[go: up one dir, main page]

CN117045861A - 一种适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶及其制备方法 - Google Patents

一种适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN117045861A
CN117045861A CN202311075959.7A CN202311075959A CN117045861A CN 117045861 A CN117045861 A CN 117045861A CN 202311075959 A CN202311075959 A CN 202311075959A CN 117045861 A CN117045861 A CN 117045861A
Authority
CN
China
Prior art keywords
collagen
solution
hydrogel
carboxymethyl chitosan
zirconium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202311075959.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN117045861B (zh
Inventor
田振华
赵文杰
高盼盼
孙晓丹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shaanxi University of Science and Technology
Original Assignee
Shaanxi University of Science and Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shaanxi University of Science and Technology filed Critical Shaanxi University of Science and Technology
Priority to CN202311075959.7A priority Critical patent/CN117045861B/zh
Publication of CN117045861A publication Critical patent/CN117045861A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN117045861B publication Critical patent/CN117045861B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
    • A61L27/222—Gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/20—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/10—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing inorganic materials
    • A61L2300/102—Metals or metal compounds, e.g. salts such as bicarbonates, carbonates, oxides, zeolites, silicates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/23—Carbohydrates
    • A61L2300/232—Monosaccharides, disaccharides, polysaccharides, lipopolysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/418—Agents promoting blood coagulation, blood-clotting agents, embolising agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/12—Nanosized materials, e.g. nanofibres, nanoparticles, nanowires, nanotubes; Nanostructured surfaces
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

本发明公开了一种适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶及其制备方法。本发明以构成软骨的主要结构蛋白天然胶原作为模板、天然大分子羧甲基壳聚糖作为诱导剂、硫酸氧钛溶液为前驱体溶液，基于仿生矿化的原理，驱动硫酸氧钛水解缩聚成二氧化钛(TiO2)沉积在胶原纤维上，两者产生强的界面相互作用，制得高强度钛矿化胶原水凝胶。所制备的矿化水凝胶改善了纯胶原水凝胶的力学性能，同时赋予其良好的骨传导能力、生物相容性、止血及抑菌性能等优点。将该水凝胶单独或与其他生物因子及药物复配使用可用作骨修复材料。

Description

一种适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明属于胶原基医用材料技术领域，涉及一种适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶及其制备方法。
背景技术
骨组织损伤是全球范围内严重的健康问题之一。在目前的临床实践中，骨移植是最常见的骨修复方法，主要包括自体骨、异体骨和组织工程人工骨移植，但自体骨移植存在骨供应来源有限和供区并发症等缺点；同种异体骨移植具有有限的骨诱导性、免疫原性和免疫反应，这些限制使得骨组织工程中骨修复材料的发展成为目前的研究热点，为骨损伤提供了一种新的治疗策略，理想的支架材料应具有良好的生物相容性、无毒性、低成本、无致癌性以及优异的骨传导性能。水凝胶具有与细胞外基质相似的三维立体网状结构，温和的环境能保护细胞并利于细胞在三维空间的均匀分布，为缺损部位提供结构支持，使骨缺损通过内在愈合机制修复；更重要的是，利用溶液向凝胶的转变特性，可在进行复杂几何形貌组织的修复时实现注射植入，通过原位成型减少手术创伤。
胶原是构成软骨和骨骼的主要结构蛋白，是骨组织代谢必需的营养成分，能为骨修复提供能量和原料，是开发软骨组织材料的潜在候选物。与胶原分子相比，胶原纤维所构建的材料与组织中胶原的微观结构非常相似，具有降解速度慢、与周围组织高度融合以及抑制炎症等优点，可以更为有效地发挥其生物学功能。由胶原纤维包覆水溶液所形成的胶原水凝胶是一种具有含水量高，溶胀快，结构稳定以及良好的生物相容性的天然水凝胶，可作为仿生支架在软骨与骨组织工程学方面均具有广阔的研究和发展前景，但纯胶原水凝胶的机械强度不高，无法直接应用于组织工程，因此，对胶原水凝胶进行改性提升其机械强度是当前研究的热点。
