[go: up one dir, main page]

CN117729915A - Aldh2调节剂的结晶形式 - Google Patents

Aldh2调节剂的结晶形式 Download PDF

Info

Publication number
CN117729915A
CN117729915A CN202280051452.5A CN202280051452A CN117729915A CN 117729915 A CN117729915 A CN 117729915A CN 202280051452 A CN202280051452 A CN 202280051452A CN 117729915 A CN117729915 A CN 117729915A
Authority
CN
China
Prior art keywords
crystalline form
compound
ray powder
powder diffraction
diffraction pattern
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280051452.5A
Other languages
English (en)
Inventor
L·费尔德伯格
A·萨布尼
T·R·贝利
V·W-F·戴
T·莱森斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sofiloxine Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Sofiloxine Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sofiloxine Pharmaceutical Co ltd filed Critical Sofiloxine Pharmaceutical Co ltd
Publication of CN117729915A publication Critical patent/CN117729915A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C25/02—Monocyclic aromatic halogenated hydrocarbons
    • C07C25/13—Monocyclic aromatic halogenated hydrocarbons containing fluorine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/04—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)

Abstract

本公开提供了充当ALDH2效应物的化合物的新结晶形式、用于制备所述化合物的具有或不具有共形成物的结晶形式的方法，及其用途。

Description

ALDH2调节剂的结晶形式
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年6月10日提交的美国临时申请第63/202,423号的优先权，所述申请通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开描述了充当ALDH2效应物的化合物的具有或不具有共形成物(coformer)的新结晶形式、用于制备化合物的具有或不具有共形成物的结晶形式的方法，及其用途。
背景技术
美国专利临时申请第63/119,211号公开了充当醛脱氢酶(ALDH2)的调节剂的化合物。例如，调节ALDH2的活性(诸如ALDH2抑制)的化合物可能有益于治疗多种酒精相关障碍，诸如酒精使用障碍、酒精诱导障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒、酒精戒断等。一种特定的化合物是“S-甲基-N,N-二乙基硫代氨基甲酸酯亚砜”，其具有的式，并且其对映异构体是分别具有的式的化合物。另一个实例是具有的式的化合物，并且其对映异构体是分别具有 的式的化合物。另一个特定实例是“(甲基亚磺酰基)(吗啉代)甲酮”，其具有的式，并且其对映异构体是分别具有 的式的化合物。
如本文所述或提供的任一式(诸如式I、式III和式IV)的化合物、化合物影响ALDH活性的能力、或这种活性的缺乏、用于制备如本文所述或提供的任一式的化合物的方法以及其他相关化合物公开在美国专利临时申请第63/119,211号中，其内容通过引用整体并入本文。
本领域仍然需要如本文所述或提供的任一式(诸如式I、式III和式IV)的化合物的改进形式，其具有改进的特性。本领域还需要用于制备如本文所述或提供的任一式的化合物(诸如式I、式III和式IV的化合物)的改进方法。本文描述的本发明实施方案满足这些需求和其他需求。
发明内容
本公开提供了如本文所述或提供的任一式(诸如式I、式III和式IV)的化合物的具有或不具有共形成物的新结晶形式、用于制备化合物的结晶形式以及任选地分离这种结晶形式的方法。
令人惊讶的是，如本文所述或提供的任一式(诸如式I、式III和式IV)的化合物可以与共形成物共结晶，并且特性优异。在一些实施方案中，如本文所述或提供的任一式(诸如式I、式III和式IV)的化合物与共形成物的共结晶形式与现有技术的区别在于改善的稳定性、可加工性，并且还可用于药物制剂中。在一些实施方案中，式I、式I-a和式I-b化合物与共形成物的共结晶形式与现有技术的区别在于改善的稳定性、可加工性，并且还可用于药物制剂中。在一些实施方案中，式IV-I、式IV-Ia和式IV-Ib化合物与共形成物的共结晶形式与现有技术的区别在于改善的稳定性、可加工性，并且还可用于药物制剂中。
在一些实施方案中，提供了如本文所述或提供的任一式(诸如式I、式I-a或式I-b)的化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，提供了式I、式I-a或式I-b化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，提供了式I化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，提供了式I-a化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，提供了式I-b化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，提供了式I-b化合物与共形成物的共结晶形式I、形式II、形式III、形式IV、形式V、形式VI或形式VII。在一些实施方案中，共形成物是本文提供和描述的共形成物。在一些实施方案中，共形成物是尿素、3,5-二羟基苯甲酸、均苯三酸、鞣花酸、MgCl2或CaCl2或它们的任何组合。在一些实施方案中，共形成物是尿素。在一些实施方案中，共形成物是3,5-二羟基苯甲酸。在一些实施方案中，共形成物是均苯三酸。在一些实施方案中，共形成物是鞣花酸。
在一些实施方案中，提供了如本文所述或提供的任一式(诸如式IV-I、式IV-I-a或式IV-I-b)的化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，提供了式IV-I、式IV-I-a或式IV-I-b化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，提供了式IV-I化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，提供了式IV-I-a化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，提供了式IV-I-b化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，共形成物是本文提供和描述的共形成物。在一些实施方案中，共形成物是三氟三碘苯、4-氨基苯甲酸、L-天冬氨酸、扑热息痛(paracetamol)、鞣花酸、2-氨基苯甲酸或尿素或它们的任何组合。在一些实施方案中，共形成物是三氟三碘苯。在一些实施方案中，共形成物是4-氨基苯甲酸。在一些实施方案中，共形成物是L-天冬氨酸。在一些实施方案中，共形成物是扑热息痛。在一些实施方案中，共形成物是鞣花酸、2-氨基苯甲酸。在一些实施方案中，共形成物是或尿素。
在一些实施方案中，提供了式I、式I-a或式I-b化合物的共结晶形式I(下文称为“共结晶形式I”)。在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括在以下处的一个或多个峰的X射线粉末衍射图：约9.0±0.5°2θ、约11.7±0.5°2θ、约14.9±0.5°2θ、约17.0±0.5°2θ、约17.2±0.5°2θ、约17.8±0.5°2θ、约18.0±0.5°2θ、约18.6±0.5°2θ、约21.1±0.5°2θ、约21.5±0.5°2θ、约21.7±0.5°2θ、约23.4±0.5°2θ、约24.8±0.5°2θ、约25.1±0.5°2θ、约25.3±0.5°2θ、约25.9±0.5°2θ、约26.2±0.5°2θ、约27.7±0.5°2θ、约28.2±0.5°2θ、约29.3±0.5°2θ、约29.8±0.5°2θ、约31.7±0.5°2θ、约32.1±0.5°2θ和约33.3±0.5°2θ。在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括以下的一个或多个d间距值的X射线粉末衍射图：约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约和约
在一些实施方案中，提供了式I、式I-a或式I-b化合物的共结晶形式II(下文称为“共结晶形式II”)。在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括在以下处的一个或多个峰的X射线粉末衍射图：约5.3±0.5°2θ、约7.6±0.5°2θ、约9.1±0.5°2θ、约10.7±0.5°2θ、约12.0±0.5°2θ、约14.2±0.5°2θ、约14.5±0.5°2θ、约15.2±0.5°2θ、约15.7±0.5°2θ、约16.8±0.5°2θ、约17.1±0.5°2θ、约17.2±0.5°2θ、约17.6±0.5°2θ、约17.8±0.5°2θ、约18.3±0.5°2θ、约18.4±0.5°2θ、约18.7±0.5°2θ、约19.5±0.5°2θ、约20.0±0.5°2θ、约21.0±0.5°2θ、约22.1±0.5°2θ、约22.3±0.5°2θ、约23.0±0.5°2θ、约23.3±0.5°2θ、约24.0±0.5°2θ、约24.4±0.5°2θ、约25.4±0.5°2θ、约26.0±0.5°2θ、约26.6±0.5°2θ、约27.1±0.5°2θ、约27.3±0.5°2θ和约27.6±0.5°2θ。在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括以下的一个或多个d间距值的X射线粉末衍射图：约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约和约
在一些实施方案中，提供了式I、式I-a或式I-b化合物的共结晶形式III(下文称为“共结晶形式III”)。在一些实施方案中，共结晶形式III的特征在于包括在以下处的一个或多个峰的X射线粉末衍射图：约13.0±0.5°2θ、约13.7±0.5°2θ、约14.3±0.5°2θ、约26.3±0.5°2θ、约27.2±0.5°2θ和约31.6±0.5°2θ。在一些实施方案中，共结晶形式III的特征在于包括以下的一个或多个d间距值的X射线粉末衍射图：约约约约约和约
在一些实施方案中，提供了式I、式I-a或式I-b化合物的共结晶形式IV(下文称为“共结晶形式IV”)。在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括在以下处的一个或多个峰的X射线粉末衍射图：约7.6±0.5°2θ、约13.0±0.5°2θ、约13.3±0.5°2θ、约16.7±0.5°2θ、约17.2±0.5°2θ、约18.1±0.5°2θ、约19.7±0.5°2θ、约20.6±0.5°2θ、约21.4±0.5°2θ、约22.5±0.5°2θ、约26.5±0.5°2θ和约31.3±0.5°2θ。在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括以下的一个或多个d间距值的X射线粉末衍射图：约约约约约约约约约约约和约
在一些实施方案中，提供了式I、式I-a或式I-b化合物的共结晶形式V(下文称为“共结晶形式V”)。在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括在以下处的一个或多个峰的X射线粉末衍射图：约7.0±0.5°2θ、约10.7±0.5°2θ、约14.4±0.5°2θ、约21.3±0.5°2θ、约24.1±0.5°2θ、约26.1±0.5°2θ、约26.6±0.5°2θ、约28.5±0.5°2θ和约29.6±0.5°2θ。在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括以下的一个或多个d间距值的X射线粉末衍射图：约约约约约约约约和约
在一些实施方案中，提供了式I、式I-a或式I-b化合物的共结晶形式VI(下文称为“共结晶形式VI”)。在一些实施方案中，共结晶形式VI的特征在于包括在以下处的一个或多个峰的X射线粉末衍射图：约16.3±0.5°2θ、约18.1±0.5°2θ、约20.2±0.5°2θ、约24.7±0.5°2θ、约25.2±0.5°2θ、约30.4±0.5°2θ和约30.9±0.5°2θ。在一些实施方案中，共结晶形式VI的特征在于包括以下的一个或多个d间距值的X射线粉末衍射图：约约约约约约和约
在一些实施方案中，提供了式I、式I-a或式I-b化合物的共结晶形式VII(下文称为“共结晶形式VII”)。在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括在以下处的一个或多个峰的X射线粉末衍射图：约7.6±0.5°2θ、约10.8±0.5°2θ、约14.0±0.5°2θ、约15.2±0.5°2θ、约21.9±0.5°2θ、约22.8±0.5°2θ和约29.8±0.5°2θ。在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括以下的一个或多个d间距值的X射线粉末衍射图：约约约约约约和约
在一些实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含如本文所述或提供的任一式(诸如式I、式I-a和式I-b)的化合物的共结晶形式。在一些实施方案中，提供了包含式I、式I-a或式I-b化合物的共结晶形式I、形式II、形式III、形式IV、形式V、形式VI或形式VII的药物组合物。在一些实施方案中，提供了包含式I、式I-a或式I-b化合物的共结晶形式I的药物组合物。在一些实施方案中，提供了包含式I、式I-a或式I-b化合物的共结晶形式II的药物组合物。在一些实施方案中，提供了包含式I、式I-a或式I-b化合物的共结晶形式III的药物组合物。在一些实施方案中，提供了包含式I、式I-a或式I-b化合物的共结晶形式VI的药物组合物。在一些实施方案中，提供了包含式I、式I-a或式I-b化合物的共结晶形式V的药物组合物。在一些实施方案中，提供了包含式I、式I-a或式I-b化合物的共结晶形式VI的药物组合物。在一些实施方案中，提供了包含式I、式I-a或式I-b化合物的共结晶形式VII的药物组合物。
在一些实施方案中，如本文所述或提供的任一式(诸如式IV、式IV-I、式IV-Ia和式IV-Ib)的化合物可以在没有共形成物的情况下结晶。
在一些实施方案中，提供了式IV-I、式IV-Ia和式IV-Ib的化合物的结晶形式VIII(下文称为“结晶形式VIII”)。
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括在以下处的一个或多个峰的X射线粉末衍射图：约10.5±0.5°2θ、约11.1±0.5°2θ、约14.6±0.5°2θ、约15.1±0.5°2θ、约17.0±0.5°2θ、约17.9±0.5°2θ、约18.2±0.5°2θ、约21.1±0.5°2θ、约22.2±0.5°2θ、约23.5±0.5°2θ、约25.5±0.5°2θ、约26.6±0.5°2θ、约26.9±0.5°2θ、约27.8±0.5°2θ和约28.3±0.5°2θ。在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约约约约约约约约约约约约约约和约
在一些实施方案中，药物组合物包含如本文所述或提供的形式I-VII的共结晶形式、式IV-I化合物的共结晶形式或结晶形式VIII。在一些实施方案中，药物组合物包含结晶形式VIII，其还包含用于治疗多种酒精相关障碍的额外药物，所述酒精相关障碍诸如酒精使用障碍、酒精诱导障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒、酒精戒断等。在一些实施方案中，药物组合物包含共结晶形式I。在一些实施方案中，药物组合物包含共结晶形式II。在一些实施方案中，药物组合物包含共结晶形式III。在一些实施方案中，药物组合物包含共结晶形式VI。在一些实施方案中，药物组合物包含共结晶形式V。在一些实施方案中，药物组合物包含共结晶形式VI。在一些实施方案中，药物组合物包含共结晶形式VII。在一些实施方案中，药物组合物包含式IV-I化合物的共结晶形式。在一些实施方案中，药物组合物包含结晶形式VIII。
在一些实施方案中，提供了用于制备如本文所述或提供的任一式(诸如式I、式III和式IV)的化合物的具有或不具有共形成物的结晶形式的方法，其包括使化合物结晶以形成共结晶形式，并且任选地分离结晶形式。
在一些实施方案中，提供了治疗和/或预防本文所述的疾患的方法。在一些实施方案中，所述疾患是酒精相关障碍，诸如但不限于酒精使用障碍、酒精诱导障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒、酒精戒断等，包括向有需要的受试者施用如本文所述或提供的任一式(诸如式I、式III和式IV)的化合物的结晶形式。在一些实施方案中，受试者被诊断患有酒精相关障碍。
在一些实施方案中，提供了减少患有酒精使用障碍的受试者的饮酒量的方法。在一些实施方案中，所述方法包括施用包含本文提供的化合物、结晶形式或共结晶形式的药物组合物。
在一些实施方案中，提供了降低患有酒精使用障碍的受试者的酒精渴求的方法。在一些实施方案中，所述方法包括施用包含本文提供的化合物、结晶形式或共结晶形式的药物组合物。
在一些实施方案中，提供了增加患有酒精使用障碍的受试者的无大量饮酒天数的百分比的方法。在一些实施方案中，所述方法包括施用包含本文提供的化合物、结晶形式或共结晶形式的药物组合物。
下文描述中阐述了一个或多个实施方案的细节。根据实施例的描述以及所附权利要求，本教导的其他特征、目的和优点将是显而易见的。
附图说明
本专利或申请文件含有至少一幅彩色附图。具有彩色附图的本专利或专利申请公开的副本将在请求并支付必要费用后由专利局提供。
图1显示了式I化合物和尿素的共结晶形式I的X射线粉末衍射图。
图2显示了式I化合物和均苯三酸的共结晶形式II的X射线粉末衍射图。
图3显示了摩尔比为1:2的式I化合物和3,5-二羟基苯甲酸的共结晶形式III的X射线粉末衍射图。
图4显示了摩尔比为1:1的式I化合物和3,5-二羟基苯甲酸的共结晶形式IV的X射线粉末衍射图。
图5显示了式I化合物和鞣花酸的共结晶形式V的X射线粉末衍射图。
图6显示了式I化合物和MgCl2的共结晶形式VI的X射线粉末衍射图。
图7显示了式I化合物和CaCl2的共结晶形式VII的X射线粉末衍射图。
图8显示了式I化合物的质子核磁共振谱(1H NMR)分析。
图9显示了共结晶形式I的质子核磁共振谱(1H NMR)分析。
图10显示了共结晶形式I(红色)和尿素(蓝色)的XRPD图的比较。
图11显示了从将式I化合物和鞣花酸(非干燥的)以1:1摩尔比在乙酸乙酯中制浆获得的晶体的XRPD图(棕色)、鞣花酸水合物的模拟XRPD图(粉色)、从将式I化合物和干燥的鞣花酸(100℃下1h)以1:1摩尔比在乙酸乙酯中制浆获得的晶体的XRPD图(红色)、从将式I化合物和干燥的鞣花酸(100℃下1h)以1:2摩尔比在乙酸乙酯中制浆获得的晶体的XRPD图(蓝色)以及从将式I化合物和干燥的鞣花酸(100℃下1h)以1:1摩尔比在环己烷中制浆获得的晶体的XRPD图(绿色)的比较。
图12显示了使用干燥的鞣花酸(180℃下3h)(红色)和非干燥的鞣花酸(绿色)将式I化合物和鞣花酸(非干燥的)以1:1摩尔比在乙酸乙酯中制浆获得的晶体的XRPD图与鞣花酸水合物的模拟XRPD图(蓝色)的比较。
图13显示了由甲苯(蓝色)和乙酸乙酯(红色)制备的共结晶形式I的XRPD图的比较。
图14显示了共结晶形式VI(蓝色)、MgCl2(红色)和MgCl2六水合物(绿色)的XRPD图的比较。
图15显示了共结晶形式VII的XRPD图(红色)、CaCl2的XRPD图(蓝色)、CaCl2无水物的模拟XRPD图(绿色)和二水合物的XRPD图(紫色)的比较。
图16显示了共结晶形式I的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
图17显示了3,5-二羟基苯甲酸的质子核磁共振谱(1H NMR)分析。
图18显示了结晶形式III的质子核磁共振谱(1H NMR)分析。
图19显示了均苯三酸的质子核磁共振谱(1H NMR)分析。
图20显示了结晶形式II的质子核磁共振谱(1H NMR)分析。
图19显示了均苯三酸的质子核磁共振谱(1H NMR)分析。
图20显示了结晶形式II的质子核磁共振谱(1H NMR)分析。
图21显示了共结晶形式II的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
图22显示了结晶形式IV的质子核磁共振谱(1H NMR)分析。
图23显示了共结晶形式III的差示扫描量热法(DSC)温谱图。
图24显示了结晶形式IV的TGA分析。
图25显示了结晶形式I的TGA分析。
图26显示了式IV-I化合物的结晶形式VIII的X射线粉末衍射图。
图27显示了结晶形式VIII的TGA分析。
图28显示了式IV-I化合物和三氟三碘苯的共晶体的计算的XRPD图(蓝色)和实验的XRPD图(红色)之间的比较。
图29显示了式IV-I的化合物和4-氨基苯甲酸的共晶体的计算的XRPD图(蓝色)和实验的XRPD图(红色)以及4-氨基苯甲酸的XRPD图(绿色)之间的比较。
图30显示了式IV-I化合物和L-天冬氨酸的共晶体的计算的XRPD图(蓝色)和实验的XRPD图(红色)以及L-天冬氨酸的XRPD图(绿色)之间的比较。
图31显示了式IV-I化合物和扑热息痛的共晶体的计算的XRPD图(蓝色)和实验的XRPD图(红色)以及扑热息痛的XRPD图(绿色)之间的比较。
图32显示了式IV-I化合物和鞣花酸的共晶体的计算的XRPD图(蓝色)和实验的XRPD图(红色)以及鞣花酸的XRPD图(绿色)之间的比较。
图33显示了式IV-I化合物和2-氨基苯甲酸的共晶体的计算的XRPD图(蓝色)和实验的XRPD图(红色)以及2-氨基苯甲酸的XRPD图(绿色)之间的比较。
图34显示了式IV-I化合物和尿素的共晶体的计算的XRPD图(蓝色)和实验的XRPD图(红色)以及尿素的XRPD图(绿色)之间的比较。
图35显示了式IV-Ia化合物和(+)-儿茶素的共晶体的计算的XRPD图(蓝色)和实验的XRPD图(红色)以及(+)-儿茶素的XRPD图(绿色)之间的比较。
图36显示了式IV-Ia化合物和尿素的共晶体的计算的XRPD图(蓝色)和实验的XRPD图(红色)以及尿素的XRPD图(绿色)之间的比较。
图37显示了式IV-Ia化合物和1,3,5-三氟-2,4,6-三碘苯的共晶体的计算的XRPD图(蓝色)和实验的XRPD图(红色)以及1,3,5-三氟-2,4,6-三碘苯的XRPD图(绿色)之间的比较。
图34显示了式IV-I化合物和尿素的共晶体的计算的XRPD图(蓝色)和实验的XRPD图(红色)以及尿素的XRPD图(绿色)之间的比较。
具体实施方式
术语“一种或多种盐”可以指任何酸加成盐，包括游离酸的加成盐或游离碱的加成盐。所有这些盐(或其他类似的盐)可以通过常规方法制备。所有这些盐都是可接受的，只要它们无毒且基本上不干扰所需的药理活性。
术语“治疗有效量”意指当向哺乳动物施用以治疗病状、障碍或疾患时，足以实现治疗(定义如下)的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重性、待治疗哺乳动物的年龄、体重、身体状况和反应性而变化。
术语“药学上可接受的”意指对于在动物或人类中的体内使用在生物学上或药理学上是相容的，并且优选地意指由联邦或州政府的管理机构批准的或在美国药典或其他公认的药典中列出的用于动物，并且更特别是用于人类的。
如本文所用，术语“治疗(treat/treated/treating)”意指治疗性处理和预防性措施，其中目的是减缓(减轻)不期望的生理疾患、障碍或疾病，或获得有益的或期望的临床结果。为了本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于减轻症状；减少疾患、障碍或疾病的程度；稳定(即不恶化)疾患、障碍或疾病的状态；延迟疾患、障碍或疾病进展的发作或减缓疾患、障碍或疾病进展；改善疾患、障碍或疾病状态或缓解(无论是部分或全部)，无论是可检测的还是不可检测的；改善至少一个可测量的物理参数，所述物理参数不一定是患者可辨别的；或增强或改善疾患、障碍或疾病。治疗包括引发临床上显著的反应，而无过度的副作用。治疗还包括与不接受治疗时的预期生存期相比延长生存期。因此，“疼痛的治疗”或“治疗疼痛”意指减轻或改善与本文所述疼痛或其他疾患相关的任何主要现象或次要症状的活动。
术语“加性(additive)”被定义为两种或更多种剂的相互作用，使得它们的组合效果与它们单独效果的总和相同。例如，如果药物A单独治疗一种疾病的效果是25％，并且药物B单独治疗一种疾病的效果是25％，但两种药物合用时，治疗疾病的效果是50％，那么A和B的效果是加性的。
术语“药学上可接受的”或“治疗上可接受的”是指生理学上可耐受的分子实体和组合物，并且优选地，当向人施用时，通常不产生过敏或类似的不良反应，诸如胃部不适、头晕等。优选地，如本文所用，术语“药学上可接受的”意指由联邦或州政府的管理机构批准的或在美国药典或其他公认的药典(例如，Remington's Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Co.(A.R.Gennaro编辑，1985))中列出的用于动物，并且更特别是用于人类的。
术语“约”、“大约”或“大致”意指加或减5％。在一些实施方案中，术语“约”、“大约”或“大致”意指加或减10％。
本发明的实施方案提供了使如本文所述或提供的任一式的化合物在具有或不具有共形成物的情况下结晶的方法。
在一些实施方案中，本文描述或提供制备具有
的式的化合物和共形成物的共结晶形式的方法，其中n是0-6。在一些实施方案中，所述方法包括使化合物和共形成物共结晶以形成化合物和共形成物的共结晶形式，并且任选分离化合物和共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，所述方法包括干磨化合物和共形成物以由其形成共结晶形式。在一些实施方案中，所述方法包括将化合物和共形成物在有机溶剂中制浆以由其形成共结晶形式。在一些实施方案中，所述方法还包括用有机溶剂洗涤浆液。
在一些实施方案中，本发明的实施方案提供了使具有 的式的化合物共结晶的方法。在一些实施方案中，n是0-6。在一些实施方案中，n是0-5。在一些实施方案中，n是0-4。在一些实施方案中，n是0-3。在一些实施方案中，n是0-2。在一些实施方案中，n是0或1。在一些实施方案中，n是1-6。在一些实施方案中，n是1-5。在一些实施方案中，n是1-4。在一些实施方案中，n是1-3。在一些实施方案中，n是1或2。在一些实施方案中，n是2-6。在一些实施方案中，n是2-5。在一些实施方案中，n是2-4。在一些实施方案中，n是2或3。在一些实施方案中，n是3-6。在一些实施方案中，n是3-5。在一些实施方案中，n是3或4。在一些实施方案中，n是2或3。在一些实施方案中，n是4-6。在一些实施方案中，n是4或5。在一些实施方案中，n是5或6。在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n是4。在一些实施方案中，n是5。在一些实施方案中，n是6。在一些实施方案中，m是0-6。在一些实施方案中，m是0-5。在一些实施方案中，m是0-4。在一些实施方案中，m是0-3。在一些实施方案中，m是0-2。在一些实施方案中，m是0或1。在一些实施方案中，m是1-6。在一些实施方案中，m是1-5。在一些实施方案中，m是1-4。在一些实施方案中，m是1-3。在一些实施方案中，m是1或2。在一些实施方案中，m是2-6。在一些实施方案中，m是2-5。在一些实施方案中，m是2-4。在一些实施方案中，m是2或3。在一些实施方案中，m是3-6。在一些实施方案中，m是3-5。在一些实施方案中，m是3或4。在一些实施方案中，m是2或3。在一些实施方案中，m是4-6。在一些实施方案中，m是4或5。在一些实施方案中，m是5或6。在一些实施方案中，m是0。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，m是2。在一些实施方案中，m是3。在一些实施方案中，m是4。在一些实施方案中，m是5。在一些实施方案中，m是6。在一些实施方案中，p是0-6。在一些实施方案中，p是0-5。在一些实施方案中，p是0-4。在一些实施方案中，p是0-3。在一些实施方案中，p是0-2。在一些实施方案中，p是0或1。在一些实施方案中，p是1-6。在一些实施方案中，p是1-5。在一些实施方案中，p是1-4。在一些实施方案中，p是1-3。在一些实施方案中，p是1或2。在一些实施方案中，p是2-6。在一些实施方案中，p是2-5。在一些实施方案中，p是2-4。在一些实施方案中，p是2或3。在一些实施方案中，p是3-6。在一些实施方案中，p是3-5。在一些实施方案中，p是3或4。在一些实施方案中，p是2或3。在一些实施方案中，p是4-6。在一些实施方案中，p是4或5。在一些实施方案中，p是5或6。在一些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，p是2。在一些实施方案中，p是3。在一些实施方案中，p是4。在一些实施方案中，p是5。在一些实施方案中，p是6。
在一些实施方案中，本发明的实施方案提供了使具有的式的化合物共结晶的方法，并且其对映异构体是分别具有 的式的化合物。在一些实施方案中，n是0-6。在一些实施方案中，n是0-5。在一些实施方案中，n是0-4。在一些实施方案中，n是0-3。在一些实施方案中，n是0-2。在一些实施方案中，n是0或1。在一些实施方案中，n是1-6。在一些实施方案中，n是1-5。在一些实施方案中，n是1-4。在一些实施方案中，n是1-3。在一些实施方案中，n是1或2。在一些实施方案中，n是2-6。在一些实施方案中，n是2-5。在一些实施方案中，n是2-4。在一些实施方案中，n是2或3。在一些实施方案中，n是3-6。在一些实施方案中，n是3-5。在一些实施方案中，n是3或4。在一些实施方案中，n是2或3。在一些实施方案中，n是4-6。在一些实施方案中，n是4或5。在一些实施方案中，n是5或6。在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n是4。在一些实施方案中，n是5。在一些实施方案中，n是6。
在一些实施方案中，本发明的实施方案提供了使具有的式的化合物共结晶的方法，并且其对映异构体是分别具有 的式的化合物。在一些实施方案中，n是0-6。在一些实施方案中，n是0-5。在一些实施方案中，n是0-4。在一些实施方案中，n是0-3。在一些实施方案中，n是0-2。在一些实施方案中，n是0或1。在一些实施方案中，n是1-6。在一些实施方案中，n是1-5。在一些实施方案中，n是1-4。在一些实施方案中，n是1-3。在一些实施方案中，n是1或2。在一些实施方案中，n是2-6。在一些实施方案中，n是2-5。在一些实施方案中，n是2-4。在一些实施方案中，n是2或3。在一些实施方案中，n是3-6。在一些实施方案中，n是3-5。在一些实施方案中，n是3或4。在一些实施方案中，n是2或3。在一些实施方案中，n是4-6。在一些实施方案中，n是4或5。在一些实施方案中，n是5或6。在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n是4。在一些实施方案中，n是5。在一些实施方案中，n是6。
在一些实施方案中，本发明的实施方案提供了使具有的式的化合物共结晶的方法，并且其对映异构体是分别具有 的式的化合物。在一些实施方案中，n是0-6。在一些实施方案中，n是0-5。在一些实施方案中，n是0-4。在一些实施方案中，n是0-3。在一些实施方案中，n是0-2。在一些实施方案中，n是0或1。在一些实施方案中，n是1-6。在一些实施方案中，n是1-5。在一些实施方案中，n是1-4。在一些实施方案中，n是1-3。在一些实施方案中，n是1或2。在一些实施方案中，n是2-6。在一些实施方案中，n是2-5。在一些实施方案中，n是2-4。在一些实施方案中，n是2或3。在一些实施方案中，n是3-6。在一些实施方案中，n是3-5。在一些实施方案中，n是3或4。在一些实施方案中，n是2或3。在一些实施方案中，n是4-6。在一些实施方案中，n是4或5。在一些实施方案中，n是5或6。在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n是4。在一些实施方案中，n是5。在一些实施方案中，n是6。
在一些实施方案中，提供了式IV、式IV-a或式IV-b化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，提供了式IV化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，提供了式IV-a化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，提供了式IV-b化合物与共形成物的共结晶形式。
在一些实施方案中，本发明的实施方案提供了使具有的式的化合物共结晶的方法，并且其对映异构体是分别具有 的式的化合物。在一些实施方案中，共形成物是本文提供和描述的共形成物。在一些实施方案中，共形成物是三氟三碘苯、4-氨基苯甲酸、L-天冬氨酸、扑热息痛、鞣花酸、2-氨基苯甲酸或尿素或它们的任何组合。在一些实施方案中，共形成物是三氟三碘苯。在一些实施方案中，共形成物是4-氨基苯甲酸。在一些实施方案中，共形成物是L-天冬氨酸。在一些实施方案中，共形成物是扑热息痛。在一些实施方案中，共形成物是鞣花酸、2-氨基苯甲酸。在一些实施方案中，共形成物是或尿素。
在一些实施方案中，提供了式III、式III-a或式III-b化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，提供了式III化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，提供了式III-a化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，提供了式III-b化合物与共形成物的共结晶形式。
在一些实施方案中，本发明的实施方案提供了使“(甲基亚磺酰基)(吗啉代)甲酮”共结晶的方法，其具有的式，并且其对映异构体是分别具有 的式的化合物。
在一些实施方案中，本发明的实施方案提供了使“(甲基亚磺酰基)(吗啉代)甲酮”共结晶的方法，其具有的式，并且其对映异构体是分别具有 的式的化合物。
在一些实施方案中，本发明的实施方案提供了使“(甲基亚磺酰基)(吗啉代)甲酮”共结晶的方法，其具有的式，并且其对映异构体是分别具有 的式的化合物。
在一些实施方案中，本发明的实施方案提供了使也可称为“S-甲基-N，N-二乙基硫代氨基甲酸酯亚砜”的式I化合物共结晶的方法，其具有的式，并且式I-a或式I-b的化合物可称为分别具有的式的化合物。
在一些实施方案中，提供了式I、式I-a或式I-b化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，提供了式I化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，提供了式I-a化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，提供了式I-b化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，共形成物是本文提供和描述的共形成物。在一些实施方案中，共形成物是尿素、3,5-二羟基苯甲酸、均苯三酸、鞣花酸、MgCl2或CaCl2或它们的任何组合。在一些实施方案中，共形成物是尿素。在一些实施方案中，共形成物是3,5-二羟基苯甲酸。在一些实施方案中，共形成物是均苯三酸。在一些实施方案中，共形成物是鞣花酸。在一些实施方案中，共形成物是MgCl2。在一些实施方案中，共形成物是或CaCl2。在一些实施方案中，共形成物是尿素、3,5-二羟基苯甲酸、均苯三酸、鞣花酸、MgCl2和CaCl2中的两种或更多种的组合。
如本文所述或提供的任一式的化合物或其药学上可接受的盐可根据美国专利临时申请第63/119,211号(其通过引用整体并入本文)中描述的合成或根据如本文所述或提供的合成来制备。例如，在一些实施方案中，式I、式III或式IV的化合物或其药学上可接受的盐可根据美国专利临时申请第63/119,211号(其通过引用整体并入本文)中描述的合成来制备。对于另一个实例，在一些实施方案中，式IV、式IV-a或式IV-b的化合物或其药学上可接受的盐可根据如本文所述或提供的合成来制备。
油状形式的式I、式I-a或式I-b化合物或其药学上可接受的盐可根据美国专利临时申请第63/119,211号(其通过引用整体并入本文)中描述的合成来制备。然后可以使用硅胶色谱来分离油状形式的式I、式I-a或式I-b化合物或其药学上可接受的盐。硅胶色谱对于大规模制造用于商业生产的化合物可能是不可行的。此外，油状形式或式I、式I-a或式I-b的化合物难以处理，并且不利于在药物制剂中使用。因此，需要能够更好地用于药物组合物的制造和使用的共结晶形式。尽管在一些情况下，制备化合物的晶体形式可能是简单的，但对于式I、式I-a或式I-b的化合物来说，情况并非如此。本发明的实施方案提供了式I、式I-a或式I-b的共结晶形式的令人惊讶和出乎意料的结果。在一些实施方案中，共结晶形式是如本文所提供的形式I、形式II、形式III、形式IV、形式V、形式VI或形式VII。在一些实施方案中，共结晶形式是如本文所提供的形式I。在一些实施方案中，共结晶形式是如本文所提供的形式II。在一些实施方案中，共结晶形式是如本文所提供的形式III。在一些实施方案中，共结晶形式是如本文所提供的形式VI。在一些实施方案中，共结晶形式是如本文所提供的形式V。在一些实施方案中，共结晶形式是如本文所提供的形式VI。在一些实施方案中，共结晶形式是如本文所提供的形式VII。
在一些实施方案中，提供了式I、式I-a或式I-b化合物的共结晶形式I(下文称为“共结晶形式I”)。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括如表4中所提供的一个或多个峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括如表4中所提供的基本上全部或全部峰的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约9.0±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约11.7±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约14.9±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约17.0±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约17.2±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约17.8±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约18.0±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约18.6±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约21.1±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约21.5±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约21.7±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约23.4±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约24.8±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约25.1±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约25.3±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约25.9±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约26.2±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约27.7±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约28.2±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约29.3±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约29.8±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约31.7±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约32.1±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约33.3±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约9.0±0.5°2θ和约14.9±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约9.0±0.5°2θ和约21.7±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约14.9±0.5°2θ和约21.7±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约9.0±0.5°2θ、约14.9±0.5°2θ和约21.7±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约9.0±0.5°2θ、约14.9±0.5°2θ、约17.0±0.5°2θ、约17.2±0.5°2θ、约17.8±0.5°2θ、约21.5±0.5°2θ和约21.7±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约9.0±0.5°2θ、约14.9±0.5°2θ、约17.0±0.5°2θ、约17.2±0.5°2θ、约17.8±0.5°2θ、约21.5±0.5°2θ、约21.7±0.5°2θ和约25.9±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约9.0±0.5°2θ、约11.7±0.5°2θ、约14.9±0.5°2θ、约17.0±0.5°2θ、约17.2±0.5°2θ、约17.8±0.5°2θ、约18.0±0.5°2θ、约21.5±0.5°2θ、约21.7±0.5°2θ、约23.4±0.5°2θ、约25.1±0.5°2θ、约25.3±0.5°2θ、约25.9±0.5°2θ、约27.7±0.5°2θ、约29.8±0.5°2θ和33.3±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括在以下处的约一个或多个峰处的一个或多个峰的X射线粉末衍射图：约9.0±0.5°2θ、约11.7±0.5°2θ、约14.9±0.5°2θ、约17.0±0.5°2θ、约17.2±0.5°2θ、约17.8±0.5°2θ、约18.0±0.5°2θ、约18.6±0.5°2θ、约21.1±0.5°2θ、约21.5±0.5°2θ、约21.7±0.5°2θ、约23.4±0.5°2θ、约24.8±0.5°2θ、约25.1±0.5°2θ、约25.3±0.5°2θ、约25.9±0.5°2θ、约26.2±0.5°2θ、约27.7±0.5°2θ、约28.2±0.5°2θ、约29.3±0.5°2θ、约29.8±0.5°2θ、约31.7±0.5°2θ、约32.1±0.5°2θ和约33.3±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于基本上如图2所示的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括如表5中所提供的一个或多个峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括如表5中所提供的基本上全部或全部峰的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约9.1±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约10.7±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约12.0±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约15.2±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约17.6±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约17.8±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约18.3±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约18.4±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约18.7±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约19.5±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约22.1±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约23.0±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约24.0±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约25.4±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约27.1±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约27.3±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约27.6±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约12.0±0.5°2θ和约15.2±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约12.0±0.5°2θ和约17.8±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约12.0±0.5°2θ和约27.3±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约15.2±0.5°2θ和约17.8±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约15.2±0.5°2θ和约27.3±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约17.8±0.5°2θ和约27.3±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约12.0±0.5°2θ、约15.2±0.5°2θ和约17.8±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约12.0±0.5°2θ、约15.2±0.5°2θ和约27.3±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约12.0±0.5°2θ、约17.8±0.5°2θ和约27.3±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约15.2±0.5°2θ、约17.8±0.5°2θ和约27.3±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约12.0±0.5°2θ、约15.2±0.5°2θ、约17.8±0.5°2θ和约27.3±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约12.0±0.5°2θ、约15.2±0.5°2θ、约17.8±0.5°2θ、约18.7±0.5°2θ、约23.0±0.5°2θ、约27.1±0.5°2θ和约27.3±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约9.1±0.5°2θ、约10.7±0.5°2θ、约12.0±0.5°2θ、约15.2±0.5°2θ、约17.6±0.5°2θ、约17.8±0.5°2θ、约18.3±0.5°2θ、约18.4±0.5°2θ、约18.7±0.5°2θ、约19.5±0.5°2θ、约22.1±0.5°2θ、约23.0±0.5°2θ、约24.0±0.5°2θ、约25.4±0.5°2θ、约27.1±0.5°2θ、约27.3±0.5°2θ和约27.6±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括在以下处的一个或多个峰的X射线粉末衍射图：约7.6±0.5°2θ、约9.1±0.5°2θ、约10.7±0.5°2θ、约12.0±0.5°2θ、约14.5±0.5°2θ、约15.2±0.5°2θ、约15.7±0.5°2θ、约16.8±0.5°2θ、约17.1±0.5°2θ、约17.6±0.5°2θ、约17.8±0.5°2θ、约18.3±0.5°2θ、约18.4±0.5°2θ、约18.7±0.5°2θ、约19.5±0.5°2θ、约20.0±0.5°2θ、约21.0±0.5°2θ、约22.1±0.5°2θ、约22.3±0.5°2θ、约23.0±0.5°2θ、约24.0±0.5°2θ、约25.4±0.5°2θ、约26.0±0.5°2θ、约26.6±0.5°2θ、约27.1±0.5°2θ、约27.3±0.5°2θ和约27.6±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括在以下处的一个或多个峰的X射线粉末衍射图：约5.3±0.5°2θ、约7.6±0.5°2θ、约9.1±0.5°2θ、约10.7±0.5°2θ、约12.0±0.5°2θ、约14.2±0.5°2θ、约14.5±0.5°2θ、约15.2±0.5°2θ、约15.7±0.5°2θ、约16.8±0.5°2θ、约17.1±0.5°2θ、约17.2±0.5°2θ、约17.6±0.5°2θ、约17.8±0.5°2θ、约18.3±0.5°2θ、约18.4±0.5°2θ、约18.7±0.5°2θ、约19.5±0.5°2θ、约20.0±0.5°2θ、约21.0±0.5°2θ、约22.1±0.5°2θ、约22.3±0.5°2θ、约23.0±0.5°2θ、约23.3±0.5°2θ、约24.0±0.5°2θ、约24.4±0.5°2θ、约25.4±0.5°2θ、约26.0±0.5°2θ、约26.6±0.5°2θ、约27.1±0.5°2θ、约27.3±0.5°2θ和约27.6±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括在以下处的一个或多个峰的X射线粉末衍射图：约5.3±0.5°2θ、约7.6±0.5°2θ、约9.1±0.5°2θ、约10.7±0.5°2θ、约12.0±0.5°2θ、约14.2±0.5°2θ、约14.5±0.5°2θ、约15.2±0.5°2θ、约15.7±0.5°2θ、约16.8±0.5°2θ、约17.1±0.5°2θ、约17.2±0.5°2θ、约17.6±0.5°2θ、约17.8±0.5°2θ、约18.3±0.5°2θ、约18.4±0.5°2θ、约18.7±0.5°2θ、约19.5±0.5°2θ、约20.0±0.5°2θ、约21.0±0.5°2θ、约22.1±0.5°2θ、约22.3±0.5°2θ、约23.0±0.5°2θ、约23.3±0.5°2θ、约24.0±0.5°2θ、约24.4±0.5°2θ、约25.4±0.5°2θ、约26.0±0.5°2θ、约26.6±0.5°2θ、约27.1±0.5°2θ、约27.3±0.5°2θ和约27.6±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式III的特征在于基本上如图3所示的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，共结晶形式III的特征在于包括如表6中所提供的一个或多个峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，共结晶形式III的特征在于包括如表6中所提供的基本上全部或全部峰的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，共结晶形式III的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约13.0±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式III的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约13.7±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式III的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约14.3±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式III的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约26.3±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式III的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约27.2±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式III的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约31.6±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式III的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约13.0±0.5°2θ和约26.3±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式III的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约13.0±0.5°2θ、约14.3±0.5°2θ、约26.3±0.5°2θ和约27.2±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式III的特征在于包括在以下处的一个或多个峰的X射线粉末衍射图：约13.0±0.5°2θ、约13.7±0.5°2θ、约14.3±0.5°2θ、约26.3±0.5°2θ、约27.2±0.5°2θ和约31.6±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于基本上如图4所示的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括如表7中所提供的一个或多个峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括如表7中所提供的基本上全部或全部峰的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约13.0±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约13.3±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约17.2±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约18.1±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约20.6±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约22.5±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约26.5±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约31.3±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约13.0±0.5°2θ和约20.6±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约13.0±0.5°2θ和约22.5±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约13.0±0.5°2θ和约26.5±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约20.6±0.5°2θ和约26.5±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约13.0±0.5°2θ、约20.6±0.5°2θ和约26.5±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约13.0±0.5°2θ、约22.5±0.5°2θ和约26.5±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约20.6±0.5°2θ、约22.5±0.5°2θ和约26.5±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约13.0±0.5°2θ、约20.6±0.5°2θ和约22.5±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约13.0±0.5°2θ、约20.6±0.5°2θ、约22.5±0.5°2θ和约26.5±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约13.0±0.5°2θ、约20.6±0.5°2θ、约22.5±0.5°2θ、约26.5±0.5°2θ和约31.3±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约13.0±0.5°2θ、约13.3±0.5°2θ、约17.2±0.5°2θ、约18.1±0.5°2θ、约20.6±0.5°2θ、约22.5±0.5°2θ、约26.5±0.5°2θ和约31.3±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括在以下处的一个或多个峰的X射线粉末衍射图：约7.6±0.5°2θ、约13.0±0.5°2θ、约13.3±0.5°2θ、约16.7±0.5°2θ、约17.2±0.5°2θ、约18.1±0.5°2θ、约19.7±0.5°2θ、约20.6±0.5°2θ、约21.4±0.5°2θ、约22.5±0.5°2θ、约26.5±0.5°2θ和约31.3±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于基本上如图5所示的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括如表8中所提供的一个或多个峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括如表8中所提供的基本上全部或全部峰的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：7.0±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：10.7±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：14.4±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：21.3±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：24.1±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：26.1±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：26.6±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：28.5±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约29.6±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约7.0±0.5°2θ和约14.4±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约7.0±0.5°2θ和约21.3±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约7.0±0.5°2θ和约26.1±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约7.0±0.5°2θ和约28.5±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约7.0±0.5°2θ、约14.4±0.5°2θ、约21.3±0.5°2θ、约26.1±0.5°2θ和约28.5±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约14.4±0.5°2θ和约21.3±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约14.4±0.5°2θ和约26.1±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约14.4±0.5°2θ和约28.5±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约21.3±0.5°2θ和约26.1±0.5°2θ以及约28.5±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约21.3±0.5°2θ和约28.5±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约26.1±0.5°2θ和约28.5±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约7.0±0.5°2θ、约10.7±0.5°2θ、约14.4±0.5°2θ、约21.3±0.5°2θ、约26.1±0.5°2θ和约28.5±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约7.0±0.5°2θ、约10.7±0.5°2θ、约14.4±0.5°2θ、约21.3±0.5°2θ、约24.1±0.5°2θ、约26.1±0.5°2θ和约28.5±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括在以下处的一个或多个峰的X射线粉末衍射图：约7.0±0.5°2θ、约10.7±0.5°2θ、约14.4±0.5°2θ、约21.3±0.5°2θ、约24.1±0.5°2θ、约26.1±0.5°2θ、约26.6±0.5°2θ、约28.5±0.5°2θ和约29.6±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VI的特征在于基本上如图6所示的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，共结晶形式VI的特征在于包括如表9中所提供的一个或多个峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，共结晶形式VI的特征在于包括如表9中所提供的基本上全部或全部峰的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，共结晶形式VI的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约16.3±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VI的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约18.1±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VI的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约20.2±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VI的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约24.7±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VI的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约25.2±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VI的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约30.4±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VI的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约30.9±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VI的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约18.1±0.5°2θ和约20.2±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VI的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约18.1±0.5°2θ和约25.2±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VI的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约18.1±0.5°2θ和约30.9±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VI的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约20.2±0.5°2θ和约25.2±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VI的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约20.2±0.5°2θ和约30.9±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VI的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约25.2±0.5°2θ和约30.9±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VI的特征在于包括在以下处的一个或多个峰的X射线粉末衍射图：约18.1±0.5°2θ、约25.2±0.5°2θ和约30.9±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VI的特征在于包括在以下处的一个或多个峰的X射线粉末衍射图：约18.1±0.5°2θ、约20.2±0.5°2θ和约30.9±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VI的特征在于包括在以下处的一个或多个峰的X射线粉末衍射图：约20.2±0.5°2θ、约25.2±0.5°2θ和约30.9±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VI的特征在于包括在以下处的一个或多个峰的X射线粉末衍射图：约18.1±0.5°2θ、约20.2±0.5°2θ和约25.2±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VI的特征在于包括在以下处的一个或多个峰的X射线粉末衍射图：约18.1±0.5°2θ、约20.2±0.5°2θ、约25.2±0.5°2θ和约30.9±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VI的特征在于包括在以下处的一个或多个峰的X射线粉末衍射图：约18.1±0.5°2θ、约20.2±0.5°2θ、约24.7±0.5°2θ、约25.2±0.5°2θ、约30.4±0.5°2θ和约30.9±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VI的特征在于包括在以下处的一个或多个峰的X射线粉末衍射图：约16.3±0.5°2θ、约18.1±0.5°2θ、约20.2±0.5°2θ、约24.7±0.5°2θ、约25.2±0.5°2θ、约30.4±0.5°2θ和约30.9±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于基本上如图7所示的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括如表10中所提供的一个或多个峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括如表10中所提供的基本上全部或全部峰的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约7.6±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约10.8±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约14.0±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约15.2±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约21.9±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约22.8±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约29.8±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约7.6±0.5°2θ、约14.0±0.5°2θ、约21.9±0.5°2θ、约22.8±0.5°2θ和约29.8±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约7.6±0.5°2θ和约14.0±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约7.6±0.5°2θ和约21.9±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约7.6±0.5°2θ和约22.8±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约7.6±0.5°2θ和约29.8±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约14.0±0.5°2θ和约21.9±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约14.0±0.5°2θ和约22.8±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约14.0±0.5°2θ和约29.8±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约21.9±0.5°2θ和约22.8±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约21.9±0.5°2θ和约29.8±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约22.8±0.5°2θ和约29.8±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约7.6±0.5°2θ、约21.9±0.5°2θ、约22.8±0.5°2θ和约29.8±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约7.6±0.5°2θ、约14.0±0.5°2θ、约22.8±0.5°2θ和约29.8±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约7.6±0.5°2θ、约14.0±0.5°2θ、约21.9±0.5°2θ和约29.8±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约7.6±0.5°2θ、约14.0±0.5°2θ、约21.9±0.5°2θ和约22.8±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约14.0±0.5°2θ、约21.9±0.5°2θ、约22.8±0.5°2θ和约29.8±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约7.6±0.5°2θ、约14.0±0.5°2θ、约21.9±0.5°2θ、约22.8±0.5°2θ和约29.8±0.5°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括在以下处的一个或多个峰的X射线粉末衍射图：约7.6±0.5°2θ、约10.8±0.5°2θ、约14.0±0.5°2θ、约15.2±0.5°2θ、约21.9±0.5°2θ、约22.8±0.5°2θ和约29.8±0.5°2θ。
在一些实施方案中，提供了如本文所述或提供的任一式(诸如式IV-I、式IV-I-a或式IV-I-b)的化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，提供了式IV-I、式IV-Ia或式IV-Ib化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，提供了式IV-I化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，提供了式IV-Ia化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，提供了式IV-Ib化合物与共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，共形成物是本文提供和描述的共形成物。在一些实施方案中，共形成物是三氟三碘苯、4-氨基苯甲酸、L-天冬氨酸、扑热息痛、鞣花酸、2-氨基苯甲酸或尿素或它们的任何组合。在一些实施方案中，共形成物是三氟三碘苯。在一些实施方案中，共形成物是4-氨基苯甲酸。在一些实施方案中，共形成物是L-天冬氨酸。在一些实施方案中，共形成物是扑热息痛。在一些实施方案中，共形成物是鞣花酸、2-氨基苯甲酸。在一些实施方案中，共形成物是或尿素。
在一些实施方案中，本发明的实施方案提供了在不具有共形成物的情况下使如本文所述或提供的任一式(诸如式IV、式IV-I、式IV-Ia和式IV-Ib)的化合物结晶的方法。
在一些实施方案中，提供了如本文所述或提供的任一式(诸如式IV、式IV-I、式IV-Ia和式IV-Ib)的化合物的不具有共形成物的结晶形式。在一些实施方案中，提供了如本文所述或提供的式IV的化合物的不具有共形成物的结晶形式。在一些实施方案中，提供了如本文所述或提供的式IV、式IV-I、式IV-Ia和式IV-Ib的化合物的例如不具有共形成物的结晶形式。
在一些实施方案中，提供了式IV-I、式IV-Ia和式IV-Ib的化合物的结晶形式VIII(下文称为“结晶形式VIII”)。
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于基本上如图26所示的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括如表11中所提供的一个或多个峰的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约10.5±0.5°2θ。
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约11.1±0.5°2θ。
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约14.6±0.5°2θ。
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约15.1±0.5°2θ。
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约17.0±0.5°2θ。
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约17.9±0.5°2θ。
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约18.2±0.5°2θ。
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约21.1±0.5°2θ。
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约22.2±0.5°2θ。
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约23.5±0.5°2θ。
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约25.5±0.5°2θ。
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约26.6±0.5°2θ。
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约26.9±0.5°2θ。
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约27.8±0.5°2θ。
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约28.3±0.5°2θ。
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约15.1±0.5°2θ和约17.9±0.5°2θ。
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约15.1±0.5°2θ和约17.9±0.5°2θ。
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约15.1±0.5°2θ和约21.1±0.5°2θ。
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约15.1±0.5°2θ和约23.5±0.5°2θ。
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约17.9±0.5°2θ和约21.1±0.5°2θ。
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约17.9±0.5°2θ和约23.5±0.5°2θ。
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约21.1±0.5°2θ和约23.5±0.5°2θ。
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约15.1±0.5°2θ、约21.1±0.5°2θ和约23.5±0.5°2θ。
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约15.1±0.5°2θ、约17.9±0.5°2θ和约23.5±0.5°2θ。
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约17.9±0.5°2θ、约21.1±0.5°2θ和约23.5±0.5°2θ。
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约15.1±0.5°2θ、约17.9±0.5°2θ和约21.1±0.5°2θ。
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约15.1±0.5°2θ、约17.9±0.5°2θ、约21.1±0.5°2θ和约23.5±0.5°2θ。
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括在以下处的峰的X射线粉末衍射图：约15.1±0.5°2θ、约17.9±0.5°2θ、约21.1±0.5°2θ、约22.2±0.5°2θ和约23.5±0.5°2θ。
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括在以下处的一个或多个的X射线粉末衍射图：约15.1±0.5°2θ、约17.9±0.5°2θ、约21.1±0.5°2θ、约22.2±0.5°2θ、约23.5±0.5°2θ、约25.5±0.5°2θ、约26.6±0.5°2θ和约26.9±0.5°2θ。
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括在以下处的一个或多个峰的X射线粉末衍射图：约10.5±0.5°2θ、约11.1±0.5°2θ、约15.1±0.5°2θ、约17.9±0.5°2θ、约21.1±0.5°2θ、约22.2±0.5°2θ、约23.5±0.5°2θ、约25.5±0.5°2θ、约26.6±0.5°2θ、约26.9±0.5°2θ、约27.8±0.5°2θ和约28.3±0.5°2θ。
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括在以下处的一个或多个峰的X射线粉末衍射图：约10.5±0.5°2θ、约11.1±0.5°2θ、约14.6±0.5°2θ、约15.1±0.5°2θ、约17.0±0.5°2θ、约17.9±0.5°2θ、约18.2±0.5°2θ、约21.1±0.5°2θ、约22.2±0.5°2θ、约23.5±0.5°2θ、约25.5±0.5°2θ、约26.6±0.5°2θ、约26.9±0.5°2θ、约27.8±0.5°2θ和约28.3±0.5°2θ。
如本文所用，除非另有说明，短语“一个或多个峰”应理解为包括(i)在这个短语后列举的每个峰值处具有XRD峰的结晶和共结晶形式，(ii)仅在这个短语后列举的一个峰值处具有XRD峰的结晶和共结晶形式，以及(iii)在这个短语后列举的两个或更多个(例如，三个或更多个、四个或更多个、五个或更多个、六个或更多个或甚至七个或更多个)峰值处具有XRD峰的结晶和共结晶形式。
在一些实施方案中，共结晶形式I-VII的特征在于DSC温谱图。例如，共结晶形式I至形式III的特征在于分别如图16、图21和图23所示的DSC温谱图。
在一些实施方案中，共结晶形式I-VII和结晶形式VIII的特征在于上述数据的任何组合。
在一些实施方案中，本文针对特定实施方案所述的X射线粉末衍射峰可以变化±0.4°2θ、±0.3°2θ、±0.2°2θ或±0.1°2θ。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括基本上如表4所示的d间距值的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式I的特征在于包括以下的一个或多个d间距值的X射线粉末衍射图：约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约和约
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括基本上如表5所示的d间距值的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式II的特征在于包括以下的一个或多个d间距值的X射线粉末衍射图：约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约和约
在一些实施方案中，共结晶形式III的特征在于包括基本上如表6所示的d间距值的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，共结晶形式III的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式III的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式III的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式III的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式III的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式III的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式III的特征在于包括以下的一个或多个d间距值的X射线粉末衍射图：约约约约约和约
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括基本上如表7所示的d间距值的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式IV的特征在于包括以下的一个或多个d间距值的X射线粉末衍射图：约约约约约约约约约约约和约
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括基本上如表8所示的d间距值的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式V的特征在于包括以下的一个或多个d间距值的X射线粉末衍射图：约约约约约约约约和约
在一些实施方案中，共结晶形式VI的特征在于包括基本上如表9所示的d间距值的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，共结晶形式VI的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式VI的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式VI的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式VI的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式VI的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式VI的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式VI的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式VI的特征在于包括以下的一个或多个d间距值的X射线粉末衍射图：约约约约约约和约
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括基本上如表10所示的d间距值的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约
在一些实施方案中，共结晶形式VII的特征在于包括以下的一个或多个d间距值的X射线粉末衍射图：约约约约约约和约
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括基本上如表11所示的d间距值的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，结晶形式VIII的特征在于包括以下的d间距值的X射线粉末衍射图：约约约约约约约约约约约约约约和约
在一些实施方案中，本文针对具有d间距值的特定实施方案所述的X射线粉末衍射峰可以变化±4％nm、±3％nm、±2％nm或±1％nm，或或
本领域技术人员将理解，通过X射线粉末衍射获得的峰的相对强度和位置可尤其根据样品制备技术、样品安装程序和所使用的特定仪器而变化。例如，在一些实施方案中，列出的任何共结晶形式I-VII或结晶形式VIII的X射线粉末衍射图峰为约±0.2°2θ。
在一些实施方案中，使用质子核磁共振谱(1H NMR)来表征共结晶形式I-VII、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII。例如，图9、图20、图18和图22分别显示了共结晶形式I、形式II、形式III和形式IV的质子核磁共振谱(1H NMR)分析。也可以使用其他方法来表征共结晶形式I-VII和结晶形式VIII。
相对于制剂中的其他物质或组分，共结晶形式I-VII和结晶形式VIII可以具有任何所需的纯度。在一些实施方案中，提供任何形式的共结晶形式I-VII，使得其相对于制剂中的其他物质或组分基本上是纯的，例如具有大于30％、大于40％、大于50％、大于60％、大于70％、大于80％、大于85％、大于90％、大于95％、大于96％、大于97％、大于98％、大于99％、大于99.2％、大于99.4％、大于99.5％、大于99.6％、大于99.7％或大于99.9％纯度。
在示例性实施方案中，相对于制剂中的其他物质或组分，如本文所述或提供的任何一种结晶形式(诸如共结晶形式I-VII、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)为约45％至95％纯，例如约50％至95％纯、约55％至90％纯、约60％至95％纯或约70％至99％纯。在一些实施方案中，共结晶形式I、形式II、形式III、形式IV、形式V、形式VI或形式VII为约95％至99％纯。在一些实施方案中，结晶形式为约90％至95％纯。在一些实施方案中，结晶形式为约85％至90％纯。在一些实施方案中，结晶形式为约80％至85％纯。在一些实施方案中，结晶形式为约75％至80％纯。在一些实施方案中，共结晶形式I为约70％至75％纯。在某些实施方案中，结晶形式为约65％至70％纯。在一些实施方案中，结晶形式为约60％至65％纯。在其他实施方案中，结晶形式为约55％至60％纯。在其他实施方案中，共结晶形式I为约50％至55％纯。在一些实施方案中，结晶形式为约45％至50％纯。
在一些实施方案中，如本文所述或提供的任何一种结晶形式(诸如共结晶形式I-VII、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)可包含一种或多种杂质和/或降解产物，诸如水解产物、乙酰化产物、甲酰化产物、氧化产物、水介导的降解产物和/或脱酰胺产物。在一些实施方案中，包含如本文所述或提供的任何一种结晶形式(诸如共结晶形式I-VII、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)的组合物可以包含一种或多种杂质和/或降解产物，诸如水解产物、乙酰化产物、甲酰化产物、氧化产物、水介导的降解产物和/或脱酰胺产物。在一些实施方案中，一种或多种杂质可以是生物活性的。
在一些实施方案中，如本文所述或提供的任何一种结晶形式(诸如共结晶形式I-VII、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)和/或包含如本文所述或提供的任何一种结晶形式(诸如共结晶形式I-VII、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)的其组合物可以含有相对于水解产物的任何所需纯度。在一些实施方案中，相对于如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的总重量，组合物包含少于约10重量％的水解产物，例如少于约7.5重量％、少于约5重量％或少于约2重量％的水解产物。在一些实施方案中，如本文所述或提供的任何一种结晶形式(诸如共结晶形式I-VII、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)和/或其组合物包含约0.05重量％至约5重量％的水解产物。在一些实施方案中，如本文所述或提供的任何一种结晶形式(诸如共结晶形式I-VII、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)和/或其组合物包含约0.05重量％至约2重量％的水解产物。在一些实施方案中，如本文所述或提供的任何一种结晶形式(诸如共结晶形式I-VII、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)和/或其组合物包含约0.1重量％至约2重量％的水解产物。在一些实施方案中，如本文所述或提供的任何一种结晶形式(诸如共结晶形式I-VII、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)和/或其组合物包含约0.01重量％至约2重量％的水解产物。
可选地或另外，如本文所述或提供的任何一种结晶形式(诸如共结晶形式I-VII、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)和/或包含如本文所述或提供的任何一种结晶形式(诸如共结晶形式I-VII、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)的其组合物可以含有相对于乙酰化产物的任何所需纯度。在一些实施方案中，乙酰化产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式(诸如共结晶形式I-VII、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)和/或其组合物的少于10重量％。在一些实施方案中，乙酰化产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式(诸如共结晶形式I-VII、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)和/或其组合物的少于7.5重量％。在一些实施方案中，乙酰化产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式(诸如共结晶形式I-VII、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)和/或其组合物的少于5重量％。在一些实施方案中，乙酰化产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式(诸如共结晶形式I-VII、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)和/或其组合物的少于2重量％。在一些实施方案中，乙酰化产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式(诸如共结晶形式I-VII、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)和/或其组合物的少于1重量％。在一些实施方案中，乙酰化产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的少于0.5重量％。在一些实施方案中，乙酰化产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的约0.05重量％至约5重量％。在一些实施方案中，乙酰化产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的约0.05重量％至约2重量％。在一些实施方案中，乙酰化产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的约0.1重量％至约2重量％。在一些实施方案中，乙酰化产物可以占组合物的约0.01重量％至约2重量％。
可选地或另外，如本文所述或提供的任何一种结晶形式(诸如共结晶形式I-VII、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)和/或包含如本文所述或提供的任何一种结晶形式(诸如共结晶形式I-VII、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)的其组合物可以含有相对于甲酰化产物的任何所需纯度。在一些实施方案中，甲酰化产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的少于10重量％。在一些实施方案中，甲酰化产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的少于7.5重量％。在一些实施方案中，甲酰化产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的少于5重量％。在一些实施方案中，甲酰化产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的少于2重量％。在一些实施方案中，甲酰化产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的约0.05重量％至约5重量％。在一些实施方案中，甲酰化产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的约0.05重量％至约2重量％。在一些实施方案中，甲酰化产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的约0.1重量％至约2重量％。
可选地或另外，如本文所述或提供的任何一种结晶形式(诸如共结晶形式I-VII、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)和/或包含如本文所述或提供的任何一种结晶形式(诸如共结晶形式I-VII、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)的其组合物可以含有相对于氧化产物的任何所需纯度。在一些实施方案中，氧化产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的少于10重量％。在一些实施方案中，氧化产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的少于7.5重量％。在一些实施方案中，氧化产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的少于5重量％。在一些实施方案中，氧化产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的少于2重量％。在一些实施方案中，氧化产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的约0.05重量％至约5重量％。在一些实施方案中，氧化产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的约0.05重量％至约2重量％。在一些实施方案中，氧化产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的约0.1重量％至约2重量％。在一些实施方案中，氧化产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的约0.01重量％至约2重量％。
可选地或另外，如本文所述或提供的任何一种结晶形式(诸如共结晶形式I-VII、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)和/或包含如本文所述或提供的任何一种结晶形式(诸如共结晶形式I-VII、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)的其组合物可以含有相对于水介导的降解产物的任何所需纯度。在一些实施方案中，水介导的降解产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的少于10重量％。在一些实施方案中，水介导的降解产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的少于7.5重量％。在一些实施方案中，水介导的降解产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的少于5重量％。在其他实施方案中，水介导的降解产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的少于2重量％。在一些实施方案中，水介导的降解产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的约0.05重量％至约5重量％。在示例性实施方案中，水介导的降解产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的约0.05重量％至约2重量％。在一些实施方案中，水介导的降解产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的约0.1重量％至约2重量％。在一些实施方案中，水介导的降解产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的约0.01重量％至约2重量％。
可选地或另外，如本文所述或提供的任何一种结晶形式(诸如共结晶形式I-VII、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)和/或包含如本文所述或提供的任何一种结晶形式(诸如共结晶形式I-VII、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)的其组合物可以含有相对于脱酰胺产物的任何所需纯度。在一些实施方案中，脱酰胺产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的少于10重量％。在一些实施方案中，脱酰胺产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的少于7.5重量％。在一些实施方案中，脱酰胺产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的少于5重量％。在其他实施方案中，脱酰胺产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的少于2重量％。在一些实施方案中，脱酰胺产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的约0.05重量％至约5重量％。在一些实施方案中，脱酰胺产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的约0.05重量％至约2重量％。在一些实施方案中，脱酰胺产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的约0.1重量％至约2重量％。在一些实施方案中，脱酰胺产物可以占如本文所述或提供的任何一种结晶形式和/或其组合物的约0.01重量％至约2重量％。
在一些实施方案中，提供了一种组合物，其包含如本文所述或提供的任何一种结晶形式，诸如共结晶形式I-VII、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII，以及少于10重量％，诸如少于8重量％、少于6重量％、少于5重量％、少于4重量％、少于3重量％、少于2重量％、少于1重量％、少于0.5重量％或少于0.25重量％的组合总量的降解产物，诸如水解产物、甲酰化产物、氧化产物、水介导的降解产物和/或脱酰胺产物。
在一些实施方案中，提供了一种组合物，其包含如本文所述或提供的任何一种结晶形式，诸如共结晶形式I-VII、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII，以及少于20重量％，诸如少于18重量％、少于16重量％、少于14重量％、少于12重量％、少于10重量％、少于8重量％、少于6重量％、少于5重量％、少于4重量％、少于3重量％、少于2重量％、少于1重量％、少于0.5重量％或少于0.25重量％的组合总量的降解产物，诸如水解产物、乙酰化产物、甲酰化产物、氧化产物、水介导的降解产物和/或脱酰胺产物。
在一些实施方案中，提供了一种组合物，其包含如本文所述或提供的任何一种结晶形式，诸如共结晶形式I-VII、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII，以及少于10重量％，诸如少于8重量％、少于6重量％、少于5重量％、少于4重量％、少于3重量％、少于2重量％、少于1重量％、少于0.5重量％或少于0.25重量％的组合总量的一种或多种杂质和/或降解产物，诸如水解产物、甲酰化产物、氧化产物、水介导的降解产物和/或脱酰胺产物。
在一些实施方案中，提供了一种组合物，其包含如本文所述或提供的任何一种结晶形式，诸如共结晶形式I-VII、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII，以及少于20重量％，诸如少于18重量％、少于16重量％、少于14重量％、少于12重量％、少于10重量％、少于8重量％、少于6重量％、少于5重量％、少于4重量％、少于3重量％、少于2重量％、少于1重量％、少于0.5重量％或少于0.25重量％的组合总量的一种或多种杂质和/或降解产物，诸如水解产物、乙酰化产物、甲酰化产物、氧化产物、水介导的降解产物和/或脱酰胺产物。
在一些实施方案中，提供了一种组合物，其包含如本文所述或提供的任何一种结晶形式，诸如共结晶形式I-VII、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII，以及少于约40重量％，诸如少于约30重量％、少于约20重量％、少于约15重量％、少于约10重量％、少于约8重量％、少于约6重量％、少于约5重量％、少于约4重量％、少于约3重量％、少于约2重量％、少于约1重量％、少于约0.5重量％、少于约0.1重量％或少于约0.01重量％的无定形形式的式I、式I-a或式I-b化合物。
在一些实施方案中，提供了用于制备式I、式I-a或式I-b化合物的共结晶形式的方法。在一些实施方案中，通过沉淀和结晶式I、式I-a或式I-b化合物并任选地分离如本文所述或提供的任何一种结晶形式的共结晶来产生如本文所述或提供的任何一种结晶形式的共结晶。在一些实施方案中，通过在有机溶剂中将式I、式I-a或式I-b化合物制浆并任选地分离如本文所述或提供的任何一种结晶形式的共结晶来制备如本文所述或提供的任何一种结晶形式的共结晶。在一些实施方案中，通过在过饱和有机溶剂中将式I、式I-a或式I-b化合物制浆并结晶并任选地分离如本文所述或提供的任何一种结晶形式的共结晶来制备如本文所述或提供的任何一种结晶形式的共结晶。
在这方面，可以使用任何合适的有机溶剂，例如不同强度或浓度的乙腈、乙酸乙酯、环己烷、甲苯、甲醇及它们的任何组合。这样的溶剂可以包括但不限于乙腈、乙酸乙酯、环己烷、甲苯、甲醇及它们的组合。在一些实施方案中，有机溶剂包括乙腈。在一些实施方案中，有机溶剂包括乙酸乙酯。在一些实施方案中，有机溶剂包括环己烷。在一些实施方案中，有机溶剂是甲苯。在一些实施方案中，有机溶剂是甲醇。
如本文所述或提供的式I、式I-a或式I-b化合物的任何一种结晶形式的共结晶可以使用任何合适的方式进行鉴定、表征并与无定形或油状形式进行区分。本领域技术人员将知道如本文所述或提供的任何一种结晶形式的共结晶的许多不同的鉴定和表征方法。例如，如本文所述或提供的式I、式I-a或式I-b化合物的任何一种结晶形式的共结晶可以基于无定形和共结晶形式的衍射、热、强度和/或光谱特性的差异来鉴定和表征。合适的方法包括但不限于X射线衍射法、质子核磁共振谱(1H NMR)、热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)。
在一些实施方案中，本文描述或提供用于制备具有
的式的化合物和共形成物的共结晶形式的方法，其中n是0-6。在一些实施方案中，所述方法包括使化合物和共形成物共结晶以形成化合物和共形成物的共结晶形式，并且任选分离化合物和共形成物的共结晶形式。在一些实施方案中，所述方法包括干磨化合物和共形成物以由其形成共结晶形式。在一些实施方案中，所述方法包括将化合物和共形成物在有机溶剂中制浆以由其形成共结晶形式。在一些实施方案中，所述方法还包括用有机溶剂洗涤浆液。在一些实施方案中，有机溶剂选自由以下组成的组：乙腈、乙酸乙酯、环己烷、甲苯、甲醇及它们的任何组合。在一些实施方案中，有机溶剂是乙腈。在一些实施方案中，有机溶剂是乙酸乙酯。在一些实施方案中，有机溶剂是环己烷。在一些实施方案中，有机溶剂是甲苯。在一些实施方案中，有机溶剂是甲醇。在一些实施方案中，有机溶剂是乙腈、乙酸乙酯、环己烷、甲苯、甲醇及它们的任何组合。在一些实施方案中，共形成物是本文提供和描述的共形成物。在一些实施方案中，共形成物是尿素、3,5-二羟基苯甲酸、均苯三酸、鞣花酸、MgCl2或CaCl2或它们的任何组合。在一些实施方案中，共形成物是尿素。在一些实施方案中，共形成物是3,5-二羟基苯甲酸。在一些实施方案中，共形成物是均苯三酸。在一些实施方案中，共形成物是鞣花酸。在一些实施方案中，共结晶形式是：化合物和尿素的共结晶形式I，其中化合物与尿素的摩尔比为约1:1；化合物和均苯三酸的共结晶形式II，其中化合物与均苯三酸的摩尔比为约1:1；化合物和3,5-二羟基苯甲酸的共结晶形式III，其中化合物与3,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为约1:2；化合物和3,5-二羟基苯甲酸的共结晶形式IV，其中化合物与3,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为约1:1；化合物和鞣花酸的共结晶形式V，其中化合物与鞣花酸的摩尔比为约1:1；化合物和MgCl2的共结晶形式VI，其中化合物与MgCl2的摩尔比为约1:1；或化合物和CaCl2的共结晶形式VII，其中化合物与CaCl2的摩尔比为约1:1。在一些实施方案中，所述方法还包括过滤浆液。在一些实施方案中，所述方法还包括用有机溶剂洗涤浆液。此外，在这方面，可以使用各种强度或浓度的任何合适的有机溶剂，例如水、DMSO、酸和极性或非极性溶剂。这样的溶剂可以包括但不限于乙腈、乙酸乙酯、甲苯、环己烷、二氯甲烷、氯仿、甲醇、2-丙醇、四氢呋喃、丙酮、H2O、乙醇、硝基甲烷、乙酸异丙酯、正戊烷、正己烷、1-丙醇、乙酸甲酯、乙醚、辛烷及它们的任何组合。
在一些实施方案中，用于制备具有的式的化合物的结晶形式的方法，包括使 结晶以形成形式VIII并任选地分离形式VIII。在一些实施方案中，化合物具有 或两者的式。在一些实施方案中，结晶包括将化合物溶解在有机溶剂中并使化合物结晶以由此形成形式VIII。在一些实施方案中，有机溶剂选自由以下组成的组：乙腈、乙酸乙酯、甲苯、环己烷、二氯甲烷、氯仿、甲醇、2-丙醇、四氢呋喃、丙酮、H2O、乙醇、硝基甲烷、乙酸异丙酯、正戊烷、正己烷、1-丙醇、乙酸甲酯、乙醚、辛烷及它们的任何组合。在一些实施方案中，有机溶剂是乙腈。在一些实施方案中，有机溶剂是乙酸乙酯。在一些实施方案中，有机溶剂是甲苯。在一些实施方案中，有机溶剂是环己烷。在一些实施方案中，有机溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，有机溶剂是氯仿。在一些实施方案中，有机溶剂是甲醇。在一些实施方案中，有机溶剂是2-丙醇。在一些实施方案中，有机溶剂是四氢呋喃。在一些实施方案中，有机溶剂是丙酮。在一些实施方案中，有机溶剂是H2O。在一些实施方案中，有机溶剂是乙醇。在一些实施方案中，有机溶剂是硝基甲烷。在一些实施方案中，有机溶剂是乙酸异丙酯。在一些实施方案中，有机溶剂是正戊烷。在一些实施方案中，有机溶剂是正己烷。在一些实施方案中，有机溶剂是1-丙醇。在一些实施方案中，有机溶剂是乙酸甲酯。在一些实施方案中，有机溶剂是乙醚。在一些实施方案中，有机溶剂是辛烷。
药物组合物/制剂
本文所述的实施方案可用于药物组合物中并可通过标准技术使用一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂来配制。在一些实施方案中，制剂可以包含缓冲剂和/或防腐剂。如本文所述或提供的任何结晶形式，诸如形式I-VII的共结晶形式、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII及其生理学上可接受的盐、无水物、水合物和/或溶剂化物可以在包含一种或多种药学上可接受的载体的媒介物中配制以用于通过任何合适的途径施用，包括通过吸入、局部、经鼻、口服、胃肠外(例如，静脉内、腹膜内、膀胱内或鞘内)或直肠，其比例由施用途径和标准生物学实践决定。本文还描述了其他施用途径并且也可以使用。
在一些实施方案中，提供了药物组合物，其包含有效量的如本文所述或提供的任何结晶形式，诸如形式I-VII的共结晶形式、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII，以及例如药学上可接受的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂和/或其他载体。这种组合物是本领域技术人员已知的并且组合物可以使用标准技术配制。例如，可以使用各种缓冲剂含量(诸如但不限于TRIS或其他胺、碳酸盐、磷酸盐、氨基酸，例如甘氨酰胺盐酸盐(特别是在生理pH范围内)、N-甘氨酰甘氨酸、磷酸钠或磷酸钾(二元、三元)等或TRIS-HCl或乙酸盐)、pH和离子强度的稀释剂；添加剂，诸如去污剂和增溶剂(例如表面活性剂，诸如Pluronics、Tween 20、Tween 80(聚山梨醇酯80)、Cremophor，多元醇，诸如聚乙二醇、丙二醇等)、抗氧化剂(例如，抗坏血酸、焦亚硫酸钠)、防腐剂(例如，硫柳汞(Thimersol)、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯等)和增量物质(bulking substance)(例如糖，诸如蔗糖、乳糖、甘露醇，聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮或葡聚糖等)；和/或将材料掺入聚合化合物(诸如聚乳酸、聚乙醇酸等)的颗粒制剂中或掺入脂质体中。也可以使用透明质酸。这种组合物可用于影响包含如本文所述的形式I-VII或结晶形式VIII中任一种的共结晶的组合物的物理状态、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版(1990,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.18042)，第1435-1712页，其通过引用并入本文。当制剂中包含缓冲剂时，缓冲剂可以是例如但不限于乙酸钠、碳酸钠、柠檬酸盐、甘氨酰甘氨酸、组氨酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠和三(羟甲基)-氨基甲烷或它们的混合物。每种缓冲剂可以单独使用，或与另一种缓冲剂组合使用。在一些实施方案中，缓冲剂是甘氨酰甘氨酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠或它们的混合物。
当制剂中包含药学上可接受的防腐剂时，防腐剂可以是但不限于苯酚、间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、2-苯氧基乙醇、对羟基苯甲酸丁酯、2-苯乙醇、苯甲醇、氯丁醇和硫柳汞，或它们的混合物。在一些实施方案中，防腐剂是苯酚和/或间甲酚。
在一些实施方案中，防腐剂以约0.1mg/ml至约100mg/ml的浓度存在，更优选以约0.1mg/ml至约50mg/ml、约0.1mg/ml至约25mg/ml的浓度存在。在一些实施方案中，防腐剂以约0.1mg/ml至约10mg/ml的浓度存在。
防腐剂在药物组合物中的使用是技术人员熟知的。为方便起见，请参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第19版，1995。
在一些实施方案中，制剂还可包含螯合剂，其中螯合剂可以是乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸和天冬氨酸的盐，以及它们的混合物。
在一些实施方案中，螯合剂以0.1mg/ml至10mg/ml的浓度存在，特别是以0.1mg/ml至5mg/ml的浓度存在。在一些实施方案中，螯合剂以0.1mg/ml至2mg/ml的浓度存在。在一些实施方案中，螯合剂以2mg/ml至5mg/ml的浓度存在。
螯合剂在药物组合物中的使用是技术人员熟知的。为方便起见，请参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第19版，1995。
在一些实施方案中，制剂还可包含选自高分子量聚合物或低分子化合物组成的组的稳定剂，其中这种稳定剂包括但不限于聚乙二醇(例如，PEG 3350)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、不同的盐(例如，氯化钠)、L-甘氨酸、L-组氨酸、咪唑、精氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸、苏氨酸及它们的混合物。在一些实施方案中，稳定剂是L-组氨酸、咪唑、精氨酸或它们的任何组合。
在一些实施方案中，高分子量聚合物以0.1mg/ml至100mg/ml的浓度存在，以0.1mg/ml至50mg/ml的浓度存在。在一些实施方案中，高分子量聚合物以0.1mg/ml至5mg/ml的浓度存在。在一些实施方案中，高分子量聚合物以5mg/ml至10mg/ml的浓度存在。在一些实施方案中，高分子量聚合物以10mg/ml至20mg/ml的浓度存在。在一些实施方案中，高分子量聚合物以20mg/ml至30mg/ml的浓度存在。在一些实施方案中，高分子量聚合物以30mg/ml至50mg/ml的浓度存在。
在一些实施方案中，低分子量聚合物以0.1mg/ml至100mg/ml的浓度存在。在一些实施方案中，低分子量聚合物以0.1mg/ml至50mg/ml的浓度存在。在一些实施方案中，低分子量聚合物以0.1mg/ml至5mg/ml的浓度存在。在一些实施方案中，低分子量聚合物化合物以5mg/ml至10mg/ml的浓度存在。在一些实施方案中，低分子量聚合物以10mg/ml至20mg/ml的浓度存在。在一些实施方案中，低分子量聚合物以20mg/ml至30mg/ml的浓度存在。在一些实施方案中，低分子量聚合物以30mg/ml至50mg/ml的浓度存在。在一些实施方案中，低分子量聚合物以50mg/ml至60mg/ml的浓度存在。在一些实施方案中，低分子量聚合物以60mg/ml至80mg/ml的浓度存在。在一些实施方案中，低分子量聚合物以80mg/ml至100mg/ml的浓度存在。
稳定剂在药物组合物中的使用是技术人员熟知的。为方便起见，请参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第19版，1995。
在一些实施方案中，制剂可包含表面活性剂，其中表面活性剂可以是去污剂、乙氧基化蓖麻油、聚乙二醇化甘油酯、乙酰化单甘油酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆(poloxamer)(诸如188和407)、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯衍生物(诸如烷基化和烷氧基化衍生物)(tween，例如Tween-20或Tween-80)、单甘油酯或其乙氧基化衍生物、二甘油酯或其聚氧乙烯衍生物、甘油、胆酸或其衍生物、卵磷脂、醇和磷脂、甘油磷脂(卵磷脂、脑磷脂、磷脂酰丝氨酸)、甘油糖脂(半乳糖苷)、鞘氨醇磷脂(鞘磷脂)和神经鞘糖脂类(神经酰胺、神经节苷脂)、DSS(多库酯钠、多库酯钙、多库酯钾)、SDS(十二烷基硫酸钠或月桂基硫酸钠)、二棕榈酰磷脂酸、辛酸钠、胆汁酸及其盐和甘氨酸或牛磺酸缀合物、熊去氧胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘胆酸钠、N-十六烷基-N,N-二甲基-3-铵基-1-丙磺酸盐、阴离子(烷基芳基磺酸盐)单价表面活性剂、棕榈酰溶血磷脂酰-L-丝氨酸、溶血磷脂(例如，乙醇胺、胆碱、丝氨酸或苏氨酸的1-酰基-sn-甘油-3-磷酸酯)、溶血磷脂酰和磷脂酰胆碱的烷基、烷氧基(烷基酯)、烷氧基(烷基醚)衍生物，例如溶血磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱的月桂酰和肉豆蔻酰衍生物，以及极性头基的修饰，其是胆碱、乙醇胺、磷脂酸、丝氨酸、苏氨酸、甘油、肌醇，以及带正电荷的DODAC、DOTMA、DCP、BISHOP、溶血磷脂酰丝氨酸和溶血磷脂酰苏氨酸，两性离子表面活性剂(例如，N-烷基-N,N-二甲基铵基-1-丙磺酸盐、3-胆酰胺基-1-丙基二甲基铵基-1-丙磺酸盐、十二烷基磷酸胆碱、肉豆蔻酰溶血磷脂酰胆碱、鸡蛋溶血卵磷脂)、阳离子表面活性剂(季铵碱)(例如，十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基吡啶鎓盐酸盐)、非离子表面活性剂、聚氧化乙烯/聚氧化丙烯嵌段共聚物(Pluronics/Tetronics、Triton X-100、十二烷基β-D-吡喃葡萄糖苷)或聚合表面活性剂(Tween-40、Tween-80、Brij-35)、夫西地酸衍生物(例如，牛磺酰二氢夫西地酸钠等)、长链脂肪酸及其盐C6-C12(例如，油酸和辛酸)、酰基肉碱及其衍生物、赖氨酸、精氨酸或组氨酸的Nα-酰化衍生物，或赖氨酸或精氨酸的侧链酰化衍生物、包含赖氨酸、精氨酸或组氨酸和中性或酸性氨基酸的任意组合的二肽的Nα-酰化衍生物、包含中性氨基酸和两个带电荷氨基酸的任意组合的三肽的Nα-酰化衍生物、咪唑啉衍生物，或它们的任何混合物。
表面活性剂在药物组合物中的使用是技术人员熟知的。为方便起见，请参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第19版，1995。
制剂还可包含药学上可接受的甜味剂。在一些实施方案中，甜味剂包含至少一种强力甜味剂，诸如但不限于糖精、糖精钠或糖精钙、阿斯巴甜(aspartame)、乙酰磺酰胺钾(acesulfame potassium)、环己基氨基磺酸钠(sodium cyclamate)、阿力甜(alitame)、二氢查尔酮甜味剂(dihydrochalcone sweetener)、蒙乃林(monellin)、甜菊糖苷(stevioside)或三氯蔗糖(sucralose)(4,1′,6′-三氯-4,1′,6′-三脱氧半乳蔗糖)，优选糖精、糖精钠或糖精钙，并且任选地散装甜味剂，诸如山梨醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、葡萄糖、氢化葡萄糖浆、木糖醇、焦糖或蜂蜜。
强力甜味剂通常以低浓度使用。例如，在糖精钠的情况下，按最终制剂的总体积计，浓度可以在0.04％至0.1％(w/v)的范围内，或在低剂量制剂中为约0.06％，在高剂量制剂中为约0.08％。散装甜味剂可有效地以约10％至约35％或约10％至15％(w/v)的较大量使用。
制剂可以通过常规技术制备，例如，如在Remington’s PharmaceuticalSciences,1985或Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第19版，1995中所述，其中制药工业的这种常规技术包括适当溶解和混合成分以得到所需的最终产品。
本文所述的化合物或制剂的施用可以使用本领域已知的任何方法进行。例如，施用可以是经皮、肠胃外、静脉内、动脉内、皮下、肌内、颅内、眶内、眼内、心室内、囊内、椎管内、脑池内、腹膜内、脑室内、鞘内、鼻内、气雾剂、通过栓剂、吸入或通过口服施用。在一些实施方案中，化合物或制剂静脉内或通过注射施用。
对于口服施用，形式I-VII或结晶形式VIII中任一种的共结晶或其治疗上可接受的盐可以配制成单位剂型，诸如软胶囊、囊片、颗粒、锭剂、散装粉末、胶囊或片剂。片剂或胶囊可通过常规方法用药学上可接受的赋形剂制备，包括粘合剂，例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素；填充剂，例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙；润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠；或湿润剂，例如十二烷基硫酸钠。片剂可以通过本领域熟知的方法包衣。
用于口服施用的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或者它们可以作为干燥产品存在，以用于在使用前用水或其他合适的媒介物重构。此类液体制剂可通过常规方式用药学上可接受的添加剂制备，所述添加剂是例如悬浮剂(例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非水媒介物(例如，扁桃仁油、油酯、乙醇或分馏植物油)；以及防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。所述制剂还可包含适当的缓冲盐、调味剂、着色剂和/或甜味剂。如果需要，用于口服施用的制剂可适当地配制以给予活性化合物的控制释放。
对于局部施用，本文提供或描述的任何共结晶或结晶形式(诸如共结晶形式I-VII、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)可以配制在含有0.1-10％，优选0.5-5％活性化合物的药学上可接受的媒介物中。这种制剂可以呈霜剂、洗剂、舌下片剂、气雾剂和/或乳液的形式，并且可以包含在基质或储库类型的透皮或口腔贴剂中，如本领域为此目的常规使用的。
对于肠胃外施用，如本文所述或提供的任何结晶形式(诸如形式I-VII的共结晶形式、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)可以与药学上可接受的媒介物或载体组合通过静脉内、皮下或肌内注射施用。如本文所述和提供的结晶形式可被配制用于通过注射(例如，通过快速浓注或连续输注)进行肠胃外施用。注射制剂可以单位剂型来呈现，例如，在安瓿或多剂量容器中，其中添加防腐剂。组合物可以采取在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。此外，可以将化合物沉淀并储存在安瓿或其他容器中，然后在施用给受试者之前溶解在溶液中。
对于注射施用，化合物可以在溶液中使用，例如在无菌水性媒介物中使用，所述媒介物还可以含有其他溶质，诸如缓冲剂或防腐剂，以及足够量的药学上可接受的盐或葡萄糖以使溶液等渗。在一些实施方案中，药物组合物可以与药学上可接受的载体一起配制，以提供用于注射施用的无菌溶液或悬浮液。特别地，可注射制剂可以以常规形式制备，可以是液体溶液或悬浮液、适于在注射前在液体中溶解或悬浮的固体形式，或者作为乳液。合适的赋形剂是例如水、盐水、葡萄糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、盐酸半胱氨酸等。此外，如果需要，可注射的药物组合物可以含有少量无毒的辅助物质，诸如湿润剂、pH缓冲剂等。如果需要，可以使用吸收增强制剂(例如，脂质体)。合适的药物载体描述于E.W.Martin的“Remington’s Pharmaceutical Sciences”中。
对于吸入施用，可以使用合适的推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体)从加压包装或喷雾器中以气雾剂喷雾的形式方便地递送化合物。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可通过提供阀以递送计量的量来确定。可配制含有化合物与适合的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物的用于在吸入器或吹入器中使用的(例如)明胶的胶囊和药筒。对于鼻内施用，化合物可以以例如液体喷雾剂、粉末或滴剂的形式使用。
化合物也可以配制在直肠组合物中，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质，例如可可脂或其他甘油酯。
此外，化合物可以配制成长效制剂。这类长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射来施用。因此，例如，化合物可以用合适的聚合或疏水材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂配制，或者作为微溶衍生物(例如作为微溶盐)配制。
组合物可在需要时存在于包装或分配器装置中，所述包装或分配器装置可包括含有活性成分的一个或多个单位剂型。包装可例如包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装还可以包含单个小瓶或其他容器。包装或分配器装置可随附有施用说明书。
剂量
如本文所述或提供的任何结晶形式(诸如形式I-VII的共结晶形式、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)可以以治疗有效剂量施用给患者，以预防、治疗或控制全部或部分由本文所述的GPCR配体相互作用介导的疾病和障碍。包含如本文所述或提供的任何结晶形式(诸如形式I-VII的共结晶形式、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)的药物组合物可以以足以在患者中引发有效保护或治疗反应的量施用给患者。剂量将由所用特定化合物的功效和受试者的疾患以及体重或待治疗区域的表面积决定。剂量的大小还将取决于在特定受试者中施用特定化合物或载体所伴随的任何副作用的存在、性质和程度。
考虑到如患者的年龄、疾患和体格以及所治疗症状的严重程度的因素，根据本文所述方法制备的包含如本文所述或提供的任何结晶形式(诸如形式I-VII的共结晶形式、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)的化合物和/或其药学上可接受的盐的施用量和施用频率可根据主治临床医生的判断进行调节。普通熟练的医师或兽医可以容易地确定和开出预防、对抗或阻止疾患进展所需的药物的有效量。通常，预期有效量为0.001mg/kg至10mg/kg体重，并且特别是0.01mg/kg至1mg/kg体重。更具体地，预期有效量将是通过静脉内施用从0.01微克/千克体重/分钟至100微克/千克体重/分钟持续输注12小时至14天的时段。在一天中以适当的时间间隔分两次、三次、四次或更多次亚剂量施用所需的剂量可能是合适的。亚剂量可以配制成单位剂型，例如每单位剂型含有0.01至500mg，特别是0.1mg至200mg活性成分。
在一些实施方案中，药物制剂是单位剂型。在这种形式中，制剂被细分成适当大小的单位剂量，含有适当量的活性组分，例如达到所需目的的有效量。根据具体应用，单位剂量制剂中活性化合物的量可以在约0.01mg至约1000mg、约0.01mg至约750mg、约0.01mg至约500mg或约0.01mg至约250mg范围内变化或调整。实际使用的剂量可以根据患者的要求和所治疗疾患的严重程度而变化。对于特定情况确定合适的剂量方案在本领域的技术范围内。为了方便起见，总剂量可以根据需要在一天中分成几部分施用。
医疗用途
根据本文所述的方法制备的包含如本文所述或提供的任何结晶形式(诸如形式I-VII的共结晶形式、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)的共结晶形式的组合物可用于治疗或预防多种酒精相关障碍，诸如酒精使用障碍、酒精诱导障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒、酒精戒断等。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精使用障碍。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精诱导障碍。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精滥用。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精依赖。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精中毒。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精戒断。
包含如本文所述或提供的一种或多种结晶形式(诸如形式I-VII的共结晶形式、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)的组合物可用于治疗或预防多种酒精相关障碍，诸如酒精使用障碍、酒精诱导障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒、酒精戒断等。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精使用障碍。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精诱导障碍。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精滥用。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精依赖。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精中毒。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精戒断。
在一些实施方案中，提供了包含如本文所述或提供的一种或多种结晶形式(诸如形式I-VII的共结晶形式、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)的组合物，其可用于治疗多种酒精相关障碍，诸如酒精使用障碍、酒精诱导障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒、酒精戒断等。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精使用障碍。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精诱导障碍。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精滥用。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精依赖。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精中毒。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精戒断。
在一些实施方案中，提供了包含如本文所述或提供的一种或多种结晶形式(诸如形式I-VII的共结晶形式、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)的组合物，其可用于预防多种酒精相关障碍，诸如酒精使用障碍、酒精诱导障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒、酒精戒断等。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精使用障碍。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精诱导障碍。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精滥用。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精依赖。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精中毒。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精戒断。
在一些实施方案中，受试者被诊断患有酒精相关障碍。
在一些实施方案中，提供了减少受试者的饮酒量的方法。在一些实施方案中，受试者被诊断患有、患有或怀疑患有酒精相关障碍，诸如酒精使用障碍。在一些实施方案中，所述方法包括施用包含本文提供的化合物、结晶形式或共结晶形式的药物组合物。在一些实施方案中，与用药物组合物治疗前的90天时段相比，发现受试者在90天时段内饮酒较少或不饮酒。
在一些实施方案中，提供了降低患有酒精使用障碍的受试者的酒精渴求的方法。在一些实施方案中，所述方法包括施用包含本文提供的化合物、结晶形式或共结晶形式的药物组合物。在一些实施方案中，发现受试者在视觉模拟渴求量表(Visual AnalogueScale of Craving)上测量的渴求降低。视觉模拟渴求量表具有4个问题来评估酒精渴求的范围：饮酒的意图、失控、缓解渴求和冲动强度，每项具有0-20分的视觉模拟量表，0指示没有渴求，20指示严重渴求。在一些实施方案中，在用药物组合物治疗2周后，受试者的渴求量表降低。在一些实施方案中，渴求的降低发生在3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周或13周之后。在一些实施方案中，量表上的降低为约或为至少5分、10分、15分、20分、30分、40分、50分、60分、70分或75分。
在一些实施方案中，提供了减少饮酒的方法。在一些实施方案中，所述方法包括施用包含本文提供的化合物、结晶形式或共结晶形式的药物组合物。在一些实施方案中，提供了饮酒的减少，其中测量一段时间内在自然环境中饮酒的次数，并且与治疗期间的相同时段进行比较。在一些实施方案中，时段是提供治疗之前和之后的1-14天。在一些实施方案中，信息是在时间线回访期间获得的。
在一些实施方案中，提供了增加患有酒精使用障碍的受试者的无大量饮酒天数的百分比的方法。在一些实施方案中，所述方法包括施用包含本文提供的化合物、结晶形式或共结晶形式的药物组合物。在一些实施方案中，无大量饮酒天数的百分比增加了至少或约5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％或300％。在一些实施方案中，测量的时段是1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周或更多周。在一些实施方案中，所述时段为26周或更多周。如本文所使用，术语“大量饮酒天数”定义为女性每天饮酒超过3次以及男性每天饮酒超过4次。
联合疗法
还提供了通过施用根据本文所述方法制备的一种或多种如本文所述或提供的结晶形式(诸如形式I-VII的共结晶形式、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)和/或其药学上可接受的盐，与用于治疗多种酒精相关障碍(诸如酒精使用障碍、酒精诱导障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒、酒精戒断等)的其他药物联合治疗或预防多种酒精相关障碍(诸如酒精使用障碍、酒精诱导障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒、酒精戒断等)的方法。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精使用障碍。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精诱导障碍。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精滥用。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精依赖。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精中毒。在一些实施方案中，酒精相关障碍是酒精戒断。
在联合疗法中，将如本文所述或提供的一种或多种结晶形式(诸如形式I-VII的共结晶形式、式IV-I化合物的共结晶形式和结晶形式VIII)与一种或多种用于治疗多种酒精相关障碍(诸如酒精使用障碍、酒精诱导的障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒、酒精戒断等)的药物共同施用，以增加功效并减少与高剂量这些治疗剂相关的副作用。
上述联合疗法具有协同和加性的治疗效果。药物治疗方案的改善可描述为两种或更多种药剂的相互作用，它们的联合作用降低了联合疗法中使用的一种或两种药剂的不良事件(AE)的发生率。副作用发生率的这种降低可能是例如施用较低剂量的联合疗法中使用的任一种或两种药剂的结果。例如，如果药物A单独的效果为25％，并且在标示剂量下具有45％的不良事件发生率；并且药物B单独的效果为25％，并且在标示剂量下具有30％的不良事件发生率，但是当两种药物以低于各自标示剂量的剂量联合时，如果总体效果为35％(有所改善，但无协同或加性作用)并且不良事件发生率为20％，则药物治疗方案有所改善。
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为单一疗法施用。在一些实施方案中，本文所述的化合物作为联合疗法的一部分施用。例如，化合物可以与用于治疗/预防/抑制和/或改善化合物对其有用的疾病或疾患的其他药物或疗法联合使用。
这种其他药物可以通过通常使用的途径和量与本文所述的化合物同时或相继施用。当本文所述的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，可以采用除了本文所述的化合物之外还含有这些其他药物的药物单位剂型。因此，药物组合物包括除了本文所述的化合物之外还含有一种或多种其他活性成分的那些。
对其施用治疗化合物是对疾病或障碍的有效治疗方案的受试者或患者通常是人，但可以是任何动物，包括临床试验或筛选或活性实验中的实验室动物。因此，如本领域普通技术人员可以容易理解的，所述方法、化合物和组合物特别适合于施用给任何动物，诸如哺乳动物，并且包括但绝不限于人；家畜，诸如猫或犬受试者；农场动物，诸如但不限于牛、马、山羊、绵羊和猪受试者；野生动物(无论是在野外还是在动物园中)；研究动物，诸如小鼠、大鼠、兔、山羊、绵羊、猪、狗、猫等；鸟类物种，诸如鸡、火鸡、鸣禽等，即用于兽医医疗用途。
以下实施例仅仅是说明性的，并且不应被解释为以任何方式限制实施方案的范围，因为这些实施方案所包含的许多变化和等同物对于阅读本公开的本领域技术人员来说是显而易见的。
在一些实施方案中，受试者被诊断患有酒精相关障碍。
实施例
实施例1
共晶体筛选：式I化合物的研磨实验
通过干磨程序进行式I化合物与共形成物的共晶体筛选。将式I、式I-a或式I-b化合物与共形成物的等摩尔混合物在RETSCH Mixer Mill MM 400(+/-22.8mg式I化合物)中研磨30分钟，搅打频率为30Hz并使用不锈钢研磨珠。使用X射线粉末衍射对所得粉末进行表征。
共形成物测试。测试了一系列共晶体形成物(“共形成物”)，如表1所示。共形成物选自最常见的共晶体形成物的列表，包括但不限于Pharmaceutical Salts and Co-crystals,Johan Wouters和Luc Quéré,RSC publishing,2011中描述的共形成物。
表1
实施例2A
式I化合物和尿素的共晶体筛选
为了制备式I化合物和尿素的共晶体，如表1所示进行各种制浆实验。典型的实验包括向配备有搅拌棒的小瓶中添加溶剂和起始材料。然后将小瓶在室温下搅拌48小时。过滤浆液，并且用纯溶剂洗涤或不洗涤回收的固体。式I化合物的NMR(图8)在2.63ppm处显示出SO-CH3基团的独特峰。为了确定尿素与式I化合物的比率，使用了在5.4ppm(尿素的N-H)和2.63ppm(DETC-内消旋的SO-CH3基团)处的NMR信号。表2提供了关于制浆实验的细节和结果。
表2
API：式I化合物
FI：式I化合物和尿素的共结晶形式I
比率：尿素与API的摩尔比
甲醇不是共结晶的合适溶剂，因为将摩尔比为5:1和3:1的式I化合物和尿素的混合物在甲醇中制浆会产生纯尿素，而将摩尔比为1:1和1:3的尿素和式I化合物的混合物制浆会导致完全溶解。
乙腈也不是共结晶的合适溶剂，因为将摩尔比为5:1的式I化合物和尿素的混合物在乙腈中制浆会产生纯尿素，而将摩尔比为3:1和1:1的式I化合物和尿素的混合物制浆会产生痕量的共晶体，但是共晶体的量很低，以至于NMR中的式I化合物在背景中消失了。这已经凸显了XRPD解释中的困难，因为共晶体的峰可能比尿素更容易衍射，使得很难使用XRPD来观察过量的尿素。将比率为1:3的式I化合物和尿素的混合物制浆导致共晶体与尿素一起结晶，总共有6个尿素当量。因此，相对于共晶体而言，尿素的量大大过量。
在甲苯中，当使用摩尔比为5:1的式I化合物和尿素的混合物制浆时，发现痕量的共晶体形式。当使用摩尔比为3:1的式I化合物和尿素时，共晶体形式的量明显增加，并且根据XRPD数据，当使用摩尔比为1:1的式I化合物和尿素时，发现非常少量的尿素。然而，在2＝22.4和24.8处的两个尿素特征峰仍然存在(尽管强度低)。对于摩尔比为1:2和1:3的浆液，这些峰完全消失。此外，获得的材料非常结晶。这种形式也存在于上述所有实验中，因此被命名为共结晶形式I。
使用乙酸乙酯的结果与使用甲苯时观察到的结果一致，其中式I化合物和尿素的浆液的摩尔比为5:1、3:1和1:1，分别产生尿素和共晶体的混合物，其中比率越高，共晶体的量越少。摩尔比为1:2和1:3的式I化合物和尿素的浆液再次产生了具有与从1:3甲苯浆液中获得的一致的XRPD图的共结晶形式I(图13)。
环己烷可用作共结晶的替代溶剂。没有用甲苯和环己烷洗涤导致黄色粉末(式I化合物)吸附在表面上(也解释了摩尔比为1:2的式I化合物和尿素的浆液的比率为0.73)。出乎意料和令人惊讶的是，使用乙酸乙酯总是得到白色晶体(即使不洗涤)。
实施例2B
式I化合物和3,5-二羟基苯甲酸的共晶体筛选
为了制备式I化合物和3,5-二羟基苯甲酸的共晶体，如表2所示进行各种制浆实验。典型的实验包括向配备有搅拌棒的小瓶中添加溶剂和起始材料。然后将小瓶在室温下搅拌48小时。过滤浆液，并且用纯溶剂洗涤或不洗涤回收的固体。为了确定3,5-二羟基苯甲酸与式I化合物的比率，使用在6.8ppm(3,5-DHB的2C-H)(图17)和2.63ppm(DETC-内消旋的SO-CH3基团)处的NMR信号。表3提供了关于制浆实验的细节和结果。
表3
API：式I化合物
F3：式I化合物和3,5-二羟基苯甲酸的共结晶形式III
F4：式I化合物和3,5-二羟基苯甲酸的共结晶形式IV
比率：尿素与API的摩尔比
实施例3
制备式I化合物和尿素的共结晶形式I
使用乙酸乙酯作为溶剂，通过缓慢蒸发获得式I化合物和尿素的共结晶形式I。将22.8mg式I化合物和16.8mg尿素添加到小瓶中，向其中添加溶剂直到完全溶解以形成溶液。然后让溶液在室温下缓慢蒸发，直到出现共结晶形式I。在150K的温度下测量单晶体。使用由Incoatec微焦点光束产生的单色Mo Kα辐射在MAR345检测器上进行单晶体X射线衍射。图1显示了结晶形式I的X射线粉末衍射图。峰位置提供于表4中。
表4
通过CrysAlisPRO整合数据图像，并且应用实施的多扫描吸收。使用SHELXT解析结构，然后在|F2|上使用SHELXL-2018/7或SHELXL-2018/3进行精修。非氢原子被各向异性地精修。氢原子通常处于骑行模式，各向同性温度因子固定在母体原子的1.2倍U(eq)(甲基为1.5倍)。尿素和式I化合物以1:1的比率在C2/C空间群中共结晶在一起。
如图16所示，这个样品的DSC分析显示在约77℃下开始熔化。如图25所示，1:3样品的TGA显示在80℃下开始降解。
使用摩尔比为1:2和1:3的式I化合物和尿素的浆液，将研磨实验重复3次。所有的重复导致了相同的共晶体结晶形式，1:2和1:3实验也显示了过量的尿素。
实施例4
大规模制备式I化合物和尿素的共结晶形式I
通过使用以下程序大规模获得式I化合物和尿素的共结晶形式I。向1ml乙酸乙酯中添加58.44mg尿素和420μl式I化合物以形成悬浮液。将悬浮液在室温下搅拌48小时以形成浆液。然后过滤浆液以产生共结晶形式I。为了确定尿素与式I化合物的比率，使用在5.4ppm(尿素的N-H)和2.63ppm(式I化合物的SO-CH3基团)处的NMR信号。NMR显示了1:1共晶体，如图9所示。如图10所示，与尿素相比，共结晶形式I显示出独特的XRPD谱。
实施例5
制备比率为1:1的式I化合物和均苯三酸的共结晶形式II
用以下程序制备式I化合物和均苯三酸的共结晶形式II。向1ml乙酸乙酯中添加146mg均苯三酸和342μl式I化合物以形成悬浮液。将悬浮液在室温下搅拌48小时以形成浆液。过滤浆液以产生共结晶形式II。为了确定尿素与式I化合物的摩尔比，使用了在8.6(均苯三酸)(图19)和2.63ppm(式I化合物的SO-CH3基团)处的NMR信号。如图20所示，NMR显示1:1的摩尔比。图2显示了结晶形式II的X射线粉末衍射图。峰位置提供于表5中。
表5
如图21所示，这个样品的DSC分析显示在约103℃下有放热峰。
实施例6
制备比率为1:2的式I化合物和3,5-二羟基苯甲酸的共结晶形式III
用以下程序制备式I化合物和3,5-二羟基苯甲酸的共结晶形式III。向1ml乙酸乙酯中添加246.19mg 3,5-二羟基苯甲酸和230μl式I化合物以形成悬浮液。将悬浮液在室温下搅拌48小时以形成浆液。过滤浆液以产生共结晶形式III。为了确定尿素与式I化合物的比率，使用6.8ppm(3,5-DHB的2C-H)(图17)和2.63ppm(式I化合物的SO-CH3基团)处的NMR信号。NMR显示2:1共晶体(2分子3,5-二羟基苯甲酸对1当量的式I化合物)，如图18所示。图3显示了结晶形式III的X射线粉末衍射图。峰位置提供于表6中。
表6
实施例7
制备比率为1:1的式I化合物和3,5-二羟基苯甲酸的共结晶形式IV
用以下程序制备式I化合物和3,5-二羟基苯甲酸的共结晶形式IV。向1ml甲苯中添加128.34mg的3,5-二羟基苯甲酸和360μl式I化合物以形成悬浮液。将悬浮液在室温下搅拌48小时以形成浆液。过滤浆液以产生共结晶形式IV。为了确定3,5-二羟基苯甲酸与式I化合物的比率，使用6.8ppm(3,5-DHB的2C-H)和2.63ppm(式I化合物的SO-CH3基团)处的NMR信号。NMR显示0.73的比率(3,5-DHB与式I化合物)，这指示粉末中式I化合物与尿素的摩尔比为1:1，如图22所示。图4显示了结晶形式IV的X射线粉末衍射图。峰位置提供于表7中。
表7
如图23所示，这个样品的DSC分析显示在81℃下有放热峰。这个样品的TGA分析结果如图24所示。
实施例8
大规模制备式I化合物和鞣花酸的共结晶形式V
用以下程序制备式I化合物和鞣花酸的共结晶形式V。鞣花酸首先在180℃下干燥3小时。然后，向乙酸乙酯中添加1:1摩尔比的干燥鞣花酸和式I化合物以形成悬浮液。将悬浮液在室温下搅拌48小时以形成浆液。过滤浆液以产生共结晶形式V。共结晶形式V的TGA显示在140℃后发生降解，如图13所示。图5显示了结晶形式V的X射线粉末衍射图。峰位置提供于表8中。
表8
实施例9
制备式I化合物和MgCl2的共结晶形式VI以及式I化合物和CaCl2的共结晶形式VII
按照实施例1中描述的程序制备式I化合物和MgCl2的共结晶形式VI以及式I化合物和CaCl2的共结晶形式VII。尽管以1:1的摩尔比研磨式I化合物与CaCl2和MgCl2产生了各自的粘性固体，但XRPD图显示了峰，其不与已知形式的两种盐重叠，如图14和图15所示。图6显示了结晶形式VI的X射线粉末衍射图，并且峰位置提供于表9中。图7显示了结晶形式VII的X射线粉末衍射图，并且峰位置提供于表10中。
表9
表10
当使用各种比率在各种溶剂中将鞣花酸制浆时，总是获得共晶体和剩余鞣花酸水合物的混合物。最初使用的鞣花酸是鞣花酸水合物和无水物的混合物。鞣花酸水合物的使用不利于共晶体形成，其中共晶体形成的ΔG不再有利。因此，通过移除水合物来进行实验。在第一系列实验中，鞣花酸在用于与乙酸乙酯、环己烷的1:1浆液实验和在乙酸乙酯中的1:2浆液实验之前保持在100℃。如图11所示，鞣花酸水合物的残留峰已大大减少，但仍有痕量残留。当鞣花酸在180℃下干燥3小时时，干燥的鞣花酸和式I化合物在乙酸乙酯中的1:1摩尔比的浆液产生纯的共晶体而没有残留痕量的水合物，如图12所示。因此，将鞣花酸在180℃下干燥3小时的程序实施到上述共结晶形式V的程序中。
实施例10
制备式IV-I化合物
式IV-I化合物可以根据美国专利临时申请第63/119,211号中描述的制备方法来制备和加工，所述申请通过引用整体并入本文。式IV-I化合物也可以用本文所述的方法制备。
合成4-羟基-1-哌啶硫代甲酸S-甲酯
将二硫代碳酸S,S’-二甲酯(50g；410mmol)(DMDTC)与4-羟基哌啶(62g；613mmol)在50mL甲醇中混合。将少量氮气流引入具有使甲硫醇逸出的管线的密闭反应容器中，从而鼓泡通过商业漂白剂溶液(8.25％次氯酸钠水溶液)。将反应混合物在45℃下搅拌4小时；关闭加热同时将反应物在室温下搅拌过夜。第二天对反应混合物样品的HPLC分析指示约90％的DMDTC消耗。添加4-羟基哌啶(10g；99mmol)并将温度升至45℃。4小时后，HPLC分析指示反应完成。通过旋转蒸发去除甲醇并将残余物溶解在500mL氯仿中。溶液依次用水(500mL)、1NHCl(500mL)和商业漂白剂(用200mL水稀释的8.25％次氯酸钠水溶液200mL)洗涤。然后用Na2SO4干燥溶液并蒸发以得到琥珀色油状物，将其在硅胶柱(100g)上纯化，其中MTBE作为洗脱液。从硅胶色谱纯化得到58g(81％产率)呈粘稠油状的4-羟基-1-哌啶硫代甲酸S-甲酯。FTIR(KBr):cm-1 1620(s,C＝O)；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ3.7-4.1(br s,2H),3.8(m,1H),3.2(m,2H),2.3(s,3H,S-Me),1.85(m,2H),1.4(m,2H).13C NMR(100MHz,CD3OD):δ168.1(CO),66.27(CH),41.98(CH2),35.5(CH2),11.57(SCH3)。
式IV-I化合物：1-S-甲基1-S-氧代4-羟基-1-哌啶硫代甲酸酯
将4-羟基-1-哌啶硫代甲酸S-甲酯(22.6g；130mmol)溶解在500mL二氯甲烷中，并且将溶液置于配备有热电偶套管温度计和加料漏斗的1L圆底烧瓶中。将反应容器置于冰/甲醇浴中，并且分批添加干冰以保持温度在-25℃与-40℃之间。向此冷溶液中添加24mL(156mmol)的33％过乙酸在乙酸中的溶液，添加速率使得反应温度不超过-25℃。将反应物温热至室温过夜。KI/淀粉纸指示不存在过酸。HPLC指示约40％的产物和40％的起始材料。将反应冷却至-40℃，并且再添加30mol％(7mL；47mmol)的过乙酸溶液，并且反应在2小时后完成。将反应混合物转移到1L圆底烧瓶中，并且在旋转蒸发器上去除DCM。向残余物中添加庚烷(200mL)以共沸去除乙酸。使用200mL MTBE通过超声充分研磨所得浆液以得到呈白色粉末状的式IV-I化合物(21.0g；84.5％)，mp 129.6-130.6℃:FTIR(KBr):cm-1 1696(s,C＝O),1085(s,S＝O)；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ4.82(s,1H,OH),3.6-3.95(m,3H),3.3-3.5(m,1H),3.25(m,1H),2.64(s,3H,S-CH3),2.5(m,2H),1.85(m,2H)；13C NMR(100MHz,CD3OD):δ167.3(CO),65.5(CH),41.5(CH2),35.7(S-CH3),33.0(CH2)。
实施例11
制备式IV-I化合物的结晶形式VIII
按照本文所述的程序制备式IV-1化合物的结晶形式VIII。通过将50mg式IV-1化合物溶解在1.5mL MeOH中来获得式IV-I化合物的单一结晶形式VI。溶液在室温下蒸发以产生足够大的晶体以用于单晶体分析。共结晶形式V的TGA分析显示在140℃后发生降解，如图27所示。TGA分析显示降解开始于100℃与120℃之间。图26显示了结晶形式VIII的X射线粉末衍射图。峰位置提供于表11中。
表11
实施例12
式IV-I化合物的多晶型筛选
在单独的小瓶中通过将50mg式IV-I化合物悬浮于如表12中所述的每种溶剂中来进行式IV-I化合物的多晶型筛选，除水(1mL)外，所有溶剂的体积为1.5mL。将小瓶密封，并且将悬浮液放置过夜。第二天，打开溶解有式IV-I化合物的小瓶，并且使溶液在室温下蒸发。在溶剂完全蒸发后，收集固体材料。在式IV-I化合物未完全溶解的小瓶中，将混合物再制浆96小时。过滤浆液并分析获得的固体。
表12
令人惊讶的是，在除了如本文所述的二氯甲烷以外的所有情况下，获得了式IV-I化合物的相同的结晶形式，并且结晶形式是如实施例11中所述的结晶形式VIII。从二氯甲烷中蒸发后也获得无定形粉末。用如表12中所述的溶剂没有鉴定出式IV-I化合物的多晶型物或溶剂化物。
实施例13
共晶体筛选：式IV-I化合物的研磨实验
通过干磨程序进行式IV-I化合物与共形成物的共晶体筛选。共结晶实验通过使用“IST 400”、2个不锈钢球(直径3mm)对等摩尔量的式IV-I化合物和对应的共形成物(1:1比率)液体辅助研磨来进行，并且在30Hz下研磨30分钟，添加1滴甲醇作为溶剂。对所得粉末进行XRPD分析，以与共形成物中的每一种的所计算XRPD进行比较。结果显示，基于如图28至图34和表13所示显示实验XRPD图与对应的模拟XRPD图重叠的结果，在式IV-I化合物和共形成物之间倾向于形成共晶体，所述共形成物是三氟三碘苯、4-氨基苯甲酸、L-天冬氨酸、扑热息痛、鞣花酸、2-氨基苯甲酸或尿素。发现了三氟三碘苯共晶体的单晶体，其显示出与式IV-I化合物的1:1共晶体，以及尿素共晶体的单晶体，其显示出与式IV-I化合物的3:1共晶体。
共形成物测试。如表13所示，测试了一系列共形成物。共形成物选自最常见的共晶体形成物列表，包括但不限于Pharmaceutical Salts and Co-crystals,Johan Wouters和Luc Quéré,RSC publishing,2011中描述的共形成物。
表13
实施例14
XRPD分析
使用配备有在40kV和40mA下操作的Cu X射线源和允许选择Cu的Kα辐射的次级单色仪的Siemens D5000衍射仪进行X射线粉末衍射(XRPD)测量。在0.6°min-1的扫描速率下，应用2θ值从2°到50°的扫描范围。
可选地，在PANalytical Bragg-Brentano-几何衍射仪上，使用镍过滤的Cu Kα辐射在40kV和40mA下用X’Celerator检测器收集粉末X射线衍射数据。每个样品在4°2θ和50°2θ之间进行分析，步长为约0.0167°，并且总扫描时间为3分48秒。
实施例15
差示扫描量热分析(DSC)
使用差示扫描量热法分析式I、式I-a或式I-b化合物的共结晶形式(包括共结晶形式I-VII)。在TA DSC2500上，在50mL/min的连续氮气流下采用用铟校准的Tzero技术进行DSC测量。在带有穿孔密封盖的铝Tzero盘中制备样品。应用的温度曲线从20℃开始，以10℃/min的速率升高到200℃。
实施例16
核磁共振谱(NMR)
使用1H NMR谱实验分析式I、式I-a或式I-b化合物的共结晶形式(包括共结晶形式I-VII)，所述实验在300MHz谱仪上进行。化学位移以百万分率(ppm)报告并根据所用氘化溶剂的峰的化学位移进行归一化。
实施例17
治疗酒精相关障碍的共结晶形式
将包含具有的式的化合物和三氟三碘苯的共结晶形式的药物组合物施用给患有酒精使用障碍的受试者。受试者接受酒精使用障碍治疗并被发现少饮酒或不饮酒。例如，与用药物组合物治疗前的90天相比，发现受试者在90天内饮用较少的酒精。还发现受试者在视觉模拟渴求量表上具有较低的渴求，所述量表具有4个问题来评估酒精渴求的范围：饮酒的意图、失控、缓解渴求和冲动强度，每个项目有0-20分的视觉模拟量表，其中0指示没有渴求，20指示严重渴求。在用药物组合物治疗2周后，发现受试者的渴求量表降低。
作为替代方案，测量在自然环境[时间范围：用药期的前13天]中的饮酒次数，并且发现受试者在用药期的前13天中减少了饮酒次数，如时间线回访中所报告。
可选地，发现受试者在治疗期间(例如，1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周或13周)无大量饮酒天数的百分比增加。
实施例18
治疗酒精相关障碍的共结晶形式
将包含具有的式的化合物的形式VIII的结晶形式的药物组合物施用给患有酒精使用障碍的受试者。受试者接受酒精使用障碍治疗并被发现少饮酒或不饮酒。例如，与用药物组合物治疗前的90天相比，发现受试者在90天内饮用较少的酒精。还发现受试者在视觉模拟渴求量表上具有较低的渴求，所述量表具有4个问题来评估酒精渴求的范围：饮酒的意图、失控、缓解渴求和冲动强度，每个项目有0-20分的视觉模拟量表，其中0指示没有渴求，20指示严重渴求。在用药物组合物治疗2周后，发现受试者的渴求量表降低。
作为替代方案，测量在自然环境[时间范围：用药期的前13天]中的饮酒次数，并且发现受试者在用药期的前13天中减少了饮酒次数，如时间线回访中所报告。
可选地，发现受试者在治疗期间(例如，1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周或13周)无大量饮酒天数的百分比增加。
这些实施例证明了使用共晶体共形成物治疗酒精使用障碍的令人惊讶和出乎意料的结果。
实施例19
共晶体筛选：式IV-Ia化合物的研磨实验
通过干磨程序进行式IV-Ia化合物与共形成物的共晶体筛选。共结晶实验通过使用“IST 400”、2个不锈钢球(直径3mm)对等摩尔量的式IV-Ia化合物和对应的共形成物(1:1比率)液体辅助研磨来进行，并且在30Hz下研磨30分钟，添加1滴甲醇作为溶剂。对所得粉末进行XRPD分析，以与每种共形成物的所计算XRPD进行比较。结果表明，基于如图35至图37和表14所示显示实验XRPD图与对应模拟XRPD图重叠的结果，在式IV-Ia化合物和共形成物(即儿茶素、尿素和三碘三氟苯)之间倾向于形成共晶体。发现了尿素共晶体的单晶体，其显示了与式IV-Ia化合物的1:2共晶体。
共形成物测试。如表14所示，测试了一系列共形成物。共形成物选自最常见的共晶体形成物列表，包括但不限于Pharmaceutical Salts and Co-crystals,Johan Wouters和Luc Quéré,RSC publishing,2011中描述的共形成物。
表14

Claims (107)

1.一种共结晶形式，其包含
具有
的式的化合物；和共形成物，
其中
n是0-6；
m是0-6；并且
p是0-6。
2.如权利要求1所述的共结晶形式，其中所述化合物具有 的式。
3.如权利要求1所述的共结晶形式，其中所述化合物具有 的式。
4.如权利要求1所述的共结晶形式，其中所述化合物具有 的式，其中n是0-6，并且任选地，所述共形成物是三氟三碘苯、4-氨基苯甲酸、L-天冬氨酸、扑热息痛、鞣花酸、2-氨基苯甲酸或尿素或它们的任何组合。
5.如权利要求4所述的共结晶形式，其中.
6.如权利要求1至3中任一项所述的共结晶形式，其中所述共形成物是尿素、3,5-二羟基苯甲酸、均苯三酸、鞣花酸、MgCl2或CaCl2，或它们的任何组合。
7.如权利要求1至6中任一项所述的共结晶形式，其中所述化合物与所述共形成物的摩尔比为约1:5至约5:1。
8.如权利要求1至7中任一项所述的共结晶形式，其中所述共形成物是尿素。
9.如权利要求8所述的共结晶形式，其中所述化合物与所述尿素的摩尔比为约1:1。
10.一种具有 的式的化合物和尿素的形式I的共结晶形式，其中所述化合物与所述尿素的摩尔比为约1:1。
11.如权利要求10所述的共结晶形式I，其特征在于包括在以下处的一个或多个峰的X射线粉末衍射图：约9.0±0.5°2θ、约11.7±0.5°2θ、约14.9±0.5°2θ、约17.0±0.5°2θ、约17.2±0.5°2θ、约17.8±0.5°2θ、约18.0±0.5°2θ、约18.6±0.5°2θ、约21.1±0.5°2θ、约21.5±0.5°2θ、约21.7±0.5°2θ、约23.4±0.5°2θ、约24.8±0.5°2θ、约25.1±0.5°2θ、约25.3±0.5°2θ、约25.9±0.5°2θ、约26.2±0.5°2θ、约27.7±0.5°2θ、约28.2±0.5°2θ、约29.3±0.5°2θ、约29.8±0.5°2θ、约31.7±0.5°2θ、约32.1±0.5°2θ和约33.3±0.5°2θ。
12.如权利要求10所述的共结晶形式I，其特征在于包括如图1所示的一个或多个峰的X射线粉末衍射图。
13.如权利要求10所述的共结晶形式I，其特征在于包括以下的一个或多个d间距值的X射线粉末衍射图：约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约和约
14.如权利要求1至7中任一项所述的共结晶形式，其中所述共形成物是均苯三酸。
15.如权利要求14所述的共结晶形式，其中所述化合物与所述均苯三酸的摩尔比为约1:1。
16.一种具有 的式的化合物和均苯三酸的共结晶形式II，其中所述化合物与所述均苯三酸的摩尔比为约1:1。
17.如权利要求16所述的共结晶形式II，其特征在于包括在以下处的一个或多个峰的X射线粉末衍射图：约5.3±0.5°2θ、约7.6±0.5°2θ、约9.1±0.5°2θ、约10.7±0.5°2θ、约12.0±0.5°2θ、约14.2±0.5°2θ、约14.5±0.5°2θ、约15.2±0.5°2θ、约15.7±0.5°2θ、约16.8±0.5°2θ、约17.1±0.5°2θ、约17.2±0.5°2θ、约17.6±0.5°2θ、约17.8±0.5°2θ、约18.3±0.5°2θ、约18.4±0.5°2θ、约18.7±0.5°2θ、约19.5±0.5°2θ、约20.0±0.5°2θ、约21.0±0.5°2θ、约22.1±0.5°2θ、约22.3±0.5°2θ、约23.0±0.5°2θ、约23.3±0.5°2θ、约24.0±0.5°2θ、约24.4±0.5°2θ、约25.4±0.5°2θ、约26.0±0.5°2θ、约26.6±0.5°2θ、约27.1±0.5°2θ、约27.3±0.5°2θ和约27.6±0.5°2θ。
18.如权利要求16所述的共结晶形式II，其特征在于包括如图2所示的一个或多个峰的X射线粉末衍射图。
19.如权利要求16所述的共结晶形式II，其特征在于包括以下的一个或多个d间距值的X射线粉末衍射图：约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约约和约
20.如权利要求1至7中任一项所述的共结晶形式，其中所述共形成物是3,5-二羟基苯甲酸。
21.如权利要求20所述的共结晶形式，其中所述化合物与3,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为约1:2。
22.一种具有 的式的化合物和3,5-二羟基苯甲酸的共结晶形式III，其中所述化合物与所述3,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为约1:2。
23.如权利要求22所述的共结晶形式III，其特征在于包括在以下处的一个或多个峰的X射线粉末衍射图：约13.0±0.5°2θ、约13.7±0.5°2θ、约14.3±0.5°2θ、约26.3±0.5°2θ、约27.2±0.5°2θ和约31.6±0.5°2θ。
24.如权利要求22所述的共结晶形式III，其特征在于包括如图3所示的一个或多个峰的X射线粉末衍射图。
25.如权利要求22所述的共结晶形式III，其特征在于包括以下的一个或多个d间距值的X射线粉末衍射图：约约约约约和约
26.如权利要求20所述的共结晶形式，其中所述化合物与3,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为约1:1。
27.一种具有 的式的化合物和3,5-二羟基苯甲酸的共结晶形式IV，其中所述化合物与所述3,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为约1:1。
28.如权利要求27所述的共结晶形式IV，其特征在于包括在以下处的一个或多个峰的X射线粉末衍射图：约7.6±0.5°2θ、约13.0±0.5°2θ、约13.3±0.5°2θ、约16.7±0.5°2θ、约17.2±0.5°2θ、约18.1±0.5°2θ、约19.7±0.5°2θ、约20.6±0.5°2θ、约21.4±0.5°2θ、约22.5±0.5°2θ、约26.5±0.5°2θ和约31.3±0.5°2θ。
29.如权利要求27所述的共结晶形式IV，其特征在于包括如图4所示的一个或多个峰的X射线粉末衍射图。
30.如权利要求27所述的共结晶形式IV，其特征在于包括以下的一个或多个d间距值的X射线粉末衍射图：约约约约约约约约约约约和约
31.如权利要求1至7中任一项所述的共结晶形式，其中所述共形成物是鞣花酸。
32.如权利要求31所述的共结晶形式，其中所述化合物与鞣花酸的摩尔比为约1:1。
33.一种具有 的式的化合物和鞣花酸的共结晶形式V，其中所述化合物与鞣花酸的摩尔比为约1:1。
34.如权利要求33所述的共结晶形式V，其特征在于包括在以下处的一个或多个峰的X射线粉末衍射图：约7.0±0.5°2θ、约10.7±0.5°2θ、约14.4±0.5°2θ、约21.3±0.5°2θ、约24.1±0.5°2θ、约26.1±0.5°2θ、约26.6±0.5°2θ、约28.5±0.5°2θ和约29.6±0.5°2θ。
35.如权利要求33所述的共结晶形式V，其特征在于包括如图5所示的一个或多个峰的X射线粉末衍射图。
36.如权利要求33所述的共结晶形式V，其特征在于包括以下的一个或多个d间距值的X射线粉末衍射图：约约约约约约约约和约
37.如权利要求1至7中任一项所述的共结晶形式，其中所述共形成物是MgCl2。
38.一种具有 的式的化合物和MgCl2的共结晶形式VI。
39.如权利要求38所述的共结晶形式VI，其特征在于包括在以下处的一个或多个峰的X射线粉末衍射图：约16.3±0.5°2θ、约18.1±0.5°2θ、约20.2±0.5°2θ、约24.7±0.5°2θ、约25.2±0.5°2θ、约30.4±0.5°2θ和约30.9±0.5°2θ。
40.如权利要求38所述的共结晶形式VI，其特征在于包括如图6所示的一个或多个峰的X射线粉末衍射图。
41.如权利要求38所述的共结晶形式VI，其特征在于包括以下的一个或多个d间距值的X射线粉末衍射图：约约约约约约和约
42.如权利要求1至7中任一项所述的共结晶形式，其中所述共形成物是CaCl2。
43.一种具有 的式的化合物和CaCl2的共结晶形式VII。
44.如权利要求43所述的共结晶形式VII，其特征在于包括在以下处的一个或多个峰的X射线粉末衍射图：约7.6±0.5°2θ、约10.8±0.5°2θ、约14.0±0.5°2θ、约15.2±0.5°2θ、约21.9±0.5°2θ、约22.8±0.5°2θ和约29.8±0.5°2θ。
45.如权利要求43所述的共结晶形式VII，其特征在于包括如图7所示的一个或多个峰的X射线粉末衍射图。
46.如权利要求43所述的共结晶形式VII，其特征在于包括以下的一个或多个d间距值的X射线粉末衍射图：约约约约约约和约
47.一种药物组合物，其包含如权利要求1至9、14、15、20、21、26、31、32、37和42中任一项所述的共结晶形式。
48.一种药物组合物，其包含如权利要求10至13中任一项所述的共结晶形式I。
49.一种药物组合物，其包含如权利要求16至19中任一项所述的共结晶形式II。
50.一种药物组合物，其包含如权利要求22至25中任一项所述的共结晶形式III。
51.一种药物组合物，其包含如权利要求27至30中任一项所述的共结晶形式IV。
52.一种药物组合物，其包含如权利要求33至36中任一项所述的共结晶形式V。
53.一种药物组合物，其包含如权利要求38至41中任一项所述的共结晶形式VI。
54.一种药物组合物，其包含如权利要求43至46中任一项所述的共结晶形式VII。
55.如权利要求47至54中任一项所述的药物组合物，其还包含药学上可接受的赋形剂。
56.如权利要求47至55中任一项所述的药物组合物，其还包含用于治疗或预防酒精相关障碍的额外药物。
57.一种用于制备具有
的式的化合物和共形成物的共结晶形式的方法，其中n是0-6，所述方法包括使所述化合物和所述共形成物共结晶以形成所述化合物和所述共形成物的所述共结晶形式，并且任选地分离所述化合物和所述共形成物的所述共结晶形式。
58.如权利要求57所述的方法，其中所述方法包括干磨所述化合物和所述共形成物以由其形成所述共结晶形式。
59.如权利要求57所述的方法，其中所述方法包括将所述化合物和所述共形成物在有机溶剂中制浆以由其形成所述共结晶形式。
60.如权利要求59所述的方法，其中所述有机溶剂选自由以下组成的组：乙腈、乙酸乙酯、环己烷、甲苯、甲醇及它们的任何组合。
61.如权利要求59所述的方法，其中所述有机溶剂是乙酸乙酯。
62.如权利要求58至61中任一项所述的方法，其中所述共形成物是尿素、3,5-二羟基苯甲酸、均苯三酸、鞣花酸、酸、MgCl2、CaCl2或它们的任何组合。
63.如权利要求57至62中任一项所述的方法，其中所述共结晶形式为：
所述化合物和尿素的共结晶形式I，其中所述化合物与所述尿素的摩尔比为约1:1；
所述化合物和均苯三酸的共结晶形式II，其中所述化合物与所述均苯三酸的摩尔比为约1:1；
所述化合物和3,5-二羟基苯甲酸的共结晶形式III，其中所述化合物与3,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为约1:2；
所述化合物和3,5-二羟基苯甲酸的共结晶形式IV，其中所述化合物与3,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为约1:1；
所述化合物和鞣花酸的共结晶形式V，其中所述化合物与鞣花酸的摩尔比为约1:1；
所述化合物和MgCl2的共结晶形式VI，其中所述化合物与所述MgCl2的摩尔比为约1:1；或
所述化合物和CaCl2的共结晶形式VII，其中所述化合物与所述CaCl2的摩尔比为约1:1。
64.一种治疗或预防酒精相关障碍的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如权利要求1至9、14、15、20、21、26、31、32、37和42中任一项所述的共结晶、如权利要求10至13中任一项所述的共结晶形式I、如权利要求16至19中任一项所述的共结晶形式II、如权利要求22至25中任一项所述的共结晶形式III、如权利要求27至30中任一项所述的共结晶形式IV、如权利要求33至36中任一项所述的共结晶形式V、如权利要求38至41中任一项所述的共结晶形式VI或如权利要求43至46中任一项所述的共结晶形式VII，或其药学上可接受的盐，或如权利要求47至56中任一项所述的药物组合物，或根据如权利要求57至63中任一项所述的方法制备的共结晶形式或其药学上可接受的盐。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述共结晶形式为：
所述化合物和尿素的共结晶形式I，其中所述化合物与所述尿素的摩尔比为约1:1；
所述化合物和均苯三酸的共结晶形式II，其中所述化合物与所述均苯三酸的摩尔比为约1:1；
所述化合物和3,5-二羟基苯甲酸的共结晶形式III，其中所述化合物与3,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为约1:2；
所述化合物和3,5-二羟基苯甲酸的共结晶形式IV，其中所述化合物与3,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为约1:1；
所述化合物和鞣花酸的共结晶形式V，其中所述化合物与鞣花酸的摩尔比为约1:1；
所述化合物和MgCl2的共结晶形式VI，其中所述化合物与所述MgCl2的摩尔比为约1:1；或
所述化合物和CaCl2的共结晶形式VII，其中所述化合物与所述CaCl2的摩尔比为约1:1。
66.根据权利要求64或65所述的方法，其中所述酒精相关障碍是酒精使用障碍、酒精诱导障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒、酒精戒断或它们的任何组合。
67.如权利要求66所述的方法，其中所述受试者被诊断患有所述酒精相关障碍。
68.一种具有 的式的化合物的结晶形式。
69.一种具有式的化合物的结晶形式VIII。
70.如权利要求69所述的结晶形式VIII，其中所述化合物具有或两者的式。
71.如权利要求69所述的结晶形式VIII，其特征在于包括在约10.5±0.5°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。
72.如权利要求69所述的结晶形式VIII，其特征在于包括在约11.1±0.5°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。
73.如权利要求69所述的结晶形式VIII，其特征在于包括在约14.6±0.5°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。
74.如权利要求69所述的结晶形式VIII，其特征在于包括在约15.1±0.5°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。
75.如权利要求69所述的结晶形式VIII，其特征在于包括在约17.0±0.5°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。
76.如权利要求69所述的结晶形式VIII，其特征在于包括在约17.9±0.5°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。
77.如权利要求69所述的结晶形式VIII，其特征在于包括在约18.2±0.5°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。
78.如权利要求69所述的结晶形式VIII，其特征在于包括在约21.1±0.5°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。
79.如权利要求69所述的结晶形式VIII，其特征在于包括在约22.2±0.5°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。
80.如权利要求69所述的结晶形式VIII，其特征在于包括在约23.5±0.5°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。
81.如权利要求69所述的结晶形式VIII，其特征在于包括在约25.5±0.5°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。
82.如权利要求69所述的结晶形式VIII，其特征在于包括在约26.6±0.5°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。
83.如权利要求69所述的结晶形式VIII，其特征在于包括在约26.9±0.5°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。
84.如权利要求69所述的结晶形式VIII，其特征在于包括在约27.8±0.5°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。
85.如权利要求69所述的结晶形式VIII，其特征在于包括在约28.3±0.5°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。
86.如权利要求69所述的结晶形式VIII，其特征在于包括在以下处的一个或多个峰的X射线粉末衍射图：约10.5±0.5°2θ、约11.1±0.5°2θ、约14.6±0.5°2θ、约15.1±0.5°2θ、约17.0±0.5°2θ、约17.9±0.5°2θ、约18.2±0.5°2θ、约21.1±0.5°2θ、约22.2±0.5°2θ、约23.5±0.5°2θ、约25.5±0.5°2θ、约26.6±0.5°2θ、约26.9±0.5°2θ、约27.8±0.5°2θ和约28.3±0.5°2θ。
87.如权利要求69所述的结晶形式VIII，其特征在于包括以下的一个或多个d间距值的X射线粉末衍射图：约约约约约约约约约约约约约约和约
88.一种药物组合物，其包含如权利要求68所述的结晶形式。
89.一种药物组合物，其包含如权利要求69至87中任一项所述的结晶形式VIII。
90.根据权利要求88或89所述的药物组合物，其还包含药学上可接受的赋形剂。
91.如权利要求88至90中任一项所述的药物组合物，其还包含用于治疗或预防酒精相关障碍的额外药物。
92.一种用于制备具有的式的化合物的结晶形式的方法，其包括使结晶以形成形式VIII，并且任选地分离所述形式VIII。
93.如权利要求92所述的方法，其中所述化合物具有或两者的式。
94.根据权利要求92或93所述的方法，其中所述结晶包括将所述化合物溶解在有机溶剂中并使所述化合物结晶以由其形成形式VIII。
95.如权利要求94所述的方法，其中所述有机溶剂选自由以下组成的组：乙腈、乙酸乙酯、甲苯、环己烷、二氯甲烷、氯仿、甲醇、2-丙醇、四氢呋喃、丙酮、H2O、乙醇、硝基甲烷、乙酸异丙酯、正戊烷、正己烷、1-丙醇、乙酸甲酯、乙醚、辛烷及它们的任何组合。
96.如权利要求94所述的方法，其中所述溶剂是甲醇。
97.一种治疗或预防酒精相关障碍的方法，其包括向有需要的受试者施用如权利要求68所述的结晶、如权利要求69至87中任一项所述的结晶形式VIII、如权利要求88至91中任一项所述的药物组合物或根据如权利要求92至96中任一项所述的方法制备的结晶形式。
98.如权利要求97所述的方法，其中所述结晶形式为所述具有的式的化合物的结晶形式VIII。
99.根据权利要求97或98所述的方法，其中所述酒精相关障碍为酒精使用障碍、酒精诱导障碍、酒精滥用、酒精依赖、酒精中毒、酒精戒断或它们的任何组合。
100.如权利要求99所述的方法，其中所述受试者被诊断患有所述酒精相关障碍。
101.一种减少患有、诊断患有或怀疑患有酒精使用障碍的受试者的饮酒量的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含如权利要求1至46中任一项所述的共结晶形式或如权利要求68至80中任一项所述的结晶形式的药物组合物。
102.一种降低患有酒精使用障碍的受试者的酒精渴求的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含如权利要求1至46中任一项所述的共结晶形式或如权利要求68至80中任一项所述的结晶形式的药物组合物。
103.如权利要求102所述的方法，其中在视觉模拟渴求量表上测量所述渴求。
104.如权利要求102或103所述的方法，其中在用所述药物组合物治疗2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周或13周后，所述受试者的渴求量表降低。
105.如权利要求104所述的方法，其中所述视觉模拟渴求量表的降低为约或为至少5分、10分、15分、20分、30分、40分、50分、60分、70分或75分。
106.一种增加患有酒精使用障碍的受试者的无大量饮酒天数的百分比的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含如权利要求1至46中任一项所述的共结晶形式或如权利要求68至80中任一项所述的结晶形式的药物组合物。
107.如权利要求106所述的方法，其中所述无大量饮酒天数的百分比增加至少或约5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％70％、80％、90％、100％、200％或300％。
CN202280051452.5A 2021-06-10 2022-06-10 Aldh2调节剂的结晶形式 Pending CN117729915A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163202423P 2021-06-10 2021-06-10
US63/202,423 2021-06-10
PCT/US2022/033012 WO2022261441A2 (en) 2021-06-10 2022-06-10 Crystalline forms of aldh2 modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117729915A true CN117729915A (zh) 2024-03-19

Family

ID=84426429

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280051452.5A Pending CN117729915A (zh) 2021-06-10 2022-06-10 Aldh2调节剂的结晶形式

Country Status (5)

Country Link
US (1) US12171753B2 (zh)
EP (1) EP4351550A4 (zh)
JP (1) JP2024526073A (zh)
CN (1) CN117729915A (zh)
WO (1) WO2022261441A2 (zh)

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT972188B (it) 1972-10-09 1974-05-20 Montedison Spa Composti carbamoil solfossidi
US3896169A (en) 1972-08-14 1975-07-22 Stauffer Chemical Co Method of making carbonoyl sulfoxide derivatives
US3897492A (en) 1972-08-14 1975-07-29 Stauffer Chemical Co Method of making carbamoyl sulfoxide derivatives
US4299765A (en) 1972-08-14 1981-11-10 Stauffer Chemical Company Herbicidal active sulfoxide compounds
US3790723A (en) 1972-10-11 1974-02-05 Itt Test arrangement for a two-wire telephone channel
IT1054168B (it) * 1974-06-07 1981-11-10 Montedison Spa Addotti cristallini a rapporto molare 1.3 fra carbamoil solfossidi e urea
US4383025A (en) 1980-07-10 1983-05-10 Ciba-Geigy Corporation Photopolymerization by means of sulfoxonium salts
NZ199981A (en) 1981-04-09 1985-08-16 Squibb & Sons Inc 2-oxo-1-(((substituted sulphonyl)amino)carbonyl)azetidines
AU5198898A (en) * 1996-11-06 1998-05-29 Morris D. Faiman Method for treatment of glutamate related disorders
WO2003053337A2 (en) 2001-11-09 2003-07-03 Advanced Therapeutics & Diagnostics, Lc Therapeutic compositions
AU2020249868A1 (en) * 2019-03-26 2021-10-21 Tonix Pharma Holdings Limited Salt forms of S-(N, N-diethylcarbamoyl)glutathione
CA3199869A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Lewis FELDBERG Compounds and methods for treating alcohol use disorder

Also Published As

Publication number Publication date
EP4351550A4 (en) 2025-07-23
US12171753B2 (en) 2024-12-24
JP2024526073A (ja) 2024-07-17
WO2022261441A3 (en) 2023-01-05
EP4351550A2 (en) 2024-04-17
WO2022261441A2 (en) 2022-12-15
US20230096245A1 (en) 2023-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2565229T3 (es) Derivados 2-amino-4-(piridin-2-il)-5,6-dihidro-4H-1,3-oxazina y su uso como inhibidores de BACE-1 y/o BACE-2
JP6042331B2 (ja) プロテアソーム活性を向上させる三環系化合物
PT1268425E (pt) Inibidores de caspase do grupo do carbamato e as suas utilizações
CN102471248A (zh) 用于递送1，3-丙二磺酸的方法、化合物和组合物
US12252553B2 (en) Crystalline salt forms
JPH0541626B2 (zh)
BR112020005107A2 (pt) composições e métodos para o tratamento de lesão cerebral
US20190233474A1 (en) Crystalline bis- and tris-hydrochloride salt of elamipretide
CN118355006A (zh) 用作cdk9抑制剂的经取代的苯并咪唑的结晶形式和其用途
CA2944211A1 (en) Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases
CA2804001C (en) Methods for treating post traumatic stress disorder
CN117729915A (zh) Aldh2调节剂的结晶形式
US20230391749A1 (en) Crystalline and amorphous forms of a delta-opioid modulator
TW201922690A (zh) 環－amp反應元素結合蛋白的抑制劑
JP6595011B2 (ja) 新規ホスホジエステラーゼ５阻害剤とその使用
US20250179049A1 (en) Salts of heterocyclic inhibitors of monocarboxylate transporter 4 for the treatment of disease
WO2021037183A1 (zh) 一类前药化合物及其在治疗癌症方面的应用
US11891401B2 (en) Solid forms of N-(4-fluoro-3-(6-(3-methylpyridin-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)phenyl)-2,4-dimethyloxazole-5-carboxamide
WO1986006960A2 (en) Use of nicorandil or pinacidil for the treatment of peripheral vascular disease
RU2802964C2 (ru) Твердые формы 2-(5-(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)пиридин-2-ил)-n-бензилацетамида
KR100362301B1 (ko) 신경계장해의치료및예방약
WO2020046941A1 (en) Crystalline forms of substituted dihydroindene-4-carboxamide compounds and methods of preparing and using same
WO2024245060A1 (zh) HDAC1-CoREST高选择性抑制剂
WO2008073733A1 (en) Salts of inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
HK40003395B (zh) 结晶盐形式

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40108041

Country of ref document: HK