CN118063833A - 一种微交联透明质酸钠凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及高分子凝胶技术领域，具体而言，提供了一种微交联透明质酸钠凝胶及其制备方法，其制备方法包括以下步骤：（1）将透明质酸钠和γ‑聚谷氨酸钠溶解于碱性溶液中，搅拌一定时间后得到均一的混合溶液；（2）向步骤（1）制得的混合溶液中加入化学交联剂进行交联；（3）然后加入季铵盐进行活化；活化后，加入氯化维生素C进行酯化反应，反应后即得微交联透明质酸钠凝胶，其可减少化学交联剂用量的同时还能增强其抗酶解效果、抗形变能力，提高了凝胶整体的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及高分子凝胶技术领域，具体而言，涉及一种微交联透明质酸钠凝胶及其制备方法。
背景技术
细胞外基质流失和自由基侵害是皮肤老化的重要原因。自由基是机体氧化反应中产生的有害化合物，有强氧化性，可损害机体的组织和细胞，进而引起慢性疾病及衰老效应。紫外线照射及空气污染等外界因素也会使皮肤中产生过多的自由基，导致肌肤中的胶原蛋白受损，令肌肤失去弹性和光泽，肤色变得暗哑灰黄、出现皱纹，甚至破坏细胞组织等，出现老化现象。通过向皮肤真皮或皮下补充细胞外基质和清除自由基可以有效延缓皮肤抗衰老；现有技术中用的最多的基本就是透明质酸。
透明质酸(HA)，通常以其钠盐即透明质酸钠形式存在，是细胞外基质的重要组成成分，在人体皮肤中含量丰富，有天然吸水、保湿性，在保持细胞水分、保护细胞不受病原菌的侵害的同时，还可加快恢复皮肤组织、提高创口愈合再生能力、减少疤痕、增强免疫力。但由于透明质酸钠在体内很快被扩散和降解难以维持理想效果，因此需要对透明质酸钠进行交联修饰，提高抗酶解效果。透明质酸钠的交联修饰过程中，需要使用到交联剂，通常交联剂用量越高，交联程度越高，抗酶解能力越好，然而提高交联剂用量的同时也提高了其在体内残留的风险。
如公开号为CN116589709A的中国专利公开了一种抗衰老透明质酸/γ-聚谷氨酸水凝胶的制备方法，包括以下步骤：将透明质酸和γ-聚谷氨酸两种组分混合后溶解在去离子水中得到两种组分的混合溶液，然后调整混合溶液的pH，之后加入化学交联剂，最后水浴加热反应得到抗衰老透明质酸/γ-聚谷氨酸水凝胶；然而γ-聚谷氨酸是一种结构刚性弱的线性聚合物，与透明质酸钠进行交联后，会降低凝胶的抗形变能力，若想要使凝胶的抗形变能力增强，则必须增大交联剂的用量，进而造成交联剂残留风险增高。
现有技术中，均未见有关于如何在低交联剂使用量的情况下，解决γ-聚谷氨酸与透明质酸钠进行交联后导致凝胶的抗形变能力降低的问题。
因此，如何在减少化学交联剂用量的同时保持或增强γ-聚谷氨酸与透明质酸钠交联后凝胶的抗形变能力，进一步提高凝胶的稳定性显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种微交联透明质酸钠凝胶的制备方法，其可减少化学交联剂用量的同时还能增强其抗酶解效果、抗形变能力，提高了凝胶整体的稳定性。
本发明的实施例通过以下技术方案实现：
一种微交联透明质酸钠凝胶的制备方法，包括以下步骤：
（1）将透明质酸钠和γ-聚谷氨酸钠溶解于碱性溶液中，加入化学交联剂进行交联，搅拌一定时间后，使得交联剂环氧基开环，分别与透明质酸钠的羟基形成醚键连接、与γ-聚谷氨酸的羰基形成酯键连接，得到交联的透明质酸钠-γ-聚谷氨酸凝胶；其中，化学交联剂的添加体积量与透明质酸钠和γ-聚谷氨酸钠总质量的比为0.001-0.002 mL/g；
（2）然后向上述交联的透明质酸钠-γ-聚谷氨酸凝胶中加入季铵盐进行活化，交联的透明质酸钠-γ-聚谷氨酸凝胶中的羧基中的带有负电荷的氧原子与季铵盐离子中带有正电荷的氮原子通过静电吸引力而结合形成活化羧基，得到活化后的交联透明质酸钠-γ-聚谷氨酸凝胶；
（3）活化后，加入氯化维生素C与经季铵盐活化的羧基反应，氯化维生素C脱去一个氯原子与羧基形成酯键，反应后即得微交联透明质酸钠凝胶。
一种微交联透明质酸钠凝胶，由上述制备方法制备得到。
本发明实施例的技术方案至少具有如下优点和有益效果：
本发明将氯化维生素C与游离羧基进行酯化，仅使用少量交联剂即可制备出具有良好抗酶解效果的透明质酸和γ-聚谷氨酸的交联产物，通过氯化维生素C进行修饰，增加了三维空间结构复杂性，不仅提高了凝胶的弹性模量，增强材料在体内的抗形变能力，而且能够抵抗透明质酸酶抑制活性，显著提高了凝胶在体内的作用时间。同时，植入体内后，可以实现凝胶产品的稳定保存和维生素C的稳定、长期释放从而发挥强抗氧化性、美白效果，并且表现出良好的自由基清除能力，能够显著抑制酪氨酸酶的活性，从而抑制皮肤黑色素形成，延缓皮肤衰老。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实验例提供的实施例3所制备的凝胶中维生素C的释放效果图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例提供的一种微交联透明质酸钠凝胶及其制备方法进行具体说明。
一种微交联透明质酸钠凝胶的制备方法，包括以下步骤：
（1）将透明质酸钠和γ-聚谷氨酸钠溶解于碱性溶液中，加入化学交联剂进行交联，搅拌一定时间后，使得交联剂环氧基开环，分别与透明质酸钠的羟基形成醚键连接、与γ-聚谷氨酸的羰基形成酯键连接，得到交联的透明质酸钠-γ-聚谷氨酸凝胶；其中，化学交联剂的添加体积量与透明质酸钠和γ-聚谷氨酸钠总质量的比为0.001-0.002 mL/g；
（2）然后向上述交联的透明质酸钠-γ-聚谷氨酸凝胶中加入季铵盐进行活化，交联的透明质酸钠-γ-聚谷氨酸凝胶中的羧基中的带有负电荷的氧原子与季铵盐离子中带有正电荷的氮原子通过静电吸引力而结合形成活化羧基，得到活化后的交联透明质酸钠-γ-聚谷氨酸凝胶；
（3）活化后，加入氯化维生素C与经季铵盐活化的羧基反应，氯化维生素C脱去一个氯原子与羧基形成酯键，反应后即得微交联透明质酸钠凝胶。
另外，需要说明的是本发明所述的氯化维生素C是对维生素C的羟基进行修饰得到的产物，其结构式如下：
其合成方法如下：将维生素C和冰醋酸以1:3mL/g混合均匀后，不断通入氯化氢至维生素C转化完全(氯化氢与维生素C摩尔比为1:1.3)，反应溶液减压蒸馏，回收溶液中的冰醋酸，加入丙酮水溶液重结晶获得氯化维生素C。
γ-聚谷氨酸与透明质酸钠进行交联虽然可以提高凝胶的抗酶解能力，然而发明人发现由于γ-聚谷氨酸的线性结构简单，空间立体结构差，使得交联后会降低凝胶的抗形变能力，影响填充效果；因此发明人创新性地再加入氯化维生素C到体系中进行交联，提高空间三维结构的刚性，从而提高凝胶的抗形变能力。但为了避免发生维生素C局部浓度过高而引起毒性反应的问题，本发明使用交联的方法，将氯化维生素C与游离羧基进行酯化，仅使用少量交联剂即可制备出具有良好抗酶解效果的透明质酸和γ-聚谷氨酸的交联产物，通过氯化维生素C进行修饰，增加了三维空间结构复杂性，增强凝胶的抗形变能力，得到微交联的透明质酸-γ-聚谷氨酸-维生素C凝胶；不仅提高了凝胶的弹性模量，增强材料在体内的抗形变能力，而且能够抵抗透明质酸酶抑制活性，显著提高了凝胶在体内的作用时间。同时，植入体内后，可以提高凝胶产品的抗形变能力和维生素C的长期均匀释放从而发挥强抗氧化性、美白效果，并且表现出良好的自由基清除能力，能够显著抑制酪氨酸酶的活性，从而抑制皮肤黑色素形成，延缓皮肤衰老。
虽然在公开号为CN113825786A的中国专利一种制备交联透明质酸纳米粒子的方法中公开了利用维生素C与透明质酸纳米凝胶的缀合物，但其意在改善维生素C的储存稳定性，且其所缀合的透明质酸纳米凝胶是不使用化学交联剂合成的，即必须预先通过用电子束照射透明质酸水溶液来形成透明质酸的分子间或分子内交联，然后才可以与维生素C交联形成缀合物进而才能达到改善维生素C的储存稳定性的效果；且其并未给出若是利用化学交联剂来代替用电子束照射透明质酸水溶液来形成透明质酸的分子间或分子内交联的情况下，是否同样可以实现维生素C与透明质酸缀合并改善维生素C的储存稳定性的效果，最重要的是，该方案中并不涉及γ-聚谷氨酸与透明质酸钠进行交联后出现的降低凝胶的抗形变能力的问题，也并未给出通过采用“透明质酸钠与维生素C结合的缀合物”可以解决该问题的动机或启示。
具体地，本发明将透明质酸和聚谷氨酸进行低程度的交联，在碱性环境下，化学交联剂发生开环反应，然后与透明质酸钠和γ-聚谷氨酸发生无规则的交联，或产生透明质酸或γ-聚谷氨酸的自交联反应；且通过加入少量的交联剂，即可保留部分透明质酸与γ-聚谷氨酸上的游离羧基，接下来将凝胶与季铵盐进行混合后，在季铵盐的作用下活化游离羧基，然后与氯化维生素C进行交联，使用氯化维生素C对游离羧基进行酯化修饰，增加凝胶三维结构的刚性，既可以减少交联剂的用量又能增加抗形变能力的效果，同时提高了凝胶的稳定性，进一步提高抗酶解能力。
进一步地，步骤（1）中，所述γ-聚谷氨酸钠的添加量为透明质酸钠质量的0.1~100%。
进一步地，步骤（1）中，所述碱性溶液为浓度为10%~20%的氢氧化钠溶液。
进一步地，步骤（2）中，化学交联剂为丁二醇二缩水甘油醚、二乙烯基砜中的一种或混合物。
进一步地，步骤（2）中，于25~30℃下交联反应4-6h。
进一步地，步骤（3）中，所述季铵盐为四丁基氯化铵、N,N-二甲基乙酰胺、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵中的一种或多种。
进一步地，步骤（3）中，氯化维生素C的添加量为透明质酸和γ-聚谷氨酸钠总质量的0.1~100%。
进一步地，步骤（3）中，进行酯化反应时，于60-70℃下，反应5~10h。
一种微交联透明质酸钠凝胶，由上述制备方法制备得到。
实施例1
一种微交联透明质酸-γ-聚谷氨酸-维生素C凝胶，通过如下方法制备得到：
（1）将7g透明质酸钠和1g γ-聚谷氨酸钠溶解于15%的氢氧化钠溶液中，搅拌10min后得到均一的混合溶液；
（2）向上述混合溶液中加入丁二醇二缩水甘油醚0.008ml，并于30℃水浴中反应5小时，反应后得交联凝胶；
（3）向上述交联凝胶中加入四丁基氯化铵和N,N-二甲基乙酰胺活化透明质酸和γ-聚谷氨酸的游离羧基；
（4）活化后，继续加入0.2g氯化维生素C，在65℃下进行酯化反应，5小时后停止反应，减压回收溶剂即得到微交联的透明质酸-γ-聚谷氨酸-维生素C凝胶。
实施例2
一种微交联透明质酸-γ-聚谷氨酸-维生素C凝胶，通过如下方法制备得到：
（1）将6g透明质酸钠和2g γ-聚谷氨酸钠溶解于15%的氢氧化钠溶液中，搅拌10min后得到均一的混合溶液；
（2）向上述混合溶液中加入丁二醇二缩水甘油醚0.008ml于30℃水浴中反应5小时，反应后得交联凝胶；
（3）向上述交联凝胶中加入四丁基氯化铵和N,N-二甲基乙酰胺活化透明质酸和γ-聚谷氨酸的游离羧基；
（4）活化后，继续加入0.2g氯化维生素C，在65℃下进行酯化反应，5小时后停止反应，减压回收溶剂即得到微交联的透明质酸-γ-聚谷氨酸-维生素C凝胶。
实施例3
一种微交联透明质酸-γ-聚谷氨酸-维生素C凝胶，通过如下方法制备得到：
（1）将5g透明质酸钠和3g γ-聚谷氨酸钠溶解于15%的氢氧化钠溶液中，搅拌15min后得到均一的混合溶液；
（2）向上述混合溶液加入丁二醇二缩水甘油醚0.008ml于30℃水浴中反应5小时，反应后得交联凝胶；
（3）向上述交联凝胶中加入四丁基氯化铵和N,N-二甲基乙酰胺活化透明质酸和γ-聚谷氨酸的游离羧基；
（4）活化后，继续加入0.2g氯化维生素C，在65℃下进行酯化反应，5小时后停止反应，减压回收溶剂即得到微交联的透明质酸-γ-聚谷氨酸-维生素C凝胶。
实施例4
一种微交联透明质酸-γ-聚谷氨酸-维生素C凝胶，通过如下方法制备得到：
（1）将6g透明质酸钠和2g γ-聚谷氨酸钠溶解于15%的氢氧化钠溶液中，搅拌10min后得到均一的混合溶液；
（2）向上述混合溶液中加入丁二醇二缩水甘油醚0.008ml于30℃水浴中反应5小时，反应后得交联凝胶；
（3）向上述交联凝胶中加入四丁基氯化铵和N,N-二甲基乙酰胺活化透明质酸和γ-聚谷氨酸的游离羧基；
（4）活化后，继续加入0.2g氯化维生素C，在65℃下进行酯化反应，5小时后停止反应，减压回收溶剂即得到微交联的透明质酸-γ-聚谷氨酸-维生素C凝胶。
实施例5
一种微交联透明质酸-γ-聚谷氨酸-维生素C凝胶，通过如下方法制备得到：
（1）将4g透明质酸钠和4g γ-聚谷氨酸钠溶解于15%的氢氧化钠溶液中，搅拌10min后得到均一的混合溶液；
（2）向上述混合溶液中加入丁二醇二缩水甘油醚0.01ml于30℃水浴中反应5小时，反应后得交联凝胶；
（3）向上述交联凝胶中加入四丁基氯化铵和N,N-二甲基乙酰胺活化透明质酸和γ-聚谷氨酸的游离羧基；
（4）活化后，继续加入0.2g氯化维生素C，在65℃下进行酯化反应，5小时后停止反应，减压回收溶剂即得到微交联的透明质酸-γ-聚谷氨酸-维生素C凝胶。
对比例1
本对比例提供的一种交联透明质酸凝胶，制备步骤如下：
（1）将8g透明质酸钠溶解于15%的氢氧化钠溶液中，搅拌10min后得到均一的混合溶液；
（2）向上述混合溶液中加入丁二醇二缩水甘油醚0.08ml，并于30℃水浴中反应5小时，反应后得到透明质酸钠的交联化合物。
对比例2
本对比例提供一种交联透明质酸-γ-聚谷氨酸钠凝胶，制备步骤如下：
（1）将5g透明质酸钠和3g γ-聚谷氨酸钠溶解于15%的氢氧化钠溶液中，搅拌10min后得到均一的混合溶液；
（2）向上述混合溶液中加入丁二醇二缩水甘油醚0.08ml，并于30℃水浴中反应5小时，得到透明质酸钠和γ-聚谷氨酸钠的交联化合物。
对比例3
本对比例提供一种透明质酸-维生素C的凝胶，制备步骤如下：
（1）将8g透明质酸钠溶解于15%的氢氧化钠溶液中，搅拌10min后得到均一的溶液；
（2）向上述溶液中加入丁二醇二缩水甘油醚0.08ml，并于30℃水浴中反应5小时；
（3）向上述交联凝胶中加入四丁基氯化铵和N,N-二甲基乙酰胺活化透明质酸的游离羧基；
（4）活化后，继续加入0.2g氯化维生素C，在65℃下进行酯化反应，5小时后停止反应，减压回收溶剂，得到透明质酸-维生素C的凝胶。
实验例
对实施例1~5和对比例1~3所得的凝胶进行理化性质检测：
①、体外降解率的检测：对实施例1~5和对比例1~3所得的凝胶分别取相同量的凝胶，加入等量的透明质酸酶溶液，在37℃水浴下反应一定时间后，按照YY/T 0962-2021《整形手术用交联透明质酸钠凝胶》附录F中所示的方法，检测溶液中已降解的透明质酸钠含量，并计算降解率；
②抗氧化性检测：采用DPPH法测定各组凝胶清除自由基的能力，称取一定量的DPPH，用无水乙醇配制成0.04mg/mL的DPPH溶液。分别取2g凝胶，加入2mL DPPH溶液，混合均匀，室温放置30min后，5000r/min离心10min，取上清液于517nm处测吸光值A。对比管中加入2mL无水乙醇和2mL DPPH溶液，混合均匀，室温放置30min后，在517nm处检测吸光度值A0。用等浓度维生素C作为阳性对照，其中，DPPH·自由基清除率（%）=（1-A0/A）*100%；
③弹性模量检测：使用流变仪检测各组的弹性模量；结果见表1。
表1 各组理化性质检测结果
| 检测项目 | 完全降解时间/h | DPPH·自由基清除率/% | 弹性模量/Pa·s |
| 实施例1 | 16 | 38.7 | 17.3 |
| 实施例2 | 19 | 42.1 | 15.2 |
| 实施例3 | 27 | 52.3 | 13.9 |
| 实施例4 | 22 | 58.3 | 13.1 |
| 实施例5 | 29 | 47.2 | 9.2 |
| 对比例1 | 8 | 0.1 | 8.7 |
| 对比例2 | 10 | 9.5 | 2.7 |
| 对比例3 | 6 | 18.4 | 10.1 |
由表1结果可知：本发明实施例1~5制备的微交联透明质酸-γ-聚谷氨酸-维生素C凝胶，体外抗酶解性能、DPPH·自由基清除率及弹性模量整体上都要优于对比例1-3中制备的交联透明质酸凝胶、交联透明质酸-γ-聚谷氨酸钠凝胶和透明质酸-维生素C的凝胶，且经维生素C修饰后，凝胶的弹性模量显著提高；由此可见本发明所提供的微交联透明质酸-γ-聚谷氨酸-维生素C凝胶有更优的抗酶解能力和抗氧化能力。
通过对比例1和对比例2的实验结果，可以看出，在相同的交联剂含量的条件下，交联透明质酸-γ-聚谷氨酸有着比单纯交联透明质酸钠凝胶更好的抗酶解性能和更高的DPPH·自由基清除率，然而凝胶中引入γ-聚谷氨酸又会降低材料的弹性模量，导致在低交联程度的情况下，材料的抗形变能力变差，因此通过进一步地交联维生素C可整体改善凝胶的弹性模量及体外抗酶解性能、DPPH·自由基清除率性能；具体地通过实施例3与对比例2中，交联剂含量相同，不同之处在于实施例3加入了氯化维生素C对凝胶的羧基进行了修饰，材料的体外酶解时间、DPPH·自由基清除率和弹性模量都有了显著的提升，即使用氯化维生素C对交联透明质酸-γ-聚谷氨酸进行修饰后，能够显著提升材料的抗酶解性能、抗氧化性能和抗形变能力。对比例3制备了一种维生素C修饰的交联透明质酸钠凝胶，与对比例1进行比较，通过对交联透明质酸钠凝胶使用维生素C进行修饰的材料，其弹性模量、DPPH·自由基清除率比单纯的交联透明质酸钠凝胶高，但是体外酶解时间却有所降低。
2、维生素C的释放效果：将实施例3中所制备的凝胶放置于磷酸盐缓冲溶液中浸泡，调节溶液的pH值至7.5~7.6，以促进维生素C的体外释放，于不同时间离心取上清液，检测上清液中维生素C的含量，结果见图1。
由图1结果可知：本发明实施例制备的微交联透明质酸-γ-聚谷氨酸-维生素C凝胶，维生素C能够均匀释放，没有出现显著突释，因此可以实现凝胶产品的稳定保存和维生素C的稳定、长期释放。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种微交联透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将透明质酸钠和γ-聚谷氨酸钠溶解于碱性溶液中，加入化学交联剂进行交联，搅拌一定时间后，使得交联剂环氧基开环，分别与透明质酸钠的羟基形成醚键连接、与γ-聚谷氨酸的羰基形成酯键连接，得到交联的透明质酸钠-γ-聚谷氨酸凝胶；其中，化学交联剂的添加体积量与透明质酸钠和γ-聚谷氨酸钠总质量的比为0.001-0.002 mL/g；
（2）然后向上述交联的透明质酸钠-γ-聚谷氨酸凝胶中加入季铵盐进行活化，交联的透明质酸钠-γ-聚谷氨酸凝胶中的羧基中的带有负电荷的氧原子与季铵盐离子中带有正电荷的氮原子通过静电吸引力而结合形成活化羧基，得到活化后的交联透明质酸钠-γ-聚谷氨酸凝胶；
（3）活化后，加入氯化维生素C与活化后的交联透明质酸钠-γ-聚谷氨酸凝胶进行酯化反应，反应后即得微交联透明质酸钠凝胶。
2.根据权利要求1所述的微交联透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述γ-聚谷氨酸钠的添加量为透明质酸钠质量的0.1~100%。
3.根据权利要求1所述的微交联透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述碱性溶液为浓度为10%~20%的氢氧化钠溶液。
4.根据权利要求1所述的微交联透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，化学交联剂为丁二醇二缩水甘油醚、二乙烯基砜中的一种或混合物。
5.根据权利要求1所述的微交联透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，于25~30℃下交联反应4-6h。
6.根据权利要求1所述的微交联透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述季铵盐为四丁基氯化铵、N,N-二甲基乙酰胺、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的微交联透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，氯化维生素C的添加量为透明质酸和γ-聚谷氨酸钠总质量的0.1~100%。
8.根据权利要求1所述的微交联透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，进行酯化反应时，于60-70℃下，反应5~10h。
9.一种微交联透明质酸钠凝胶，其特征在于，由权利要求1-8任一项制备方法制备得到。
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