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CN117024316B - 基于2,4-二硝基-6-苯基-苯硫基保护基及其多肽合成方法 - Google Patents

基于2,4-二硝基-6-苯基-苯硫基保护基及其多肽合成方法 Download PDF

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CN117024316B CN202310401862.4A CN202310401862A CN117024316B CN 117024316 B CN117024316 B CN 117024316B CN 202310401862 A CN202310401862 A CN 202310401862A CN 117024316 B CN117024316 B CN 117024316B
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Abstract

本发明为基于2,4‑二硝基‑6‑苯基‑苯硫基保护基及其多肽合成方法。该保护基其结构式如下；制备中通过简单的合成步骤及纯化步骤，成功制备了新型结构的巯基响应的2,4‑二硝基‑6‑苯基‑苯硫氯保护基及2,4‑二硝基‑6‑苯基‑苯硫基保护的氨基酸；采用的固相合成法，在温和的中性脱保护条件下合成了多肽，避免了碱脱保护导致的副产物的产生。本发明所述的2,4‑二硝基‑6‑苯基‑苯硫氯保护基在多肽合成和氨基的保护领域具有广泛的应用前景。

Description

基于2,4-二硝基-6-苯基-苯硫基保护基及其多肽合成方法
技术领域
本发明涉及多肽化学合成领域，具体涉及一种新的氨基保护基以及基于该保护基的多肽的合成方法。
背景技术
化学合成多肽在生物学、生物医学、药物发现和许多其他领域中起着非常重要的作用[Ch emical Reviews,2017,24,14015-14041]。其中，固相多肽合成(SPPS)是最常见多肽合成方法，其核心是氨基酸α-NH2的保护基选择，涉及到最常见的α-NH2保护基是9-芴甲氧羰基(Fmoc)。然而，在碱(哌啶)催化的脱除Fmoc保护基过程中，会导致一些副反应的产生。如天冬氨酸异构化[Tetrahedron,2011,67(45),8595-8606]，虽然已经对脱保护条件进行优化，以便使该副反应最小化，但仍然无法避免该副反应的产生[RSC Advances,2015,126,104417-104425]。此外，Fmoc保护基会增加氨基酸α-C上的酸性，导致其活化过程中具有外消旋化的风险[Chemical Reviews,2011,11,6557-6602]。
因此，发展新型的α-NH2保护基以及温和的脱保护方法来避免上述多肽合成中的副反应对于多肽合成的粗产物纯度至关重要。
发明内容
本发明的目的是为了针对当前技术中存在的不足，提供一种基于2,4-二硝基-6-苯基-苯硫基保护基及其多肽合成方法。该保护试剂具有2,4-二硝基-6-苯基-苯硫氯式(1)结构；该保护试剂保护的氨基酸α-NH2具有式(2)结构，由于该保护基具有对巯基试剂高度敏感的特点，因此具有在巯基试剂存在下高效快速脱除的性质。以式(2)所示的氨基酸单体进行多肽合成得到的多肽粗产物具有副产物少，纯度高的优点。
本发明的技术方案
一种基于2,4-二硝基-6-苯基-苯硫基的氨基保护基，其结构式如下：
所述的2,4-二硝基-6-苯基-苯硫基保护基的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将1-氯-2,4-二硝基-6-苯基苯、三乙胺与苄硫醇溶于甲醇，在油浴、惰性气氛、80-90℃下反应7-12小时，冷却反应后的体系，析出结晶，过滤、洗涤，得到1-苄硫基-2,4-二硝基-6-苯基苯；
其中，摩尔比为，1-氯-2,4-二硝基-6-苯基苯：三乙胺：苄硫醇＝1:1.3-1.7:1.0-1.2；每200mL甲醇的加250-300mmol的1-氯-2,4-二硝基-6-苯基苯；
冷却温度为-10--25℃；搅拌速度为250-500转/分钟；
(2)将所述步骤(1)得到的1-苄硫基-2,4-二硝基-6-苯基苯与磺酰氯溶于1,2-二氯乙烷在常温、惰性气氛下反应1-2小时，然后旋蒸、加入石油醚析出沉淀，过滤沉淀，经石油醚洗涤后得到基于2,4-二硝基-6-苯基-苯硫基保护基；
其中，摩尔比为，1-苄硫基-2,4-二硝基-6-苯基苯：磺酰氯＝1:1.0-1.2；每200mL1,2-二氯乙烷加250-300mmol 1-苄硫基-2,4-二硝基-6-苯基苯；搅拌速度为250-500转/分钟；旋蒸至原始体积的1/4；加入石油醚的体积为旋蒸后体积的4倍。
一种2,4-二硝基-6-苯基-苯硫基保护基保护的α-氨基酸，该类化合物结构式如下：
其中，在式(2)中，R为天然的α-氨基酸的侧链；
优选地，R为苯丙氨酸、N′-(三苯甲基)-组氨酸、N′-(叔丁氧羰基)-色氨酸、天门冬氨酸-4-叔丁基酯、异亮氨酸、缬氨酸、O-叔丁基-丝氨酸、O-叔丁基-苏氨酸、亮氨酸、脯氨酸、N'-(三苯甲基)-天冬酰胺、N′-(三苯甲基)-谷氨酰胺、谷氨酸-5-叔丁基酯、甲硫氨酸、N(ε)-Boc-赖氨酸、O-叔丁基-酪氨酸、N5-[[[(2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基-5-苯并呋喃基)磺酰基]氨基]亚氨基甲基]-鸟氨酸、S-三苯甲基-半胱氨酸、丙氨酸和甘氨酸的侧链基团。
所述的2,4-二硝基-6-苯基-苯硫保护的α-氨基酸的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将-氨基酸，三甲基氯硅烷与N-甲基吗啉溶于二氯甲烷和乙腈溶液，60-80℃惰性气氛下搅拌反应0.5-1.5小时，将反应体系移至室温，再将2,4-二硝基-6-苯基-苯硫氯溶于二氯甲烷滴加到反应体系，室温反应10-30分钟，加入甲醇淬灭反应，旋干反应后的溶液，加入柠檬酸溶液酸化，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，通过相应的不良溶剂沉淀得到2,4-二硝基-6-苯基-苯硫基保护氨基化合物；
优选地，在步骤(1)中，α-氨基酸、三甲基氯硅烷、N-甲基吗啉和2,4-二硝基-6-苯基-苯硫氯的摩尔比为1-1.2：2-4：4-8：1，每5mL二氯甲烷/乙腈的混合溶液(1:1,v/v)加1
-1.2mmolα-氨基酸，每1mmol 2,4-二硝基-6-苯基-苯硫氯溶于3-4mL二氯甲烷；
2,4-二硝基-6-苯基-苯硫氯的二氯甲烷溶液在3-5分钟内滴加完；搅拌速度为250-500转/分钟；每1mol 2,4-二硝基-6-苯基-苯硫氯使用0.1-0.2mL甲醇淬灭；每1molα-氨基酸使用5-10mL 5％柠檬酸(m/v)酸化，使用5-10mL不良溶剂沉淀。所述的不良溶剂为乙醚、石油醚或甲醇；
优选地，如果R是N′-(三苯甲基)-组氨酸或N5-[[[(2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基-5-苯并呋喃基)磺酰基]氨基]亚氨基甲基]-鸟氨酸的侧链基团，则步骤(1)中的投料摩尔比为1：4：8：1，柠檬酸浓度则是0.5％(m/v)；
优选地，如果R是甲硫氨酸的侧链基团，则在无水硫酸镁干燥后旋蒸体系至5mL，加入到50mL石油醚中沉淀。
所述的基于2,4-二硝基-6-苯基-苯硫保护的α-氨基酸的多肽合成方法：
(1)称取Rink-氨基-AM树脂(负载0.338mmol/g)置于多肽合成管中，加入干燥的二氯甲烷室温旋转混匀溶胀，二氯甲烷洗涤，吹干；加入20％哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液脱保护，使用N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷交替洗涤树脂三次，吹干；
(2)将2,4-二硝基-6-苯基-苯硫保护的α-氨基酸、N,N-二异丙基碳二亚胺、肟基氰乙酸乙酯溶于四氢呋喃，加入到树脂中，室温旋转混匀反应30-60分钟，移除反应溶液，使用N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷交替洗涤树脂三次，吹干；
(3)向多肽合成反应管中加入1M对甲苯硫酚的吡啶溶液室温旋转混匀重复脱保护2次，之后移除脱保护溶液，使用N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷交替洗涤树脂三次，吹干；
(4)重复上述步骤(2)(3)，直至合成目标多肽序列，使用三氟乙酸，三异丙基硅烷和水的混合溶液与树脂混合，搅拌切割多肽，旋蒸除去三氟乙酸，乙醚沉淀即可得到目标多肽。
在步骤(1)中，溶胀时，每50-100mg树脂加3mL二氯甲烷；旋转混匀仪转速为30转/分钟，溶胀时间为0.5-1.5小时，每50mg树脂使用0.8-1.2mL 20％哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液脱保护，脱保护时间是2-5分钟，每50mg树脂分别使用0.8-1.2mL N,N-二甲基甲酰胺和0.8-1.2mL二氯甲烷洗涤；
优选地，在步骤(2)中，所述2,4-二硝基-6-苯基-苯硫保护的α-氨基酸、所述N,N-二异丙基碳二亚胺、所述肟基氰乙酸乙酯和所述树脂的摩尔比为3：3：3：1，每0.05mmol2,4-二硝基-6-苯基-苯硫保护的α-氨基酸使用1mL四氢呋喃溶解，以及所述的反应条件包括：旋转混匀仪转速为30转/分钟，每50mg树脂分别使用0.8-1.2mL N,N-二甲基甲酰胺和0.8-1.2mL二氯甲烷洗涤；
优选地，在步骤(3)中，所述的反应条件包括：每50mg树脂使用1mL 1mol/L对甲苯硫酚的吡啶溶液，旋转混匀仪转速为30转/分钟，每50mg树脂分别使用0.8-1.2mL N,N-二甲基甲酰胺和0.8-1.2mL二氯甲烷洗涤；
优选地，在步骤(4)中，所述三氟乙酸、所述三异丙基硅烷和所述水的用量体积比为95:2.5:2.5，以及所述的反应条件包括：每1mg树脂使用30-60μL混合溶液切除多肽，切除温度为室温，切除时间为1-3小时，搅拌速度为250-500转/分钟，旋蒸后的体积为初始体积的1/10-1/30，使用的乙醚体积为旋蒸后体积的10-20倍。
本发明的有益效果为：
(1)通过简单的合成步骤及纯化步骤，成功制备了新型结构的巯基响应的2,4-二硝基-6-苯基-苯硫氯保护基及2,4-二硝基-6-苯基-苯硫基保护的氨基酸；(2)使用2,4-二硝基-6-苯基-苯硫基保护的氨基酸通过固相合成法，在温和的中性脱保护条件下(1M对甲苯硫酚的吡啶溶液)合成了相应的多肽，避免了碱脱保护导致的副产物的产生；(3)本发明所述的2,4-二硝基-6-苯基-苯硫氯保护基在多肽和有机合成领域具有广泛的应用前景。
附图说明
图1为式1的1H NMR；
图2为式1的13C NMR；
图3为合成多肽ATVKYS，NMQFI，RDLCW，PEGHF液相图。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明，应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。
1-氯-2,4-二硝基-6-苯基苯(根据公知方法自制)；L-苯丙氨酸(货号：10903)，N′-(三苯甲基)-L-组氨酸(货号：10983)，N′-(叔丁氧羰基)-L-色氨酸(货号：13069)，L-天门冬氨酸-4-叔丁基酯(货号：11017)，L-异亮氨酸(货号：11008)，L-异亮氨酸(货号：10829)，L-缬氨酸(货号：10829)，O-叔丁基-L-丝氨酸(货号：16210)，O-叔丁基-L-苏氨酸(货号：10935)，L-亮氨酸(货号：11827)，L-脯氨酸(货号：10824)，N′-(三苯甲基)-L-天冬酰胺(货号：13046)，N′-(三苯甲基)-L-谷氨酰胺(货号：13089)，L-谷氨酸-5-叔丁基酯(货号：10922)，L-甲硫氨酸(货号：10818)，N(ε)-Boc-L-赖氨酸(货号：13035)，O-叔丁基-L-酪氨酸(货号：13050)，N5-[[[(2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基-5-苯并呋喃基)磺酰基]氨基]亚氨基甲基]-L-鸟氨酸(货号：13064)，S-三苯甲基-L-半胱氨酸(货号：13009)，L-丙氨酸(货号：10811)，甘氨酸(货号：11007)，Rink-氨基-AM树脂，负载0.338mmol/g(货号：49006)，从吉尔生化上海有限公司购买；乙酸乙酯(货号：A1034)，石油醚(货号：A1015)，二氯甲烷(货号：A1040)，无水硫酸镁(货号：2192)，从天津市河东区广达服务部购买；三乙胺(货号：959833)，甲醇(货号：122729)，1,2-二氯乙烷(货号：923794)，N-甲基吗啉(货号：191352)，N,N-二甲基甲酰胺(货号：983353)，四氢呋喃(货号：315353)，2-肟氰乙酸乙酯(货号：273661)，N,N-二异丙基碳二亚胺(货号：134385)，苄硫醇(货号：902000)，从北京百灵威科技有限公司购买；哌啶(货号：4551)，从天津渤化化学试剂有限公司购买；磺酰氯(货号：S817583-500g)，从上海麦克林生化科技股份有限公司购买。
试剂的无水处理：二氯甲烷：与CaH2一起在50℃回流3-4小时后蒸出；乙腈：与CaH2一起在95℃回流3-4小时后蒸出。
在没有特别说明的情况下，以下所述的室温均表示(25±3)℃。
实施例1：本实施例在于说明本发明的2,4-二硝基-6-苯基-苯硫氯化合物式(1)的合成。
实施例1-1，化合物式(4)的制备：氩气保护下，将化合物式(3)1-氯-2,4-二硝基-6-苯基苯80g(287mmol,1eq.)，苄硫醇37.1mL(315.7mmol,1.1eq.)和三乙胺59.8mL(430.5mmol,1.5eq.)溶于甲醇200mL，80℃回流，以450转/分钟搅拌反应12小时。反应完后，将体系置于-20℃冷却，析出晶体，过滤沉淀，用-20℃预冷的甲醇和石油醚洗涤，真空泵抽干。得到淡黄色固体式(4)98.8g，产率94％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.39(d,J＝2.5Hz,1H,-ArH),8.26(d,J＝2.5Hz,1H,-ArH),7.54(s,5H,-ArH),7.18–7.12(m,3H,-ArH),6.88–6.84(m,2H,-ArH),3.49(s,2H,-CH2).13C NMR(100.6MHz,CDCl3)δ:154.9,149.1,146.3,137.9,135.9,135.4,129.4,129.1,129.0,128.8,128.6,127.8,127.4,117.4,39.7.HRMS(ESI-Q-TOF)m/z:[M+H]+calcd forC19H15N2O4S367.0747；found367.0487.
实施例1-2，化合物(1)的制备：氩气保护下，将化合物(4)98.8g(269.8mmol,1eq.)溶于200mL 1,2-二氯乙烷中于室温以450转/分钟搅拌，向其中加入磺酰氯24mL(296.8mmol,1.1eq.)，室温反应2小时。反应完后，减压旋蒸体系至50mL，随后加入200mL石油醚，析出沉淀，过滤沉淀，真空泵抽干，得到橙黄色固体淡黄色固体式(1)71.3g，产率85％。
如图1和图2所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.81(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),8.42(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),7.58–7.52(m,5H,-ArH).13C NMR(100.6MHz,CDCl3)δ:150.2,147.2,146.6,140.4,137.5,130.2,129.7,129.3,128.4,118.5.说明得到了化合物式(1)。
实施例2：本实施例在于说明本发明的2,4-二硝基-6-苯基-苯硫氯保护氨基酸α-氨基酸(2)的合成。
实施例2-1，化合物式(2-1)的制备：氩气保护下，将L-苯丙氨酸1.06g(7.2mmol,1.2eq.)悬浮于30mL二氯甲烷/乙腈溶液(1/1，v/v)70℃回流以450转/分钟搅拌，先后向反应体系加入N-甲基吗啉3.16mL(28.8mmol,4.8eq.)和三甲基氯硅烷1.83mL(14.4mmol,2.4eq.)，回流反应1小时，直至氨基酸底物完全溶解，移至室温搅拌。将化合物式(1)1.87g(6.0mmol,1.0eq.)溶于20mL二氯甲烷滴加到上述反应体系中，5分钟滴加完全，室温反应20分钟。反应完后，加入1mL甲醇淬灭反应，旋干体系，40mL 5％柠檬酸酸化，用40mL乙酸乙酯萃取，加入40mL饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸镁干燥，旋干体系，将粗产物溶于5mL乙酸乙酯，滴加到50mL石油醚沉淀，得到淡黄色固体化合物式(2-1)2.19g，产率83％。(这里R为L-苯丙氨酸)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.71(brs,1H,-COOH),8.51(d,J＝2.3Hz,1H,-ArH),8.12(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),7.57–7.50(m,3H,-ArH),7.46–7.44(m,2H,-ArH),7.19–7.11(m,3H,-ArH),6.96–6.95(m,2H,-ArH),4.30(d,J＝7.1Hz,1H,-CH),3.49(dd,J＝6.8Hz,J＝13.6Hz,1H,-NH),2.77(q,J＝6.5Hz,1H,-CH2),2.67(q,J＝7.1Hz,1H,-CH2).13C NMR(100.6MHz,DMSO)δ:173.9,149.2,145.2,144.9,143.4,137.2,137.1,129.7,129.3,129.2,128.5,126.7,119.9,119.8,64.3,37.3.HRMS(ESI-Q-TOF)m/z:[M+Na]+calcd forC21H17N3NaO6S 462.0730；found,462.0775.
实施例2-2，化合物式(2-2)的制备：氩气保护下，将N′-(三苯甲基)-L-组氨酸2.38g(6mmol,1.0eq.)悬浮于30mL二氯甲烷/乙腈溶液(1/1，v/v)70℃回流以450转/分钟搅拌，先后向反应体系加入N-甲基吗啉5.28mL(48mmol,8.0eq.)和三甲基氯硅烷3.04mL(24mmol,4.0eq.)，回流反应1小时，直至氨基酸底物完全溶解，移至室温搅拌。将化合物式(1)1.87g(6.0mmol,1.0eq.)溶于20mL二氯甲烷滴加到上述反应体系中，5分钟滴加完全，室温反应20分钟。反应完后，加入1mL甲醇淬灭反应，旋干体系，40mL 0.5％柠檬酸酸化，40mL乙酸乙酯萃取，再用40mL 0.5％柠檬酸酸化，加入40mL饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸镁干燥，旋干体系，将粗产物溶于5mL二氯甲烷，滴加到50mL乙醚中沉淀，得到淡黄色固体化合物式(2-2)3.02g，产率75％。(这里R为N′-(三苯甲基)-L-组氨酸)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:14.57(brs,1H,-COOH),8.53(d,J＝2.2Hz,1H,-ArH),8.18(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),7.56(s,1H),7.42–7.32(m,15H,-ArH),7.13–7.11(m,5H,-ArH),6.64(s,1H),3.19(m,1H),3.07–2.97(m,2H),2.78(dd,J＝6.2Hz,J＝14.6Hz,1H).13CNMR(100.6MHz,CDCl3)δ:173.5,149.3,145.9,144.9,143.9,141.7,137.7,137.1,133.4,129.7,129.3,129.2,128.4,128.3,127.6,121.0,119.0,76.2,62.0,29.2.HRMS(ESI-Q-TOF)m/z:[M+Na]+calcd for C37H29N5NaO6S 694.1731；found,694.1887.
实施例2-3，化合物式(2-3)的制备：氩气保护下，将N′-(叔丁氧羰基)-L-色氨酸1.83g(6mmol,1.0eq.)悬浮于30mL二氯甲烷/乙腈溶液(1/1，v/v)70℃回流以450转/分钟搅拌，先后向反应体系加入N-甲基吗啉2.63mL(24mmol,4.0eq.)和三甲基氯硅烷1.52mL(12mmol,2.0eq.)，回流反应1h，直至氨基酸底物完全溶解，移至室温搅拌。将化合物式(1)1.87g(6.0mmol,1.0eq.)溶于20mL二氯甲烷滴加到上述反应体系中，5分钟滴加完全，室温反应20分钟。反应完后，加入1mL甲醇淬灭反应，旋干体系，40mL 5％柠檬酸酸化，40mL乙酸乙酯萃取，加入40mL饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸镁干燥，旋干体系。得到的粗产物溶于5mL乙酸乙酯，滴加到50mL乙醚中沉淀，得到淡黄色固体化合物式(2-3)2.67g，产率75％。(这里R为N′-(叔丁氧羰基)-L-色氨酸)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.14(s,1H,-ArH),7.85–7.84(m,1H,-ArH),7.79–7.78(m,1H,-ArH),7.54–7.47(m,3H,-ArH),7.33–7.27(m,3H,-ArH),7.19–7.14(m,3H,-ArH),4.65(d,J＝5.6Hz,1H),3.79(m,1H),2.79(d,J＝7.0Hz,2H),1.66(s,9H,-(CH3)3).13CNMR(100.6MHz,DMSO-d6)δ:174.4,149.4,148.7,145.8,144.3,143.0,136.9,134.8,130.2,129.8,129.4,129.3,126.2,124.5,124.2,122.6,119.5,119.1,115.9,114.9,83.9,28.2.HRMS(ESI-Q-TOF)m/z:[M+Na]+calcd for C28H26N4NaO8S 601.1364；found,601.1416.
实施例2-4，化合物式(2-4)的制备：氩气保护下，将L-天门冬氨酸-4-叔丁基酯1.36g(7.2mmol,1.2eq.)悬浮于30mL二氯甲烷/乙腈溶液(1/1，v/v)70℃回流以450转/分钟搅拌，先后向反应体系加入N-甲基吗啉3.16mL(28.8mmol,4.8eq.)和三甲基氯硅烷1.83mL(14.4mmol,2.4eq.)，回流反应1小时，直至氨基酸底物完全溶解，移至室温搅拌。将化合物式(1)1.87g(6.0mmol,1.0eq.)溶于20mL二氯甲烷滴加到上述反应体系中，5分钟滴加完全，室温反应20分钟。反应完后，加入1mL甲醇淬灭反应，旋干体系，40mL 5％柠檬酸酸化，40mL乙酸乙酯萃取，加入40mL饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸镁干燥，旋干体系，将粗产物溶于5mL乙酸乙酯，滴加到50mL乙醚/石油醚溶液(1/9，v/v)中沉淀，得到淡黄色固体化合物式(2-4)2.40g，产率86％。(这里R为L-天门冬氨酸-4-叔丁基酯)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.58(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),8.22(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),7.52–7.44(m,5H,-ArH),3.47–3.42(m,1H),3.31(d,J＝7.8Hz,1H),2.63(dd,J＝5.0Hz,J＝17.2Hz,1H),2.55(dd,J＝5.0Hz,J＝17.1Hz,1H),1.38(s,9H,-(CH3)3).13C NMR(100.6MHz,CDCl3)δ:177.3,169.5,149.3,145.2,145.2,144.2,137.1,129.5,129.3,128.5,127.6,119.1,82.2,60.3,37.6,27.9.HRMS(ESI-Q-TOF)m/z:[M+Na]+calcd forC20H21N3NaO8S 486.0942；found,486.0988.
实施例2-5，化合物式(2-5)的制备：氩气保护下，将L-异亮氨酸944mg(7.2mmol,1.2eq.)悬浮于30mL二氯甲烷/乙腈溶液(1/1，v/v)70℃回流以450转/分钟搅拌，先后向反应体系加入N-甲基吗啉3.16mL(28.8mmol,4.8eq.)和三甲基氯硅烷1.83mL(14.4mmol,2.4eq.)，回流反应1小时，直至氨基酸底物完全溶解，移至室温搅拌。将化合物式(1)1.87g(6.0mmol,1.0eq.)溶于20mL二氯甲烷滴加到上述反应体系中，5分钟滴加完全，室温反应20分钟。反应完后，加入1mL甲醇淬灭反应，旋干体系，40mL 5％柠檬酸酸化，40mL乙酸乙酯萃取，加入40mL饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸镁干燥，旋干体系，将粗产物溶于5mL乙醚，滴加到50mL乙醚/石油醚溶液(1/9，v/v)中沉淀，得到淡黄色固体化合物式(2-5)2.17g，产率92％。(这里R为L-异亮氨酸)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.76(brs,1H,-COOH),8.60(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),8.23(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),7.50–7.46(m,5H,-ArH),3.13(dd,J＝4.6Hz,J＝7.7Hz,1H),2.76(d,J＝7.8Hz,1H),1.65–1.55(m,1H),1.28–1.18(m,1H),1.07–0.96(m,1H),0.78(t,J＝7.3Hz,3H),0.73(d,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(100.6MHz,CDCl3)δ:178.4,149.6,145.5,145.1,144.7,137.4,129.4,129.2,128.5,127.9,119.1,68.6,37.9,25.1,15.1,11.6.HRMS(ESI-Q-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C18H20N3O6S 406.1067；found,406.1063.
实施例2-6，化合物式(2-6)的制备：氩气保护下，将L-缬氨酸843mg(7.2mmol,1.2eq.)悬浮于30mL二氯甲烷/乙腈溶液(1/1，v/v)70℃回流以400转/分钟搅拌，先后向反应体系加入N-甲基吗啉3.16mL(28.8mmol,4.8eq.)和三甲基氯硅烷1.83mL(14.4mmol,2.4eq.)，回流反应1小时，直至氨基酸底物完全溶解，移至室温搅拌。将化合物式(1)1.87g(6.0mmol,1.0eq.)溶于20mL二氯甲烷滴加到上述反应体系中，5分钟滴加完全，室温反应20分钟。反应完后，加入1mL甲醇淬灭反应，旋干体系，40mL 5％柠檬酸酸化，40mL乙酸乙酯萃取，加入40mL饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸镁干燥，旋干体系，将粗产物溶于5mL乙酸乙酯，滴加到50mL乙醚/石油醚(1/9，v/v)中沉淀，得到淡黄色固体化合物式(2-6)1.9g，产率81％。(这里R为L-缬氨酸)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.61(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),8.23(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),7.49(m,5H,-ArH),3.08(dd,J＝4.8Hz,J＝8.1Hz,1H),2.77(d,J＝8.1Hz,1H),1.91–1.83(m,1H),0.78–0.73(m,6H).13C NMR(100.6MHz,CDCl3)δ:178.1,149.6,145.5,145.2,144.8,137.4,129.4,129.2,128.5,127.8,119.1,70.0,31.3,18.5,17.7.HRMS(ESI-Q-TOF)m/z:[M+Na]+calcd for C17H17N3NaO6S 414.0730；found,414.0702.
实施例2-7，化合物式(2-7)的制备：氩气保护下，将O-叔丁基-L-丝氨酸967mg(6mmol,1.0eq.)悬浮于30mL二氯甲烷/乙腈溶液(1/1，v/v)70℃回流以400转/分钟搅拌，先后向反应体系加入N-甲基吗啉2.63mL(24mmol,4.0eq.)和三甲基氯硅烷1.52mL(12mmol,2.0eq.)，回流反应1小时，直至氨基酸底物完全溶解，移至室温搅拌。将化合物式(1)1.87g(6.0mmol,1.0eq.)溶于20mL二氯甲烷滴加到上述反应体系中，5分钟滴加完全，室温反应20分钟。反应完后，加入1mL甲醇淬灭反应，旋干体系，40mL 5％柠檬酸酸化，40mL乙酸乙酯萃取，加入40mL饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸镁干燥，旋干体系，将粗产物使用甲醇重结晶，得到淡黄色固体化合物式(2-7)2.14g，产率82％。(这里R为O-叔丁基-L-丝氨酸)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.05(brs,1H,-COOH),8.47(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),8.13(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),7.45–7.35(m,5H,-ArH),3.49(dd,J＝3.3Hz,J＝8.8Hz,1H),3.33–3.25(m,2H),3.20(d,J＝8.3Hz,1H),1.00(s,9H,-(CH3)3).13C NMR(100.6MHz,CDCl3)δ:176.3,149.2,145.4,145.1,144.2,137.1,129.5,129.2,128.6,127.3,119.1,74.0,63.7,61.7,27.1.HRMS(ESI-Q-TOF)m/z:[M+Na]+calcd for C19H21N3NaO7S 458.0992；found,458.1017.
实施例2-8，化合物式(2-8)的制备：氩气保护下，将O-叔丁基-L-苏氨酸1.05g(6mmol,1.0eq.)悬浮于30mL二氯甲烷/乙腈溶液(1/1，v/v)70℃回流以420转/分钟搅拌，先后向反应体系加入N-甲基吗啉2.63mL(24mmol,4.0eq.)和三甲基氯硅烷1.52mL(12mmol,2.0eq.)，回流反应1小时，直至氨基酸底物完全溶解，移至室温搅拌。将化合物式(1)1.87g(6.0mmol,1.0eq.)溶于20mL二氯甲烷滴加到上述反应体系中，5分钟滴加完全，室温反应20分钟。反应完后，加入1mL甲醇淬灭反应，旋干体系，40mL 2％柠檬酸酸化，40mL乙酸乙酯萃取，加入40mL饱和氯化钠洗涤两次，无水硫酸镁干燥，旋干体系，将粗产物溶于5mL乙酸乙酯，滴加到50mL乙醚/石油醚溶液(1/9，v/v)中沉淀，得到淡黄色固体化合物式(2-8)2.40g，产率89％。(这里R为O-叔丁基-L-苏氨酸)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.20(brs,1H,-COOH),8.65(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),8.29(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),7.59–7.51(m,5H,-ArH),4.03–3.97(m,1H),3.24(d,J＝4.8Hz,1H),3.10(t,J＝4.5Hz,1H),1.14(s,9H,-(CH3)3),0.99(d,J＝6.4Hz,3H).13C NMR(100.6MHz,CDCl3)δ:171.6,150.1,145.6,144.9,143.8,136.8,129.8,129.6,128.2,128.1,118.7,66.4,27.8,17.4.HRMS(ES I-Q-TOF)m/z:[M+Na]+calcd for C20H23N3NaO7S472.1149；found,472.1165.
实施例2-9，化合物式(2-9)的制备：氩气保护下，将L-亮氨酸944mg(7.2mmol,1.2eq.)悬浮于30mL二氯甲烷/乙腈溶液(1/1，v/v)70℃回流以420转/分钟搅拌，先后向反应体系加入N-甲基吗啉3.16mL(28.8mmol,4.8eq.)和三甲基氯硅烷1.83mL(14.4mmol,2.4eq.)，回流反应1小时，直至氨基酸底物完全溶解，移至室温搅拌。将化合物式(1)1.87g(6.0mmol,1.0eq.)溶于20mL二氯甲烷滴加到上述反应体系中，5分钟滴加完全，室温反应20分钟。反应完后，加入1mL甲醇淬灭反应，旋干体系，40mL 5％柠檬酸酸化，40mL乙酸乙酯萃取，加入40mL饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸镁干燥，旋干体系，将粗产物溶于5mL乙醚，滴加到50mL石油醚中沉淀，得到淡黄色固体化合物式(2-9)2.07g，产率85％。(这里R为L-亮氨酸)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.72(brs,1H,-COOH),8.60(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),8.29(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),7.59–7.51(m,5H,-ArH),4.03–3.97(m,1H),3.24(d,J＝4.8Hz,1H),3.10(t,J＝4.5Hz,1H),1.14(s,9H,-(CH3)3),0.99(d,J＝6.4Hz,3H).13C NMR(100.6MHz,CDCl3)δ:179.5,149.6,145.5,145.0,144.8,137.3,129.5,129.2,128.5,127.7,119.0,62.4,41.3,24.6,22.5,21.9.HRMS(ESI-Q-TOF)m/z:[M+Na]+calcd forC18H19N3NaO6S 428.0887；found,428.0937.
实施例2-10，化合物式(2-10)的制备：氩气保护下，将L-脯氨酸829mg(7.2mmol,1.2eq.)悬浮于30mL二氯甲烷/乙腈溶液(1/1，v/v)70℃回流以420转/分钟搅拌，先后向反应体系加入N-甲基吗啉3.16mL(28.8mmol,4.8eq.)和三甲基氯硅烷1.83mL(14.4mmol,2.4eq.)，回流反应1小时，直至氨基酸底物完全溶解，移至室温搅拌。将化合物式(1)1.87g(6.0mmol,1.0eq.)溶于20mL二氯甲烷滴加到上述反应体系中，5分钟滴加完全，室温反应20分钟。反应完后，加入1mL甲醇淬灭反应，旋干体系，40mL 2％柠檬酸酸化，40mL乙酸乙酯萃取，加入40mL饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸镁干燥，旋干体系，将粗产物溶于5mL乙醚，滴加到50mL石油醚中沉淀，得到橘红色固体化合物式(2-10)1.94g，产率83％。
(这里R为L-脯氨酸)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.12(brs,1H,-COOH),8.35(d,J＝2.3Hz,1H,-ArH),8.06(d,J＝2.3Hz,1H,-ArH),7.42–7.30(m,5H,-ArH),3.46(dd,J＝3.1Hz,J＝8.5Hz,1H),2.87–2.81(m,1H),1.97–1.88(m,1H),1.80–1.73(m,1H),1.65–1.60(m,2H).13C NMR(100.6MHz,CDCl3)δ:179.0,148.3,145.2,144.6,137.5,129.4,129.3,129.0,128.6,127.2,118.8,60.5,30.1,23.8,14.2.HRMS(ESI-Q-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C17H16N3O6S390.0754；found,390.0804.
实施例2-11，化合物式(2-11)的制备：氩气保护下，将N′-(三苯甲基)-L-天冬酰胺2.25g(6mmol,1.0eq.)悬浮于30mL二氯甲烷/乙腈溶液(1/1，v/v)70℃回流以430转/分钟搅拌，先后向反应体系加入N-甲基吗啉2.63mL(24mmol,4.0eq.)和三甲基氯硅烷1.52mL(12mmol,2.0eq.)，回流反应1小时，直至氨基酸底物完全溶解，移至室温搅拌。将化合物式(1)1.87g(6.0mmol,1.0eq.)溶于20mL二氯甲烷滴加到上述反应体系中，5分钟滴加完全，室温反应20分钟。反应完后，加入1mL甲醇淬灭反应，旋干体系，40mL 2％柠檬酸酸化，40mL乙酸乙酯萃取，加入40mL饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸镁干燥，旋干体系，将粗产物溶于6mL二氯甲烷，滴加到50mL石油醚中沉淀，得到淡黄色固体化合物式(2-11)2.96g，产率76％。(这里R为N′-(三苯甲基)-L-天冬酰胺)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.46(brs,1H,-COOH),8.42(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),8.19(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),7.49–7.41(m,5H,-ArH),7.28–7.23(m,9H,-ArH),7.13–7.11(m,6H,-ArH),3.11(dd,J＝6.7Hz,J＝12.9Hz,1H),2.97(d,J＝7.8Hz,1H),2.33–2.17(m,2H),1.88–1.79(m,1H),1.69–1.60(m,1H).13C NMR(100.6MHz,CDCl3)δ:175.2,172.0,149.0,145.0,144.9,144.1,143.9,136.7,129.7,129.3,128.6,128.0,127.4,127.2,119.2,70.9,32.6,28.0,20.7.HRMS(ESI-Q-TOF)m/z:[M+Na]+calcd for C35H28N4NaO7S671.1571；found,671.1686.
实施例2-12，化合物式(2-12)的制备：氩气保护下，将N′-(三苯甲基)-L-谷氨酰胺2.80g(7.2mmol,1.2eq.)悬浮于30mL二氯甲烷/乙腈溶液(1/1，v/v)70℃回流以430转/分钟搅拌，先后向反应体系加入N-甲基吗啉3.16mL(28.8mmol,4.8eq.)和三甲基氯硅烷1.83mL(14.4mmol,2.4eq.)，回流反应1小时，直至氨基酸底物完全溶解，移至室温搅拌。将化合物式(1)1.87g(6.0mmol,1.0eq.)溶于20mL二氯甲烷滴加到上述反应体系中，5分钟滴加完全，室温反应20分钟。反应完后，加入1mL甲醇淬灭反应，旋干体系，40mL 5％柠檬酸酸化，40mL乙酸乙酯萃取，加入40mL饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸镁干燥，旋干体系，将粗产物溶于5mL二氯甲烷，滴加到50mL石油醚中沉淀，得到淡黄色固体化合物式(2-12)3.82g，产率96％。(这里R为N′-(三苯甲基)-L-谷氨酰胺)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.46(brs,1H,-COOH),8.42(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),8.19(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),7.49–7.41(m,5H,-ArH),7.28–7.23(m,9H,-ArH),7.13–7.11(m,6H,-ArH),3.11(dd,J＝6.7Hz,J＝12.9Hz,1H),2.97(d,J＝7.8Hz,1H),2.33–2.17(m,2H),1.88–1.79(m,1H),1.69–1.60(m,1H).13C NMR(100.6MHz,CDCl3)δ:175.2,172.0,149.0,145.0,144.9,144.1,143.9,136.7,129.7,129.3,128.6,128.0,127.4,127.2,119.2,70.9,32.6,28.0,20.7.HRMS(ESI-Q-TOF)m/z:[M+Na]+calcd for C36H30N4NaO7S685.1727；found,685.1719.
实施例2-13，化合物式(2-13)的制备：氩气保护下，将L-谷氨酸-5-叔丁基酯1.22g(6mmol,1.0eq.)悬浮于30mL二氯甲烷/乙腈溶液(1/1，v/v)70℃回流以430转/分钟搅拌，先后向反应体系加入N-甲基吗啉2.63mL(24mmol,4.0eq.)和三甲基氯硅烷1.52mL(12mmol,2.0eq.)，回流反应1小时，直至氨基酸底物完全溶解，移至室温搅拌。将化合物式(1)1.87g(6.0mmol,1.0eq.)溶于20mL二氯甲烷滴加到上述反应体系中，5分钟滴加完全，室温反应20分钟。反应完后，加入1mL甲醇淬灭反应，旋干体系，40mL 5％柠檬酸酸化，40mL乙酸乙酯萃取，加入40mL饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸镁干燥，旋干体系，将粗产物溶于5mL乙醚，滴加到50mL石油醚中沉淀，得到淡黄色固体化合物式(2-13)2.69g，产率94％。(这里R为L-谷氨酸-5-叔丁基酯)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.63(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),8.24(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),7.57–7.42(m,5H,-ArH),3.26(dd,J＝6.5Hz,J＝12.7Hz,1H),2.82(d,J＝6.7Hz,1H),2.19–2.05(m,2H),1.88–1.79(m,1H),1.72–1.63(m,1H),1.38(s,9H,-(CH3)3).13C NMR(100.6MHz,CDCl3)δ:177.1,171.9,149.6,145.5,144.8,144.6,137.3,129.5,129.4,128.3,128.0,119.1,81.0,62.5,30.8,28.0,27.0.HRMS(ESI-Q-TOF)m/z:[M+Na]+calcdfor C21H23N3NaO8S500.1098；found,500.1112.
实施例2-14，化合物式(2-14)的制备：氩气保护下，将L-甲硫氨酸1.07g(7.2mmol,1.2eq.)悬浮于30mL二氯甲烷/乙腈溶液(1/1，v/v)70℃回流以400转/分钟搅拌，先后向反应体系加入N-甲基吗啉3.16mL(28.8mmol,4.8eq.)和三甲基氯硅烷1.83mL(14.4mmol,2.4eq.)，回流反应1小时，直至氨基酸底物完全溶解，移至室温搅拌。将化合物式(1)1.87g(6.0mmol,1.0eq.)溶于20mL二氯甲烷滴加到上述反应体系中，5分钟滴加完全，室温反应20分钟。反应完后，加入1mL甲醇淬灭反应，旋干体系，40mL 2％柠檬酸酸化，40mL乙酸乙酯萃取，加入40mL饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸镁干燥，将体系浓缩至5mL，得到的粗产物滴加到50mL石油醚中沉淀，得到淡黄色固体化合物式(2-14)2.21g，产率87％。(这里R为L-甲硫氨酸)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.91(brs,1H,-COOH),8.55(d,J＝2.3Hz,1H,-ArH),8.17(d,J＝2.3Hz,1H,-ArH),7.48–7.33(m,5H,-ArH),3.35(dd,J＝6.3Hz,J＝12.1Hz,1H),2.85(d,J＝6.7Hz,1H),2.32–2.21(m,2H),1.91(s,3H,-CH3),1.84–1.74(m,1H),1.68–1.60(m,1H).13C NMR(100.6MHz,CDCl3)δ:178.2,149.5,145.4,144.8.144.5,137.2,129.6,129.3,128.4,127.9,119.2,62.0,30.8,29.7,15.2.HRMS(ESI-Q-TOF)m/z:[M+H]+calcd forC17H18N3O6S2 424.0632；found,424.0644.
实施例2-15，化合物式(2-15)的制备：氩气保护下，将N(ε)-Boc-L-赖氨酸1.77g(7.2mmol,1.2eq.)悬浮于30mL二氯甲烷/乙腈溶液(1/1，v/v)70℃回流以400转/分钟搅拌，先后向反应体系加入N-甲基吗啉3.16mL(28.8mmol,4.8eq.)和三甲基氯硅烷1.83mL(14.4mmol,2.4eq.)，回流反应1小时，直至氨基酸底物完全溶解，移至室温搅拌。将化合物式(1)1.87g(6.0mmol,1.0eq.)溶于15mL二氯甲烷滴加到上述反应体系中，5分钟滴加完全，室温反应20分钟。反应完后，加入1mL甲醇淬灭反应，旋干体系，40mL 2％柠檬酸酸化，40mL乙酸乙酯萃取，加入40mL饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸镁干燥，旋干体系，将粗产物溶于5mL乙酸乙酯，滴加到50mL石油醚中沉淀，得到淡黄色固体化合物式(2-15)2.94g，产率94％。(这里R为N(ε)-Boc-L-赖氨酸)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.51(brs,1H,-COOH),8.60(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),8.14(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),7.56–7.50(m,3H,-ArH),7.49–7.44(m,2H,-ArH),6.65(m,1H),4.46(d,J＝7.6Hz,1H),3.02(dd,J＝7.1Hz,J＝13.1Hz,1H),2.77(dd,J＝6.7Hz,J＝12.9Hz,2H),1.46–1.40(m,1H),1.36(s,9H,-OtBu),1.33–1.29(m,1H),1.23–1.20(m,2H),1.12–1.04(m,2H).13C NMR(100.6MHz,CDCl3)δ:174.7,156.0,149.2,145.2,145.0,143.3,137.2,129.7,129.3,127.1,119.9,77.8,63.6,31.4,29.7,28.7,22.8.HRMS(ESI-Q-TOF)m/z:[M+Na]+calcd for C23H28N4NaO8S 543.1520；found,543.1524.
实施例2-16，化合物式(2-16)的制备：氩气保护下，将O-叔丁基-L-酪氨酸1.42g(6mmol,1.0eq.)悬浮于30mL二氯甲烷/乙腈溶液(1/1，v/v)70℃回流以400转/分钟搅拌，先后向反应体系加入N-甲基吗啉2.63mL(24mmol,4.0eq.)和三甲基氯硅烷1.52mL(12mmol,2.0eq.)，回流反应1小时，直至氨基酸底物完全溶解，移至室温搅拌。将化合物式(1)1.87g(6.0mmol,1.0eq.)溶于20mL二氯甲烷滴加到上述反应体系中，5分钟滴加完全，室温反应20分钟。反应完后，加入1mLMeOH淬灭反应，旋干体系，40mL 5％柠檬酸酸化，40mL乙酸乙酯萃取，加入40mL饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸镁干燥，旋干体系，将粗产物溶于5mL乙酸乙酯，滴加到50mL乙醚/乙酸乙酯(1/9，v/v)中沉淀，得到淡黄色固体化合物式(2-16)2.55g，产率83％。(这里R为O-叔丁基-L-酪氨酸)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.55(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),8.18(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),7.48–7.39(m,5H,-ArH),6.85–6.80(m,4H,-ArH),3.55(dd,J＝6.3Hz,J＝13.0Hz,1H),2.90–2.85(m,1H),2.78–2.73(m,2H),1.31(s,9H,-(CH3)3).13C NMR(100.6MHz,CDCl3)δ:177.1,154.5,149.3,145.3,144.8,137.2,129.8,129.6,129.4,129.2,128.5,127.6,124.2,119.1,78.6,64.4,37.2,28.8.HRMS(ESI-Q-TOF)m/z:[M+Na]+calcd forC25H25N3NaO7S 534.1305；found,534.1296.
实施例2-17，化合物式(2-17)的制备：氩气保护下，将N5-[[[(2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基-5-苯并呋喃基)磺酰基]氨基]亚氨基甲基]-L-鸟氨酸2.56g(6mmol,1.0eq.)悬浮于30mL二氯甲烷/乙腈溶液(1/1，v/v)70℃回流以400转/分钟搅拌，先后向反应体系加入N-甲基吗啉5.28mL(48mmol,8.0eq.)和三甲基氯硅烷3.04mL(24mmol,4.0eq.)，回流反应1小时，直至氨基酸底物完全溶解，移至室温搅拌。将化合物式(1)1.87g(6.0mmol,1.0eq.)溶于20mL二氯甲烷滴加到上述反应体系中，5分钟滴加完全，室温反应20分钟。反应完后，加入1mL甲醇淬灭反应，旋干体系，40mL 2％柠檬酸酸化，40mL乙酸乙酯萃取，加入40mL饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸镁干燥，旋干体系，将得到的粗产物溶于5mL乙酸乙酯，滴加到50mL乙醚/石油醚(1/9，v/v)中沉淀，得到淡黄色固体化合物式(2-17)3.79g，产率83％。(这里R为N5-[[[(2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基-5-苯并呋喃基)磺酰基]氨基]亚氨基甲基]-L-鸟氨酸)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.57(d,J＝2.3Hz,1H,-ArH),8.11(d,J＝2.3Hz,1H,-ArH),7.48–7.43(m,5H,-ArH),6.81(br,2H),4.01(br,1H),2.95(s,2H),2.86(m,3H),2.47(s,3H),2.42(s,3H),1.99(s,3H),1.90(brs,1H),1.40(s,6H),1.23–1.10(m,4H).13C NMR(100.6MHz,CDCl3)δ:157.9,156.8,149.2,146.0,144.9,143.3,137.7,137.2,134.9,131.9,129.6,129.2,127.0,124.7,119.8,116.7,86.7,43.0,28.8,26.8,25.8,19.4,18.0,12.7.HRMS(ESI-Q-TOF)m/z:[M+H]+calcd for C31H37N6O9S2 701.2058；found,701.2172.
实施例2-18，化合物式(2-18)的制备：氩气保护下，将S-三苯甲基-L-半胱氨酸2.18g(6mmol,1.0eq.)悬浮于30mL二氯甲烷/乙腈溶液(1/1，v/v)70℃回流以400转/分钟搅拌，先后向反应体系加入N-甲基吗啉2.63mL(24mmol,4.0eq.)和三甲基氯硅烷1.52mL(12mmol,2.0eq.)，回流反应1小时，直至氨基酸底物完全溶解，移至室温搅拌。将化合物式(1)1.87g(6.0mmol,1.0eq.)溶于20mL二氯甲烷滴加到上述反应体系中，5分钟滴加完全，室温反应20分钟。反应完后，加入1mL甲醇淬灭反应，旋干体系，40mL 2％柠檬酸酸化，40mL乙酸乙酯萃取，加入40mL饱和NaCl洗涤两次，无水硫酸镁干燥，旋干体系，将粗产物溶于5mL二氯甲烷，滴加到50mL石油醚中沉淀，得到淡黄色固体化合物式(2-18)3.33g，产率87％。(这里R为S-三苯甲基-L-半胱氨酸)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.37(brs,1H,-COOH),8.64(d,J＝2.1Hz,1H,-ArH),8.20(d,J＝2.2Hz,1H,-ArH),7.47–7.44(m,5H,-ArH),7.29–7.22(m,15H,-ArH),2.91(dd,J＝5.7Hz,J＝11.4Hz,1H),2.80(d,J＝5.6Hz,1H),2.43(dd,J＝5.2Hz,J＝12.9Hz,1H),2.32(dd,J＝6.6Hz,J＝12.8Hz,1H).13C NMR(100.6MHz,CDCl3)δ:176.5,149.5,145.8,145.3,144.7,144.0,137.5,129.4,129.3,128.3,128.0,126.9,118.9,66.9,33.5,22.7.HRMS(ESI-Q-TOF)m/z:[M+Na]+calcd for C34H27N3NaO6S2 660.1233；found,660.1248.
实施例2-19，化合物式(2-19)的制备：氩气保护下，将L-丙氨酸534mg(6mmol,1.0eq.)悬浮于30mL二氯甲烷/乙腈溶液(1/1，v/v)70℃回流以400转/分钟搅拌，先后向反应体系加入N-甲基吗啉2.63mL(24mmol,4.0eq.)和三甲基氯硅烷1.52mL(12mmol,2.0eq.)，回流反应1小时，直至氨基酸底物完全溶解，移至室温搅拌。将化合物式(1)1.87g(6.0mmol,1.0eq.)溶于20mL二氯甲烷滴加到上述反应体系中，5分钟滴加完全，室温反应20分钟。反应完后，加入1mL甲醇淬灭反应，旋干体系，40mL 5％柠檬酸酸化，40mL乙酸乙酯萃取，加入40mL饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸镁干燥，旋干体系，将粗产物溶于6mL乙醚，滴加到50mL石油醚中沉淀，得到淡黄色固体化合物式(2-19)1.92g，产率88％。(这里R为L-丙氨酸)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.44(brs,1H,-COOH),8.63(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),8.25(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),7.55–7.48(m,5H,-ArH),3.29(m,1H),2.75(m,1H),1.14(d,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100.6MHz,CDCl3)δ:179.0,149.4,145.3,145.2,144.2,137.2,129.6,129.4,128.3,127.9,119.1,58.5,17.7.HRMS(ESI-Q-TOF)m/z:[M+Na]+calcd forC15H13N3NaO6S 386.0417；found,386.0423.
实施例2-20，化合物式(2-20)的制备：氩气保护下，将甘氨酸540mg(7.2mmol,1.2eq.)悬浮于30mL二氯甲烷/乙腈溶液(1/1，v/v)70℃回流以400转/分钟搅拌，先后向反应体系加入N-甲基吗啉3.16mL(28.8mmol,4.8eq.)和三甲基氯硅烷1.83mL(14.4mmol,2.4eq.)，回流反应1小时，直至氨基酸底物完全溶解，移至室温搅拌。将化合物式(1)1.87g(6.0mmol,1.0eq.)溶于20mL二氯甲烷滴加到上述反应体系中，5分钟滴加完全，室温反应20分钟。反应完后，加入1mL甲醇淬灭反应，旋干体系，40mL 2％柠檬酸酸化，40mL乙酸乙酯萃取，加入40mL饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸镁干燥，旋干体系，将粗产物溶于5mL乙酸乙酯，滴加到50mL石油醚中沉淀，得到淡黄色固体化合物式(2-20)1.89g，产率90％。(这里R为甘氨酸)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.82(brs,1H,-COOH),8.67(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),8.24(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),7.52(m,5H,-ArH),3.31(s,2H),2.57(brs,1H,-NH).13C NMR(100.6MHz,CDCl3)δ:176.0,149.2,145.4,145.3,143.9,137.3,129.7,129.5,128.4,127.9,119.3,52.4.HRMS(ESI-Q-TOF)m/z:[M+Na]+calcd for C14H11N3NaO6S 372.0261；found,372.0263.
实施例3：本实施例在于说明有实施2制备的2,4-二硝基-6-苯基-苯硫基保护的α-氨基酸氨基化合物用于多肽固相合成序列：ATVKYS，NMQFI，RDLCW，PEGHF。
树脂溶胀：称取Rink-氨基-AM树脂148mg(75mmol,0.338mmol/g)置于多肽合成管中，加入4.44mL干燥的二氯甲烷溶胀1小时，3×3mL二氯甲烷洗涤，吹干。加入3mL 20％哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液脱保护3分钟，再用3mL 20％哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液洗涤树脂，3mLN,N-二甲基甲酰胺和3mL二氯甲烷交替洗涤树脂三次，吹干。
缩合：称取实施2制备的2,4-二硝基-6-苯基-苯硫基保护的α-氨基酸(0.15mmol,3eq.)，2-肟氰乙酸乙酯21mg(0.15mmol,3eq.)和N,N-二异丙基碳二亚胺23μL(0.15mmol,3eq.)溶于3mL四氢呋喃，之后加入到树脂中，室温搅拌反应30–60分钟。此外，对于实施2中制备的化合物(2-2)缩合，时间控制在5-10分钟。对于实施2制备的化合物(2-17)，需要重复缩合40分钟×2，确保缩合完全。之后移除反应溶液，使用3mL N,N-二甲基甲酰胺和3mL二氯甲烷交替洗涤树脂三次，吹干。
脱保护：向多肽合成反应管中加入3mL 1M对甲苯硫酚的Py溶液重复脱保护7min×2，之后移除脱保护溶液，使用3mL N,N-二甲基甲酰胺和3mL二氯甲烷交替洗涤树脂三次，吹干。
树脂切除：将树脂置于5mL离心管中，向其中加入6mL 95％三氟乙酸，2.5％水，2.5％三异丙基硅烷溶液孵育1小时，旋蒸体系至初始体积的1/20，使用4.5mL乙醚沉淀多肽，UPLC-MS检测多肽纯度(图3)。UPLC-MS条件：C18柱(BEHC18,100×2.1mm,1.7μm)；柱温35℃；流动相(A)水，流动相(B)乙腈，梯度，2％B-40％B，0–15分钟，0.1％三氟乙酸水溶液；流速0.4mL/min；检测波长210nm。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。
本发明未尽事宜为公知技术。

Claims (8)

1.一种基于2,4-二硝基-6-苯基-苯硫基的氨基保护基，其特征为其结构式如下：
2.如权利要求1所述的2,4-二硝基-6-苯基-苯硫基保护基的制备方法，其特征为该方法包括如下步骤：
(1)将1-氯-2,4-二硝基-6-苯基苯、三乙胺与苄硫醇溶于甲醇，在油浴、惰性气氛、80-90℃下反应7-12小时，冷却反应后的体系，析出结晶，过滤、洗涤，得到1-苄硫基-2,4-二硝基-6-苯基苯；
其中，摩尔比为，1-氯-2,4-二硝基-6-苯基苯：三乙胺：苄硫醇＝1:1.3-1.7:1.0-1.2；每200mL甲醇的加250-300mmol的1-氯-2,4-二硝基-6-苯基苯；
冷却温度为-10--25℃；搅拌速度为250-500转/分钟；
(2)将所述步骤(1)得到的1-苄硫基-2,4-二硝基-6-苯基苯与磺酰氯溶于1,2-二氯乙烷在常温、惰性气氛下反应1-2小时，然后旋蒸、加入石油醚析出沉淀，过滤沉淀，经石油醚洗涤后得到基于2,4-二硝基-6-苯基-苯硫基保护基；
其中，摩尔比为，1-苄硫基-2,4-二硝基-6-苯基苯：磺酰氯＝1:1.0-1.2；每200mL 1,2-二氯乙烷加250-300mmol 1-苄硫基-2,4-二硝基-6-苯基苯；搅拌速度为250-500转/分钟；旋蒸至原始体积的1/4；加入石油醚的体积为旋蒸后体积的4倍。
3.一种2,4-二硝基-6-苯基-苯硫基保护基保护的α-氨基酸，其特征为结构式如下：
其中，R为苯丙氨酸、N′-(三苯甲基)-组氨酸、N′-(叔丁氧羰基)-色氨酸、天门冬氨酸-4-叔丁基酯、异亮氨酸、缬氨酸、O-叔丁基-丝氨酸、O-叔丁基-苏氨酸、亮氨酸、N'-(三苯甲基)-天冬酰胺、N′-(三苯甲基)-谷氨酰胺、谷氨酸-5-叔丁基酯、甲硫氨酸、N(ε)-Boc-赖氨酸、O-叔丁基-酪氨酸、N5-[[[(2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基-5-苯并呋喃基)磺酰基]氨基]亚氨基甲基]-鸟氨酸、S-三苯甲基-半胱氨酸、丙氨酸或甘氨酸的侧链基团。
4.如权利要求3所述的2,4-二硝基-6-苯基-苯硫保护的α-氨基酸的制备方法，其特征为该方法包括如下步骤：
将α-氨基酸，三甲基氯硅烷与N-甲基吗啉溶于二氯甲烷和乙腈溶液，60-80℃惰性气氛下搅拌反应0.5-1.5小时，将反应体系移至室温，再将2,4-二硝基-6-苯基-苯硫氯溶于二氯甲烷滴加到反应体系，室温反应10-30分钟，加入甲醇淬灭反应，旋干反应后的溶液，加入柠檬酸溶液酸化，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，通过相应的不良溶剂沉淀得到2,4-二硝基-6-苯基-苯硫基保护氨基化合物；
α-氨基酸、三甲基氯硅烷、N-甲基吗啉和2,4-二硝基-6-苯基-苯硫氯的摩尔比为1-1.2：2-4：4-8：1，每5mL二氯甲烷/乙腈的混合溶液加1-1.2mmolα-氨基酸，每1mmol 2,4-二硝基-6-苯基-苯硫氯溶于3-4mL二氯甲烷。
5.如权利要求4所述的2,4-二硝基-6-苯基-苯硫保护的α-氨基酸的制备方法，其特征为2,4-二硝基-6-苯基-苯硫氯的二氯甲烷溶液在3-5分钟内滴加完；搅拌速度为250-500转/分钟；每1mol 2,4-二硝基-6-苯基-苯硫氯使用0.1-0.2mL甲醇淬灭；每1molα-氨基酸使用5-10mL、m/v为5％的柠檬酸酸化，使用5-10mL不良溶剂沉淀；所述的不良溶剂为乙醚、石油醚或甲醇。
6.如权利要求3所述的2,4-二硝基-6-苯基-苯硫保护的α-氨基酸的制备方法，其特征为R是N′-(三苯甲基)-组氨酸或N5-[[[(2,3-二氢-2,2,4,6,7-五甲基-5-苯并呋喃基)磺酰基]氨基]亚氨基甲基]-鸟氨酸的侧链基团，则α-氨基酸、三甲基氯硅烷、N-甲基吗啉和2,4-二硝基-6-苯基-苯硫氯的投料摩尔比为1：4：8：1，柠檬酸浓度则是m/v为0.5％。
7.基于2,4-二硝基-6-苯基-苯硫保护的α-氨基酸的多肽合成方法，其特征为包括如下步骤：
(1)称取Rink-amide-AM树脂置于多肽合成管中，加入干燥的二氯甲烷室温旋转混匀溶胀，二氯甲烷洗涤，吹干；加入20％哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液脱保护，使用N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷交替洗涤树脂，吹干；
(2)将如权利要求3所述的2,4-二硝基-6-苯基-苯硫保护的α-氨基酸、N,N-二异丙基碳二亚胺、肟基氰乙酸乙酯溶于四氢呋喃，加入到树脂中，室温旋转混匀反应30-60分钟，移除反应溶液，使用N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷交替洗涤树脂，吹干；
(3)向多肽合成反应管中加入1M对甲苯硫酚的吡啶溶液室温旋转混匀重复脱保护2次，之后移除脱保护溶液，使用N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷交替洗涤树脂，吹干；
(4)重复上述步骤(2)(3)，直至合成目标多肽序列，使用三氟乙酸，三异丙基硅烷和水的混合溶液与树脂混合，搅拌切割多肽，旋蒸除去三氟乙酸，乙醚沉淀即可得到目标多肽；
在步骤(1)中，溶胀时，每50-100mg树脂加3mL二氯甲烷；旋转混匀仪转速为30转/分钟，溶胀时间为0.5-1.5小时，每50mg树脂使用0.8-1.2mL 20％哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液脱保护，脱保护时间是2-5分钟，每50mg树脂分别使用0.8-1.2mL N,N-二甲基甲酰胺和0.8-1.2mL二氯甲烷洗涤。
8.如权利要求7所述的基于2,4-二硝基-6-苯基-苯硫保护的α-氨基酸的多肽合成方法，其特征为：
在步骤(2)中，如权利要求3所述2,4-二硝基-6-苯基-苯硫保护的α-氨基酸、所述N,N-二异丙基碳二亚胺、所述肟基氰乙酸乙酯和所述树脂的摩尔比为3：3：3：1，每0.05mmol 2,4-二硝基-6-苯基-苯硫保护的α-氨基酸使用1mL四氢呋喃溶解，以及所述的反应条件包括：旋转混匀仪转速为30转/分钟，每50mg树脂分别使用0.8-1.2mLN,N-二甲基甲酰胺和0.8-1.2mL二氯甲烷洗涤；
在步骤(3)中，所述的反应条件包括：每50mg树脂使用1mL 1mol/L对甲苯硫酚的吡啶溶液，旋转混匀仪转速为30转/分钟，每50mg树脂分别使用0.8-1.2mL N,N-二甲基甲酰胺和0.8-1.2mL二氯甲烷洗涤；
在步骤(4)中，所述三氟乙酸、所述三异丙基硅烷和所述水的用量体积比为95:2.5:2.5，以及所述的反应条件包括：每1mg树脂使用30-60μL混合溶液切除多肽，切除温度为室温，切除时间为1-3小时，搅拌速度为250-500转/分钟，旋蒸后的体积为初始体积的1/10-1/30，使用的乙醚体积为旋蒸后体积的10-20倍。
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CN105693673A (zh) * 2015-07-22 2016-06-22 华东理工大学 含2,4-二硝基苯磺酰基香豆素类化合物及其制备方法与应用

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