目前，提高胶原水凝胶强度的方法主要有以下三种：1)物理法：不引入外源物质，避免了外源性有毒有害化学物质进入胶原水凝胶内，但难以获得均匀一致的交联产物；2)化学法：对其热稳定性和力学性能有所提高，但其生物降解性和生物相容性较差；3)共混改性：虽然保留了两种共混材料的优良的性能，但对其力学强度改善不明显。
生物矿化是一种由生物大分子和一些诱导因子在一定的生理环境下调节无机矿物有序成核和生长，产生具有精细结构的生物矿物的过程。该过程所形成的生物矿化材料是自然界中的一种有机-无机纳米杂化材料，有着从纳米、微米到宏观尺度的多层次结构组织，具有较高的硬度和抗断裂性。例如人体的骨骼、牙齿等硬组织。骨组织是一种复杂的生物矿化材料，主要由胶原、羟基磷灰石和非胶原蛋白通过生物矿化形成，胶原作为骨支架赋予其弹性与韧性，而羟基磷灰石和胶原纤维呈现有机-无机界面的识别和嵌合，提供刚度。此外，胶原纤维所具有的多重原纤结构为骨组织的多级微纳米结构奠定了基础，这种严格的等级结构提供了骨组织更优越的机械性能。受此启发，利用仿生矿化技术将羟基磷灰石或其他无机质与胶原结合制备骨修复材料成为了研究热点，但所制备的材料多呈现膜状或海绵状，鲜有利用该技术制备高强度的胶原水凝胶且保留水凝胶中胶原的纤维结构。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶及其制备方法，从而解决现有技术中胶原水凝胶力学性能差的技术问题。
本发明是通过以下技术方案来实现：
一种适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S1：将胶原海绵和羧甲基壳聚糖分别溶于钠盐溶液中，制得胶原溶液和羧甲基壳聚糖溶液；
S2：将所述羧甲基壳聚糖溶液滴加至所述胶原溶液中，搅拌反应，得到胶原-羧甲基壳聚糖复合溶液；
S3：使胶原-羧甲基壳聚糖复合溶液自组装成纤维，制得胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶；
S4：将所述胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶置于锆交联液中反应，制得锆交联的胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶；
S5：将所述锆交联的胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶置于硫酸氧钛溶液中进行矿化反应，制得所述适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶。
优选的，步骤S1中，所述钠盐溶液中盐浓度为100～200mmol/L；所述胶原溶液的质量浓度为0.4％～2％。
优选的，步骤S2中，所述胶原-羧甲基壳聚糖复合溶液中胶原与羧甲基壳聚糖的质量比为1:(0.25～4)；控制步骤S2中反应体系的pH值为7～8，反应温度为2～10℃。
优选的，步骤S3中，具体为将胶原-羧甲基壳聚糖复合溶液置于30～37℃下进行自组装，制得所述胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶。
优选的，步骤S4中，所述锆交联液通过将柠檬酸三钠和硫酸锆四水合物溶于水中制得，其中，柠檬酸三钠与硫酸锆四水合物的质量比为1:(1～5)；所述锆交联液中硫酸锆四水合物的质量浓度为0.1％～5％。
优选的，步骤S4中，所述胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶与锆交联液的体积比为1:(1～10)；步骤S4中的反应温度为25～40℃，反应时间为48～96h。
优选的，步骤S5中，所述硫酸氧钛溶液的质量浓度为0.1％～20％；所述锆交联的胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶与硫酸氧钛液的体积比为1:(1～10)。
优选的，步骤S5中，所述矿化过程具体为：将锆交联的胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶与硫酸氧钛溶液混合后，然后将混合液置于25～40℃下进行矿化24～72h，制得所述适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶。
一种适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶，通过上述的方法制得，所述用于骨修复的钛矿化胶原水凝胶的储能模量为17.8～264.5kPa。
一种骨修复材料，包括上述的一种适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
一种适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶及其制备方法，以自组装成多层级结构的胶原纤维作为模板、天然大分子羧甲基壳聚糖作为诱导剂、硫酸氧钛溶液为前驱体溶液。基于仿生矿化的原理，驱动硫酸氧钛在纤维内部及表面水解缩聚发生矿化，形成TiO2与胶原纤维的复合水凝胶，该过程使得无机质与胶原纤维之间产生较强的界面相互作用，从而赋予胶原水凝胶较好的力学性能；TiO2具有良好的生物相容性、骨传导能力和优良的机械性质，可诱导羟基磷灰石沉积，是机体发生骨整合的活性成份，赋予水凝胶以良好的骨传导能力和骨修复功能。此外，羧甲基壳聚糖是一种两性聚电解质，不仅可诱导硫酸氧钛的水解缩合，同时可赋予复合水凝胶良好的止血性能及抑菌性能、提升材料促关节软骨的再生修复作用。同时，在制备过程中，利用锆交联液对胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶进行保护，然后置于硫酸氧钛溶液中进行钛矿化，有效避免了胶原纤维在强酸条件下被破坏，有效保持了水凝胶材料的多层级纤维结构。
进一步的，钠盐溶液中盐浓度为100～200mmol/L，钠离子与其他阴离子对胶原和羧甲基壳聚糖进行电荷屏蔽，防止了胶原和羧甲基壳聚糖混合后发生聚沉；胶原溶液的质量浓度为0.4％～2％，其浓度太低，则自组装形成的纤维不成熟，而浓度太高，则导致体系粘度过高，不易与羧甲基壳聚糖形成均匀的体系，该浓度范围既可以确保形成良好的纤维结构，也不至于使体系粘度太高，有效满足实验需求。
进一步的，胶原-羧甲基壳聚糖复合溶液中胶原与羧甲基壳聚糖的质量比为1:(0.25～4)，比例过高或者过低则导致共混溶液的相容性较差，不利于制得性能良好的产物。控制步骤S2中反应体系的pH值为7～8，该pH值可有效实现后续的自组装过程，且在该pH值下，胶原所带的静电荷量最少，高于该范围或者低于该范围，胶原表面的电荷量太高，与羧甲基壳聚糖之间的静电作用力过强，两者易发生聚沉。控制步骤S2中反应体系的反应温度为2～10℃，该温度可有效保持胶原的三股螺旋结构即生物活性，且防止胶原在与羧甲基壳聚糖共混时发生自组装。
进一步的，步骤S3中，具体为将胶原-羧甲基壳聚糖复合溶液置于30～37℃下进行自组装，制得所述胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶，该温度有效实现了胶原的自组装过程。
进一步的，步骤S4中，所述锆交联液通过将柠檬酸三钠和硫酸锆四水合物溶于水中制得，锆交联有效提高了胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶的耐酸性，因为后续矿化过程中硫酸氧钛溶液具有较强的酸性，如果将胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶直接置于硫酸氧钛溶液中，则由胶原分子组装成的纤维结构会被破坏，失去胶原纤维所具有的优势，甚至水凝胶被解离成溶液而不能制得改性水凝胶材料。柠檬酸三钠主要与硫酸锆起配位作用，加入后可提高硫酸锆溶液的pH值，避免了纯硫酸锆溶液所具有的强酸性对胶原纤维造成破坏；柠檬酸三钠与硫酸锆四水合物的质量比为1:(1～5)；所述锆交联液中硫酸锆四水合物的质量浓度为0.1％～5％，锆交联过程主要对胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶中的纤维结构起到了有效的保护作用；当硫酸锆四水合物的浓度太低则达不到保护固定的目的，而硫酸锆溶液浓度太高，则体系酸性太强，需加入大量的柠檬酸三钠，导致原料浪费，同时体系中杂质增多。
进一步的，步骤S4中，所述胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶与锆交联液的体积比为1:(1～10)，使得锆交联对胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶形成有效的保护，避免其在后期的矿化过程中发生溶液化。另外，步骤S4中的反应温度为25～40℃，反应时间为48～96h，该反应参数有效提高了锆与胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶的交联效率，进而提高了水凝胶的耐酸性。
进一步的，步骤S5中，所述硫酸氧钛溶液的质量浓度为0.1％～20％；所述锆交联的胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶与硫酸氧钛液的体积比为1:(1～10)，实现了TiO2对胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶的内部及表面的充分功能化。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明中一种适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶制备方法的流程示意图；
图2为对比例1制得的胶原水凝胶以及通过本发明技术方案制得的钛矿化胶原水凝胶的扫描电镜图(scanning electron microscope，SEM)；其中，a-胶原水凝胶，b-高强度钛矿化胶原水凝胶。
图3为对比例1制得的胶原水凝胶以及本发明实施例1制得的钛矿化胶原水凝胶，即本发明中的适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶的储能模量对比图，其中，a-胶原水凝胶，b-高强度钛矿化胶原水凝胶。
具体实施方式
为使本领域技术人员可了解本发明的特点及效果，以下谨就说明书及权利要求书中提及的术语及用语进行一般性的说明及定义。除非另有指明，否则文中使用的所有技术及科学上的字词，均为本领域技术人员对于本发明所了解的通常意义，当有冲突情形时，应以本说明书的定义为准。
本文描述和公开的理论或机制，无论是对或错，均不应以任何方式限制本发明的范围，即本发明内容可以在不为任何特定的理论或机制所限制的情况下实施。
本文中，所有以数值范围或百分比范围形式界定的特征如数值、数量、含量与浓度仅是为了简洁及方便。据此，数值范围或百分比范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的个别数值(包括整数与分数)。
本文中，若无特别说明，“包含”、“包括”、“含有”、“具有”或类似用语涵盖了“由……组成”和“主要由……组成”的意思，例如“A包含a”涵盖了“A包含a和其他”和“A仅包含a”的意思。
本文中，为使描述简洁，未对各个实施方案或实施例中的各个技术特征的所有可能的组合都进行描述。因此，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，各个实施方案或实施例中的各个技术特征可以进行任意的组合，所有可能的组合都应当认为是本说明书记载的范围。
如图1所示，本发明提供了一种适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶及其制备方法，具体为：
S1：将胶原海绵和羧甲基壳聚糖分别溶于钠盐溶液中，制得质量浓度为0.4％～2％的胶原溶液和质量浓度为0.1％～8％的羧甲基壳聚糖溶液，控制溶解过程中各溶液的pH值为7～8，温度为2～10℃；
其中，所述钠盐溶液中盐浓度为100～200mmol/L，更优选120～160mmol/L，钠盐是为了屏蔽胶原和羧甲基壳聚糖的电荷，防止胶原和羧甲基壳聚糖混合后发生沉淀；所述胶原溶液的质量浓度为0.4％～2％，更优选0.6％～1.6％，胶原的浓度如果太低，则自组装形成的纤维不成熟，而浓度太高，则导致体系粘度过高，不易与羧甲基壳聚糖形成均匀的体系，该浓度范围既可以确保形成良好的纤维结构，也不至于使体系粘度太高，有效满足实验需求。所述羧甲基壳聚糖溶液的质量浓度为0.1％～8％，更优选0.3％～3.2％。
另外，钠盐溶液选用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠或氯化钠中的至少一种。此处选择钠盐的原因为首先胶原不溶于去离子水，其次钠盐可以屏蔽胶原和羧甲基壳聚糖的电荷，防止其沉淀，另外，胶原自组装需要有盐的参与。
S2：将所述羧甲基壳聚糖溶液缓慢滴加至所述胶原溶液中，搅拌反应，得到胶原-羧甲基壳聚糖复合溶液，其中胶原与羧甲基壳聚糖两者之间通过静电以及氢键作用结合。
其中，胶原与羧甲基壳聚糖干重质量比为1:(0.25～4)，即胶原-羧甲基壳聚糖复合溶液中胶原与羧甲基壳聚糖的质量比为1:(0.25～4)，更优选1:(0.5～2)，比例过高或者过低则导致共混溶液的相容性较差，不利于制得性能良好的产物；另外，羧甲基壳聚糖的多少与矿化效果有关，因为后续硫酸氧钛的矿化过程主要依赖于羧甲基壳聚糖的诱导作用，实验中发现，不加入羧甲基壳聚糖时，硫酸氧钛水解缩聚过程非常缓慢，导致矿化时间过长且二氧化钛沉积量过少。控制该步骤中反应体系的pH值为7～8，更优选7.2～7.6，该pH值可有效实现自组装过程，在该pH值下，胶原表面的电荷量最少，高于该范围或者低于该范围，胶原表面的电荷量太高，与羧甲基壳聚糖之间的静电作用力过强，容易产生沉淀。控制反应温度为2～10℃，可有效保持胶原的稳定性，防止在与羧甲基壳聚糖共混的时候发生自组装，并控制搅拌反应12～24h，更优选16～20h，使得胶原与羧甲基壳聚糖的结合更加充分。
S3：将胶原-羧甲基壳聚糖复合溶液置于30～37℃下自组装3h，制得所述胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶，该过程中胶原分子组装成纤维状，该温度有效实现了胶原的自组装过程且所形成的胶原纤维较为成熟。
S4：将所述胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶与锆交联液混合，搅拌反应，制得锆交联的胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶；此处之所以需要对胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶进行锆交联，主要是因为硫酸氧钛溶液具有较强的酸性，如果将胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶直接置于硫酸氧钛溶液中，胶原纤维结构会被破坏，失去胶原纤维所具有的优势，甚至水凝胶被解离成溶液而不能制得改性水凝胶材料。因此，此处的锆交联过程对胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶起到了有效的保护作用。
所述锆交联液通过将柠檬酸三钠和硫酸锆四水合物在常温下溶于去离子水中制得，其中，柠檬酸三钠与硫酸锆四水合物的质量比为1:(1～5)，更优选1:(2～3.5)，此处，柠檬酸三钠主要对硫酸锆起配位作用，加入后可提高硫酸锆溶液的pH值，避免了对纤维的破坏。锆交联液中硫酸锆四水合物的质量浓度为0.1％～5％，更优选0.5％～2.5％，锆交联过程主要对胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶起到了有效的保护作用；当硫酸锆四水合物的浓度太低则达不到保护固定的目的，而硫酸锆溶液浓度太高，则体系酸性太强，需加入大量的柠檬酸三钠，导致原料浪费，同时体系中杂质增多。
所述胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶与锆交联液的体积比为1:(1～10)；步骤S4中的反应温度为25～40℃，更优选30～37℃，反应时间为48～96h，更优选60～80h，该反应参数有效提高了锆与胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶的交联作用，进而提高了水凝胶的耐酸性。
S5：将所述锆交联的胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶与硫酸氧钛溶液混合，搅拌反应并进行矿化，制得所述钛矿化胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶；该矿化过程为硫酸氧钛会转变为TiO2的过程。
其中，所述硫酸氧钛溶液的制备过程具体为将硫酸氧钛在常温下溶于去离子水中，制得质量浓度为0.1％～20％的硫酸氧钛溶液，更优选硫酸氧钛溶液的质量浓度为1％～10％；所述锆交联的胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶与硫酸氧钛液的体积比为1:(1～10)。
矿化过程具体为：将锆交联的胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶与硫酸氧钛溶液混合后，然后将混合液置于25～40℃下进行矿化24～72h，制得所述钛矿化胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶，此处，矿化温度更优选30～37℃，矿化时间更优选48～60h。
本申请中的胶原海绵通过以下方法制得：将新鲜牛皮进行脱毛、脱脂等预处理后切碎，然后置于含3％胃蛋白酶(EC 1:10000)的0.5mol/L的醋酸溶液中进行提取。使用高速冷冻离心机离心10min，分离出上清液。经氯化钠盐析、离心后得到的沉淀再次溶于0.5mol/L的醋酸溶液中，溶解后的胶原通过0.1mol/L的醋酸溶液透析三天，每隔12h换一次透析液，最后将胶原溶液进行冻干处理，冻干后得到的胶原海绵放于干燥器中保存备用。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
下列实施例中使用本领域常规的仪器设备。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。下列实施例中使用各种原料，除非另作说明，都使用常规市售产品，其规格为本领域常规规格。在本发明的说明书以及下述实施例中，如没有特别说明，“％”都表示重量百分比，“份”都表示重量份，比例都表示重量比。
对比例1
与实施例1的区别在于直接将浓度为0.5％的胶原溶液进行自组装，制得胶原水凝胶。
实施例1：
将胶原海绵和羧甲基壳聚糖分别溶于10mmol/L磷酸氢二钠/磷酸二氢钠、125mmol/L氯化钠的钠盐溶液中，制得胶原溶液和羧甲基壳聚糖溶液；胶原溶液的质量浓度为1％，羧甲基壳聚糖溶液的质量浓度为1.5％，胶原溶液与羧甲基壳聚糖溶液的体积相同，控制溶解过程中各溶液的pH值为7.2，温度为4℃。在4℃下将羧甲基壳聚糖溶液缓慢滴加至搅拌中的胶原溶液，搅拌16h制得胶原-羧甲基壳聚糖复合溶液。随后，将复合溶液置于37℃下进行自组装3h制得胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶。取柠檬酸三钠和硫酸锆四水合物溶于去离子水中，配置硫酸锆四水合物的质量浓度为3％的锆交联溶液，其中柠檬酸三钠与硫酸锆四水合物的质量比为1:1。将复合水凝胶置于锆交联液中在35℃下进行锆固定72h，胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶与锆交联液的体积比为1:5；最终，将锆固定后的复合水凝胶置于3％的硫酸氧钛溶液中在37℃下进行矿化48h得到高强度钛矿化胶原水凝胶，锆交联胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶与硫酸氧钛溶液的体积比为1:6。
本实施例制得的适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶的储能模量为120.0kPa。
实施例2：
将胶原海绵和羧甲基壳聚糖分别溶于150mmol/L氯化钠溶液中，制得胶原溶液和羧甲基壳聚糖溶液；胶原溶液的质量浓度为2％，羧甲基壳聚糖溶液的质量浓度为8％，胶原溶液与羧甲基壳聚糖溶液的体积相同，控制溶解过程中各溶液的pH值为8，温度为10℃。在10℃下将羧甲基壳聚糖溶液缓慢滴加至搅拌中的胶原溶液，搅拌24h制得胶原-羧甲基壳聚糖复合溶液。随后，将复合溶液置于37℃下进行自组装3h制得胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶。取柠檬酸三钠和硫酸锆四水合物溶于去离子水中，配置硫酸锆四水合物的质量浓度为5％的锆交联溶液，其中柠檬酸三钠与硫酸锆四水合物的质量比为1:10。将复合水凝胶置于锆交联液中在40℃下进行锆固定96h，胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶与锆交联液的体积比为1:5；最终，将锆固定后的复合水凝胶置于20％的硫酸氧钛溶液中在40℃下进行矿化72h得到高强度钛矿化胶原水凝胶，锆交联胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶与硫酸氧钛溶液的体积比为1:10。
本实施例制得的适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶的储能模量为264.5kPa。
实施例3：
将胶原海绵和羧甲基壳聚糖分别溶于200mmol/L磷酸氢二钠溶液中，制得胶原溶液和羧甲基壳聚糖溶液；胶原溶液的质量浓度为0.4％，羧甲基壳聚糖溶液的质量浓度为0.1％，胶原溶液与羧甲基壳聚糖溶液的体积相同，控制溶解过程中各溶液的pH值为7，温度为2℃。在2℃下将羧甲基壳聚糖溶液缓慢滴加至搅拌中的胶原溶液，搅拌12h制得胶原-羧甲基壳聚糖复合溶液。随后，将复合溶液置于30℃下进行自组装3h制得胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶。取柠檬酸三钠和硫酸锆四水合物溶于去离子水中，配置硫酸锆四水合物的质量浓度为0.1％的锆交联溶液，其中柠檬酸三钠与硫酸锆四水合物的质量比为1:1。将复合水凝胶置于锆交联液中在25℃下进行锆固定48h，胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶与锆交联液的体积比为1:1；最终，将锆固定后的复合水凝胶置于0.1％的硫酸氧钛溶液中在25℃下进行矿化12h得到高强度钛矿化胶原水凝胶，锆交联胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶与硫酸氧钛溶液的体积比为1:2。
本实施例制得的适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶的储能模量为17.8kPa。
实施例4：
将胶原海绵和羧甲基壳聚糖分别溶于100mmol/L氯化钠溶液中，制得胶原溶液和羧甲基壳聚糖溶液；胶原溶液的质量浓度为1.2％，羧甲基壳聚糖溶液的质量浓度为2.4％，胶原溶液与羧甲基壳聚糖溶液的体积相同，控制溶解过程中各溶液的pH值为7.4，温度为7℃。在7℃下将羧甲基壳聚糖溶液缓慢滴加至搅拌中的胶原溶液，搅拌18h制得胶原-羧甲基壳聚糖复合溶液。随后，将复合溶液置于32℃下进行自组装3h制得胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶。取柠檬酸三钠和硫酸锆四水合物溶于去离子水中，配置硫酸锆四水合物的质量浓度为1％的锆交联溶液，其中柠檬酸三钠与硫酸锆四水合物的质量比为1:2.5。将复合水凝胶置于锆交联液中在30℃下进行锆固定84h，胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶与锆交联液的体积比为1:4；最终，将锆固定后的复合水凝胶置于10％的硫酸氧钛溶液中在30℃下进行矿化48h得到高强度钛矿化胶原水凝胶，锆交联胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶与硫酸氧钛溶液的体积比为1:4。
本实施例制得的适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶的储能模量为137.9kPa。
实施例5：
将胶原海绵和羧甲基壳聚糖分别溶于160mmol/L磷酸二氢钠溶液中，制得胶原溶液和羧甲基壳聚糖溶液；胶原溶液的质量浓度为1.5％，羧甲基壳聚糖溶液的质量浓度为6％，胶原溶液与羧甲基壳聚糖溶液的体积相同，控制溶解过程中各溶液的pH值为7.6，温度为8℃。在8℃下将羧甲基壳聚糖溶液缓慢滴加至搅拌中的胶原溶液，搅拌20h制得胶原-羧甲基壳聚糖复合溶液。随后，将复合溶液置于35℃下进行自组装3h制得胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶。取柠檬酸三钠和硫酸锆四水合物溶于去离子水中，配置硫酸锆四水合物的质量浓度为3％的锆交联溶液，其中柠檬酸三钠与硫酸锆四水合物的质量比为1:3。将复合水凝胶置于锆交联液中在35℃下进行锆固定60h，胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶与锆交联液的体积比为1:7；最终，将锆固定后的复合水凝胶置于15％的硫酸氧钛溶液中在35℃下进行矿化60h得到高强度钛矿化胶原水凝胶，锆交联胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶与硫酸氧钛溶液的体积比为1:3。
本实施例制得的适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶的储能模量为151.5kPa。
实施例6
将胶原海绵和羧甲基壳聚糖分别溶于125mmol/L磷酸二氢钠溶液中，制得胶原溶液和羧甲基壳聚糖溶液；胶原溶液的质量浓度为1.8％，羧甲基壳聚糖溶液的质量浓度为5.2％，胶原溶液与羧甲基壳聚糖溶液的体积相同，控制溶解过程中各溶液的pH值为7，温度为5℃。在5℃下将羧甲基壳聚糖溶液缓慢滴加至搅拌中的胶原溶液，搅拌20h制得胶原-羧甲基壳聚糖复合溶液。随后，将复合溶液置于35℃下进行自组装3h制得胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶。取柠檬酸三钠和硫酸锆四水合物溶于去离子水中，配置硫酸锆四水合物的质量浓度为3％的锆交联溶液，其中柠檬酸三钠与硫酸锆四水合物的质量比为1:3.5。将复合水凝胶置于锆交联液中在35℃下进行锆固定65h，胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶与锆交联液的体积比为1:7；最终，将锆固定后的复合水凝胶置于8％的硫酸氧钛溶液中在30℃下进行矿化70h得到高强度钛矿化胶原水凝胶，锆交联胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶与硫酸氧钛溶液的体积比为1:7.5。
本实施例制得的适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶的储能模量为233.7kPa。
实施例7
将胶原海绵和羧甲基壳聚糖分别溶于120mmol/L磷酸氢二钠溶液中，制得胶原溶液和羧甲基壳聚糖溶液；胶原溶液的质量浓度为1％，羧甲基壳聚糖溶液的质量浓度为1％，胶原溶液与羧甲基壳聚糖溶液的体积相同，控制溶解过程中各溶液的pH值为7.1，温度为2℃。在2℃下将羧甲基壳聚糖溶液缓慢滴加至搅拌中的胶原溶液，搅拌16h制得胶原-羧甲基壳聚糖复合溶液。随后，将复合溶液置于36℃下进行自组装3h制得胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶。取柠檬酸三钠和硫酸锆四水合物溶于去离子水中，配置硫酸锆四水合物的质量浓度为0.5％的锆交联溶液，其中柠檬酸三钠与硫酸锆四水合物的质量比为1:2。将复合水凝胶置于锆交联液中在30℃下进行锆固定60h，胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶与锆交联液的体积比为1:5；最终，将锆固定后的复合水凝胶置于0.5％的硫酸氧钛溶液中在30℃下进行矿化48h得到高强度钛矿化胶原水凝胶，锆交联胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶与硫酸氧钛溶液的体积比为1:5。
本实施例制得的适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶的储能模量为73.4kPa。
实施例8
将胶原海绵和羧甲基壳聚糖分别溶于20mmol/L磷酸氢二钠/磷酸二氢钠、100mmol/L氯化钠的钠盐溶液中，制得胶原溶液和羧甲基壳聚糖溶液；胶原溶液的质量浓度为0.6％，羧甲基壳聚糖溶液的质量浓度为0.3％，胶原溶液与羧甲基壳聚糖溶液的体积相同，控制溶解过程中各溶液的pH值为7.5，温度为5℃。在5℃下将羧甲基壳聚糖溶液缓慢滴加至搅拌中的胶原溶液，搅拌24h制得胶原-羧甲基壳聚糖复合溶液。随后，将复合溶液置于37℃下进行自组装3h制得胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶。取柠檬酸三钠和硫酸锆四水合物溶于去离子水中，配置硫酸锆四水合物的质量浓度为1.2％的锆交联溶液，其中柠檬酸三钠与硫酸锆四水合物的质量比为1:2.5。将复合水凝胶置于锆交联液中在35℃下进行锆固定70h，胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶与锆交联液的体积比为1:7.5；最终，将锆固定后的复合水凝胶置于2.5％的硫酸氧钛溶液中在35℃下进行矿化55h得到高强度钛矿化胶原水凝胶，锆交联胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶与硫酸氧钛溶液的体积比为1:8。
本实施例制得的适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶的储能模量为56.2kPa。
实施例9
将胶原海绵和羧甲基壳聚糖分别溶于160mmol/L氯化钠的钠盐溶液中，制得胶原溶液和羧甲基壳聚糖溶液；胶原溶液的质量浓度为0.8％，羧甲基壳聚糖溶液的质量浓度为1.5％，胶原溶液与羧甲基壳聚糖溶液的体积相同，控制溶解过程中各溶液的pH值为8，温度为8℃。在8℃下将羧甲基壳聚糖溶液缓慢滴加至搅拌中的胶原溶液，搅拌24h制得胶原-羧甲基壳聚糖复合溶液。随后，将复合溶液置于34℃下进行自组装3h制得胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶。取柠檬酸三钠和硫酸锆四水合物溶于去离子水中，配置硫酸锆四水合物的质量浓度为2％的锆交联溶液，其中柠檬酸三钠与硫酸锆四水合物的质量比为1:4.5。将复合水凝胶置于锆交联液中在40℃下进行锆固定80h，胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶与锆交联液的体积比为1:10；最终，将锆固定后的复合水凝胶置于5％的硫酸氧钛溶液中在37℃下进行矿化60h得到高强度钛矿化胶原水凝胶，锆交联胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶与硫酸氧钛溶液的体积比为1:3.5。
本实施例制得的适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶的储能模量为102.6kPa。
实施例10
将胶原海绵和羧甲基壳聚糖分别溶于100mmol/L磷酸氢二钠/磷酸二氢钠溶液中，制得胶原溶液和羧甲基壳聚糖溶液；胶原溶液的质量浓度为1％，羧甲基壳聚糖溶液的质量浓度为2％，胶原溶液与羧甲基壳聚糖溶液的体积相同，控制溶解过程中各溶液的pH值为8，温度为10℃。在10℃下将羧甲基壳聚糖溶液缓慢滴加至搅拌中的胶原溶液，搅拌19h制得胶原-羧甲基壳聚糖复合溶液。随后，将复合溶液置于33℃下进行自组装3h制得胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶。取柠檬酸三钠和硫酸锆四水合物溶于去离子水中，配置硫酸锆四水合物的质量浓度为2.5％的锆交联溶液，其中柠檬酸三钠与硫酸锆四水合物的质量比为1:5。将复合水凝胶置于锆交联液中在36℃下进行锆固定96h，胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶与锆交联液的体积比为1:4；最终，将锆固定后的复合水凝胶置于10％的硫酸氧钛溶液中在40℃下进行矿化72h得到高强度钛矿化胶原水凝胶，锆交联胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶与硫酸氧钛溶液的体积比为1:6.5。
本实施例制得的适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶的储能模量为91.4kPa。
图2为纯胶原(对比例1产物)以及钛矿化胶原水凝胶(实施例1产物)的扫描电镜图。由图可观察到纯胶原水凝胶中纤维表面光滑，而矿化后的胶原水凝胶中纤维表面包裹着大量的球状TiO2。
图3为纯胶原(对比例1产物)以及钛矿化胶原水凝胶的储能模量(实施例1产物)。钛矿化胶原水凝胶的储能模量(120.0kPa)远大于未矿化的纯胶原水凝胶(90.8Pa)，约为1320倍，表明TiO2的引入赋予了其优异的力学性能。
其中，本申请中储能模量的测试过程具体为：
将水凝胶置于流变仪的平板夹具中(直径为20mm，板间距为1.0mm)，对其进行应力应变扫描，确定水凝胶的线性粘弹性区域并在区域内选择适当的应变大小：1％。然后在应变控制模式下进行动态频率扫描，得到储能模量。测试温度为25±0.1℃，频率范围为0.01～10Hz。
储能模量，又称弹性模量，是衡量材料产生弹性变形难易程度的指标，其值越大，使材料发生一定弹性变形的应力也越大，即材料刚度越大，亦即在一定应力作用下，发生弹性变形越小。一般用G'表示，储能模量的单位是帕斯卡(Pa)、千帕(kPa)或兆帕(MPa)。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将胶原海绵和羧甲基壳聚糖分别溶于钠盐溶液中，制得胶原溶液和羧甲基壳聚糖溶液；
S2：将所述羧甲基壳聚糖溶液滴加至所述胶原溶液中，搅拌反应，得到胶原-羧甲基壳聚糖复合溶液；
S3：使胶原-羧甲基壳聚糖复合溶液自组装成纤维，制得胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶；
S4：将所述胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶置于锆交联液中反应，制得锆交联的胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶；
S5：将所述锆交联的胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶置于硫酸氧钛溶液中进行矿化反应，制得所述适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶。
2.根据权利要求1所述的一种适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述钠盐溶液中盐浓度为100～200mmol/L；所述胶原溶液的质量浓度为0.4％～2％。
3.根据权利要求1所述的一种适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述胶原-羧甲基壳聚糖复合溶液中胶原与羧甲基壳聚糖的质量比为1:(0.25～4)；控制步骤S2中反应体系的pH值为7～8，反应温度为2～10℃，搅拌时间为12～24h。
4.根据权利要求1所述的一种适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤S3中，具体为将胶原-羧甲基壳聚糖复合溶液置于30～37℃下进行自组装，制得所述胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶。
5.根据权利要求1所述的一种适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤S4中，所述锆交联液通过将柠檬酸三钠和硫酸锆四水合物溶于水中制得，其中，柠檬酸三钠与硫酸锆四水合物的质量比为1:(1～5)；所述锆交联液中硫酸锆四水合物的质量浓度为0.1％～5％。
6.根据权利要求1所述的一种适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤S4中，所述胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶与锆交联液的体积比为1:(1～10)；步骤S4中的反应温度为25～40℃，反应时间为48～96h。
7.根据权利要求1所述的一种适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤S5中，所述硫酸氧钛溶液的质量浓度为0.1％～20％；所述锆交联的胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶与硫酸氧钛液的体积比为1:(1～10)。
8.根据权利要求1所述的一种适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤S5中，所述矿化过程具体为：将锆交联的胶原-羧甲基壳聚糖复合水凝胶与硫酸氧钛溶液混合后，然后将混合液置于25～40℃下进行矿化24～72h，制得所述适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶。
9.一种适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶，其特征在于，通过权利要求1～8中任意一项所述的方法制得，所述适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶的储能模量为17.8～264.5kPa。
10.一种骨修复材料，其特征在于，包括有权利要求9中所述的一种适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶。
CN202311075959.7A 2023-08-24 2023-08-24 一种适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶及其制备方法 Active CN117045861B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311075959.7A CN117045861B (zh) 2023-08-24 2023-08-24 一种适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311075959.7A CN117045861B (zh) 2023-08-24 2023-08-24 一种适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN117045861A true CN117045861A (zh) 2023-11-14
CN117045861B CN117045861B (zh) 2025-08-26

Family

ID=88664247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202311075959.7A Active CN117045861B (zh) 2023-08-24 2023-08-24 一种适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN117045861B (zh)

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104043144A (zh) * 2014-07-03 2014-09-17 湖北科技学院 一种天然聚多糖/纳米TiO2复合水凝胶光敏抗菌敷料及辐射合成方法
CN104524620A (zh) * 2014-11-25 2015-04-22 苏州市贝克生物科技有限公司 一种改性复合海绵敷料及其制备方法
US20150125824A1 (en) * 2013-09-09 2015-05-07 Heraeus Kulzer Gmbh Application system for facile 3-dimensional application of medical, cosmetic or drug-containing dental care products
US20150250923A1 (en) * 2012-09-18 2015-09-10 Corticalis As Hydrogel coated scaffold
CN106215952A (zh) * 2016-07-15 2016-12-14 湖北科技学院 量子点/TiO2纳米复合水凝胶软反应器及其原位辐射制备方法
CN111249521A (zh) * 2020-03-04 2020-06-09 昆明理工大学 一种骨修复用复合多孔支架材料的制备方法
CN113908109A (zh) * 2021-11-23 2022-01-11 杭州梵歌生物科技有限公司 一种蜂胶抗敏牙膏及其制备方法
CN116549734A (zh) * 2023-05-09 2023-08-08 浙江大学 一种适用于骨修复的复合骨水泥及其制备方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150250923A1 (en) * 2012-09-18 2015-09-10 Corticalis As Hydrogel coated scaffold
US20150125824A1 (en) * 2013-09-09 2015-05-07 Heraeus Kulzer Gmbh Application system for facile 3-dimensional application of medical, cosmetic or drug-containing dental care products
CN104043144A (zh) * 2014-07-03 2014-09-17 湖北科技学院 一种天然聚多糖/纳米TiO2复合水凝胶光敏抗菌敷料及辐射合成方法
CN104524620A (zh) * 2014-11-25 2015-04-22 苏州市贝克生物科技有限公司 一种改性复合海绵敷料及其制备方法
CN106215952A (zh) * 2016-07-15 2016-12-14 湖北科技学院 量子点/TiO2纳米复合水凝胶软反应器及其原位辐射制备方法
CN111249521A (zh) * 2020-03-04 2020-06-09 昆明理工大学 一种骨修复用复合多孔支架材料的制备方法
CN113908109A (zh) * 2021-11-23 2022-01-11 杭州梵歌生物科技有限公司 一种蜂胶抗敏牙膏及其制备方法
CN116549734A (zh) * 2023-05-09 2023-08-08 浙江大学 一种适用于骨修复的复合骨水泥及其制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LIN MINGLI: "Carboxymethyl chitosan as a polyampholyte mediating intrafibrillar mineralization of collagen via collagen/ACP self-assembly", JOURNAL OF MATERIALS SCIENCE & TECHNOLOGY, vol. 35, no. 9, 2 August 2019 (2019-08-02), pages 1894 - 1905, XP085740756, DOI: 10.1016/j.jmst.2019.05.010 *
NONOYAMA TAKAYUKI: "TiO2 synthesis inspired by biomineralization: Control of morphology, crystal phase, and light-use efficiency in a single process", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 134, no. 21, 30 May 2012 (2012-05-30), pages 8841 - 8847 *
田振华: "矿化胶原材料的制备、调控及矿化机制研究进展", 陕西科技大学学报, vol. 41, no. 6, 22 November 2023 (2023-11-22), pages 121 - 130 *
赵文杰: "钛矿化胶原/CS复合水凝胶的制备及性能研究", 中国优秀硕士学位论文全文数据库, vol. 2025, no. 7, 15 July 2025 (2025-07-15), pages 016 - 1881 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN117045861B (zh) 2025-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
El Blidi et al. Extraction methods, characterization and biomedical applications of collagen: A review
JP4137382B2 (ja) 膠原組織組成物
JP6491199B2 (ja) ヒアルロン酸の架橋方法；注射用ハイドロゲルの調製方法；得られるハイドロゲル；得られるハイドロゲルの使用
CN104853742B (zh) 用于治疗用途的基于交联透明质酸和羟基磷灰石的可注射无菌水性制剂
CN101366978B (zh) 可注射用的微粒组织充填材料及其制备方法
Zhao et al. Osteogenic media and rhBMP-2-induced differentiation of umbilical cord mesenchymal stem cells encapsulated in alginate microbeads and integrated in an injectable calcium phosphate-chitosan fibrous scaffold
US9993525B2 (en) Biomaterial of chymotryptically isolated fraction of fibroin in a hydrogel
JPH01265970A (ja) ヒアルロン酸を含有させたコラーゲン水溶液又は水分散液
CN104055795B (zh) 一种可注射植入剂及其制备方法
JP7481453B2 (ja) 物理混合ｈａ－コラーゲン皮膚充填剤
CN115887742A (zh) 抗菌功能性胶原基可注射自修复水凝胶的制备方法
Pan et al. Injectable soft tissue nano/micro fillers for facial reconstruction
CN102618954B (zh) 一种人血清白蛋白纳米生物材料及其制备方法
JP2023530484A (ja) 組織充填、組織間隔、及び組織バルキング用の絹－ヒアルロン酸組成物
CN110665060B (zh) 一种骨修复材料及其制备方法和应用
CN117045861A (zh) 一种适用于骨修复材料的钛矿化胶原水凝胶及其制备方法
CN104940981B (zh) 具有生物活性的外用敷料及其制备方法
KR102782681B1 (ko) 트로포엘라스틴 가교 활성을 갖는 생체 적합성 폴리머를 포함하는 기능성 조성물
Sharma et al. The use of keratin as potential biomaterial for bio-dental applications
Ajay Sharma et al. The Use of Keratin as Potential Biomaterial for Bio-Dental Applications
Xu et al. The enhanced osteogenesis of calcium phosphate oligomers modified collagen membrane to guide bone regeneration
CN118059307A (zh) 聚左旋乳酸复合重组胶原凝胶的制备及应用
CN118634367A (zh) 一种可注射软组织再生填充剂及其制备方法
CN120699135A (zh) 具有热稳定三螺旋结构的重组ⅰ型胶原蛋白及其应用
S Walton et al. Recent Developments in Collagen Patents

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant