CN117003693A - 一类哌啶衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
一类哌啶衍生物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117003693A CN117003693A CN202310481412.0A CN202310481412A CN117003693A CN 117003693 A CN117003693 A CN 117003693A CN 202310481412 A CN202310481412 A CN 202310481412A CN 117003693 A CN117003693 A CN 117003693A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- substituted
- unsubstituted
- alkyl
- carboxyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 105
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 102100028656 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 156
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 131
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 131
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 128
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 128
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 128
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 115
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 90
- -1 cyano, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 83
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 82
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 72
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 55
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 55
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 101710104750 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000002756 mu opiate receptor agonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940126487 mu opioid receptor agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 46
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 26
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 13
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 40
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 34
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 abstract description 19
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 abstract description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 abstract description 5
- 108010080097 sigma-1 receptor Proteins 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 29
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 25
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 16
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 15
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 14
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 14
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 12
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 12
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 11
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 7
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 7
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 6
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 6
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VOKSWYLNZZRQPF-BXKNQVALSA-N [3h]pentazocine Chemical compound C[C@H]1[C@]2(C)CCN(CC=C(C)C)[C@H]1CC1=C2C([3H])=C(O)C([3H])=C1 VOKSWYLNZZRQPF-BXKNQVALSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 101000835625 Mus musculus Tubulin-specific chaperone A Proteins 0.000 description 3
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007661 gastrointestinal function Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 3
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 3
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQHKZUBCUZVZEF-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1-cyclohexanecarboxylic acid 2-(4-morpholinyl)ethyl ester Chemical compound C1CCCCC1(C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCCN1CCOCC1 RQHKZUBCUZVZEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940122818 Sigma 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 2
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1=CC=CC=C1 LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoyl bromide Chemical compound CC(Br)C(Br)=O ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical class [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101001121408 Homo sapiens L-amino-acid oxidase Proteins 0.000 description 1
- 101000827703 Homo sapiens Polyphosphoinositide phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102100026388 L-amino-acid oxidase Human genes 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 102100023591 Polyphosphoinositide phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 101100012902 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) FIG2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100233916 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) KAR5 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000008848 allosteric regulation Effects 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 210000000633 nuclear envelope Anatomy 0.000 description 1
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一类哌啶衍生物及其制备方法和用途，属于化学药物技术领域。所述哌啶衍生物是式I所示的化合物、或其盐、或其光学异构体。本发明哌啶衍生物对μ阿片受体具有激动作用、同时对σ1受体具有抑制作用，可在体内发挥镇痛作用，降低副作用发生率。该类哌啶衍生物可用于制备镇痛类药物，对于临床镇痛具有重要意义，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，具体涉及一类哌啶衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
