物INT12-2。
LC-MS[M+H] +：239。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.03(s,1H),7.62-7.58(m,1H),7.39-7.35(m,1H),7.23-7.17(m,1H),7.15-7.10(m,1H),7.05(d,J＝2.3Hz,1H),5.95-5.65(m,1H),3.14-3.04(m,1H),3.03-2.89(m,2H),2.88-2.74(m,2H),1.13(d,J＝6.2Hz,3H).
步骤2：化合物INT12的合成
向50mL单口瓶中加入化合物INT12-2(280mg，1eq)，甲苯(5mL)，化合物INT2(442mg，1.5eq)，HOAc(212mg，3eq)，升温至100℃搅拌反应4小时。反应完毕后，加饱和碳酸氢钠溶液调节PH＝8，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，反相柱层析纯化(H 2O:MeOH＝95:5-0:100)，得502mg化合物INT12。
LC-MS[M+H] +：471/473。
化合物INT13的合成：
步骤1：化合物INT13-2的合成
向250mL单口瓶中加入化合物INT13-1(3.00g，1eq)，DCM(120mL)，2,6-Lutidine(4.19g，1.2eq)，冰浴下向其中滴加Tf 2O(11.03g，1.2eq)，滴加完毕后室温搅拌反应2小时。反应完毕后，加冰水淬灭反应，依次用1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相浓缩得6.30g化合物INT13-2，直接用于下一步。
步骤2：化合物INT13-3的合成
向50mL单口瓶中加入化合物INT1(800mg，1eq)，1,4-二氧六环(10mL)，DIEA(1.19g，2eq)，INT13-2(1.03g，1eq)，升温至100℃搅拌反应5小时。反应完毕后，加乙酸乙酯稀释反应液，水洗，饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝100:0-50:50)，得300mg化合物INT13-3。
LC-MS[M+H] +：249。
步骤3：化合物INT13的合成
向50mL单口瓶中加入化合物INT13-3(280mg，1eq)，甲苯(10mL)，化合物INT2(340mg，1.2eq)，HOAc(1mL)。升温至90℃搅拌反应4小时，反应完毕后，用饱和碳酸氢钠溶液调节PH＝8，乙酸乙酯萃取，有机相水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝100:0-90:10)，得300mg化合物INT13。
LC-MS[M+H] +：481/483。
化合物INT14的合成：
步骤1：化合物INT14的合成
向50mL单口瓶中加入化合物INT11-2(136mg，0.67eq)，甲苯(5mL)，化合物INT3(200mg，1eq)，HOAc(95mg，2eq)，升温至100℃搅拌反应2小时。反应完毕后，用饱和碳酸氢钠溶液调节PH＝8，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝100:0-90:10)，得140mg化合物INT14。
LC-MS[M+H] +：490/492。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),8.41(d,J＝1.8Hz,1H), 7.65-7.29(m,2H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),7.08-6.90(m,2H),5.42(s,1H),3.67-3.43(m,2H),3.08-3.00(m,1H),2.72-2.52(m,2H),1.09(d,J＝6.8Hz,3H).
化合物INT15/INT16/INT17的合成：
按照INT14的合成方法，选用合适的原料，可以合成INT15、INT16、INT17。
化合物INT18/INT19/INT20的合成：
按照INT13的合成方法，选用合适的原料，可以合成INT18、INT19、INT20。
INT18的合成路线：
INT19的合成路线：
INT20的合成路线：
化合物INT21的合成：
步骤1：化合物INT21-1的合成
向50ml单口瓶中，加入化合物INT1(1.50g，1eq)，ACN(30mL)，化合物INT4(6.23g，1.5eq)，K 2CO 3(3.57g，3eq)，升温至90℃搅拌反应2小时。反应完毕后，过滤反应液，浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝100:0-80:20)，得1.63g化合物INT21-1。
LC-MS[M+H] +：507。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.94(s,1H),7.71-7.67(m,4H),7.66-7.61(m,1H),7.52-7.35(m,7H),7.24-7.20(m,1H),7.16-7.12(m,1H),7.03(d,J＝2.3Hz,1H),4.18-4.14(m,1H),3.93-3.72(m,2H),3.25-3.21(m,1H),3.18-3.06(m,2H),2.99-2.75(m,2H),1.15(d,J＝6.2Hz,3H),1.08(s,9H)。
步骤2：化合物INT21-2的合成
向50ml单口瓶中，加入化合物INT21-1(1.63g，1eq)，THF(20mL)，TBAF(6.45mL，1mol/L in THF，2eq)，室温下搅拌反应1小时。反应完毕后，浓缩反应液，柱层析纯化(PE:EA＝100:0-0:100)，得0.80g化合物INT21-2。
LC-MS[M+H] +：269。
步骤3：化合物INT21-3的合成
向10ml单口瓶中，加入化合物INT21-2(160mg，1eq)，甲苯(3.5mL)，化合物INT2(179mg，1.2eq)，HOAc(107mg，3eq)，升温至90℃搅拌反应2小时。反应完毕后，浓缩反应液，柱层析纯化(PE:EA＝100:0-80:20)，得193mg化合物INT21-3。
LC-MS[M+H] +：501/503。
化合物INT22的合成：
按照INT21步骤3的实验方法，将INT2替换成INT15-1，即可得到INT22。
化合物INT23的合成：
按照INT11步骤2的实验方法，将INT2替换成INT23-1，即可得到INT23。
化合物INT24的合成：
步骤1：化合物INT24-2的合成
向50ml单口瓶中，加入化合物INT24-1(900mg，1eq)，对甲苯磺酰氯(707mg，1.1eq)，TEA(1.02g，3eq)，DMAP(41mg，0.1eq)，DCM(18mL)，室温搅拌反应3小时。反应完毕后，用水淬灭，分层，有机相用无硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝100:0-75:25)，得996mg化合物INT24-2。
LC-MS[M+H] +：375。
步骤2：化合物INT24-4的合成
于50ml三口瓶中，加入化合物INT24-2(1.63g，1eq)，THF(12mL)，氮气保护下，降温至-60℃，滴加2.5M正丁基锂(1.7ml，2eq)，搅拌30分钟，滴加化合物INT24-3(755mg，1.5eq)的THF(6ml)溶液，加完自然升温搅拌，控温再-20℃左右，搅拌1.5h，加2ml饱和氯化铵溶液和5ml1M的HCl水溶液淬灭，室温下搅拌反应1小时。反应完毕后，乙酸乙酯稀释，水洗一次，饱和食盐水洗一次，干燥，浓缩反应液，柱层析纯化(PE:EA＝100:0-75:25)，得324mg化合物INT24-4。
LC-MS[M+H] +：454。
步骤3：化合物INT24-5的合成
于25ml单口瓶中，加入化合物INT24-4(324mg，1eq)，DCM(6mL)，4N HCl的二氧六环溶液(3ml)，室温搅拌反应2小时。反应完毕后，浓缩反应液，得278mg化合物INT24-5。
LC-MS[M+H] +：354。
步骤4：化合物INT24-6的合成
于50ml单口瓶中，加入化合物INT24-5(268mg，1eq)，乙腈(10mL)，碳酸钾(285mg，3eq)化合物INT11-1(239mg，1.5eq)，加热升温至60℃搅拌反应8小时。反应完毕后，浓缩反应液，乙酸乙酯稀释，水洗一次，饱和食盐水洗一次，干燥，浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝100:0-70:30)，得254mg化合物INT24-6。
LC-MS[M+H] +：436。
步骤5：化合物INT24的合成
于50ml单口瓶中，加入化合物INT24-6(254mg，1eq)，甲醇(10mL)， 氢氧化钾(98mg，3eq)，加热升温至70℃搅拌反应3小时。反应完毕后，浓缩反应液，残余物溶于乙酸乙酯/水中，搅拌分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，得198mg化合物INT24。
LC-MS[M+H] +：282。
化合物INT25的合成：
按照INT11步骤2的实验方法，将INT21-2替换成INT24，即可得到INT25。
实施例1：化合物A1((S)-N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺)的制备
步骤1：化合物A1-2的合成
向10ml单口瓶中，加入化合物INT11(175mg，1eq)，化合物A1-1(100mg，1.5eq)，Pd 2dba 3(65mg,0.2eq)，xantphos(83mg,0.4eq),Cs 2CO 3(350mg,3.0eq),1,4-二氧六环(2mL)，氮气保护，升温至110℃搅拌反应3小时。反应完毕后，用乙酸乙酯稀释反应液，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝100:0-70:30)，得121mg化合物A1-2。
LC-MS[M+H] +：595。
步骤2：化合物A1-3的合成
向50ml单口瓶中，加入化合物A1-2(121mg，1eq)，DCM(5mL),HCl/dioxane(4M,5mL)，室温下搅拌反应1小时。反应完毕后，浓缩反应液，得122mg化合物A1-3(盐酸盐)。
LC-MS[M+H] +：495。
步骤3：化合物A1的合成
向10ml单口瓶中，加入化合物A1-3(118mg，1eq)，DMF(5mL),DIPEA(0.19mL,6eq)，化合物A1-4(73mg，2eq)，室温下搅拌反应16小时。反应完毕后，反应液加乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，反相柱层析纯化(H 2O:CH 3CN＝55:45-20:80)，得15mg化合物A1。
LC-MS[M+H] +：555。
实施例2：化合物A2(N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺)的制备
步骤1：化合物A2-2的合成
向10ml单口瓶中，加入化合物INT11(175mg，1eq)，化合物A2-1(92mg，1.5eq)，Pd 2dba 3(65mg,0.2eq)，xantphos(83mg,0.4eq),Cs 2CO 3(350mg,3.0eq),1,4-二氧六环(2mL)，氮气保护，升温至110℃搅拌反应3小时。反应完毕后，用乙酸乙酯稀释反应液，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝100:0-70:30)，得159mg化合物A2-2。
LC-MS[M+H] +：581。
步骤2：化合物A2-3的合成
向50ml单口瓶中，加入化合物A2-2(159mg，1eq)，DCM(5mL),HCl/dioxane(4M,5mL)，室温下搅拌反应1小时。反应完毕后，浓缩反应液，得162mg化合物A2-3(盐酸盐)。
LC-MS[M+H] +：481。
步骤3：化合物A2的合成
向10ml单口瓶中，加入化合物A2-3(157mg，1eq)，DMF(5mL),DIPEA(206mg,6eq)，化合物A1-4(100mg，2eq)，室温下搅拌反应16小时。反应完毕后，反应液加乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，反相柱层析纯化(H 2O:CH 3CN＝55:45-30:70)，得48mg化合物A2。
LC-MS[M+H] +：541。
实施例6化合物A6的制备
步骤1：化合物A6-1的合成
向50ml单口瓶中，加入化合物INT13(300mg，1eq)，化合物A2-1(161mg，1.5eq)，Pd 2dba 3(114mg,0.2eq)，xantphos(144mg,0.4eq),Cs 2CO 3(609mg,3.0eq),1,4-二氧六环(10mL)，氮气保护，升温至110℃搅拌反应2小时。反应完毕后，用乙酸乙酯稀释反应液，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝100:0-70:30)，得179mg化合物A6-1。
LC-MS[M+H] +：573。
步骤2：化合物A6-2的合成
向50ml单口瓶中，加入化合物A6-1(179mg，1eq)，DCM(5mL),HCl/dioxane(4M,3mL)，室温下搅拌反应1小时。反应完毕后，浓缩反应液，得181mg化合物A6-2(盐酸盐)。
LC-MS[M+H] +：473。
步骤3：化合物A6的合成
向10ml单口瓶中，加入化合物A6-2(181mg，1eq)，DMF(5mL),DIPEA(241mg,6eq)，化合物A1-4(117mg，2eq)，室温下搅拌反应4小时。反应完毕后，反应液加乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，薄层层析纯化(DCM:MeOH＝15:1)，得148mg化合物A6。
LC-MS[M+H] +：533。
实施例12化合物A12的制备
步骤1：化合物A12-1的合成
向50ml单口瓶中，加入化合物INT12(310mg，1eq)，化合物A2-1(170mg，1.5eq)，Pd 2dba 3(121mg,0.2eq)，xantphos(152mg,0.4eq),Cs 2CO 3(643mg,3.0eq),1,4-二氧六环(10mL)，氮气保护，升温至110℃搅拌反应2小时。反应完毕后，用乙酸乙酯稀释反应液，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝100:0-70:30)，得135mg化合物A12-1。
LC-MS[M+H] +：563。
步骤2：化合物A12-2的合成
向50ml单口瓶中，加入化合物A12-1(135mg，1eq)，DCM(5mL),HCl/dioxane(4M,3mL)，室温下搅拌反应1小时。反应完毕后，浓缩反应液，得100mg化合物A12-2(盐酸盐)。
LC-MS[M+H] +：463。
步骤3：化合物A12的合成
向10ml单口瓶中，加入化合物A12-2(100mg，1eq)，DMF(5mL),DIPEA(168mg,6eq)，化合物A1-4(81mg，2eq)，室温下搅拌反应4小时。反应完毕后，反应液加乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，薄层层析纯化(DCM:MeOH＝15:1)，得19mg化合物A12。
LC-MS[M+H] +：523。
实施例13化合物A13的制备
步骤1：化合物A13-1的合成
向10ml单口瓶中，加入化合物INT12(150mg，1eq)，化合物A1-1(77mg，1.3eq)，Pd 2dba 3(58mg,0.2eq)，xantphos(74mg,0.4eq),Cs 2CO 3(207mg,3.0eq),1,4-二氧六环(5mL)，氮气保护，升温至110℃搅拌反应2小时。反应完毕后，用 乙酸乙酯稀释反应液，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝100:0-50:50)，得120mg化合物A13-1。
LC-MS[M+H] +：577。
步骤2：化合物A13-2的合成
向50ml单口瓶中，加入化合物A13-1(120mg，1eq)，DCM(5mL),HCl/dioxane(4M,5mL)，室温下搅拌反应1小时。反应完毕后，静置，吸出上清液，将残余的固体干燥，得55mg化合物A13-2(盐酸盐)。
LC-MS[M+H] +：477。
步骤3：化合物A13的合成
向10ml单口瓶中，加入化合物A13-2(55mg，1eq)，DMF(5mL),DIPEA(73mg,6eq)，化合物A1-4(35mg，2eq)，室温下搅拌反应16小时。反应完毕后，反应液加乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，薄层层析纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得21mg化合物A13。
LC-MS[M+H] +：537。
实施例19化合物A19的制备
步骤1：化合物A19-1的合成
向10ml单口瓶中，加入化合物INT22(200mg，1eq)，化合物A2-1(99mg，1.5eq)，Pd 2dba 3(71mg,0.2eq)，xantphos(89mg,0.4eq),Cs 2CO 3(376mg,3.0eq), 1,4-二氧六环(2mL)，氮气保护，升温至110℃搅拌反应3小时。反应完毕后，用乙酸乙酯稀释反应液，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(DCM:MeOH＝100:0-90:10)，得190mg化合物A19-1。
LC-MS[M+H] +：611。
步骤2：化合物A19-2的合成
向50ml单口瓶中，加入化合物A19-1(190mg，1eq)，DCM(5mL),HCl/dioxane(4M,5mL)，室温下搅拌反应1小时。反应完毕后，浓缩反应液，得180mg化合物A19-2(盐酸盐)。
LC-MS[M+H] +：511。
步骤3：化合物A19的合成
向10ml单口瓶中，加入化合物A19-2(180mg，1eq)，DMF(5mL),DIPEA(255mg,6eq)，化合物A1-4(124mg，2eq)，室温下搅拌反应16小时。反应完毕后，反应液加乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，反相柱层析纯化(H 2O:CH 3CN＝100:0-20:80)，得56mg化合物A19。
LC-MS[M+H] +：571。
实施例20化合物A20的制备
步骤1：化合物A20-1的合成
向10ml单口瓶中，加入化合物INT19(100mg，1eq)，化合物A2-1(52mg，1.5eq)，Pd 2dba 3(37mg,0.2eq)，xantphos(47mg,0.4eq),Cs 2CO 3(197mg,3.0eq),1,4-二氧六环(2mL)，氮气保护，升温至110℃搅拌反应3小时。反应完毕后，用乙酸乙酯稀释反应液，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝100:0-70:30)，得99mg化合物A20-1。
LC-MS[M+H] +：587。
步骤2：化合物A20-2的合成
向50ml单口瓶中，加入化合物A2-2(99mg，1eq)，DCM(2mL),HCl/dioxane(4M,2mL)，室温下搅拌反应2小时。反应完毕后，过滤，收集滤饼得80mg化合物A20-2(盐酸盐)。
LC-MS[M+H] +：487。
步骤3：化合物A20的合成
向10ml单口瓶中，加入化合物A20-2(80mg，1eq)，DMF(2mL),DIPEA(127mg,6eq)，化合物A1-4(62mg，2eq)，室温下搅拌反应16小时。反应完毕后，反应液加乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，反相柱层析纯化(H 2O:CH 3CN＝100:0-60:40)，得28mg化合物A20。
LC-MS[M+H] +：547。
实施例32化合物A32的制备
步骤1：化合物A32的合成
向10ml单口瓶中，加入化合物A2-3(125mg，1eq)，DMF(2mL),DIPEA(164mg,6eq)，化合物A32-1(72mg，2eq)，室温下搅拌反应16小时。反应完毕后，反应液加乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，薄层层析纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得25mg化合物A32。
LC-MS[M+H] +：523。
按照实施例1、实施例2、实施例6、实施例12-13、实施例19-20、实施例 32等类似的实验方法，采用上述中间体、及合适的市售原料和试剂，可制备表1所示的实施例。
表1
实施例8：化合物A8(1-(3-氟丙基)-N-(4-(((1R，3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)氮杂环丁烷-3-胺)的制备
步骤1：化合物A8的合成
向10ml单口瓶中，加入化合物INT15(110mg，1eq)，化合物INT5(111mg，盐酸盐，2.5eq)，BrettPhos Pd G3(39mg,0.2eq)，t-BuONa(104mg,5eq),1,4-二氧六环(5mL)，氮气保护，升温至80℃搅拌反应3小时。反应完毕后，用乙酸乙酯稀释反应液，水洗，饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(DCM:MeOH＝100:0-90:10)，得33mg化合物A8。
LC-MS[M+H] +：559。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.70(d,J＝18.0Hz,1H),7.50-7.37(m,1H),7.25-7.21(m,1H),7.01-6.97(m,2H),6.63-6.42(m,2H),6.36-6.24(m,1H),5.15(s,1H),4.52-4.33(m,2H),3.92-3.88(m,1H),3.63-3.59(m,2H),3.52-3.41(m,1H),3.39(s,1H),3.26-3.11(m,1H),2.94-2.90(m,1H),2.78-2.63(m,3H),2.45(t,J＝6.9Hz,2H),2.06-1.92(m,1H),1.85-1.56(m,2H),1.16-0.97(m,3H).
实施例9：化合物A9((S)-1-(3-氟丙基)-N-(4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-胺)的制备
步骤1：化合物A9的合成
向10ml单口瓶中，加入化合物INT15(100mg，1eq)，化合物INT6(108mg，盐酸盐，2.5eq)，BrettPhos Pd G3(36mg,0.2eq)，t-BuONa(95mg,5eq),1,4-二氧六环(3mL)，氮气保护，升温至80℃搅拌反应3小时。反应完毕后，用乙酸乙酯稀释反应液，水洗，饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯 化(DCM:MeOH＝100:0-90:10)，得49mg化合物A9。
LC-MS[M+H] +：573。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(t,J＝7.3Hz,1H),6.98(t,J＝7.3Hz,1H),6.58(s,1H),6.32(s,2H),6.26(d,J＝6.6Hz,1H),5.15(s,1H),4.52(t,J＝5.9Hz,1H),4.42(t,J＝5.9Hz,1H),3.79(s,1H),3.53–3.34(m,1H),3.25-3.21(m,1H),2.92(dd,J＝16.4,9.0Hz,1H),2.82–2.54(m,2H),2.50-2.44(m,4H),2.31(s,1H),2.18–2.11(m,1H),1.84–1.73(m,2H),1.25–1.22(m,2H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例15：化合物A15(N-(4-((1R，3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺)的制备
步骤1：化合物A15的合成
向10ml单口瓶中，加入化合物INT16(200mg，1eq)，化合物INT5(210mg，盐酸盐，2.5eq)，BrettPhos Pd G3(74mg,0.2eq)，t-BuONa(236mg,6eq),1,4-二氧六环(3mL)，氮气保护，升温至80℃搅拌反应3小时。反应完毕后，用乙酸乙酯稀释反应液，水洗，饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，薄层层析纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得64mg化合物A15。
LC-MS[M+H] +：541。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.06-7.02(m,1H),6.99-6.95(m,1H),6.55-6.50(m,2H),6.38(d,J＝8.5Hz,1H),6.31-6.27(m,1H),6.00-5.96(m,1H),5.11(s,1H),4.48(t,J＝6.1Hz,1H),4.39(t,J＝6.1Hz,1H),3.91-3.87(m,1H),3.59(t,J＝6.9Hz,2H),3.21-3.17(m,1H),3.08-3.04(m,1H),2.75-2.68(m,2H),2.67-2.60(m,1H),2.45(t,J＝7.0Hz,2H),1.69-1.58(m,2H),1.27-1.23(m,2H),1.05(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例27化合物A27的制备
步骤1：化合物A27的合成
向10ml单口瓶中，加入化合物INT16(70mg，1eq)，化合物INT10(67mg，2.5eq)，Brettphos Pd G3(26mg,0.2eq)，叔丁醇钠(83mg,6eq),1,4-二氧六环(2mL)，氮气保护，升温至70℃搅拌反应2小时。反应完毕后，用乙酸乙酯稀释反应液，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物拌硅胶过flash硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝100/0-90/10,15分钟)，得28mg化合物A27。
LC-MS[M+H] +：523。
按照实施例8、实施例9、实施例15和实施例27等类似的实验方法，采用上述中间体及合适的原料和试剂，制备得到表2所示的实施例。
表2
实施例16化合物A16的制备
步骤1：化合物A16-1的合成
向10ml单口瓶中，加入化合物INT21(134mg，1eq)，化合物A2-1(69mg，1.5eq)，Pd 2dba 3(49mg,0.2eq)，xantphos(62mg,0.4eq),Cs 2CO 3(261mg,3.0eq),1,4-二氧六环(10mL)，氮气保护，升温至110℃搅拌反应2小时。反应完毕后，用乙酸乙酯稀释反应液，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝100:0-50:50)，得150mg化合物A16-1。
LC-MS[M+H] +：593。
步骤2：化合物A16-2的合成
向50ml单口瓶中，加入化合物A2-2(150mg，1eq)，DCM(5mL),HCl/dioxane(4M,5mL)，室温下搅拌反应2小时。反应完毕后，浓缩反应液，得150mg化合物A16-2(盐酸盐)。
LC-MS[M+H] +：493。
步骤3：化合物A16的合成
向10ml单口瓶中，加入化合物A2-3(150mg，1eq)，DMF(5mL),DIPEA(97mg,3eq)，化合物A1-4(52mg，1.1eq)，室温下搅拌反应16小时。反应完毕后，反应液加乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(DCM:MeOH＝100:0-90:10)，得20mg化合物A16。
LC-MS[M+H] +：553。
实施例37：化合物A37的制备
步骤1：化合物A37-3的合成
向50mL单口瓶中加入化合物A37-1(1.00g，1eq)，化合物A37-2(560mg，盐酸盐，1eq)，CH 3CN(20mL)，K 2CO 3(1.85g，3eq)，升温至80℃搅拌反应过夜。反应完毕后，浓缩反应液，加乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得1.01g化合物A37-3粗品，直接用于下一步。
LC-MS[M+H] +：233。
步骤2：化合物A37-4的合成
向50mL单口瓶中加入化合物A37-3(1.01g，1eq)，DCM(10mL)，HCl/dioxane(4.0M，10mL)，室温下搅拌反应3小时。反应完毕后，过滤反应液，滤饼用少量DCM洗涤，真空干燥，得636mg化合物A37-4(盐酸盐)。
LC-MS[M+H] +：133。
步骤3：化合物A37的合成
向10ml单口瓶中，加入化合物INT16(100mg，1eq)，化合物37-4(84mg，盐酸盐，2eq)，BrettPhos Pd G3(37mg,0.2eq)，t-BuONa(118mg,6eq),1,4-二氧六环(3mL)，氮气保护，升温至80℃搅拌反应3小时。反应完毕后，用乙酸乙酯 稀释反应液，水洗，饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，薄层层析纯化(DCM:MeOH＝15:1)，得52mg化合物A37。
LC-MS[M+H] +：541。
实施例38：化合物A38的制备
步骤1：化合物A38的合成
向10ml单口瓶中，加入化合物INT15(100mg，1eq)，化合物37-4(91mg，盐酸盐，2eq)，BrettPhos Pd G3(36mg,0.2eq)，t-BuONa(95mg,6eq),1,4-二氧六环(3mL)，氮气保护，升温至80℃搅拌反应3小时。反应完毕后，用乙酸乙酯稀释反应液，水洗，饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，薄层层析纯化(DCM:MeOH＝15:1)，得68mg化合物A38。
LC-MS[M+H] +：559。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),7.44(d,J＝7.7Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.07–6.96(dt,J＝33.0,8.0Hz,2H),6.59(s,1H),6.33-6.32(m,2H),5.98(t,J＝5.6Hz,1H),5.15(s,1H),4.53(d,J＝6.2Hz,1H),4.44(d,J＝6.2Hz,1H),3.50-3.41(m,1H),3.27-3.21(m,3H),2.95-2.88(m,5H),2.74–2.63(m,2H),2.60–2.54(m,2H),1.30–1.21(m,1H),1.06(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例39化合物A39的制备
步骤1：化合物A39-3的合成
向500ml单口瓶中，加入化合物A39-1(10.00g,1eq)，A39-2(12.38g,1eq)，TBAI(2.67g,0.1eq)，无水碳酸钾(12.01g,1.2eq)，丙酮(200mL)，升温至60℃搅拌反应8小时。反应完毕后，将反应液浓缩，残余物溶于乙酸乙酯/水(200ml/200ml)中，搅拌分层，收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，干燥，过滤，浓缩；残余物拌硅胶，柱层析纯化(PE:EA＝100:0-80:20)，得5.00g化合物A39-3。
LC-MS[M+H]+：229。
步骤2：化合物A39-5的合成
向250ml单口瓶中，加入化合物A39-3(5.00g，1eq)，A39-4(5.01g，1.5eq)，无水碳酸钾(9.08g，3eq)，ACN(100mL)，加热至90℃下搅拌反应16小时。反应完毕后，浓缩反应液，加入乙酸乙酯/水(100ml/100ml)，搅拌分层，水洗用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，水洗一次，饱和食盐水洗一次，干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝100:0-0:100)，得2.93g化合物A39-5
LC-MS[M+H]+：279。
步骤3：化合物A39-6的合成
向10ml单口瓶中，加入化合物A39-5(2.30g，1eq)，DMA(30mL)，氮气保护，然后加入NaH(0.50g，1.5eq)，醋酸钯(0.19g，0.1eq)，室温搅拌反 应2小时。反应完毕后，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，水洗三次，饱和食盐水洗一次，干燥，过滤，浓缩；残余物拌硅胶柱层析纯化(PE:EA＝100:0-50:50)，得1.25g化合物A39-6。
LC-MS[M+H]+：189。
步骤4：化合物A39-7的合成
参照化合物INT11的合成方法，将化合物INT2替换为化合物A39-6，即可得到化合物A39-7。
LC-MS[M+H] +：427。
步骤5：化合物A39-8的合成
向50ml单口瓶中，加入化合物A39-7(500mg，1eq)，化合物A52-1(498mg，1.5eq)，Cs 2CO 3(1.15g,3.0eq),N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，升温至100℃搅拌反应2小时。反应完毕后，用乙酸乙酯稀释反应液，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝100:0-70:30)，得500mg化合物A39-8。
LC-MS[M+H] +：582。
步骤6：化合物A39-9的合成
向25ml单口瓶中，加入化合物A39-8(300mg，1eq)，DCM(5mL),TFA(1mL)，室温下搅拌反应1小时。反应完毕后，浓缩反应液，得311mg化合物A39-9(三氟乙酸盐)。
LC-MS[M+H] +：482。
步骤7：化合物A39的合成
向10ml单口瓶中，加入化合物A39-9(311mg，1eq)，DMF(5mL),DIPEA(405mg,6eq)，化合物A1-4(147mg，1.5eq)，室温下搅拌反应16小时。反应完毕后，反应液加乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，反相柱层析纯化(H 2O:CH 3CN＝55:45-30:70)，得45mg化合物A39。
LC-MS[M+H] +：542。
参照上述实施例39等的实验方法，采用上述中间体及合适的原料和试剂，可制备表3所示的实施例。
表3
实施例49化合物A49的制备
步骤1：化合物A49-1的合成
向50ml单口瓶中，加入化合物INT12(310mg，1eq)，化合物A2-1(170mg，1.5eq)，Pd 2dba 3(121mg,0.2eq)，xantphos(152mg,0.4eq),Cs 2CO 3(643mg,3.0eq),1,4-二氧六环(10mL)，氮气保护，升温至110℃搅拌反应3小时。反应完毕后，用乙酸乙酯稀释反应液，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝100:0-70:30)，得135mg化合物A49-1。
LC-MS[M+H] +：563。
步骤2：化合物A49-2的合成
向50ml单口瓶中，加入化合物A2-2(159mg，1eq)，DCM(5mL),HCl/ dioxane(4M,5mL)，室温下搅拌反应1小时。反应完毕后，浓缩反应液，得120mg化合物A49-2(盐酸盐)。
LC-MS[M+H] +：463。
步骤3：化合物A49的合成
向10ml单口瓶中，加入化合物A49-2(120mg，1eq)，DMF(5mL),DIPEA(201mg,6eq)，化合物A1-4(98mg，2eq)，室温下搅拌反应16小时。反应完毕后，反应液加乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，反相柱层析纯化(H 2O:CH 3CN＝55:45-30:70)，得29mg化合物A49。
LC-MS[M+H] +：523。
实施例52化合物A52的制备
步骤1：化合物A52-2的合成
向50ml单口瓶中，加入化合物INT23(800mg，1eq)，化合物A52-1(797mg，1.5eq)，Cs 2CO 3(1.83g,3.0eq),N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，升温至100℃搅拌反应2小时。反应完毕后，用乙酸乙酯稀释反应液，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(PE:EA＝100:0-70:30)，得800mg化合物A52-2。
LC-MS[M+H] +：600。
步骤2：化合物A52-3的合成
向25ml单口瓶中，加入化合物A52-2(300mg，1eq)，DCM(5mL),TFA(1mL)，室温下搅拌反应1小时。反应完毕后，浓缩反应液，得349mg化合物A52-3 (三氟乙酸盐)。
LC-MS[M+H] +：500。
步骤3：化合物A52的合成
向10ml单口瓶中，加入化合物A52-3(349mg，1eq)，DMF(5mL),DIPEA(333mg,6eq)，化合物A1-4(145mg，1.5eq)，室温下搅拌反应16小时。反应完毕后，反应液加乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，反相柱层析纯化(H 2O:CH 3CN＝55:45-30:70)，得52mg化合物A52。
LC-MS[M+H] +：560。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(dt,J＝33.5,7.3Hz,2H),6.85(m,1H),6.70(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.52(d,J＝8.6Hz,1H),5.24(s,1H),4.84–4.78(m,1H),4.49(t,J＝6.0Hz,1H),4.39(t,J＝6.0Hz,1H),3.74(s,2H),3.56–3.46(m,1H),3.18-3.13(m,1H),3.00-2.93(m,2H),2.73–2.62(m,2H),2.62–2.52(m,2H),1.67(dq,J＝25.3,6.5Hz,2H),1..28-1.24(m,1H),1.06(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例53化合物A53的制备
步骤1：化合物A53的合成
向50ml单口瓶中，加入化合物INT25(120mg，1eq)，化合物A2-1(123mg，4eq)，Brettphos Pd G3(42mg,0.2eq)，叔丁醇钠(135mg,6eq),1,4-二氧六环(10mL)，氮气保护，升温至70℃搅拌反应2小时。反应完毕后，用乙酸乙酯稀释反应液，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，高压制备液相纯化(流动相A:0.1％甲酸水溶液，流动相B:乙腈；25-55％B in 20mins；流速:40ml/min；检测波长:254nm；出峰:43％B。)，得27mg化合物A53。
LC-MS[M+H] +：566。
按照上述实施例类似的方法，使用相应的原料，可以合成实施例55-实施例61：
药理实验
对照例1
上述化合物按照WO2016097072A实施例340制备得到。
实施例A：细胞增殖实验
在乳腺癌细胞系MCF7和T47D上使用celltiter-glo发光法活力检测试剂盒(Promega,Cat#G7573)检测化合物细胞增殖抑制活性。取对数生长期细胞，胰蛋白酶消化后，以2000/孔的细胞密度接种在96孔细胞培养板中，在37℃、5％CO 2的潮湿培养箱中孵育过夜。次日，在细胞培养液中加入梯度稀释后的化合物溶液，使化合物终浓度为1μM或20nM起3倍稀释的8-9个浓度。将相同体积的DMSO作为溶剂对照加入对照孔中。细胞与化合物共孵育5天，在室温下将50μl的celltiter-glo工作液加入各孔中，避光振荡10分钟。使用PerkinElmer EnVision读取化学发光信号。使用Graph Pad Prism 8.0软件的非线性回归方程Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))拟合细胞生长抑制的半数抑制浓度IC 50，部分实施例具体结果详见表4。其中，A代表IC 50值≤1nM。
表4
结论：由表4可知，本发明化合物具有较好的肿瘤细胞增殖抑制活性。
实施例B：靶点降解实验
用In-Cell Western方法检测化合物对MCF7和T47D细胞内ER蛋白的降解活性。取对数生长期细胞，胰蛋白酶消化并收集细胞，将其接种于384孔板，37℃、5％CO 2条件下孵育过夜。用DMSO连续稀释化合物，并向孔板中加入120nL/孔化合物溶液(DMSO终浓度为0.5％)，使化合物最终浓度依次为100、33、11、3.7、1.2、0.41、0.14、0.046、0.015、0.001nM，并孵育过夜。固定细胞，PBS洗涤后进行透化、封闭。使用ER兔一抗和GAPDH鼠一抗在室温孵育，PBST洗涤3次后，用羊抗兔(800CW)和羊抗鼠(680RD)的荧光二抗于室温避光孵育，并用PBST洗涤3次，1000rpm，1min离心弃上清后，用Odyssey Clx读数，使用非线性回归方程Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))进行拟合求得IC 50，部分实施例具体结果详见表5。其中，A代表IC 50值≤1nM。
表5
注：“/”代表未检测。
结论：由表5可知，本发明化合物具有较好的ER蛋白降解活性。
实施例C：小鼠药代动力学试验
使用从北京维通利华实验动物技术有限公司购买得到的雌性BALB/c小鼠(20-30g)进行小鼠PK研究。对于5mg/kg和10mg/kg的口服(PO)剂量，化合物浓度分别为0.5mg/mL和1mg/mL，现用现配。口服给药以5mg/kg或10mL/kg通过口服灌胃进行。通过小鼠眼眶静脉丛采血，每个时间点将100μL的全血装至K 2-EDTA管中。采血时间为15min、30min、1h、2h、4h、7h和24h或者15min、 30min、1h、2h、4h、7h、24h、30h和48h。将采集的全血样品，离心并分离血浆，放入-80℃冰箱保存备用。取脑时间点为4h和24h或4h和48h。将采集的脑组织进行称重，按1：4加入水进行稀释匀浆，放入-80℃冰箱保存备用。
将上述血浆及组织样品，通过乙腈沉淀蛋白后，取上清液，并与水1:1混合，取10μL至LC-MS/MS检测。化合物在BALB/c小鼠的血浆中标准曲线的定量限为1.00-1000ng/mL，脑组织中标准曲线的定量限为5.00-5000ng/mL。试验数据结果分别如表6和表7所示：
表6 小鼠体内药代动力学参数
由表6可知，本发明化合物相比对照化合物的小鼠口服暴露量具有显著提高。
表7 小鼠体内药代动力学参数
注：“*”代表表中数据为3只小鼠数据的均值；
“**”代表表中B/P比值为3只小鼠各自的比值再求均值得到。
由表7可知，本发明化合物与对照化合物相比，本发明化合物脑/血浆药物浓度比高于对照化合物，说明本发明化合物具有很好的穿过血脑屏障的能力；同时，本发明其他化合物也具有高于对照化合物的脑组织药物浓度和脑/血浆药物浓度比，例如实施例20和实施例51等。
虽然本发明已通过其实施方式进行了全面的描述，但是值得注意的是，各种变化和修改对于本领域技术人员都是显而易见的。这样的变化和修改都应该包括在本发明所附权利要求的范围内。

Claims (37)

  1. 一种如式(I)所示化合物、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：
    其中，
    W选自O、NH或S；
    D是CR 9或N；
    E是CR 10或N；
    L 1选自-O-或-NH-；
    L 2选自-NH-或C 3-C 8杂环基；所述C 3-C 8杂环基任选地被一个或多个R 7取代；
    R 1、R 1 ’分别独立地选自H、卤素、C 1-C 3烷基、-OR c、-N(R c) 2、-SR c、-COR d、-NO 2、-S(O) 2R d、C 3-C 6环烷基、3-6元杂环基、C 6-C 10芳基、5-10元杂芳基；其中，所述C 1-C 3烷基、C 3-C 6环烷基、3-6元杂环基、C 6-C 10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个H、卤素、-OH、-OC 1-C 3烷基、-SO 2C 1-C 3烷基、-NH 2、-NHSO 2C 1-C 3烷基、-NHC 1-C 3烷基、-N(C 1-C 3烷基) 2、-CN、-CONH 2、C 3-C 6环烷基、3-6元杂环基取代；或者，R 1和R 1 ’一起形成＝O；
    R c选自H、C 1-C 5烷基、-COC 1-C 5烷基、-S(O) 2C 1-C 5烷基、C 3-C 6环烷基、3-6元杂环基；其中，所述C 1-C 5烷基、C 3-C 6环烷基、3-6元杂环基任选地被一个或多个H、C 1-C 3烷基、-CONH 2、-S(O) 2C 1-C 3烷基、-OC 1-C 3烷基、-OH、-N(C 1-C 3烷基) 2、-P(O)(OH) 2取代；
    R d选自H、C 1-C 5烷基、-NH 2、-OH、-NHC 1-C 5烷基、-N(C 1-C 5烷基) 2、-OC 1-C 5烷基、-NHC 3-C 6环烷基、3-6元杂环基氧基；其中，所述C 1-C 5烷基、C 3-C 6环烷 基、3-6元杂环基任选地被H、-OH、C 1-C 3烷基、-OC 1-C 3烷基取代；
    R 2选自C 1-C 9烷基、C 3-C 9环烷基、C 3-C 9杂环基、C 6-C 10芳基、C 5-C 10杂芳基、-(C 1-C 6亚烷基)-(C 3-C 9环烷基)、-(C 1-C 6亚烷基)-(C 3-C 9杂环基)、-C(O)R b、-C(O)N(R a) 2、-SO 2R a和-SO 2N(R a) 2，其中，所述C 1-C 9烷基、C 3-C 9环烷基、C 3-C 9杂环基、C 6-C 10芳基、C 5-C 10杂芳基、-(C 1-C 6亚烷基)-(C 3-C 9环烷基)、-(C 1-C 6亚烷基)-(C 3-C 9杂环基)任选地被一个或多个F、Cl、Br、I、-CN、-OR a、-N(R a) 2、C 1-C 9烷基、C 3-C 9环烷基、C 3-C 9杂环基、C 6-C 10芳基、C 5-C 10杂芳基、-C(O)R b、-C(O)NR a、-SO 2R a和-SO 2N(R a) 2取代；
    每一个R 5各自相同或不同，其各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、C 1-C 6烷基、-OC 1-C 6烷基、-CN、-NH 2、-NO 2、-COOH、-CHO、-OH、、C 3-C 6环烷基、3-6元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基；其中，所述C 1-C 6烷基、-OC 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、3-6元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选被选自C 1-C 3烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-NH 2、-NO 2、-OH、羟基C 1-C 3烷基、-OC 1-C 3烷氧基、卤代的C 1-C 3烷氧基、C 3-C 6环烷基、3-6元杂环基、6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 7是H、F、Cl、Br、I、OH或NH 2；
    R 8是H、F或CN；
    当D选自CR 9或N时，E选自CR 10，R 9选自H、卤素、C 1-C 3烷基、卤代的C 1-C 6烷氧基，R 10选自卤代的C 1-C 6烷氧基；或
    当E选自CR 10或N时，D选自CR 9，R 9选自卤代的C 1-C 6烷氧基，R 10选自H、卤素、C 1-C 3烷基、卤代的C 1-C 6烷氧基；
    R a选自H、C 1-C 6烷基、C 2-C 8烯基、炔丙基、C 3-C 6环烷基和3-6元杂环基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 8烯基、炔丙基、C 3-C 6环烷基和3-6元杂环基任选地被一个或多个独立选自以下的基团：F、CI、Br、I、CN、OH、OCH 3和SO 2CH 3取代；
    R b独立选自H、OH、-O(C 1-C 3烷基)、C 1-C 6烷基、C 2-C 8烯基、炔丙基、-(C 1-C 6亚烷基)-(C 3-C 6环烷基)、C 3-C 6环烷基和3-6元杂环基，其中，所述C 1-C 3烷基、C 1-C 6烷基、C 2-C 8烯基、炔丙基、-(C 1-C 6亚烷基)-(C 3-C 6环烷基)、C 3-C 6环烷基和3-6元杂环基任选地被一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、CN、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CF 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 2F、-OH、-OCH 3和-SO 2CH 3 取代；
    m为0、1、2、3或4；
    r为0、1、2或3；
    s为1、2或3。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为式(Ⅰa)所示化合物：
    其中，
    D是CR 9或N；
    E是CR 10或N；
    L 1选自-O-或-NH-；
    L 2选自-NH-或C 3-C 8杂环基；所述C 3-C 8杂环基任选地被一个或多个R 7取代；
    R 1、R 1 ’分别独立地选自H、卤素、C 1-C 3烷基；
    R 7是H、F、Cl、Br、I、OH或NH 2；
    R 8是H、F或CN；
    当D选自CR 9或N时，E选自CR 10，R 9选自H、卤素、C 1-C 3烷基、卤代的C 1-C 6烷氧基，R 10选自卤代的C 1-C 6烷氧基；或
    当E选自CR 10或N时，D选自CR 9，R 9选自卤代的C 1-C 6烷氧基，R 10选自H、卤素、C 1-C 3烷基、卤代的C 1-C 6烷氧基；
    R 11选自H、卤素、C 1-C 3烷基；所述C 1-C 3烷基任选地被一个或多个卤素取代；
    R 12选自H、卤素、C 1-C 3烷基；所述C 1-C 3烷基任选地被-OH、卤素、C 1-C 3 烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
    R 13是H或卤素；或者
    R 12和R 13连同它们附接至其上的碳原子一起形成C 3-C 8环烷基、C 3-C 8杂环基；
    r为0、1、2或3；
    s为1、2或3。
  3. 根据权利要求2或3所述的化合物，其特征在于，，所述化合物为式(Ⅰb)所示化合物：
    其中，环A选自C 3-C 8杂环基；
    D是CR 9或N；
    E是CR 10或N；
    L 1选自-O-或-NH-；
    R 1、R 1 ’分别独立地选自H、卤素、C 1-C 3烷基；
    R 7是H、F、Cl、Br、I、OH或NH 2；
    R 8是H、F或CN；
    当D选自CR 9或N时，E选自CR 10，R 9选自H、卤素、C 1-C 3烷基、卤代的C 1-C 6烷氧基，R 10选自卤代的C 1-C 6烷氧基；或
    当E选自CR 10或N时，D选自CR 9，R 9选自卤代的C 1-C 6烷氧基，R 10选自H、卤素、C 1-C 3烷基、卤代的C 1-C 6烷氧基；
    R 11选自H、卤素、C 1-C 3烷基；所述C 1-C 3烷基任选地被一个或多个卤素取代；
    R 12选自H、卤素、C 1-C 3烷基；所述C 1-C 3烷基任选地被-OH、卤素、C 1-C 3烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
    R 13是H或卤素；或者
    R 12和R 13连同它们附接至其上的碳原子一起形成C 3-C 8环烷基、C 3-C 8杂环基；
    r为0、1、2或3；
    s为1、2或3。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物为式(Ⅰc)所示化合物：
    其中，
    D是CR 9或N；
    E是CR 10或N；
    L 1选自-O-或-NH-；
    R 1选自H、卤素、C 1-C 3烷基；
    R 7是H、F、Cl、Br、I、OH或NH 2；
    R 8是H、F或CN；
    当D选自CR 9或N时，E选自CR 10，R 9选自H、卤素、C 1-C 3烷基、卤代的C 1-C 6烷氧基，R 10选自卤代的C 1-C 6烷氧基；或
    当E选自CR 10或N时，D选自CR 9，R 9选自卤代的C 1-C 6烷氧基，R 10选自H、卤素、C 1-C 3烷基、卤代的C 1-C 6烷氧基；
    R 11是Me、F或CH 2F；
    R 12是Me、F、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2OMe或CH 2OH；
    R 13是H或F；或者
    R 12和R 13连同它们附接至其上的碳原子一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁基；
    p为1、2或3。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物为式(Ⅰd)所示化合物：
    其中，
    D是CR 9或N；
    E是CR 10或N；
    R 1选自H、卤素、C 1-C 3烷基；
    R 7是H、F、Cl、Br、I、OH或NH 2；
    R 8是H、F或CN；
    当D选自CR 9或N时，E选自CR 10，R 9选自H、卤素、C 1-C 3烷基、卤代的C 1-C 6烷氧基，R 10选自卤代的C 1-C 6烷氧基；或
    当E选自CR 10或N时，D选自CR 9，R 9选自卤代的C 1-C 6烷氧基，R 10选自H、卤素、C 1-C 3烷基、卤代的C 1-C 6烷氧基；
    R 11是Me、F或CH 2F；
    R 12是Me、F、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2OMe或CH 2OH；
    R 13是H或F；或者
    R 12和R 13连同它们附接至其上的碳原子一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁基；
    p为1、2或3。
  6. 根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物为式(Ⅰe)或式(Ⅰf)或式(Ⅰg)所示化合物：
  7. 根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物为式(Ⅰh)或式(Ⅰi)或式(Ⅰj)所示化合物：
  8. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，R 1、R 1 ’相同或不同，独立地选自H、-CH 3。
  9. 根据权利要求1-8任一项所述的化合物，其特征在于，D是CR 9，E是 CR 10；R 9选自H、Cl、F、卤代的C 1-C 6烷氧基，R 10选自卤代的C 1-C 6烷氧基；进一步地，R 9选自H、Cl、F、-OCH 2F、-OCHF 2或-OCF 3，R 10选自-OCH 2F、-OCHF 2或-OCF 3。
  10. 根据权利要求1-8任一项所述的化合物，其特征在于，D是N，E是CR 10；R 10选自卤代的C 1-C 6烷氧基；进一步地R 10选自-OCH 2F、-OCHF 2或-OCF 3。
  11. 根据权利要求1-8任一项所述的化合物，其特征在于，D是CR 9，E是CR 10；R 9选自卤代的C 1-C 6烷氧基，R 10选自H、Cl、F、卤代的C 1-C 6烷氧基；进一步地，R 9选自-OCH 2F、-OCHF 2或-OCF 3，R 10选自H、Cl、F、-OCH 2F、-OCHF 2或-OCF 3。
  12. 根据权利要求1-8任一项所述的化合物，其特征在于，D是CR 9，E是N；R 9选自卤代的C 1-C 6烷氧基；进一步地，R 9选自-OCH 2F、-OCHF 2或-OCF 3。
  13. 根据权利要求12所述的化合物，其特征在于，D是CR 9，E是N；R 9选自-OCH 2F、-OCHF 2或-OCF 3。
  14. 根据权利要求10所述的化合物，其特征在于，D是CR 9，E是CR 10；R 9选自H、Cl、F；R 10选自-OCH 2F、-OCHF 2或-OCF 3。
  15. 根据权利要求2-14任一项所述的化合物，其特征在于，R 11是Me、F或CH 2F。
  16. 根据权利要求2-14任一项所述的化合物，其特征在于，R 12是Me、F、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2OMe或CH 2OH。
  17. 根据权利要求2-14任一项所述的化合物，其特征在于，R 13是H或F。
  18. 根据权利要求2-14任一项所述的化合物，其特征在于，R 12和R 13连同它们附接至其上的碳原子一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁基。
  19. 根据权利要求2-14任一项所述的化合物，其特征在于，R 11为F，R 12为F，且R 13为F。
  20. 根据权利要求2-14任一项所述的化合物，其特征在于，R 11为F，R 12为CH 2OH，且R 13为F。
  21. 根据权利要求2-14任一项所述的化合物，其特征在于，R 11为F，R 12和R 13连同它们附接至其上的碳原子一起形成氧杂环丁基。
  22. 根据权利要求1-21任一项所述的化合物，其特征在于，R 8是H。
  23. 根据权利要求1-21任一项所述的化合物，其特征在于，R 8是F。
  24. 根据权利要求1-21任一项所述的化合物，其特征在于，R 8是CN。
  25. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，r为0；s为3。
  26. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，r为2；s为2。
  27. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，r为2；s为1。
  28. 根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，环A选自C 4-C 6杂环基；进一步地，环A为氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。
  29. 根据权利要求4-28任一项所述的化合物，其特征在于，p为1。
  30. 根据权利要求4-28任一项所述的化合物，其特征在于，p为2。
  31. 根据权利要求1-30任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
    N-(3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
    N-(3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
    4-((3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-醇；
    4-((4-(2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-醇；
    6-((2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-5-(二氟甲氧基)-N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)吡啶-3-胺；
    N-(3-(二氟甲氧基)-4-(2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
    N-(3-(二氟甲氧基)-4-(2-((1-氟环丁基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
    1-(3-氟丙基)-N-(4-((3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)氮杂环丁烷-3-胺；
    1-(3-氟丙基)-N-(4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-胺；
    N-(4-(2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
    N-(4-(2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
    N-(4-(2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
    N-(4-(2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
    3-(1-(2-(二氟甲氧基)-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇；
    N-(4-(2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
    N-(3-(二氟甲氧基)-4-(2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
    2,2-二氟-3-(1-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇；
    N-(3-(二氟甲氧基)-4-(2-((3-氟代氧杂环丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
    N-(3-(二氟甲氧基)-4-(2-((3-氟氧杂环丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
    6-((2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-5-(二氟甲氧基)-N-(1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)吡啶-3-胺；
    N-(4-(2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
    5-(二氟甲氧基)-N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)-6-((3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2，3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-胺；
    N-(4-(2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)哌啶-4-胺；
    N1-(4-(2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-N2-(3-氟丙基)乙烷-1,2-二胺；
    N-(4-(2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-丙基氮杂环丁烷-3-胺；
    N-(3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
    1-(3-氟丙基)-N-(4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-胺；
    N1-(3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-N2-(3-氟丙基)乙烷-1,2-二胺；
    N1-(3-氟丙基)-N2-(4-((3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)乙烷-1,2-二胺；
    N-(3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-丙基氮杂环丁烷-3-胺；
    N-(4-((3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-丙基氮杂环丁烷-3-胺；
    N-(3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)哌啶-4-胺；
    1-(3-氟丙基)-N-(4-((3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-胺；
    N-(4-(2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)哌啶-4-胺；
    4-(2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-N-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-(三氟甲氧基)苯胺；
    N-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4，9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯胺；
    1-(2-(二氟甲氧基)-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
    1-(3-(二氟甲氧基)-5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)吡 啶-2-基)-3-甲基-2-(2，2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
    5-(二氟甲氧基)-N-(1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)-6-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-胺；
    1-(3-(二氟甲氧基)-5-(((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
    1-(2-(二氟甲氧基)-4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-(2，2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
    N-(3-(二氟甲氧基)-4-(2-((1-氟环丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
    N-(3-(二氟甲氧基)-4-(2-((1-氟环丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
    N-(3-(二氟甲氧基)-4-(2-((1-氟环丁基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
    3-(1-(2-(二氟甲氧基)-4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1，3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇；
    2,2-二氟-3-((1-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇；
    N-(4-(2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
    3-(1-(2-(二氟甲氧基)-4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇；
    N-(3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
    1-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚；
    1-(2-(二氟甲氧基)-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-6-甲腈；
    N-(3-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-2-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲 基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
    N-(4-(2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
    N-(3-(二氟甲氧基)-5-氟-4-(2-((3-氟代氧杂环丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
    1-(2-(二氟甲氧基)-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-7-甲腈；
    1-(2-(二氟甲氧基)-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-8-甲腈；
    N-(3-(二氟甲氧基)-4-(2-((3-氟氧代环丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
    N-(3-(二氟甲氧基)-4-(2-((3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；或
    4-(3-((3,5-二氟-4-(3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)丁腈。
  32. 根据权利要求1-31任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
    (S)-N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
    N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
    (3R，4R)-4-((3-(二氟甲氧基)-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-醇；
    (3R，4R)-4-((4-((1R，3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-1-(3- 氟丙基)吡咯烷-3-醇；
    6-(((1S，3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-5-(二氟甲氧基)-N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)吡啶-3-胺；
    N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
    N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R，3R)-2-((1-氟环丁基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
    1-(3-氟丙基)-N-(4-(((1R，3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)氮杂环丁烷-3-胺；
    (S)-1-(3-氟丙基)-N-(4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-胺；
    N-(4-((1R，3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
    (S)-N-(4-((1R，3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
    (R)-N-(4-((1R，3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
    N-(4-((1R，3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
    3-((1R,3R)-1-(2-(二氟甲氧基)-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基) 苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇；
    (S)-N-(4-((1R，3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
    (S)-N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
    2,2-二氟-3-((1R,3R)-1-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇；
    N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R,3R)-2-((3-氟代氧杂环丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
    (S)-N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R，3R)-2-((3-氟氧杂环丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
    6-(((1S，3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-5-(二氟甲氧基)-N-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)吡啶-3-胺；
    (R)-N-(4-((1R，3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
    5-(二氟甲氧基)-N-(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)-6-(((1S，3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2，3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-胺；
    N-(4-((1R，3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)哌啶-4-胺；
    N1-(4-((1R，3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-N2-(3-氟丙基)乙烷-1,2- 二胺；
    N-(4-((1R，3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-丙基氮杂环丁烷-3-胺；
    (R)-N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
    (R)-1-(3-氟丙基)-N-(4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-胺；
    N1-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-N2-(3-氟丙基)乙烷-1,2-二胺；
    N1-(3-氟丙基)-N2-(4-(((1R，3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)乙烷-1,2-二胺；
    N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-丙基氮杂环丁烷-3-胺；
    N-(4-(((1R，3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-丙基氮杂环丁烷-3-胺；
    N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3，4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)哌啶-4-胺；
    1-(3-氟丙基)-N-(4-(((1R，3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-胺；
    N-(4-((1R，3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)哌啶-4-胺；
    4-((1R，3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-N-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-3-(三氟甲氧基)苯胺；
    N-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-((1R，3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4，9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯胺；
    (1R，3R)-1-(2-(二氟甲氧基)-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3- 基)氧基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
    (1S，3R)-1-(3-(二氟甲氧基)-5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲基-2-(2，2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
    5-(二氟甲氧基)-N-((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)-6-((1S，3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)吡啶-3-胺；
    (1S，3R)-1-(3-(二氟甲氧基)-5-((((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
    (1R，3R)-1-(2-(二氟甲氧基)-4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-3-甲基-2-(2，2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚；
    N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R，3R)-2-((1-氟环丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
    (S)-N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R，3R)-2-((1-氟环丙基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
    (S)-N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R，3R)-2-((1-氟环丁基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶基[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
    3-((1R，3R)-1-(2-(二氟甲氧基)-4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1，3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙烷-1-醇；
    2,2-二氟-3-(((1R，3R)-1-(4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)丙-1-醇；
    N-(4-((1R,3R)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b] 吲哚-1-基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
    3-((1R,3R)-1-(2-(二氟甲氧基)-4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇；
    (S)-N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1S,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-胺；
    (1R,3R)-1-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚；
    (1R,3R)-1-(2-(二氟甲氧基)-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-6-甲腈；
    N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R,3R)-3-甲基-2-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
    N-(4-((1R,3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
    N-(3-(二氟甲氧基)-5-氟-4-((1R,3R)-2-((3-氟代氧杂环丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
    (1R,3R)-1-(2-(二氟甲氧基)-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-7-甲腈；
    (1R,3R)-1-(2-(二氟甲氧基)-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-8-甲腈；
    N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R,3R)-2-((3-氟氧代环丁-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；
    N-(3-(二氟甲氧基)-4-((1R,3R)-2-((3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲基)-3-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺；或
    4-(3-((3,5-二氟-4-((1R,3R)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)丁腈。
  33. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种权利要求1-32任一项所述化合物和至少一种药学上可接受的辅料。
  34. 权利要求1-32任一项所述的化合物或权利要求33所述的药物组合物在制备用于治疗雌激素受体相关疾病的药物中的用途。
  35. 根据权利要求34所述的用途，其特征在于，所述雌激素受体相关疾病为选自以下的癌症：乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌和子宫癌。
  36. 一种在患者中治疗雌激素受体相关疾病的方法，其包括向所述患者给予治疗有效量的权利要求1-32任一项所述化合物或权利要求33所述的药物组合物。
  37. 根据权利要求36所述的方法，其特征在于，所述雌激素受体相关疾病为选自以下的癌症：乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌和子宫癌。
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