CN1169731A - 速激肽拮抗剂 - Google Patents
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Abstract
式Ⅰ化合物及其酸加成盐,其中R1为单取代或双取代的苯基,n为0或1,X1为氧、硫或=NCN,X2和X3为氧或硫,R2为氢或甲基,R3为苯基、卤代苯基、2－萘基、IH－吲哚－3－基或1－甲基吲哚－3－基,Z为－N(CH3)－或－CH2－,R4为苯基、3,5－双(三氟甲基)苯基或吡啶基以及R5为氢、苯基3,5－双(三氟甲基)苯基或吡啶基,其中当X3为硫时,Z为－N(CH3)－;所述化合物及其盐具有速激肽拮抗剂活性并可用作如治疗疼痛的药物。
Description
本发明涉及具有速激肽拮抗剂活性的新化合物、制备方法、含这些化合物的药物组合物及其用作药物的用途或医药应用。
更特别地，本发明一方面提供了式I化合物或其酸加成盐，
其中R1为被选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、羟基甲基、甲氧基甲基、甲氧基羰基、氨基甲酰基和N-甲基氨基甲酰基中的一个或两个基团单取代或双取代的苯基，n为0或1，X1为氧、硫或＝NCN，X2和X3各自独立地为氧或硫，R2为氢或甲基，R3为苯基、卤代苯基、2-萘基、IH-吲哚-3-基或1-甲基吲哚-3-基，Z为-N(CH3)-或-CH2-，R4为苯基、3，5-双(三氟甲基)苯基或吡啶基，以及R5为氢、苯基3，5-双(三氟甲基)苯基或吡啶基，其中当X3为硫时，Z为-N(CH3)-。
卤素(和卤)是指氯、氟、溴和碘。
当R1为双取代的苯基时，取代基可相同或不同。
1.在式I化合物的基团中，R1为被选自硝基、氰基、三氟甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、氨基甲酰基和N-甲基氨基甲酰基中的一个或两个基团单取代或双取代的苯基。
2.在进一步的本发明式I化合物的基团中，n为0。
2a.当n为0时，R1优选为被选自硝基、氰基、甲氧基甲基、甲氧基羰基、氨基甲酰基和N-甲基氨基甲酰基(如硝基、氰基、甲氧基甲基、氨基甲酰基和N-甲基氨基甲酰基)，特别是选自硝基和甲氧基甲基，尤其是选自硝基中的一个或两个基团单取代或双取代的苯基。
2b.当n为0时，R1优选为单取代的苯基，特别优选在2-位上单取代的苯基。
2c.当n为0时，R1最优选为被2a中指出的任何取代基在2-位单取代的苯基，特别是2-硝基苯基和2-(甲氧基甲基)苯基，尤其是2-硝基苯基。
3.在本发明化合物的进一步基团中，n为1。
3a.当n为1时，R1优选为被选自卤素、三氟甲基和甲氧基，特别是选自卤素和三氟甲基中的一个或多个基团单取代或双取代的苯基。
3b.当n为1时，R1优选为在2-位单取代或在2-和6-位二取代的苯基。
3c.当n为1时，R1最优选为被3a中指出的任何取代基在2-位单取代或在2-和6-位二取代的苯基，特别是在2-位单取代的苯基，尤其是2-卤代-或2-三氟甲基苯基，特别是2-氯-或2-三氟甲基苯基，最特别优选2-氯苯基。
在式I化合物中，
4.优选n为0。
5.优选X1为氧、硫，特别是氧。
6.优选X2和X3各自为氧。
7.R2方便地为氢。
8.当R3为卤代苯基时，可适宜地为二卤代苯基，特别是3，4-二卤代苯基。氯是优选的卤素，特别适宜的R3为3，4-二氯苯基。
9.R3优选为2-萘基或卤代苯基，如上述8中的定义，特别是2-萘基。
10.Z优选为-N(CH3)-。
11.当R5不为氢时，R4和R5可适宜地相同。
12.对于R4和/或R5，吡啶基优选为2-吡啶基。
13.R4优选为苯基。
14.R5优选为氢。
15.R4最优选苯基，R5最优选氢。
本发明应当理解为包括其中取代基R1至R5、X1至X3、n和Z的定义为式I中给出的定义和/或上述第1至15段中给出的定义的任何组合或任何亚组合的式I化合物。
A.在本发明进一步的化合物中，R1为2-卤代-或2-硝基-苯基，n为0，X2和X3各自为氧，R4为苯基或吡啶基，R5为氢、苯基或吡啶基，以及X1、R2、R3和Z如式I中的定义。
B.在进一步的本发明化合物中，R1为下式基团
其中，R1 a为三氟甲基、卤素、甲氧基或硝基，以及
R1 b为氢、三氟甲基、卤素、甲氧基或硝基，n为1，X2和X3各自为氧，R3为卤代苯基、2-萘基、IH-吲哚-3-基或1-甲基-吲哚-3-基，Z为-N(CH3)-，以及X1、R2、R4和R5如式I中的定义。
与A和B中定义的进一步化合物有关的优选含义如上述第1至15段中所指出。
其中R4和/或R5为吡啶基的式I化合物可以游离形式或以酸加成盐形式存在。本发明应当理解为包括游离的式I化合物及其酸加成盐。用于本发明的适合的可药用的酸加成盐包括如盐酸盐。
本发明化合物包含两个不对称碳原子〔在式I中以(a)和(b)标记〕。当R4和R5为不同且R5不是氢时，存在另外的不对称碳原子〔(c)〕。化合物因此显示旋光异构现象。
利用常规方法可获得单个异构体，所述方法如利用光学活性起始原料合成或分离初始获得的异构体混合物；所述分离的方法如利用手性载体的色谱技术或重结晶非对映盐形式。
除非另外指明，本发明应当理解为包括纯的单个异构体或基本上纯的异构体以及异构体混合物，如外消旋和非对映混合物。
在式I中，各个碳原子(a)和(b)优选地具有(S)-构型。更优选地，碳原子(a)和(b)均具有(S)-构型。因此，本发明优选的方面是提供了如上文定义的式I化合物，其中碳原子(a)和(b)均具有纯的或基本上纯的(S)-构型，例如可含小于10％，更优选小于5％(如小于2％)的其它异构体形式。
本发明进一步提供了制备如上文定义的式I化合物或其酸加成盐的方法，该方法包括将式II化合物
其中R2至R5、X2、X3和Z如上文给出的定义，与式III化合物反应
R′1-(CH2)n-N＝C＝X1 (III)其中R1′为被选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、被保护羟基、甲氧基、被保护羟基甲基、甲氧基甲基或甲氧基羰基中的一个或两个基团单取代或双取代的苯基，n和X1如式I中的定义；如果需要的话，可使由此得到的其中R1′为被保护羟基和/或被保护羟基甲基取代的苯基的化合物去保护，和/或转变由此得到的其中R1′为甲氧基羰基取代的苯基的化合物，从而得到对应的其中R1′为氨基甲酰基或N-甲基氨基甲酰基取代的化合物；以及将所得的式I化合物恢复成其游离或酸加成盐形式。
化合物II与III的反应适合地在惰性有机介质如二噁烷中，在20℃至回流的温度下进行。
含R1′的被保护羟基或羟基甲基部分的保护基团可为任何公知且在肽化学领域中常用的羟基保护基团，例如叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基。去保护反应可根据常规方法进行，如下文描述的与实施例18和19相关的方法。
甲氧基羰基部分的转化也可根据本领域公知的常规方法进行，例如通过水解成羧基，羧基部分转化成活性官能衍生物如羰基卤化物或混合酸酐部分，以及通过其与氨或甲胺的反应，如下文描述实施例15和16。
式III的起始原料可以是本领域公知的，可通过市售或通过类似已知化合物制备，例如在X为＝NCN的式III化合物情况下，可根据下文描述的与实施例4相关的常用方法制备。
式II化合物可根据下列反应流程制备：
其中，Rp表示氨基保护基团，Ra表示羧基活化基团，Hal为氯、溴或碘，特别是溴，以及R2至R5、X2、X3和Z如上文定义。
适宜的Rp氨基保护基团包括任何公知且在肽合成领域中使用的那些基团，如叔丁氧基羰基(Boc)，特别适合式(IV)和(VIII)的化合物。
化合物IV与Va和Vb反应可生成其中Z分别为-N(CH3)-和-CH2-的化合物VI(和II)。
对于IV与Va的反应以及方法步骤(c)，适宜的Ra羧基活化基团包括混合酸酐活化基团，例如异丁氧基羰基氧基。反应可根据任何公知且在肽化学领域中使用的方法进行，例如根据实施例1A.2的一般方法。
式Va和Vb的起始原料是本领域公知的或可通过类似已知化合物制备，如下文实施例5、20和24中所描述。
对于IV与Vb的反应，适宜的Ra羧基活化基团包括吡啶基和吡啶甲基酯基团，如2-吡啶氧基。反应可根据本领域格利雅试剂Vb就地形成中公知的方法进行，例如下文描述的实施例28。
式IV的起始原料是公知或本领域公开的，或根据公知的方法制备，例如通过适宜地就地活化相应N-保护的酸，如下文实施例1A.1中的描述。
另外，其中R2为甲基的式II化合物可通过由其中R2为氢的式IV化合物并进行中间体甲基化反应制得，例如根据“Olsen，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，35，1912-1915(1970)”中的方法，在步骤(d)之前进行式IX化合物的甲基化反应。该方法描述在下文实施例27和29中。
方法步骤(b)和(d)是肽合成领域中常用的常规去保护步骤，如下文实施例IB中的描述。
下列实施例说明了本发明化合物的制备方法。实施例1：制备2-硝基苯基氨基甲酰基-〔(S)-脯氨酰〕-〔(S)-3-(2-萘基)丙氨酰〕-N-苄基-N-甲基胺：
〔式I：R1＝2-硝基苯基；n＝0；X1、X2和X3各自＝氧；R2＝H；R3＝2-萘基；Z＝-N(CH3)-；R4＝苯基和R5＝H；碳原子(a)和(b)均具有(S)-构型。〕
向于乙酸乙酯(15ml)中的(S)-脯氨酰-(S)-3-(2-萘基)丙氨酰-N-苄基-N-甲基胺(1.39g)中加入2-硝基苯基异氰酸酯(551mg)。黄色溶液在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物。快速色谱纯化(2∶1乙酸乙酯∶己烷)桔黄色残留物得到黄色泡沫。将泡沫溶解在乙酸乙酯(20ml)中，慢慢滴入搅拌着的己烷溶液(200ml)中。过滤黄色沉淀物，干燥得到标题化合物：m.p.＝79-82℃；TLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯1∶2)Rf＝0.36。实施例2：制备2-氯苯并硫代氨甲酰-〔(S)脯氨酰]-[(S)-3-(2-萘基)丙氨酰〕-N-苄基-N-甲基胺：
〔式I∶R1＝2-氯苯基；n＝1；X1＝硫；X2和X3各自＝氧；R2＝H；R3＝2-萘基；Z＝-N(CH3)-；R4＝苯基和R5＝H；碳原子(a)和(b)均具有(S)-构型。〕
将(S)-脯氨酰-(S)-3-(2-萘基)-丙氨酰-N-苄基-N-甲基胺(1.03g)溶解在含异硫氰酸2-氯苄基酯(455mg)的10mlCH2Cl2中，溶液在室温下搅拌18小时。真空除去溶剂。快速柱色谱纯化(硅胶，环己烷/乙酸乙酯1∶2)产物，由乙酸乙酯重结晶得到细的白色针状体。过滤并在0.1mmHg/75℃下干燥18小时得到标题化合物：m.p.＝129-131℃；TLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯1∶2)Rf＝0.3。
下列式Ia化合物其中R2为氢，R3为2-萘基和Z为-N(CH3)-，可按照类似于上述实施例1(其中n＝0)或实施例2(其中n＝1)的方法制备。
其中R1 a为2NO2-、R3为2-萘基、R4为苯基和R5为H的下列上述式Ia化合物可按照类似于上述实施例1(其中n＝0)或实施例2(其中n＝1)的方法制备。
| 实施例 | n | X1 | R2 | Z | 物理数据m.p.℃/Rf. |
| 27 | 0 | O | CH3- | -N(CH3)- | 71-74/0.55(2) |
| 28 | 0 | O | H | -CH2- | 106-108/0.35(4) |
| 29 | 1 | S | CH3- | -N(CH3)- | 84-85/0.19(4) |
其中R2为氢、Z为-N(CH3)-、R4为苯基和R5为H的下列上述式Ia化合物可按照类似于上述实施例1(其中n＝0)或实施例2(其中n＝1)的方法制备。
(1)＝硅胶，环己烷/乙酸乙酯1∶2(2)＝硅胶，环己烷/乙酸乙酯1∶4(3)＝硅胶，二氯甲烷/甲醇25∶1(4)＝硅胶，环己烷/乙酸乙酯1∶1*对于实施例4化合物的制备，式III的起始原料可根据下列方法就地制备：
| 实施例 | R1 a | n | X1 | R3 | 物理数据m.p.℃/Rf. |
| 30 | 2NO2- | 0 | O | 1H-吲哚-3-基 | 96-98/0.36(2) |
| 31 | 2NO2- | 0 | O | 3，4-二氯苯基 | 151-152/0.54(2) |
| 32 | 2Cl- | 1 | S | 3，4-二氯苯基 | 185-186/0.59(2) |
| 33 | 2Cl- | 1 | S | 1-甲基吲哚-3-基 | 160-162/0.06(4) |
将叔丁醇钾(1ml，1M，于四氢呋喃中)加入到于二甲基甲酰胺(5ml)中的氨基氰(44mg)中。形成白色沉淀。反应混合物在室温下搅拌20分钟。加入固体形式的异硫氰酸2-硝基苯基酯(180mg)，反应混合物在室温下搅拌10分钟。在冰中冷却混合物，加入三乙胺(0.42ml)，再加入(S)-脯氨酰-(S)-3-(2-萘基)丙氨酰-N-苄基-N-甲基胺(415mg)和HgCl2(300mg)。然后根据实施例1进行进一步的反应和后处理。** 实施例15和16的化合物可利用下列附加步骤通过实施例13化合物制备：
水解实施例13的产物得到其中R1 a(式Ia)＝2(HOCO)-的对应酸。然后在标准条件下(温度维持在-15℃以下)，将酸与于乙酸乙酯中的氯甲酸异丁酯和N-甲基吗啉反应，与此同时，在30分钟内，慢慢地向反应容器中引入无水甲胺(对于制备实施例15的化合物)或氨气(对于制备实施例16的化合物)。根据类似于实施例1的方法后处理所得的粗产物。*** 实施例18和19的化合物可利用下列方法通过被0保护的中间体制备：
类似于实施例1的方法，将(S)-脯氨酰-(S)-3-(2-萘基)-丙氨酰-N-苄基-N-甲基胺与异氰酸2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苯基酯/2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)苯基异氰酸酯反应，分别得到被叔丁基二甲基甲硅烷基保护的实施例18和19的化合物。为了得到实施例18和19的化合物，在利用于四氢呋喃中的氟化四丁铵的标准条件下去保护。
实施例1方法的起始原料可根据如下制备。实施例1A〔方法步骤(a)〕1A.1 制备Boc-(S)-3-(2-萘基)丙氨酸异丁氧基甲酸酸酐(式IV∶Rp＝Boc，R2＝H，R3＝2-萘基，X3＝0，Ra＝异丁氧基羰基氧基)
将Boc-(S)-3-(2-萘基)丙氨酸溶解在含N-甲基吗啉(170μl，156mg)的5ml无水CH2Cl2中，在N2下，在-15℃的盐/冰浴中搅拌冷却。滴入于2ml无水CH2Cl2中的氯甲酸异丁酯(200μl，20mg)，保证温度维持在-10℃以下，反应搅拌30分钟。1A.2制备Boc-(S)-3-(2-萘基)丙氨酰-N-苄基-N-甲基胺(式VI∶Rp＝Boc，R2＝H，R3＝2-萘基，X3＝O，Z＝-N(CH3)-，R4＝苯基，R5＝H)
向实施例1A.1产物中滴入于2ml无水CH2Cl2中的N-苄基甲胺(式Va)(185mg)，保证温度维持在-10℃以下，搅拌反应直至TLC检测反应完全。用CH2Cl2将反应稀释至75ml，利用50ml稀HCl水溶液、50ml水和25ml盐水洗涤。MgSO4干燥有机相，过滤并真空除去溶剂。通过快速柱色谱纯化(硅胶，环己烷/乙酸乙酯4∶1)产物，得到标题化合物，为无色泡沫固体：TLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯1∶1)Rf＝0.54。实施例1B〔方法步骤(b)〕制备(S)-3-(2-萘基)丙氨酰-N-苄基-N-甲基胺(式VII)
将实施例1A产物(600mg)溶解在于二噁烷中的10ml 4.0M HCl中，在室温下搅拌大约30分钟。真空除去HCl和二噁烷，将残留物溶解在100ml水中，用2M NaOH(水溶液)碱化，用CH2Cl2(2×75ml)萃取。MgSO4干燥有机相，过滤并真空除去溶剂，得到标题化合物，为黄色油状物：TLC(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/CH3COOH 90∶9∶1)Rf＝0.43。实施例1C〔方法步骤(c)〕制备Boc-(S)-脯氨酰-(S)-3-(2-萘基)丙氨酰-N-苄基-N-甲基胺(式IX：Rp＝Boc)
根据类似于实施例1A.2，通过Boc-(S)-脯氨酸(310mg)与实施例1B的产物(460mg)反应，制备标题化合物，得到粘性油：TLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯1∶1)Rf＝0.18。实施例1D〔方法步骤(d)〕制备(S)-脯氨酰-(S)-3-(2-萘基)丙氨酰-N-苄基-N-甲基胺(式II)
根据类似于实施例1B，通过以实施例1C的产物(740mg)为起始原料，制备标题化合物，得到无色泡沫固体：TLC(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/CH3COOH 90∶9∶1)Rf＝0.29。
实施例1D的产物也可用作制备实施例2至4、8至19、22、23和26化合物的起始原料，实施例6、7、21、25和30至33的式II的起始原料可根据类似的方法制备。根据类似于实施例1A至1D，利用下列得到式Va起始原料的方法和/或应用下列步骤，可制备实施例5、20、24和27至29的式II的起始原料：与实施例5和20有关制备N-甲基-(二-2-吡啶基)甲胺(式Va，R4和R5均为2-吡啶基)
将二-2-吡啶基酮(2.00g)溶解在20ml CH2Cl2中。加入七甲基二硅氮烷(1.90g)，再加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(0.12g)，回流反应混合物12小时。真空除去溶剂。将粗油状物(2.14g)溶解在20ml无水C2H5OH中。加入0.65g乙酸，再加入氰基硼氢化钠(0.68g)，反应混合物在室温下搅拌1小时。加入1％KHSO4，直至溶液pH为2，然后加入2M NaOH溶液直至溶液pH为12。真空除去C2H5OH，产物萃取到乙酸乙酯中。MgSO4干燥有机层，过滤并将HCl吹入滤液。过滤所得三盐酸盐形式的标题化合物，干燥，直接进行类似于实施例1A至1D的进一步反应。与实施例24有关制备N-甲基-3，5-双(三氟甲基)苄基胺〔式Va：R4＝3，5-双(三氟甲基)苯基，R5＝H〕步骤I N-Boc-3，5-双(三氟甲基)苄胺
将3，5-双(三氟甲基)苄胺(5.00g)和N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(5.12g)溶解在50ml四氢呋喃中，反应混合物在室温下搅拌3小时。真空除去溶剂，产物溶解在CH2Cl2中。利用50ml H2O和50ml盐水洗涤。MgSO4干燥有机层，过滤并真空除去溶剂得到标题化合物。步骤II N-Boc-N-甲基-3.5-双(三氟甲基)苄胺
将上述步骤II产物(6.87g)溶解在50ml无水四氢呋喃中，冷却至-78℃。加入于四氢呋喃(14ml)中的1.5M LDA，反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后慢慢加入2.98g甲基碘。反应混合物在室温下搅拌18小时。真空除去溶剂，快速柱色谱纯化(硅胶，环己烷/乙酸乙酯9∶1)产物，得到标题化合物。步骤III N-甲基-N-3，5-双(三氟甲基)苄胺
将2.00g上述步骤III的产物溶解在100ml C2H5OH中，通过加入催化量10％钯-炭并将溶液置于氢气气氛而进行去保护。4小时后过滤除去催化剂，真空除去溶剂。根据类似于实施例1A至1D，进一步反应所得的标题化合物。与实施例27和29有关：制备boc-(S)-脯氨酰-(S)-(N-甲基)-3-(2-萘基)丙氨酰-N-苄基-N-甲基胺(式IX：Rp＝Boc，R2＝-CH3，R3＝2-萘基，Z＝-N(CH3)-，R4＝苯基，R5＝H)
将实施例1C的产物(1.08g)和甲基碘(1.04ml，2.38g)溶解在30ml二甲基甲酰胺中。加入氧化银(1.95g)，将反应混合物加热到60℃并搅拌，直至经分析HPLC测定不存在起始原料。将反应混合物冷却至室温，利用CHCl3稀释至200ml，用2×100ml 5％KCN(水溶液)、2×100ml水和50ml盐水洗涤，然后无水MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂，得到标题化合物，为纯的无色玻璃体。
根据类似于实施例1D进一步反应标题化合物。与实施例28有关28.A.1.制备Boc-(S)-3-(2-萘基)丙氨酸2-吡啶基酯(式IV：Rp＝Boc，R2＝H，R3＝2-萘基，Ra＝2-吡啶基氧基)
将Boc-(S)-3-(2-萘基)丙氨酸(1.00g)和2-羟基吡啶(0.33g)溶解在5ml无水吡啶中，冷却溶液至0℃。加入二环己基碳酰二亚胺(0.72g)，反应混合物在0℃下搅拌6小时。真空除去溶剂，将产物溶解在20ml乙酸乙酯中，过滤并真空除去溶剂。快速柱色谱纯化(硅胶，环己烷/乙酸乙酯2∶1)产物，得到标题化合物：TLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯1∶1)Rf＝0.41。28.A.2制备Boc〔1-(S)-萘-2-基-甲基-2-氧代-4-苯基-丁基〕胺〔式VI：Rp＝Boc，R2＝H，R3＝2-萘基，Z＝-CH2-、R4＝苯基、R5＝H〕
在火焰干燥的烧瓶中，将实施例29.A.1.的产物(0.85g)溶解在10ml无水四氢呋喃中，溶液在氮气下搅拌。将溶液冷却至-78℃，慢慢加入2M溴化苯乙基镁溶液(2ml)。反应混合物在-78℃下搅拌1小时。加入20ml饱和氯化铵溶液，将产物萃取至乙酸乙酯中。MgSO4干燥有机层，过滤并真空除去溶剂。快速柱色谱纯化(硅胶，环己烷/乙酸乙酯9∶1)产物，得到标题化合物：TLC(硅胶，环己烷/乙酸乙酯4∶1)Rf＝0.66。
根据类似于实施例1B至1D，进一步处理标题化合物。
对于大规模生产，可根据下列实施例34所说明的方法适当地采用实施例1A至1的反应步骤。实施例34：大规模制备2-硝基苯基氨基甲酰基-〔(S)-脯氨酰〕-〔(S)-3-(2-萘基)丙氨酰〕-N-苄基-N-甲基胺：步骤I(相当于实施例A)
向带有机械搅拌器、数字温度计、加料漏斗、氮气进出口和冷却浴的0.5-L三颈圆底烧瓶中加入187.4g N-苄基甲胺，冷却至1-5℃(内部温度)。在维持内部温度为1-5℃的同时，在15分钟时间内滴入7.5g三氟乙酸乙酯。利用三等份(每份2.5ml)共7.5ml的乙酸乙酯洗涤漏斗，加入反应混合物。除去冷却浴，在30分钟内将混合物温热至室温(21-23℃)。混合物在室温下搅拌30分钟，静置油状物。
向带有机械搅拌器、数字温度计、加料漏斗、氮气进出口和冷却浴的12-L四颈圆底烧瓶中加入394.0g Boc-(S)-3-(2-萘基)丙氨酸和5.6L乙酸乙酯。冷却溶液至-15℃(内部温度)，在5分钟时间内滴入174.4g 4-甲基吗啉。利用25ml乙酸乙酯洗涤加料漏斗，将此加入到反应混合物。搅拌混合物10分钟。在维持内部温度为-14--16℃的同时，在30分钟时间内加入于125ml乙酸乙酯中的172.0ml(181.12g)氯甲酸异丁酯溶液。利用二等份(每份25ml)共50ml的乙酸乙酯洗涤加料漏斗，将此加入到反应混合物中。再在-14--15℃下搅拌悬浮液30分钟。在维持内部温度为-14--15℃的同时，在40分钟内以恒定的速率加入于125ml乙酸乙酯中的上文制得的N-苄基甲胺溶液。利用二等份(每份25ml)共50ml的乙酸乙酯洗涤加料漏斗，将此加入到反应混合物中。再在相同的温度下搅拌1小时后，在维持内部温度为-14--16℃的同时，在10分钟时间内加入于25ml乙酸乙酯中的34.4ml(36.22g)氯甲酸异丁酯溶液。利用二等份(每份5ml)共10ml的乙酸乙酯洗涤加料漏斗，将此加入到反应混合物中。再在-14--16℃下搅拌悬浮液15分钟。在维持内部温度为-14--15℃的同时，在10分钟内以恒定的速率加入于25ml乙酸乙酯中的37.4g N-苄基甲胺(如上利用1.5g三氟乙酸乙酯预处理过)溶液。利用二等份(每份5ml)其10ml的乙酸乙酯洗涤加料漏斗，将此加入到反应混合物中。在1小时内将反应混合物温热至室温(21-22℃)，反应混合物再在室温(21-22℃)下搅拌1小时。加入2.5L水并持续搅拌5-10分钟。分离有机层并先用1.876L 1N盐酸洗涤，再用1.8L水洗涤。利用1.5L 5％碳酸氢钠水溶液洗涤有机层。先用1.5L水洗涤所得有机层，再用1.0L盐水洗涤，在具有吸力的Buchner漏斗中过滤，得到6.1L于乙酸乙酯中的Boc-(S)-3-(2-萘基)丙氨酰-N-苄基-N-甲基胺溶液。此溶液在氮气下室温静置过夜，用于下一步。步骤II(相当于实施例1B)
向带有机械搅拌器、数字温度计、加料漏斗、干燥管和冷却浴的12-L四颈圆底烧瓶中加入于2.2L乙酸乙酯中的455.75g盐酸气体的溶液。溶液冷却至10℃(内部温度)，在维持内部温度为20℃以下的同时，在25至30分钟内加入于乙酸乙酯中的6.1L步骤I的粗产物。将混合物温热至室温(22-23℃)，再在此温度下搅拌3小时。减压浓缩(40-45℃，100至110mmHg)反应混合物，直至收集到5.0L溶剂，冷却至20-22℃，搅拌15-30分钟。通过在具有吸力的Buchner漏斗中过滤收集固体，利用四等份(每份300ml)共1.2L乙酸乙酯洗涤该固体。在50-55℃下(762mmHg)干燥固体24小时，得到恒重的纯(S)-3-(2-萘基)丙氨酰-N-苄基-N-甲基胺盐酸盐。纯度：98.4％(HPLC测定)；[α]D：+24.8°(c＝1，甲醇)。步骤III(相当于实施例1C)
向带有机械搅拌器、数字温度计、加料漏斗和冷却浴的5-L四颈圆底烧瓶中加入332.0g步骤II的产物和2.0L乙酸异丙酯。利用冰水浴冷却悬浮液至10-12℃(内部温度)。在维持内部温度为10-12℃的同时，在充分搅拌条件，在10分钟内加入1.4L5％氢氧化钠水溶液。在30分钟内将反应混合物温热至21-22℃。分离有机层，先用0.7L水洗涤，再用0.25L盐水洗涤。100g无水硫酸钠干燥有机层并在具有吸力的Buchner漏斗中过滤。利用三等份(每份30ml)共90ml乙酸异丙酯洗涤该固体。减压浓缩(40-100mbar，43-45℃)有机层，直至没有溶剂蒸发出来，得到0.35L(S)-3-(2-萘基)丙氨酰-N-苄基-N-甲基胺(游离碱)，为油状物。静置该油状物。
向带有机械搅拌器、数字温度计、加料漏斗、氮气进出口和冷却浴的12-L四颈圆底烧瓶中加入205.4g Boc-(S)-脯氨酸和3.2L乙酸乙酯。搅拌混合物5分钟得到溶液。在维持内部温度为20-22℃的同时，在10分钟内加入125.6g 4-甲基吗啉。利用25ml乙酸乙酯洗涤加料漏斗，将此加入到反应混合物中。将溶液冷却至-15℃(内部温度)，在维持内部温度为-14--16℃的同时，在25至30分钟内加入于75ml乙酸乙酯中的132.9g氯甲酸异丁酯溶液。利用三等份(每份20ml)共60ml乙酸乙酯洗涤加料漏斗，将此加入到反应混合物中。再在-14--15℃下搅拌悬浮液30-35分钟。在维持内部温度为-14--15℃的同时，在70分钟内，以～10ml/分钟的恒定速率加入预先制备的于0.35L乙酸乙酯中的0.35L(S)-3-(2-萘基)丙氨酰-N-苄基-N-甲基胺。利用三等份(每份25ml)共75ml乙酸乙酯洗涤加料漏斗，将此加入到反应混合物中。在1小时内将反应混合物温热至室温(21-22℃)。反应混合物再在室温(21-22℃)下搅拌1小时。在21-23℃下加入3.0L水，整个溶液搅拌5-10分钟。分离有机层并先用1.5L 1N盐酸洗涤，再用1.5L水洗涤。利用1.5L 5％碳酸氢钠水溶液、1.5L水和1.0L盐水顺序地洗涤所得有机层。在具有吸力的Buchner漏斗中过滤有机层，得到3.93L Boc-(S)-脯氨酰-(S)-3-(2-萘基)丙氨酰-N-苄基-N-甲基胺溶液。此溶液在氮气下室温静置过夜，用于下一步。步骤IV(相当于实施例1C)
向带有机械搅拌器、数字温度计、加料漏斗、干燥管和冷却浴的12-L四颈圆底烧瓶中加入于1.63L乙酸乙酯中的337.3g盐酸气体的溶液。溶液冷却至6℃(内部温度)，在维持内部温度为20℃以下的同时，在25至30分钟内加入3.93L步骤III的粗产物溶液。利用三等份(每份60ml)共180ml乙酸乙酯洗涤加料漏斗，将此加入到反应混合物中。将混合物温热至室温(22-23℃)，再在此温度下搅拌2小时。减压浓缩(40-44℃，80-110mm Hg)反应混合物，直至收集到4.7L溶剂。所得0.66L油状物溶解在1.4L水中并用1.0L乙酸乙酯萃取。用0.2L水萃取有机层。合并水层并将其转入带有机械搅拌器、数字温度计、加料漏斗和冷却浴的5-L四颈圆底烧瓶中。利用冰水浴将水层冷却至15℃(内部温度)，在维持内部温度为18℃以下的同时，在20-30分钟内向其中加入于1.2L水中的120g氢氧化钠预冷(20-21℃)溶液(pH值必须为9-10)。在10分钟内将混合物温热至室温(21-23℃)，用3.0L乙酸异丙酯萃取。分离有机层，利用两等份(每份0.5L)共1.0L乙酸异丙酯萃取水层。合并的有机层先用0.75L水洗涤，再用0.5L盐水洗涤。有机层用125g无水硫酸钠干燥，在具有吸力的Buchner漏斗中过滤。利用两等份(每份50ml)共100ml乙酸异丙酯洗涤该固体，得到5.02L(S)-脯氨酰-(S)-3-(2-萘基)丙氨酰-N-苄基-N-甲基胺。此溶液在氮气下静置，用于下一步。步骤V(相当于实施例1)
向带有机械搅拌器、数字温度计、加料漏斗、氮气进出口和冷却浴的12-L四颈圆底烧瓶中加入于乙酸异丙酯中的步骤IV产物的5.02L溶液。在冰水浴(浴温6-7℃)中将溶液冷却至10-11℃(内部温度)，在维持内部温度为17-18℃以下的同时，在20至30分钟内加入于0.5L乙酸异丙酯中的156g异氰酸2-硝基苯基酯溶液。利用两等份(每份25ml)共50ml乙酸异丙酯洗涤加料漏斗，将此加入到反应混合物中。将混合物温热至室温(22-23℃)，再在此温度下搅拌1小时。过滤反应混合物并减压浓缩(40-45℃，70至100mm Hg)，直至没有溶剂蒸出。通过在40℃(浴温)加热，将～0.64g粗产物溶解在0.5L乙酸乙酯/己烷混合物(60∶40v/v)中，冷却并装入含8.5kg硅胶的色谱柱中。洗脱该柱，直至液面到达硅胶面。利用三等份(每份0.3L)共0.9L乙酸乙酯/己烷混合物(60∶40v/v)洗涤烧瓶并装入柱中。每次均洗脱该柱，直至液面到达硅胶面。先用36.5L乙酸乙酯/己烷混合物(60∶40v/v)洗脱该柱，再用38L乙酸乙酯洗脱。合并含产物的馏分16-24，蒸发溶剂(39-44℃，70-110mmHg)，直至没有溶剂蒸出。所得油状物悬浮在1.8L乙醇(190标准强度)中，蒸发溶剂(39-44℃，70-110mmHg)。通过加热(浴温40-45℃)使残留物溶解在乙醇(190标准强度)中。将所得3.6L溶液冷却至29-30℃(内部温度)，在维持内部温度为7-9℃的同时，在30分钟内加入到13L水中，该水已在带有机械搅拌器、数字温度计、加料漏斗、氮气进出口和冷却浴的12-L四颈圆底烧瓶中预冷却到7-8℃(内部温度，浴温为0--2℃)。利用两等份(每份50ml)共100ml乙醇(190标准强度)洗涤加料漏斗，将此加入到悬浮液中。悬浮液再在相同温度下搅拌35分钟，在具有吸力的Buchner漏斗中，在聚丙烯垫过滤器上过滤收集固体。利用三等份(每份1L)共3L水洗涤该固体。在42-43℃(6.18psia或大约319mmHg)下，在盘架中的聚乙烯衬垫片上的kilo plant SS-真空盘架干燥器中干燥该固体，得到恒重(44小时)产物化合物2-硝基苯基氨基甲酰基-〔(S)-脯氨酰〕-〔(S)-3-(2-萘基)丙氨酰〕-N-苄基-N-甲基胺，为黄色固体。纯度：99.4％(通过HPLC951068测定)，[αD 20]：-59.8°(c＝1，甲醇)。
下文被统称为“本发明试剂(AGENTS OF THE INVENTION)”的式I化合物及其可药用酸加成盐显示出了速激肽拮抗剂活性，更特别地，“本发明试剂”显示出对NK-1速激肽(P物质)受体的潜在拮抗剂活性。因此，正如下文所提出的那样，“本发明试剂”可用作药物。
对NK-1受体的结合亲和力可通过置换[3H]-P物质结合的能力得到说明，例如通过下列试验方法测定：试验1克隆的人NK-1受体(hNK-1R)转染的Cos-7细胞的膜中[3H]-P物质结合的置换制备含hNK-1R的膜
通过类似于常规技术(Sambrook等人，1989；Kriegler 1990)进行Cos-7细胞中的重组DNA瞬时表达，接着收集细胞。
通过利用Kinematica匀浆器在10000rpm下均化30秒，由转染的Cos-7细胞制备膜。所得悬浮液在28000xg下离心30分钟。沉淀物在Tris-HCl(50mM，pH 7.4)中通过重新悬浮进一步洗涤两次并重新离心。最终的沉淀物在含5％甘油的Tris-HCl(50mM，pH 7.4)中在2-8mg蛋白质/ml下重新悬浮，500μl等分试样在干冰上迅速冷冻。含hNK-1R受体的膜与[3H]P物质结合
将如上制备的膜保持在-70℃下的悬浮液中。结合测定是在含有下列成分的1.2ml聚乙烯试管中进行的：结合缓冲剂(组分(μgm-1)：抑凝乳蛋白酶素，2；leupeptin，4；杆菌肽，40，2mM MnCl2，0.1％牛血清白蛋白，20mM Hepes，pH 7.4)；400μl膜悬浮液(每试管0.019±0.003mg蛋白质)；50μl 6nM[3H]P物质和50μl 50％二甲基亚砜(限定全部)，50μl Cp96，345(Snider等人，1991)(10μM)(限定非特异结合)或50μl变化浓度的试验化合物，总体积为0.5ml。在100％二甲基亚砜(DMSO)中，由试验化合物制备10mM储存液。在使用前将该储存液进一步用50％DMSO稀释至1mM。为了得到抑制曲线，使用各种试验化合物的六种浓度。所有测定均进行三次。与NK1受体的特异结合被定义为全部结合试管与非特异结合试管中测定的结果之差。通过加入放射性配位体开始反应，在24℃下孵育45分钟。通过加入500μ1冰冷的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH7.4)结束反应。在Whatman GF/B滤纸(在室温下，预浸在0.3％聚乙烯亚胺中2-3小时)上迅速过滤结合混合物。用1ml冰冷洗涤缓冲液洗涤试管和滤器6次。在CanberraPackard TopCount中利用液体闪烁法估计滤器放射性结合。Microscint-40为所使用的液体闪烁体。利用LIGAND，通过Munson和Rodbard(1980)方法计算结合参数。
人NK-1受体转染的Cos-7细胞膜的初始蛋白质试验表明：[3H]P物质的特异结合随着蛋白质浓度平行增加至多至80-100μg/测试管。蛋白质浓度一般为19±3μg/测试管。在此浓度时，[3H]P物质的特异结合一般大于全部结合的70％和加入到孵育介质中的全部放射性的3％。
[3H]P物质与人NK-1受体/Cos-7细胞膜之间的作用很迅速，在室温下可在20分钟内达到平衡，在90分钟内达到稳定。在所有接着的测定中，结合是在45分钟时测定的。
[3H]P物质与人NK1受体/Cos-7细胞膜的结合的饱和曲线是在室温下孵育45分钟后测定的。对于每个转染，平衡离解常数(KD＝85±12pM)和结合位置数目(Bmax＝537±139)可通过同时至少三套数据的非线性反复曲线拟合进行估计；使用LIGAND(Munson等人，1980)的方法，算术平均值是由全部十个转染计算的。参考文献：Kriegler等人(1990)：基因转换及表达(Gene Transfer andExpression)，实验室手册(A laboratory manual)，Stockton出版社。Munson等人(1980)：分析生物化学(Anal.Biochem.)，107：220。Sambrook等人：(1989)分子克隆(Molecular Cloning)：实验室手册(Alaboratory manual)(第2版)，Cold Spring HarbourLaboratory出版社。参考文献(Refs)。Snider等人(1991)：科学(Science)251：435-436。
在本试验方法中，“本发明试剂”在浓度数量级为Ki＝约0.01至约10.0nM范围内能有效置换[3H]P物质。
“本发明试剂”用作NK-1受体拮抗剂的药理学(如止痛)的用途也可通过下列实施例的常规试验模型得到说明：试验II：痛觉过敏模型
通过足底内注射，使6只雄性Dunkin-Hartley豚鼠(约250g)的试验组接受100μl1％角叉菜胶。利用Ugo Basile Analgesymeter(250gmax.，应用于爪)，测定机械痛觉过敏，当动物第一次出现痛苦信号即确定撤回阈值(withdrawal threshold)。通过将动物放置在有机玻璃盒中，对爪的平面部位施加斜波热刺激并测定爪撤回的潜伏期，从而测定热痛觉过敏〔Hargreaves等人，疼痛(pain)32，77-88(1988)〕。在发炎和不发炎的爪中测定机械和热刺激的撤回阈值。
在注射角叉菜胶24小时后进行机械/热痛觉过敏测定。然后经口服用改变剂量的试验物质，所述试验物质是于10％DMSO/黄蓍胶中的“本发明试剂”(1％)；过3小时后再测定热/机械痛觉过敏。
在上述试验方法中发现：“本发明试剂”在口服剂量数量级为约0.1至约5.0mg/kg时可有效地降低机械痛觉过敏，而在口服剂量数量级为约0.5至约5.0mg/kg时可有效地降低热痛觉过敏。
因此，“本发明试剂”可用作药物，如速激肽特别是NK-1(P物质)拮抗剂，例如用作治疗以含过剩的或不需要的P物质介导的活性的病原学为特征或具有上述病原学的疾病或临床现象。
特别地，它们可用作治疗各种起源或病原学的疼痛的止痛药或抗感受伤害剂。它们也可用作治疗炎症反应、疾病或症状的抗炎剂或抗水肿剂。
与止疼活性有关并与本领域所熟知的其它速激肽(如NK-1)拮抗剂相对照，令人惊奇地发现“本发明试剂”具有口服后显著的或增强的活性。与本领域所熟知的其它速激肽(如NK-1)拮抗剂相对照，它们还具有在系统服药后对中枢神经系统具有显著的抗感受伤害作用，也就是说，它们已渗入到了中枢神经系统。
考虑到它们的止疼/抗炎性能，“本发明试剂”特别适应于治疗炎性疼痛、痛觉过敏以及特别是慢性疼痛如严重慢性疼痛。例如，它们可用于治疗疼痛、炎症和/或肿瘤续发的水肿，如烧伤、扭伤、骨折等等，以及外科手术，例如用于治疗手术后疼痛。它们可进一步用于治疗各种起源的炎性疼痛，例如用于治疗关节炎和风湿病、腱鞘炎、关节疼痛和风湿性关节疼痛，如风湿疹关节炎，以及用于治疗痛风。
“本发明试剂”可进一步用于治疗与咽痛、肾或胆石绞痛和月经有关的疼痛。
“本发明试剂”也可用于治疗与偏头痛有关的疼痛。它们可进一步用作止吐药，例如用于治疗呕吐，如由于化疗、中毒、妊娠或偏头痛引起的呕吐，以及用于治疗失禁病和胃肠病，如胃的延迟排空、消化不良、食管回流和胀气。
“本发明试剂”可进一步用于治疗慢性或阻塞性气管疾病，如用于控制或预防支气管水肿、肺粘膜分泌或导气管反应过度，例如用作治疗哮喘中的治疗或预防剂。“本发明试剂”可用于治疗特应性和非特应性哮喘，例如用于治疗过敏性哮喘、运动诱导的哮喘、职业哮喘、细菌感染后的哮喘以及药物诱导的哮喘如阿斯匹林诱导的哮喘，还有婴儿喘鸣综合症的哮喘。本发明可应用的进一步的炎性或阻塞性气管疾病包括各种类型或起源的肺尘埃沉着病(一般的炎性职业肺病，该肺病常伴随有尘埃的重复吸入)，所述沉着病包括如铝质沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、鸵鸟毛沉着病、铁末沉着病、硅末沉着病、烟末沉着病、以及特别是棉屑沉着病。
可使用“活性试剂”的进一步的炎性或障碍性导气管疾病包括成年呼吸痛苦综合症(ARDS)、慢性障碍性肺或导气管疾病(COPD或COAD)和支气管炎。活性剂可用于治疗过敏性和血管舒缩性鼻炎。
“本发明试剂”被进一步指明用于治疗：-中枢神经系统疾病，特别是焦虑状态，例如治疗焦虑、压抑、精神病、精神分裂症、恐慌发作、恐怖症如agrophobia、与菌体疾病有关的紧张和沉溺疾病如酒精中毒或可卡因滥用；-神经变性疾病如痴呆，包括老年痴呆、阿尔茨海默病和唐氏综合症；-脱髓鞘疾病如MS、ALS及其它神经病理学疾病，例如外周神经病如糖尿病和化疗诱导的神经病。
“本发明试剂”进一步被指明用于治疗与免疫系统机能障碍有关的疾病，如自身免疫疾病，特别是那些与炎性、水肿或感受伤害有关的疾病。在这类疾病中特别的疾病包括例如自身免疫血液学疾病(包括如溶血性贫血、发育不全贫血、纯红细胞贫血和突发性血小板减少症)、系统性红斑狼疮、多软骨炎、韧带硬化、Wegener granulamotosis、皮肤性肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、牛皮癣、Steven-Johnson综合症、突发性骨刺、自身免疫肠炎性疾病(包括如溃疡性结肠炎和Crohn疾病)、内分泌眼病、格雷夫斯病、类肉瘤病、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、早期糖尿病(I型糖尿病)、眼色素层炎(前部和后部)、干性角膜结膜炎和春天发生的干性角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣、牛皮癣性关节炎和肾小球性肾炎(具有或不具有肾病综合症，如包括突发性肾病综合症或最小变化的肾病)、以及脉管炎。“本发明试剂”也可用作免疫抑制剂或免疫抑制佐剂，例如与其他免疫抑制剂如cyclosporin合用，或与免疫抑制大环内酯物疗法合用，用于抑制同种移植，例如肾、肝、角膜、心脏、肺或心-肺移植后的排异反应。
“本发明试剂”被指明可进一步用于治疗过敏性疾病，如皮肤、眼、鼻咽或胃肠道的过敏性疾病，特别是与炎性、水肿或感受伤害反应有关的一类疾病。这类疾病的实例包括如exzema、过敏性疾病如毒性长青藤过敏反应、接触性皮炎、结膜炎、春天发生的结膜炎、干性角膜结膜炎、urtharia和其它湿疹样的皮肤病。
“本发明试剂”还可用于治疗由血管舒张和血管痉挛疾病(如咽痛、偏头痛和Reynaud疾病)引起的血流疾病。
除了上述用途，“本发明试剂”被发现具有P-糖蛋白阻滞活性。因此，“本发明试剂”被进一步指明可用作与其它治疗类型的药物物质的辅助或协同治疗，例如：-用于提高或增强其它化疗药物治疗的效果或提高或增强其它化疗药物的敏感性，特别是抗菌(如抗细菌、抗病毒、抗真菌或抗原生动物)化疗、AIDS化疗以及特别是抗癌或抗肿瘤(如抗瘤或抑制细胞生长)化疗。因此，它们被指明用作如降低常规化疗剂量的手段，例如在抗瘤或抑制细胞生长的药物治疗情况下，被用作降低总药物毒性的手段，更特别地，用作倒转或降低化疗的阻力，所述阻力包括内在阻力和后来得到的阻力；-使得在中枢神经系统中引起的其它药物治疗能够增强血脑屏障的药物通透性，例如提高或增强其它影响精神的药物治疗，例如与其它止痛药或神经运动性刺激或抑制剂或治疗神经变性疾病(包括帕金森疾病、阿尔茨海默疾病以及引起脑肿瘤的化疗中引发的疾病)的药物一起给药；-用作抗寄生物剂，特别是抗原生动物剂，例如特别是抗弓形虫属(兔弓形虫)和疟原虫属(如噁性疟原虫)生物体。
对于上述所指明的，“本发明试剂”剂量当然随着如宿主、给药方式和待治疗病情的特征和严重性以及所使用的特定“本发明试剂”的相对效力而变化。但是一般地，在动物中如治疗疼痛、偏头痛和呕吐的满意结果表明其日剂量为口服约0.1至10mg/kg。对于较大的哺乳动物如人而言，例如对治疗疼痛、偏头痛和呕吐，表明的日剂量为口服约7.0至约700mg/天，例如口服100mg/日，可方便地一次给药或分次(多至每日4次)以持续释放形式给药。由此，口服剂量制剂可适当地含有约1.5至约150或700mg，如约25至100mg“本发明试剂”，它们与适当的可药用稀释剂或其载体混合。
考虑到其相对低的溶解性，口服给药的“本发明试剂”可适当地由含有亲水相(如丙二醇/乙醇)、疏水相(如以登记商标MAISINE市购的植物油单-二-甘油三酯)和表面活性剂(如以登记商标CREMOPHOR市购的聚氧氢化植物油)的成分制成组合物。静内给药的制剂可通过将所选择的“本发明试剂”溶解在含适当表面活性剂(如CREMOPHOR RH 40)的乙醇中而制得。下列实施例说明了制备适应于口服的盖伦制剂形式：
成 分 量/单位剂量1.本发明试剂，如实施例1的化合物 100.00mg2.丙二醇 94.70mg3.玉米油-单-二-甘油三酯，如 319.90mg
MAISINE4.聚烃氧基40氢化蓖麻油，如 383.70mgCREMOPHOR RH 405.无水乙醇 94.70mg
总计 993.00mg
将成分4在40℃下温热至液化，加入成分2、3和5，以常规方式混合整个混合物，直至形成澄清溶液。如果需要的话，可在低温下将粉碎形式的成分1如磨碎的实施例1化合物(游离碱，非晶形)，加入到所得溶液，混合整个溶液，直至得到澄清的溶液。所得产品为适用于饮用的溶液。另外，所得组合物可装进软或硬胶囊，形成胶囊形式，例如各个胶囊含有50或100mg成分1。
另外，“本发明试剂”可以膏剂、凝胶剂等等形式给药，例如对于治疗上述皮肤疾病；或通过如干粉形式吸入给药，例如对于治疗障碍性或炎性导气管疾病；或通过其它适合的途径给药，如通过注射或输注。
优选的“本发明试剂”为实施例1的产物。在一系列实验中，上述试验II所建立的ED50为：对于机械痛觉过敏，为口服0.73+0.09mg/kg；对于热痛觉过敏，为口服1.75±0.64mg/kg。在相同试验中阿斯匹林的ED50估计值为：对于机械痛觉过敏，约30mg/kg，对于热痛觉过敏，约100mg/kg。所指明的实施例1化合物用作止痛药的口服剂量为临床使用的阿斯匹林的1/40至1/50倍。
进一步优选的“本发明试剂”为实施例17的化合物。在与上述试验II有关的一系列实验中，所述化合物对于机械痛觉过敏的ED50为：口服1.0mg/kg。所指明的实施例17化合物用作止痛药的口服剂量为临床使用的阿斯匹林的1/30倍。
根据如上所述，本发明提供了：
1)用作药物的“本发明试剂”，如用作NK-1(P物质)拮抗剂；例如可用在上文所提出的特定应用中，特别是用作止痛药、抗炎剂或抗水肿剂，或者用于治疗过敏性疾病或反应，如鼻炎，或者用于治疗呕吐；
2)含有以“本发明试剂”为活性成分、与可药用稀释剂或其载体混合的药物组合物；以及
3)治疗任何上文所提出的特定需要治疗的疾病的方法，该方法包括对所述受治疗者服用有效量的“本发明试剂”。
Claims (12)
1.式I化合物或其酸加成盐：其中R1为被选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、羟基、甲氧基、羟基甲基、甲氧基甲基、甲氧基羰基、氨基甲酰基和N-甲基氨基甲酰基中的一个或两个基团单取代或双取代的苯基，n为0或1，X1为氧、硫或＝NCN，X2和X3各自独立地为氧或硫，R2为氢或甲基，R3为苯基、卤代苯基、2-萘基、IH-吲哚-3-基或1-甲基吲哚-3-基，Z为-N(CH3)-或-CH2-，R4为苯基、3，5-双(三氟甲基)苯基或吡啶基，以及R5为氢、苯基、3，5-双(三氟甲基)苯基或吡啶基，其中当X3为硫时，Z为-N(CH3)-。
2.根据权利要求1的式I化合物或其酸加成盐，其中R1为2-卤代-或2-硝基-苯基，n为0，X2和X3各自为氧，R4为苯基或吡啶基，R5为氢、苯基或吡啶基，以及X1、R2、R3和Z如权利要求1中的定义。
3.根据权利要求1的式I化合物或其酸加成盐，其中R1为下式基团
其中，R1 a为三氟甲基、卤素、甲氧基或硝基，以及R1 b为氢、三氟甲基、卤素、甲氧基或硝基，n为1，X2和X3各自为氧，R3为卤代苯基、2-萘基、IH-吲哚-3-基或1-甲基-吲哚-3-基，Z为-N(CH3)-，以及X1、R2、R4和R5如权利要求1中的定义。
4.根据权利要求1的式I化合物，其中R1为2-硝基苯基，n为0，X1、X2和X3各自为氧，R2为氢，R3为2-萘基，Z为-N(CH3)-，R4为苯基和R5为氢。
5.根据权利要求1的式I化合物，其中R1为2-(甲氧基甲基)苯基，R2为氢，n为0，X1、X2和X3各自为氧，R3为2-萘基，Z为-N(CH3)-，R4为苯基和R5为氢。
6.根据权利要求1的式I化合物或其酸加成盐，其中a)R1为2-硝基苯基，n为0，X2和X3各自为氧，R2为氢，R3为2-萘基，Z为-N(CH3)-，以及-X1为硫，R4为苯基和R5为氢，-X1为＝NCN，R4为苯基和R5为氢，-X1为氧，R4和R5各自为2-吡啶基，-X1为氧，R4为2-吡啶基和R5为氢，或-X1为硫，R4为2-吡啶基和R5为氢；或b)n为0，X1、X2和X3各自为氧，R2为氢，R3为2-萘基，Z为-N(CH3)-，R4为苯基，R5为氢和R1为2-氯苯基、4-硝基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氟苯基、2-(甲氧基羰基)苯基、3-硝基苯基、2-(甲基氨基甲酰基)苯基、2-氨基甲酰基苯基、2-羟基苯基或2-羟基甲基苯基；或c)R1为2-硝基苯基，n为0，X1、X2和X3各自为氧，R3为2-萘基，R4为苯基和R5为氢和-R2为甲基和Z为-N(CH3)-，或-R2为氢和Z为-CH2-；或d)R1为2-硝基苯基，n为0，X1、X2和X3自为氧，R2为氢，R3为2-萘基，Z为-N(CH3)-，R5为氢和R4为IH-吲哚-3-基或3，4-二氯苯基；或e)n为1，X1为硫，X2和X3各自为氧，R2为氢，R3为2-萘基，Z为-N(CH3)-，R4为苯基和R5为氢和R1为2-氯苯基、2-三氟甲基苯基或2-溴苯基；或f)R1为2-氯苯基，n为1，X2和X3各自为氧，R2为氢，R3为2-萘基，Z为-N(CH3)-，和-X1为硫，R4和R5各自为2-吡啶基，-X1为硫，R4为2-吡啶基和R5为氢，-X1为氧，R4为苯基和R5为氢，-X1为硫，R4为3，5-双(三氟甲基)苯基和R5为氢，或-X1为硫，和R4和R5各自为苯基；或g)n为1，X1为硫，X2和X3各自为氧，Z为-N(CH3)-，R4为苯基，R5为氢，和-R1为2-硝基苯基，R2为甲基和R3为2-萘基，-R1为2-氯苯基，R2为氢和R3为3，4-二氯苯基或1-甲基吲哚-3-基。
7.根据权利要求1的式I化合物或其酸加成盐，其中在碳原子(a)和(b)中，当R4和R5为不同且R5为不是氢时，碳原子(a)各自具有(S)-构型，其中R1至R5、X1至X3、n和Z如权利要求1至3或6中的定义。
8.根据权利要求1的式I化合物，其中碳原子(a)和(b)各自具有(S)-构型，其中R1至R5、X1至X3、n和Z如权利要求4或5中的定义。
9.制备如权利要求1的式I化合物或其酸加成盐的方法，该方法包括将式II化合物
其中R2至R5、X2、X3和Z如权利要求1中的定义，与式III化合物反应，
R′1-(CH2)n-N＝C＝X1 (III)其中R1′为被选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、被保护羟基、甲氧基、被保护羟基甲基、甲氧基甲基或甲氧基羰基中的一个或两个基团单取代或双取代的苯基，n和X1如权利要求1中的定义；如果需要的话，可使由此得到的其中R1′为被保护羟基和/或被保护羟基甲基取代的苯基的化合物去保护，或转化由此得到的其中R1′为被甲氧基羰基取代的苯基的化合物，从而得到相应的其中R1′为被氨基甲酰基或N-甲基氨基甲酰基取代的苯基的化合物；以及将所得的式I化合物恢复成其游离形式或酸加成盐形式。
10.药物组合物，该药物组合物含有如权利要求1至8任一权项定义的式I化合物或其可药用酸加成盐以及可药用稀释剂或其载体。
11.如权利要求1至8任一权项定义的用作药物的式I化合物或其可药用酸加成盐。
12.一种治疗患者疼痛或炎症的治疗方法，该方法包括给需要所述治疗的患者施用止痛或抗炎有效量的如权利要求1至8任一权项定义的化合物或其可药用酸加成盐。
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|---|---|---|---|
| CN 95196794 CN1169731A (zh) | 1994-12-13 | 1995-12-12 | 速激肽拮抗剂 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9425085.9 | 1994-12-13 | ||
| GB9426016.3 | 1994-12-22 | ||
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101679241B (zh) * | 2007-06-07 | 2012-06-27 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为nk3拮抗剂的脯氨酰胺衍生物 |
-
1995
- 1995-12-12 CN CN 95196794 patent/CN1169731A/zh active Pending
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| CN101679241B (zh) * | 2007-06-07 | 2012-06-27 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为nk3拮抗剂的脯氨酰胺衍生物 |
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