长期以来，临床上中至重度疼痛(术中疼痛、术后疼痛、癌症晚期疼痛等)的治疗主要依赖于阿片类药物，经典阿片类药物包括天然型的吗啡、半合成型的羟考酮、合成型的芬太尼家族等。阿片类药物通过激动阿片受体发挥镇痛作用，阿片受体主要包含μ、δ、κ三种亚型，其中μ亚型介导的镇痛活性最强。尽管阿片类药物有着强大的镇痛作用，但在使用的同时却伴随着严重的副作用，包括恶心、呕吐、便秘、强烈的呼吸抑制、组胺释放引起的瘙痒等；长期使用还会造成痛觉过敏、耐受、欣快感产生的高度心理及生理依赖性，给社会带来了巨大的隐患。近年来，为解决阿片类药物的副作用，提出了诸多策略，如在信号通路上达到“药效”和“副作用分离”的偏向性配体；目前针对开发偏向性配体进行了较多研究，2013年Chen等人通过对化合物库进行筛选，发现了第一个作用于μ阿片受体的偏向性小分子；尽管该分子于近期被FDA批准进入临床使用，但常见副作用发生率仍较高。
与此同时，开发多功能配体的思路也被提出，即不仅对阿片受体具有激动作用，还通过作用于其他靶点协同镇痛、降低副作用。σ1是最近兴起的疼痛治疗新靶点，是一类受体伴侣蛋白，激活后可由最初所在的内质网膜转移至其他质膜及核膜，介导这些受体的生理功能。前期研究表明，σ1受体拮抗剂可以增强吗啡的镇痛强度，并降低呼吸抑制、便秘等副作用。
开发一种对μ阿片受体具有激动作用、同时对σ1受体具有抑制作用，可在体内发挥镇痛作用，常见副作用(胃肠道功能抑制、呼吸抑制等)发生率显著降低的药物对于临床镇痛具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一类哌啶衍生物及其制备方法和用途。该类哌啶衍生物对μ阿片受体具有激动作用、同时对σ1受体具有抑制作用，可在体内发挥镇痛作用，降低副作用发生率。
本发明提供了式I所示的化合物、或其盐、或其光学异构体：
其中，
a为0～1的整数；
R1选自取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基；
b为1～4的整数；
R3选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
c为R4的个数，为0～4的整数；
每个R4独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
X为N-、CH-或NC(O)-；
A环选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基的取代基选自取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基。
进一步地，
a为0或1；
R1选自取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；所述杂芳基或杂环烷基的杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基；所述杂芳基的杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3；
b为1、2、3或4；
R3选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
c为R4的个数，为0、1、2、3或4；
每个R4独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
X为N-、CH-或NC(O)-；
A环选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；所述杂芳基或杂环基的杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3；
所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基的取代基选自取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基。
进一步地，
a为0或1；
R1选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的恶唑基；所述吡啶基、呋喃基、噻吩基、恶唑基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、苯基、呋喃基、噻吩基、恶唑基、3～6元环烷基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
b为1、2、3或4；
R3选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
c为R4的个数，为0、1、2、3或4；
每个R4独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
X为N-、CH-或NC(O)-；
A环选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基；所述苯基、吡啶基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基。
进一步地，所述化合物为式II所示：
其中，
a为0或1；
R1选自取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；所述杂芳基或杂环烷基的杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基；所述杂芳基的杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3；
R3选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
c为R4的个数，为0、1、2、3或4；
每个R4独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
A环选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；所述杂芳基的杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3；
所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基的取代基选自取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
优选地，
a为0或1；
R1选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的恶唑基；所述吡啶基、呋喃基、噻吩基、恶唑基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、苯基、呋喃基、噻吩基、恶唑基、3～6元环烷基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R3选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
c为R4的个数，为0、1、2、3或4；
每个R4独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
A环选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基；所述苯基、吡啶基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基。
进一步地，所述化合物为式III所示：
其中，
a为0或1；
R1选自取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；所述杂芳基或杂环烷基的杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基；所述杂芳基的杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3；
R3选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R11、R12、R13、R14、R15分别独立选自氢、C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基的取代基选自取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
优选地，
a为0或1；
R1选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的恶唑基；所述吡啶基、呋喃基、噻吩基、恶唑基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、苯基、呋喃基、噻吩基、恶唑基、3～6元环烷基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R3选自取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R11、R12、R13、R14、R15分别独立选自氢、C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基。
进一步地，所述化合物为式IV所示：
其中，
R21、R22、R23、R24分别独立选自氢、C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基；所述杂芳基的杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3；
R3选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R11、R12、R13、R14、R15分别独立选自氢、C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
所述芳基、杂芳基、环烷基的取代基选自取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
优选地，
R21、R22、R23、R24分别独立选自氢、C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、苯基、呋喃基、噻吩基、恶唑基、3～6元环烷基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R3选自取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R11、R12、R13、R14、R15分别独立选自氢、C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基。
进一步地，所述化合物为式V所示：
其中，
R21、R22、R23、R24分别独立选自氢、C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基；所述杂芳基的杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3；
R3选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R11、R12、R13、R14、R15分别独立选自氢、C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
所述芳基、杂芳基、环烷基的取代基选自取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
优选地，
R21、R22、R23、R24分别独立选自氢、C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、苯基、呋喃基、噻吩基、恶唑基、3～6元环烷基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R3选自取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R11、R12、R13、R14、R15分别独立选自氢、C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基。
进一步地，所述化合物为式VI或式VII所示：
其中，
R21、R22、R23、R24分别独立选自氢、C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基；所述杂芳基的杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3；
R11、R12、R13、R14、R15分别独立选自氢、C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
所述芳基、杂芳基、环烷基的取代基选自取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
优选地，
R21、R22、R23、R24分别独立选自氢、C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、苯基、呋喃基、噻吩基、恶唑基、3～6元环烷基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R3选自取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R11、R12、R13、R14、R15分别独立选自氢、C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基。
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
本发明还提供了前述的化合物的制备方法，它包括如下步骤：
步骤1：有机溶剂中，化合物A、化合物B和碱反应，得到化合物C；
步骤2：有机溶剂中，化合物C、化合物D和碱反应，得到化合物E；
步骤3：有机溶剂中，化合物E与LiAlH4反应，得到化合物F；
步骤4：有机溶剂中，化合物F、化合物G和碱反应，得到式I化合物；
其中，a、R1、R2、b、R3、c、R4、X和A环如前所述；
d选自0～3的整数；
Rab为卤素；
优选地，
步骤1中，所述有机溶剂为二氯甲烷；所述碱为三乙胺；
和/或，步骤2中，所述有机溶剂为乙腈；所述碱为碳酸钾或碳酸钠；
和/或，步骤3中，所述有机溶剂为无水四氢呋喃；
和/或，步骤4中，有机溶剂为二氯甲烷；所述碱为三乙胺。
本发明还提供了前述的化合物、或其盐、或其光学异构体在制备μ阿片受体激动剂和/或σ1受体抑制抑制剂中的用途。
本发明还提供了前述的化合物、或其盐、或其光学异构体在制备镇痛药物中的用途。
本发明还提供了一种药物，它是由前述的化合物、或其盐、或其光学异构体为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而得的制剂。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～Cb烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C1～C8烷基”是指包含1～8个碳原子的烷基；“C1～C8烷氧基”是指包含1～8个碳原子的烷氧基。
“烷基”是指具有指定数目的碳原子的饱和烃链。例如，C1～C8烷基是指具有1至8个碳原子，即有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基等。
“卤素”为氟、氯、溴或碘。
本发明中，“酯基”包括甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯。
本发明中，“酰胺基”是指结构为的基团，其中，R1和R2分别独立选自氢、C1～C8烷基。
本发明中，环烷基是指由碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的饱和或部分饱和的非芳香性环状基团。杂环烷基是指包含至少一个杂原子的饱和或部分饱和的非芳香性环状基团；包括单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子。杂环基基团的实例包括例如，哌啶基、哌嗪基、吗啉基。
本发明中，芳基是指没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的含有芳香性不饱和的基团，如苯基、蒽基、萘基。杂芳基是指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；包括单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子。如吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、恶唑基等。
本发明式I化合物中，当X为N-时，化合物结构为当X为CH-时，化合物结构为当X为NC(O)-时，化合物结构为
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明提供了一类哌啶衍生物，其对μ阿片受体具有激动作用、同时对σ1受体具有抑制作用，可在体内发挥镇痛作用，降低副作用发生率。该类哌啶衍生物可用于制备镇痛类药物，对于临床镇痛具有重要意义，具有良好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明代表性化合物11对σ1受体的功能(激动/抑制)确定结果。
图2为本发明代表性化合物对小鼠CFA疼痛模型镇痛效果评估结果；图中，B为机械刺激基础痛阈值(CFA造模前)；C为CFA造模后的机械刺激痛阈值。
图3为本发明代表性化合物11和阳性化合物芬太尼的小鼠CFA疼痛模型镇痛ED50值。
图4为本发明代表性化合物11的小鼠福尔马林疼痛模型镇痛效果评估结果。
图5为本发明代表性化合物11在1.5×ED50的剂量下对胃肠道蠕动率的影响结果。
图6为提前皮下注射σ1受体激动剂PRE-084后，本发明代表性化合物11在不同剂量下对胃肠道蠕动率的影响结果。
图7为本发明代表性化合物11在1.5×ED50的剂量下对呼吸频率的影响结果。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
本发明化合物合成路线通式：
实施例1、N-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基)-N-(吡啶-2-基)丙酰胺草酸盐/盐酸盐的合成
步骤a：DCM，TEA，0℃-RT；
步骤b：乙腈，K2CO3，80℃；
步骤c：THF，LiAlH4，N2，0℃-50℃；
步骤d：DCM，TEA，0℃-RT；
步骤e：EA、草酸二水合物(Oxalic acid dihydrate)、RT；或盐酸二氧六环、RT。
中间体1的制备
将原料2-氨基吡啶(1g，1eq)溶解于适量二氯甲烷(DCM)中，冰浴条件0℃下向其中加入三乙胺(TEA，4.43mL)，随后缓慢滴加原料2-溴丙酰溴(2.23mL，2eq)，将反应液移至室温搅拌。TLC监测反应完全后，将反应液倒入分液漏斗中，依次使用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤有机相；分离、合并有机相，加入无水硫酸钠干燥；利用柱层析，在极性PE：EA＝9：1(v/v)的条件下分离得到中间体1，淡黄色粘稠油状物，产率66.6％，LC-MS：229.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),8.34(dd,J＝4.9,0.9Hz,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.82–7.71(m,1H),7.10(ddd,J＝7.3,5.0,0.8Hz,1H),4.53(q,J＝7.0Hz,1H),1.95(d,J＝7.0Hz,3H).
中间体2的制备
将中间体1(1.613g，1eq)溶解于适量乙腈中，向其中依次加入K2CO3(2.92g，3eq)、原料N-苯基哌啶(2.16mL，2eq)，加热至80℃回流反应。TLC监测反应完全后，减压浓缩反应液；将残留物溶于适量DCM中，水洗有机相除去无机物，分离、合并有机相并通过无水硫酸钠干燥；利用柱层析，在极性PE：EA＝3：1(v/v)的条件下分离得到粗产品；少量乙醚搅洗，抽滤、干燥后得中间体2，白色固体，产率40.3％，LC-MS：311.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.72(s,1H),8.29(dd,J＝4.9,1.0Hz,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.74–7.67(m,1H),7.32–7.24(m,2H),7.04(ddd,J＝7.3,4.9,0.9Hz,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,2H),6.88(t,J＝7.3Hz,1H),3.38–3.23(m,5H),2.78(d,J＝24.7Hz,4H),1.38(d,J＝7.0Hz,3H).
中间体3的制备
将中间体2(500mg，1eq)溶于适量无水四氢呋喃中，在冰浴(0℃)、N2保护下使用注射器向其中缓慢加入LiAlH4(1M in THF，9.66mL，6eq)，待反应液温度自然恢复至室温后，加热至50℃反应。TLC监测反应完全，冰浴条件下依次使用注射器向反应液中缓慢加入水、15％ NaOH溶液以猝灭反应，抽滤固体；将滤液减压浓缩，残留物溶解于适量乙酸乙酯(EA)中，水洗有机相；分离、合并有机相，使用无水硫酸钠干燥；减压浓缩后得到粗产物，直接用于下一步反应，不再经进一步纯化，产率100％，LC-MS：296。
终产物及其可溶性盐的制备
将中间体3(478mg)溶解于适量DCM中，冰浴(0℃)条件下向其中依次加入TEA(0.672mL，3eq)、原料丙酰氯(0.282mL，2eq)，移至室温搅拌反应。TLC监测反应完全后，将反应液倒入分液漏斗中，依次使用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤有机相；分离、合并有机相，使用无水硫酸钠干燥；利用柱层析，在极性PE：EA＝7：3(v/v)的条件下分离得到目标化合物，无色透明油状物，产率80.7％，LC-MS：353.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),7.63(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.26–7.09(m,5H),6.77(dd,J＝15.4,7.7Hz,3H),4.02–3.70(m,2H),2.90(d,J＝48.9Hz,5H),2.52(d,J＝74.3Hz,4H),2.24–2.05(m,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H),0.97–0.84(m,3H).
将上述所得终产物溶于适量乙酸乙酯中，向其中加入草酸二水合物(1eq)，室温搅拌3h。反应结束后，抽滤反应液，将滤饼溶解于6mL超纯水中，过夜冻干，得到轻盈蓬松的白色固体，即为终产物的可溶性草酸盐，产率83.1％。
将上述所得终产物溶于盐酸二氧六环溶液(1.05eq)中，可制备得到终产物的盐酸盐。
本发明所有化合物均可通过与实施例1类似的方法合成。本发明化合物的结构与表征数据如表1所示。
表1.本发明化合物的化学结构及表征数据
以下通过具体试验例证明本发明的有益效果。
试验例1、体外细胞活性评价
一、化合物对μ阿片受体的激动活性测试：
阿片类药物主要通过激动μ阿片受体发挥镇痛效果，μ阿片受体被激动后，引起细胞内cAMP含量降低。通过以下体外细胞实验测试本发明化合物对稳定表达μ阿片受体的CHO细胞的cAMP含量影响，确定化合物对μ阿片受体的激动活性。
1、实验材料
主要器材：多功能酶标仪(BMG)，微量384孔板(Greiner)
主要试剂：F12K培养基(Gibco)，胎牛血清(Corning)，博莱霉素(Sigma)，潮霉素B(Sigma)，cAMP检测试剂盒(Cisbio)
细胞系：稳定表达μ阿片受体的CHO细胞(Genescript)
2、实验方法
(1)细胞培养
稳定表达μ阿片受体的CHO细胞培养在含10％胎牛血清、200μg/μL博莱霉素、100μg/μL潮霉素B的F12K培养基中，隔天传代一次。
(2)检测化合物对μ阿片受体的激动活性
将稳定表达μ阿片受体的CHO细胞消化离心，铺入微量384孔板中，每孔3000个(5μL)。每孔加入5μL各浓度(终浓度为10μM、1μM、100nM、10nM、1nM、100pM、10pM、1pM)受测化合物溶液，37℃避光孵育45min。每孔加入5μL cAMP Cryptate溶液及5μL cAMP d2抗体，室温避光孵育1h后在多功能酶标仪上进行检测(荧光发射强度：665nm/620nm)。利用GraphPadSoftware 8拟合各化合物对μ型阿片受体激动的半最大效应浓度(EC50)，EC50的值越小，表示起效所需浓度越低，化合物效果越好。
3、实验结果
各化合物对μ型阿片受体激动活性的EC50结果如表2所示(芬太尼为阳性对照)。
表2.各化合物对μ型阿片受体激动活性的EC50
注：“+”：500nM≤EC50<1500nM；“++”：200nM≤EC50＜500nM；“+++”：EC50<200nM。
上述试验结果说明：本发明化合物可以有效激动μ阿片受体，从而发挥止痛、镇痛效果。其中化合物6、8～13、15和17效果更优。
二、化合物对σ1受体的结合率测试：
先验证本发明化合物是否可以结合σ1受体，化合物对σ1受体的结合强弱通过竞争性结合实验确定：即测试受测化合物对σ1受体放射性阳性配体[3H]Pentazocine的置换率，置换率即为受测化合物对σ1受体的结合率。
1、实验材料
主要器材：GF/C过滤器(Whatman)；液体闪烁计数器(PerkinElmer)主要试剂：蔗糖；Tris-HCl；[3H]Pentazocine；苯妥英；氢氧化钠
2、实验方法
(1)将分离所得的豚鼠大脑冷藏于蔗糖-Tris缓冲液中(含320mM蔗糖，10mM Tris-HCl，pH 7.4)中；
(2)4℃下组织匀浆，700×g离心10min，收集悬浮液；
(3)将悬浮液在4℃，48000g下高速离心25min，分离膜和细胞质，收集沉淀；
(4)将膜颗粒重悬于15mL蔗糖-Tris缓冲液中，重复离心步骤；
(5)化合物对σ1受体的结合率由竞争性结合实验确定：在上述条件下，将1μM的待测化合物，4nM的[3H]Pentazocine，300μg膜蛋白(溶解于250μL 50mM pH 7.4的Tris缓冲液中)混合孵育；
(6)使用GF/C过滤器快速真空过滤，将结合/未结合的放射性配体([3H]Pentazocine)分离以终止反应；
(7)通过液体闪烁计数器确定待测化合物对[3H]Pentazocine的置换率，即为待测化合物对σ1受体的结合率。
3、实验结果
化合物对σ1受体的结合率测试结果如表3所示。
表3.各化合物在1μM浓度下对σ1受体的结合率(％)
注：“+”：10％-30％；“++”：31％-60％；“+++”：61％-100％。
上述试验结果说明：本发明化合物可以有效结合σ1受体，且结合率均高于经典阿片类药物芬太尼，其中化合物6、10、11、13、15和17与σ1受体结合率高。
苯妥英诱导的变构调节可以提高σ1受体激动剂的结合亲和力(Ki)，同时降低σ1受体拮抗剂的结合亲和力(Ki)。在结合实验中加入苯妥英来确定代表性化合物11在σ1受体上的功能，即将1mM的苯妥英溶解于12mM的氢氧化钠中，并将溶解液加入到反应体系中，其他操作同前所述。如图1所示，1mM苯妥英降低了化合物11的σ1受体Ki值，导致曲线右移(图1中Ki值从0.419±0.052μM到0.877±0.058μM)。因此，本发明的代表性化合物11结合并对σ1受体起拮抗作用，能够协同增强体内镇痛效果并降低阿片类药物副作用。
试验例2、镇痛药效评价
1、实验方法一
将ICR小鼠(体重在20～30g)适应实验环境3天。用电子von frey刺激小鼠左足足底中部皮肤，观察其缩足反应，以此作为痛反应指标。首先测量小鼠的机械刺激基础痛阈值，符合入组标准(机械刺激痛阈值：8～12g)的小鼠每只于左足足底皮下注射0.02mL弗氏完全佐剂(CFA)以诱发疼痛。约16h后测量左足的机械刺激疼痛阈值，并将符合条件(机械刺激痛阈值降低至2.5-3.5g)的小鼠随机分为模型组、受测化合物组，每组8-10只，雌雄各半。
所有受测化合物组均采用皮下注射给药，化合物浓度为86μmol/kg，溶剂为生理盐水，注射体积为0.1mL/10g，；模型组即皮下注射生理盐水。给药后分别记录20min、40min、1h、1.5h、2h、3h时的小鼠左后足机械刺激痛阈值。实验结束后，利用GraphPad软件进行数据分析。机械刺激痛阈值提高，且与对应时间点的生理盐水组机械刺激痛阈值存在统计学差异代表受测化合物具有镇痛效果。
2、代表性实验结果一
本发明化合物对小鼠CFA疼痛模型镇痛效果评估结果如图2所示。结果表示：所有化合物注射后均可提高小鼠的后足机械刺激痛阈值，其中化合物11的镇痛效果最为显著，镇痛持续时间不低于3小时(***P<0.001vs生理盐水组；*P<0.05vs生理盐水组)。
化合物11和阳性化合物芬太尼的小鼠CFA疼痛模型镇痛ED50值如图3所示。ED50即半数有效剂量，在镇痛实验中代表使所有小鼠都达到50％镇痛效果时所需要的剂量。ED50由Graphpad根据不同剂量所对应的最大镇痛效果曲线拟合得到。在CFA疼痛模型中，不同剂量化合物在每只小鼠体内的最大镇痛效果计算方法如下：最大镇痛效果(％)＝给药后可以达到的最大机械刺激痛阈值(g)-模型机械刺激痛阈值(g)/机械刺激基础痛阈值(g)-模型机械刺激痛阈值(g)。经过Graphpad软件拟合，本发明代表性化合物11和阳性化合物芬太尼在小鼠CFA模型上的镇痛ED50值分别为2.4μmol/kg和0.28μmol/kg。
3、实验方法二
将小鼠随机分为模型组、受测化合物组，每组6-8只，雌雄各半，提前20min分别皮下注射生理盐水或受测化合物溶液(化合物浓度为21.5μmol/kg，溶解于生理盐水中，注射体积为0.1mL/10g)；给药20min后向小鼠后足皮下注射20μL的5％福尔马林溶液产生刺激，诱发急性疼痛。通过秒表记录抓、咬、舔、甩后足的总时间，量化福尔马林注射诱导的痛觉行为。记录分为两个时期。第一阶段为注射福尔马林后0-10min(I相)，代表急性伤害性刺激引起的疼痛；第二阶段为注射福尔马林后10-30min(II相)，代表中枢敏化引起的疼痛。与生理盐水相比，抓、咬、舔、甩后足的总时间缩短，说明受测化合物具有镇痛效果。
4、代表性实验结果二
本发明化合物11的小鼠福尔马林疼痛模型镇痛效果评估结果如图4所示。本发明化合物11可以显著缩短5％福尔马林注射后小鼠抓、咬、舔、甩后足的总时间，镇痛效果显著(***P<0.001vs生理盐水组)。
试验例3、副作用评估
阿片类药物在发挥镇痛作用的过程中也会诱发副作用，如便秘、呼吸抑制。在1.5倍镇痛ED50的剂量下(即镇痛效果可达到100％)，通过以下实验证明本发明化合物副作用显著降低。
1、实验方法一
实验开始前，将ICR小鼠(体重在20～30g)禁食不禁水过夜。实验当天，随机分为生理盐水(正常)组、阳性化合物(芬太尼)组、受测化合物组，每组6只，雌雄各半。
提前30min皮下注射空白生理盐水或受测化合物溶液，代表性化合物11的浓度为3.6μmol/kg(1.5倍镇痛ED50剂量)，阳性化合物芬太尼的浓度为0.42μmol/kg(1.5倍镇痛ED50剂量)，均溶解于生理盐水中，给药体积为0.1mL/10g。30min后，每只小鼠灌胃0.3mL胃肠道功能标记物(将含有5％阿拉伯树胶、10％活性碳粉的水溶液反复煮沸后冷却制得)；胃肠道功能标记物灌胃30min后颈椎脱臼处死小鼠，剖开腹腔分离肠系膜，剪取小鼠幽门至回盲部，平铺于桌上测量小鼠小肠中幽门到墨汁前端的长度(S/cm)以及幽门到回盲部的总长度(L/cm)。胃肠道蠕动率可以通过以下公式求出：
胃肠道蠕动率(％)＝墨汁推进率(％)＝S/L×100％
胃肠道蠕动率小于50％，且与生理盐水组具有统计学差异说明受测化合物在发挥镇痛作用的同时可能诱发便秘。
2、代表性实验结果一
本发明化合物11在1.5×ED50的剂量下对胃肠道蠕动率的影响结果如图5所示。在达到最大镇痛效果时，经典阿片类药物(阳性对照芬太尼)引起强烈的胃肠道蠕动抑制(胃肠道蠕动率<50％)，诱发便秘；本发明化合物11未引起胃肠道蠕动率异常(胃肠道蠕动率>50％)，未出现明显的便秘(**P<0.01vs生理盐水组)。
通过在皮下注射空白生理盐水或受测化合物溶液之前，提前10min皮下注射σ1受体激动剂PRE-084(40mg/kg，溶解于生理盐水中)，来确定本发明代表性化合物11的副作用降低与其对σ1受体的抑制作用有关。如图6所示，化合物11+PRE-084组的胃肠道蠕动率均低于单独使用化合物11组，说明本发明代表性化合物11的阿片类药物副作用降低来源于对σ1受体的抑制作用(***P<0.001vs生理盐水组，*P<0.05vs化合物11 21.5μmol/kg组)。
3、实验方法二
通过使用全身描记系统监测小鼠呼吸频率的变化，来反映药物是否引起呼吸抑制。实验开始前10min记录小鼠呼吸频率基线；将小鼠随机分为生理盐水(正常)组、阳性化合物(芬太尼)组、受测化合物组，每组6只，雌雄各半。皮下注射空白生理盐水或受测药物溶液，代表性化合物11的浓度为3.6μmol/kg(1.5倍镇痛ED50剂量)，阳性化合物芬太尼的浓度为0.42μmol/kg(1.5倍镇痛ED50剂量)，均溶解于生理盐水中，给药体积为0.1mL/10g。连续监测给药后40min内的呼吸频率变化，呼吸频率下降且与生理盐水组存在统计学差异证明药物引起呼吸抑制。
4、代表性实验结果二
本发明化合物11在1.5×ED50的剂量下对呼吸频率的影响结果如图7所示。在达到最大镇痛效果时，经典阿片类药物(阳性对照芬太尼)引起强烈且持续的呼吸抑制；本发明化合物11未引起呼吸功能异常，在任何时间监测点与注射生理盐水正常组之间均不存在统计学差异(***P<0.001vs生理盐水组；**P<0.01vs生理盐水组；*P<0.05vs生理盐水组)。
上述结果说明本发明化合物使用后副作用低，安全性高。
综上，本发明提供了一类哌啶衍生物，其对μ阿片受体具有激动作用、同时对σ1受体具有抑制作用，可在体内发挥镇痛作用，降低副作用发生率。该类哌啶衍生物可用于制备镇痛类药物，对于临床镇痛具有重要意义，具有良好的应用前景。
Claims (13)
1.式I所示的化合物、或其盐、或其光学异构体：
其中，
a为0～1的整数；
R1选自取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基；
b为1～4的整数；
R3选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
c为R4的个数，为0～4的整数；
每个R4独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
X为N-、CH-或NC(O)-；
A环选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基的取代基选自取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其光学异构体，其特征在于：
a为0或1；
R1选自取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；所述杂芳基或杂环烷基的杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基；所述杂芳基的杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3；
b为1、2、3或4；
R3选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
c为R4的个数，为0、1、2、3或4；
每个R4独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
X为N-、CH-或NC(O)-；
A环选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；所述杂芳基或杂环基的杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3；
所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基的取代基选自取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基。
3.根据权利要求2所述的化合物、或其盐、或其光学异构体，其特征在于：
a为0或1；
R1选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的恶唑基；所述吡啶基、呋喃基、噻吩基、恶唑基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、苯基、呋喃基、噻吩基、恶唑基、3～6元环烷基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
b为1、2、3或4；
R3选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
c为R4的个数，为0、1、2、3或4；
每个R4独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
X为N-、CH-或NC(O)-；
A环选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基；所述苯基、吡啶基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基。
4.根据权利要求1～3任一项所述的化合物、或其盐、或其光学异构体，其特征在于：所述化合物为式II所示：
其中，
a为0或1；
R1选自取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；所述杂芳基或杂环烷基的杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基；所述杂芳基的杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3；
R3选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
c为R4的个数，为0、1、2、3或4；
每个R4独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
A环选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；所述杂芳基的杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3；
所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基的取代基选自取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
优选地，
a为0或1；
R1选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的恶唑基；所述吡啶基、呋喃基、噻吩基、恶唑基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、苯基、呋喃基、噻吩基、恶唑基、3～6元环烷基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R3选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
c为R4的个数，为0、1、2、3或4；
每个R4独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
A环选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基；所述苯基、吡啶基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基。
5.根据权利要求1～3任一项所述的化合物、或其盐、或其光学异构体，其特征在于：所述化合物为式III所示：
其中，
a为0或1；
R1选自取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基；所述杂芳基或杂环烷基的杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基；所述杂芳基的杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3；
R3选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R11、R12、R13、R14、R15分别独立选自氢、C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基的取代基选自取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
优选地，
a为0或1；
R1选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的恶唑基；所述吡啶基、呋喃基、噻吩基、恶唑基的取代基选自C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、苯基、呋喃基、噻吩基、恶唑基、3～6元环烷基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R3选自取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R11、R12、R13、R14、R15分别独立选自氢、C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基。
6.根据权利要求1～3任一项所述的化合物、或其盐、或其光学异构体，其特征在于：所述化合物为式IV所示：
其中，
R21、R22、R23、R24分别独立选自氢、C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基；所述杂芳基的杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3；
R3选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R11、R12、R13、R14、R15分别独立选自氢、C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
所述芳基、杂芳基、环烷基的取代基选自取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
优选地，
R21、R22、R23、R24分别独立选自氢、C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、苯基、呋喃基、噻吩基、恶唑基、3～6元环烷基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R3选自取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R11、R12、R13、R14、R15分别独立选自氢、C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基。
7.根据权利要求1～3任一项所述的化合物、或其盐、或其光学异构体，其特征在于：所述化合物为式V所示：
其中，
R21、R22、R23、R24分别独立选自氢、C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基；所述杂芳基的杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3；
R3选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R11、R12、R13、R14、R15分别独立选自氢、C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
所述芳基、杂芳基、环烷基的取代基选自取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
优选地，
R21、R22、R23、R24分别独立选自氢、C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、苯基、呋喃基、噻吩基、恶唑基、3～6元环烷基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R3选自取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R11、R12、R13、R14、R15分别独立选自氢、C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基。
8.根据权利要求1～3任一项所述的化合物、或其盐、或其光学异构体，其特征在于：所述化合物为式VI或式VII所示：
其中，
R21、R22、R23、R24分别独立选自氢、C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基；所述杂芳基的杂原子为N、O或S，所述杂原子个数为1、2或3；
R11、R12、R13、R14、R15分别独立选自氢、C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
所述芳基、杂芳基、环烷基的取代基选自取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
优选地，
R21、R22、R23、R24分别独立选自氢、C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R2选自取代或未取代的C1～C8烷基、酯基、羧基、C1～C8烷氧基、苯基、呋喃基、噻吩基、恶唑基、3～6元环烷基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R3选自取代或未取代的C1～C8烷基、卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；所述烷基的取代基选自卤素、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基；
R11、R12、R13、R14、R15分别独立选自氢、C1～C8烷基、卤素、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、氰基、羧基、羟基、硝基、C1～C8烷氧基。
9.根据权利要求1～3任一项所述的化合物、或其盐、或其光学异构体，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
10.权利要求1～9任一项所述的化合物的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：
步骤1：有机溶剂中，化合物A、化合物B和碱反应，得到化合物C；
步骤2：有机溶剂中，化合物C、化合物D和碱反应，得到化合物E；
步骤3：有机溶剂中，化合物E与LiAlH4反应，得到化合物F；
步骤4：有机溶剂中，化合物F、化合物G和碱反应，得到式I化合物；
其中，a、R1、R2、b、R3、c、R4、X和A环如权利要求1～9任一项所述；
d选自0～3的整数；
Rab为卤素；
优选地，
步骤1中，所述有机溶剂为二氯甲烷；所述碱为三乙胺；
和/或，步骤2中，所述有机溶剂为乙腈；所述碱为碳酸钾或碳酸钠；
和/或，步骤3中，所述有机溶剂为无水四氢呋喃；
和/或，步骤4中，有机溶剂为二氯甲烷；所述碱为三乙胺。
11.权利要求1～9任一项所述的化合物、或其盐、或其光学异构体在制备μ阿片受体激动剂和/或σ1受体抑制抑制剂中的用途。
12.权利要求1～9任一项所述的化合物、或其盐、或其光学异构体在制备镇痛药物中的用途。
13.一种药物，其特征在于：它是由权利要求1～9任一项所述的化合物、或其盐、或其光学异构体为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而得的制剂。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210481535 | 2022-05-05 | ||
| CN202210481535X | 2022-05-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117003693A true CN117003693A (zh) | 2023-11-07 |
Family
ID=88566202
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310481412.0A Pending CN117003693A (zh) | 2022-05-05 | 2023-04-28 | 一类哌啶衍生物及其制备方法和用途 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117003693A (zh) |
| WO (1) | WO2023213279A1 (zh) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1098098A (zh) * | 1991-05-02 | 1995-02-01 | 约翰韦恩兄弟有限公司 | 哌嗪衍生物 |
| JPH1077271A (ja) * | 1996-09-04 | 1998-03-24 | Toa Eiyoo Kk | ３−ピリジルアミノ化合物またはその塩を含有する循環器官用剤 |
| WO1999006382A1 (en) * | 1997-08-01 | 1999-02-11 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | 1,4-disubstituted piperazines |
| CN1223650A (zh) * | 1996-04-18 | 1999-07-21 | 默克专利股份有限公司 | 哌啶类和吡咯烷类 |
| WO2006051428A2 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-18 | Ge Healthcare Limited | Use of [11c] carbon monoxide in labeling synthesis of 11c-labelled amides using photo-induced free radical carbonylation |
| CN107922397A (zh) * | 2015-07-29 | 2018-04-17 | 埃斯蒂文博士实验室股份有限公司 | 针对疼痛具有多模式活性的取代的酰胺衍生物 |
| CN113214139A (zh) * | 2020-02-03 | 2021-08-06 | 江苏谛奇医药科技有限公司 | 哌啶酰胺类衍生物及其制备方法、其药物组合物、其单晶培养方法及其应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2776046A1 (en) * | 2011-11-07 | 2014-09-17 | Nektar Therapeutics | Compositions, dosage forms, and coadministration of an opioid agonist compound and an analgesic compound |
| ES2457671B1 (es) * | 2012-10-26 | 2014-11-04 | Instituto Tecnológico Pet, S.A. | Compuestos radiomarcados como agentes de imagen de receptores de serotonina 5-HT1A |
-
2023
- 2023-04-28 CN CN202310481412.0A patent/CN117003693A/zh active Pending
- 2023-05-05 WO PCT/CN2023/092133 patent/WO2023213279A1/zh not_active Ceased
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1098098A (zh) * | 1991-05-02 | 1995-02-01 | 约翰韦恩兄弟有限公司 | 哌嗪衍生物 |
| CN1223650A (zh) * | 1996-04-18 | 1999-07-21 | 默克专利股份有限公司 | 哌啶类和吡咯烷类 |
| JPH1077271A (ja) * | 1996-09-04 | 1998-03-24 | Toa Eiyoo Kk | ３−ピリジルアミノ化合物またはその塩を含有する循環器官用剤 |
| WO1999006382A1 (en) * | 1997-08-01 | 1999-02-11 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | 1,4-disubstituted piperazines |
| WO2006051428A2 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-18 | Ge Healthcare Limited | Use of [11c] carbon monoxide in labeling synthesis of 11c-labelled amides using photo-induced free radical carbonylation |
| CN107922397A (zh) * | 2015-07-29 | 2018-04-17 | 埃斯蒂文博士实验室股份有限公司 | 针对疼痛具有多模式活性的取代的酰胺衍生物 |
| CN113214139A (zh) * | 2020-02-03 | 2021-08-06 | 江苏谛奇医药科技有限公司 | 哌啶酰胺类衍生物及其制备方法、其药物组合物、其单晶培养方法及其应用 |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| ALAN A. WILSON，等: "Derivatives of WAY 100635 as Potential Imaging Agentsfor 5-HT1A Receptors：Syntheses，Radiosyntheses，and in Vitro and in VivoEvaluation", NUCLEAR MEDICINE & BIOLOGY, vol. 25, no. 08, 31 December 1998 (1998-12-31), pages 1 - 8 * |
| FLORIANE MANGIN，等: "Moderate chemical modifications of WAY-100635 improvethe selectivity for 5-HTlA versus D4 receptors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 22, no. 14, 7 June 2012 (2012-06-07), pages 4452 * |
| JIAYING XIONG，等: "Optimization of bifunctional piperidinamide derivatives as σ1R Antagonists/MOR agonists for treating neuropathic pain", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 226, 15 December 2021 (2021-12-15), pages 1 - 2 * |
| JIAYING XIONG，等: "Piperidine propionamide as a scaffold for potent sigma-receptor antagonists and mu opioid receptor agonists for treating neuropa-thic pain", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 191, 14 February 2020 (2020-02-14), pages 1 - 5 * |
| NAPHTALI A. O\'CONNOR，等: "Screening of 5-HTlA Receptor Antagonists using Moecularly Imprinted Polymers", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 129, no. 06, 29 January 2007 (2007-01-29), pages 1682 * |
| SÉBASTIEN DILLY，等: "Structural Insights into 5-HTlA/D4 Selectivity ofWAY-100635 Analogues：Molecular Modeling，Synthesis，and in Vitro Binding", JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING, vol. 56, no. 07, 22 June 2016 (2016-06-22), pages 1 - 4 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023213279A1 (zh) | 2023-11-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7033343B2 (ja) | バイアリール誘導体、その製造方法および薬学上の使用 | |
| EP2358371B1 (en) | P2x3, receptor antagonists for treatment of pain | |
| JP6782255B2 (ja) | ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び組成物並びにそれらの使用の方法 | |
| CN102459202B (zh) | 作为脂肪酸酰胺水解酶的抑制剂的异噁唑啉 | |
| JP4599347B2 (ja) | グルカゴンレセプターアンタゴニストとしての置換３−シアノチオフェンアセトアミド | |
| CZ288944B6 (cs) | Derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| AU2009298617A1 (en) | Spiro-imidazolone derivatives as glucagon receptor antagonists | |
| JP2013523645A (ja) | グルカゴン受容体拮抗薬としての新規なスピロイミダゾロン類、組成物およびそれらの使用方法 | |
| CN101146776A (zh) | 治疗炎性疾病的pgd2受体拮抗剂 | |
| JP2023554282A (ja) | 置換ピペリジノ化合物及び関連する治療方法 | |
| KR20200081424A (ko) | 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m4의 길항제 | |
| PT754682E (pt) | Derivado de aminostilbazol e medicamento | |
| CN115873018A (zh) | 苯并嘧啶和苯并三嗪类造血祖细胞激酶1降解剂及其应用 | |
| TW202440553A (zh) | 作為at2r拮抗劑的雜環化合物 | |
| CN112592354B (zh) | 一种异噁唑并嘧啶类杂环化合物的制备方法 | |
| US10464904B2 (en) | Dextrorphan-derivatives with suppressed central nervous activity | |
| CN102686586A (zh) | 组胺h3反相激动剂和拮抗剂及其使用方法 | |
| CA2432122A1 (en) | Aryl and aminoaryl substituted serotonin receptor agonist and antagonist ligands | |
| CN117003693A (zh) | 一类哌啶衍生物及其制备方法和用途 | |
| JP4021481B2 (ja) | 抗ガストリン活性を持つ芳香族酸ジアミド類、その製造法および医薬用途 | |
| CA2317515A1 (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists | |
| CN116496270B (zh) | 一类4-氨基哌啶衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN117534617B (zh) | 一类2-氨基咪唑啉类化合物、其用途和含该化合物的药物组合物 | |
| CN114671876B (zh) | 新型茶碱类化合物、异构体或盐及其制备方法和用途 | |
| KR102014335B1 (ko) | 5-ht7 수용체의 조절제로 작용하는 아릴피라졸릴피페라진 또는 아릴피라졸릴다이아제페인의 유도체 및 이를 포함하는 중추신경계 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |