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CN1181012A - 减小非椎骨骨折危险的方法 - Google Patents

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D·B·卡尔夫
D·R·夏皮罗
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D·E·汤普森
A·J·耶茨
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Merck and Co Inc
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Abstract

相当长期地每天施用一种二膦酸盐阿仑膦酸盐可以减小绝经后妇女中非椎骨骨折的发生率。

Description

减小非椎骨骨折危险的方法
发明概述
本发明涉及一种通过施用有效量的阿仑膦酸盐(alendronate)(一种二膦酸盐)减小绝经后妇女非椎骨骨折危险的方法。
发明背景
骨质疏松是一种代谢疾病，其特征是与年龄有关的骨骼质量及强度减小。这种疾病主要影响绝经后的妇女，但也会影响老年的男人。骨质疏松最常见的临床表现是脊椎、髋及腕部骨折。
与骨质疏松有关的骨折是很常见的，在65岁以上的妇女中，发病率为约27％，而年龄超过80岁的妇女，发病率约为60％。在患有骨质疏松的妇女中，髋骨骨折特别常见，绝经后的妇女的发病率多达20％。髋骨骨折会有很严重的后果，曾观察到在住院后六个月内死亡率高达20％。
目前采用了一些疗法来预防和治疗骨质疏松，这包括激素替代(雌激素)、降钙素、羟乙二磷酸盐(一种二膦酸盐)、异丙氧黄酮、氟化物、维生素D和钙。治疗的程度在世界范围内各不相同。
虽然曾报道过某些上述的治疗剂可以提高骨矿物质密度(BMD)，但是在提高的BMD与非椎骨骨折减少之间没有肯定的相关关系。尽管低的BMD与骨折率增高有关，但是高的BMD未必与骨折减少相关，尤其是对于非椎骨骨折。例如，氟化物已表现出能提高BMD，但髋骨骨折的比率也增加。
发明内容
根据本发明现已发现，施用阿仑膦酸盐(4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸盐)有助于减小骨质疏松的绝经后妇女发生非椎骨骨折的危险。另外，长期施用阿仑磷酸盐能持续减小这种危险性，甚至危险性更低。因此，本发明提供了一种通过使骨质疏松的妇女服用有效量的阿仑膦酸盐或其可药用盐来减小非椎骨骨折危险的方法。本发明的另一目的是通过相当长期地施用有效量的阿仑膦酸盐或其可药用盐来减小髋和/或腕骨骨折的危险。
现已令人惊奇地发现，若是相当长期地施用有效量的阿仑膦酸盐，非椎骨骨折的发病率可以减小。与安慰剂组相比，非椎骨骨折危险性的减小估计为至少约20％，优选为至少约25％，更优选至少约29％。特别令人惊奇的是非椎骨骨折的危险率(与安慰剂组相比)在服药三年后比服药一或二年后更低。
根据本发明，还发现由于施用阿仑膦酸盐而观察到的骨矿物质密度的提高与非椎骨骨折的减少确实相关。这表明，若是相当长期地施用阿仑膦酸盐，则不仅减小骨骼吸收的速率，而且会正面地起作用，形成增强的骨骼。
接受本发明阿仑膦酸盐的妇女患有骨质疏松症，即，其骨矿物质密度(BMD)比绝经前妇女的正常值低至少约2或2.5标准偏差。
附图说明
图1是按实施例2中所述用寿命表法计算出的到第一次发生非椎骨骨折的累积幸存时间函数。数据是5次分别的临床研究的汇总结果。在三年结束时，与治疗有关的差别在统计学上是显著的。
在整个说明书和权利要求中使用以下定义：
“有效量”意指至少是为减小骨折危险所需的阿仑膦酸盐的量，但少于产生毒性的量。
“相当长期”是指时间长得足以使患者骨骼的骨矿物质密度(BMD)和强度提高，从而更抗骨折，一个典型的“相当长期”是一段长时间，超过两年，最好是至少约三年，
“基本上每天”是指计划每日服药，但是患者可能偶然无意地漏掉用药，因此总的效果与患者每日用药时观察到的没有差别。
“老年”是指年龄等于或大于65岁
“非老年”是指年龄小于65岁。
“PYR”是指处于危险期的人年数，由一批患者的人数乘以试验的年数计算得到。
阿仑膦酸盐可以按照美国专利5,019,651、4,992,007和美国专利申请08/286,151(1994年8月4日提交)中的任何一种方法制备，上述文献均在本文中引用作为参考。阿仑膦酸盐的可药用盐包括碱金属(如钠、钾)和碱土金属(如钙)盐，无机酸(如盐酸)的盐，以及有机酸(如柠檬酸和氨基酸)的盐。优选钠盐形式，特别是单钠盐三水合物形式。
本发明化合物可以以口服剂型服用，例如片剂、胶囊剂(均包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、粒剂、酏剂、糊剂、酊剂、悬浮剂、糖浆剂、可溶形式及乳剂。它们同样可以以静脉内(快速浓注或输注)、腹膜内、皮下或肌内用药的方式给药，全都采用药学领域普通技术人员所熟知的形式。有效而无毒性量的所需化合物可以作为预防骨折的药剂使用。
为了能看到效果，患者最好是相当长期地基本上每天服用阿仑膦酸盐。这意味着患者在治疗期间内至少一半天数里服用阿仑膦酸盐，治疗要持续至少一年，最好更长，达到和超过三年或更长。在一项优选的实施方案中，患者基本上每天服用阿仑膦酸盐，至少治疗三年以体验最大的收益。可以想见，接受如此长期治疗的患者可能会在偶然的几段时间里未服用阿仑膦酸盐，但是因为阿仑膦酸盐在骨骼中的活性期长，所以这种情况已考虑在本发明的范围内，只要患者在前六个月内的至少一半天数里服用了阿仑膦酸盐。另外、以循环的方式施用阿仑膦酸盐也属于本发明的范围，即，患者可以服用阿仑膦酸盐一段规定的时间，即一个月，然后可以在第二段时间里停服阿仑膦酸盐(示以用或者不用另外的骨生长促进药物或抑制骨吸收药物和/或激素治疗)，随后再恢复阿仑膦酸盐治疗。
采用所述方法时的剂量范围可根据多种因素选择，包括患者的类型、年龄、体重、性别和医疗情况；要治疗的病症的严重程度；用药途径；患者的肾与肝功能；以及所用的具体化合物或其盐。普通的专业医师或临床医师容易确定和处方为防止骨折所需的药物有效量。
在用于防止骨折时，本发明的口服剂量应为每公斤体重每天0.05-约1.0毫克(0.05-1.0mg/kg/天)。人的优选口服剂量可以是在有效治疗期内日总剂量约2.5-50毫克/天，优选的用量为2.5、5、10或20毫克/天。剂量可以在一段时间内改变，例如，患者可以在治疗期间(例如二年)接受高剂量，如20毫克/天，随后用较低的剂量，如5毫克/天。或者是，也可以服用低剂量(即约5毫克)更长的时间以达到类似的有利效果。
阿仑膦酸盐可以以每日一次或多次的方式用药。最好是在无食物时服药，优选在用饭(如早餐)前半小时至2小时服药以便充分吸收。
在本发明的方法中，活性组分通常与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(本文中统称为“载体物质”)以混合物的形式给药，这些载体物质根据计划用药的方式，即，口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆等，按照常规的药学操作适当地选择。例如，对于以片剂或胶囊形式口服给药来说，活性组分可以与口服用的无毒可药用惰性载体相混合，这些载体是例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡糖糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等；对于以液体形式口服给药来说，口服的药物成分可以与任何口服用的无毒可药用惰性载体混合，这些载体是例如乙醇、甘油、水等。另外，在愿意或者需要时，还可以向活性组分与惰性载体物质的混合物中掺入合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。合适的粘合剂可以包括淀粉，明胶，天然糖如葡萄糖、无水乳糖、自由流动的乳糖、β-乳糖和玉米甜味剂，天然和合成的胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡、交联的羧甲基纤维素钠等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。一种特别优选的片剂制剂是美国专利5,358,941中提到的那种片剂，该专利在本文中引用作为参考。
本发明方法中使用的化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶合。这些聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟基丙基-甲基丙烯酰胺等。
五次临床试验的总结分析表明，阿仑膦酸盐在相当长期服用时能减小非椎骨骨折的危险。例如，在接受阿仑膦酸盐的患者中，三年后估计的累积骨折发生率为9.0％，非椎骨骨折的总发生比率为每100危险期人年(PYR)3.26。与之对照，接受安慰剂的患者，三年后估算的累积发生率为12.6％，每100PYR的总的非椎骨骨折率为4.45。寿命表(比例危险率模型)估算的非椎骨骨折总的危险性降低29％，置信区间为95％(0.3％，49.8％)。与所观察到的危险性降低相关的p值为p＝0.048。比率分析得到相同的p值和类似的置信区间。
令人惊奇的还有，这种降低非椎骨骨折危险性的作用对于老年(至少65岁)和非老年(不到65岁)的患者相同。因此，本发明的另一方面是一种通过相当长期地施用有效量的阿仑膦酸盐来减小骨质疏松的老年妇女非椎骨骨折危险的方法。
另外，已经表明，由于用阿仑膦酸盐治疗而减小非椎骨骨折危险性的效果随治疗时间延长而增加。
给出以下非限制性实施例用以更好地说明本发明。
                      实施例1
“低”腰椎骨矿物质密度的定义是骨矿物质密度(BMD)用LunarDPX方法测定小于或等于0.92g/cm2(+或0.02g/cm2)，或是用HologicQDR方法测定小于或等于0.80g/cm2(+或-0.02g/cm2)，这样的绝经后妇女被认为患有骨质疏松。这一定义相当于BMD比成年的绝经前美国白人妇女平均BMD约低2.5标准偏差。根据医疗史，体检及实验室筛选鉴定，患者在其它方面健康良好。
由五个研究组(群组)的1602名患者收集数据。1012名患者用阿仑膦酸盐治疗，按以下口服用药方案之一服药：A)每日5mg，治疗二或三年；B)每日10mg，治疗二或三年；C)20mg，治疗二年，随后5mg，治疗一年；D)每日2.5mg，治疗二年；E)每日40mg，治疗三个月，随后每日2.5mg，治疗21个月；或F)每日20mg，治疗二年。590名患者服用安慰剂。另外，所有的患者均接受关于钙摄入的饮食鉴定和指示。几乎所有的人均接受补钙以达到500mg元素钙(以碳酸钙计)，从而保证营养适当。
表1列出了治疗组每一群组患者的数目、非椎骨骨折数和危险期人年数。非椎骨骨折总数为133，其中60次在安慰剂组，73次在阿仑膦酸盐组。累积的PYR总数为3587，其中安慰剂组为1347，阿仑膦酸盐组为2240。
                                     表1
                 非椎骨骨折和危险期人年数(DYR)的总结研究
   群体     N  安慰剂病例     PYR     N   ALEND1病例    PYR
    #1     31     3     49     93     8    161
    #2     192     21     486     286     28    720
    #3     205     17     529     311     17    805
    #4     71     3     128     140     2    256
    #5     91     16     154     182     18    298
    总和     590     60     1347     1012     73    2240
1ALEND是用阿仑膦酸盐治疗的
下面的表2报道了治疗组的五个群组中每一个的每100PYR非椎骨骨折率。在安慰剂组中，次比率为每100PYR 2.34-10.38非椎骨骨折。阿仑膦酸盐组的比率为0.78-6.04。表2的最后一栏以与安慰剂组的比值的形式列出了各群组的比率。次比值的范围为0.33-0.90，证实了对于各群组来说，阿仑膦酸盐组的比率都比安慰剂组低。
                        表2
         每100PYR非椎骨骨折数的总结研究
    群体   安慰剂组   阿仑膦酸盐   ALN/PLC比率的比值
    #1     6.07     4.97     0.82
    #2     4.32     3.89     0.90
    #3     3.21     2.11     0.66
    #4     2.34     0.78     0.33
    #5     10.38     6.04     0.58
    总计     4.45     3.26     0.73
对数据进行分析以确定在老年(65岁或65岁以上)与非老年(小于65岁)妇女的响应之间是否有差别。还检验了Cox比例危险率模型，它除了作为模型效果的治疗和作为分层因子的医疗方案之外，还包括年龄在内。在每一种模型里无论是作为连续变量还是作为分类数值来评价，年龄部不是一个值得重视的因子。在两种模型里估算出的相对危险率实际上均等于1。这意味着在老年与非老年患者的效果方面没有差别。结果列在下面的表3和4中。
                            表3
                    老年人的非椎骨骨折
    安慰剂组   阿仑膦酸盐   危险性减小
N     284     479
病例     34     37
PYR     636     1036
累积发病率     14.6％     9.4％     36％
每100PYR骨折率     5.35     3.57     33％
                          表4
                 非老年人的非椎骨骨折
    安慰剂组   阿仑膦酸盐   危险性减小
N     306     533
病例     26     36
PYR     711     1204
累积发病率     10.8％     8.5％     21％
每100PYR骨折率     3.66     2.99     18％
还根据数据分析了治疗年数的影响。结果列在下面的表5中。
                       表5
               非椎骨骨折每年发病率
  研究年数   安慰剂组   阿仑膦酸盐   ALN/PLB比率之比
    1     4.88     3.53     0.72
    2     4.09     3.60     0.88
    3     4.27     2.12     0.50
                      表6
                  阿仑膦酸盐组
     在研究时限前观察到的与预期的非椎骨骨折数
  研究年数   观察值   预期值*    观察值/预期值
    1     33     46.8     0.71
    2     30     41.5     0.72
    3     10     15.2     0.66
*假定无治疗效果时阿仑膦酸盐组内预期的病例数
                        实施例2
寿命表计算
累积的临床无骨折比例和时间间隔估算值是使用寿命表法对汇总的执行医疗方案的人群计算的；进行这种汇总是为了易于描述。疗法之间的比较是以log秩统计量为根据，该资料得自以医药方案作为分层因子的寿命表模型。相对危险率用Cox比例危险率模型对归组数据进行计算得到，该模型以治疗作为模型效果，医疗方案作为分层因子。图1是累积的临床无骨折比例图。累积比例中与治疗有关的差别在第三年增加。
下面的表7和8分别表示了对于阿仑膦酸盐组和安慰剂组的寿命表模型的总结统计资料。在跟踪三年结束时，估算的有临床骨折的患者的比例在阿仑膦酸盐组为0.090，安慰剂组为0.126。非椎骨骨折危险性减小估计为29.3％，置信区间为95％(0.3％，49.8％)。与此差别相关的p值为p＝0.047。
                                                 表7
                               寿命表存活估算值汇总的阿仑磷酸盐治疗组
 时间间隔(月) 非椎骨骨折数   终检数目 有效样本大小  累积骨折几率 累积存活几率  存活标准偏差
    0-3     10     39     992.5     0     1.0000     0
    3-6     8     22     952.0     0.0101     0.9899     0.00317
    6-9     9     20     923.0     0.0184     0.9816     0.00430
    9-12     6     18     895.0     0.0280     0.9720     0.00531
    12-15     12     15     872.5     0.0345     0.9655     0.00590
    15-18     9     8     849.0     0.0478     0.9522     0.00696
    18-21     5     10     831.0     0.0579     0.9421     0.00765
    21-24     4     147     747.5     0.0635     0.9365     0.00802
    24-27     3     184     578.0     0.0685     0.9315     0.00835
    27-30     4     10     478.0     0.0734     0.9266     0.00877
    30-33     0     5     466.5     0.0811     0.9189     0.00951
    33-36     3     283     322.5     0.0811     0.9189     0.00951
    36-39     0     178     89.0     0.0897     0.9103     0.01060
                                       表8
                           寿命表存活估算值安慰剂治疗组
 时间间隔(月)  非椎骨骨折数目   终检数目  有效样本大小  累积骨折几率  累积存活几率  存活标准偏差
    0-3     7     7     586.5     0     1.0000     0
    3-6     9     12     570.0     0.0119     0.9881     0.00448
    6-9     7     14     548.0     0.0275     0.9725     0.00679
    9-12     4     11     528.5     0.0400     0.9600     0.00817
    12-15     5     13     512.5     0.0472     0.9528     0.00888
    15-18     3     5     498.5     0.0565     0.9435     0.00971
    18-21     4     9     488.5     0.0622     0.9378     0.01020
    21-24     8     86     437.0     0.0699     0.9301     0.01080
    24-27     4     69     351.5     0.0869     0.9131     0.01220
    27-30     4     4     311.0     0.0973     0.9027     0.01310
    30-33     3     0     305.0     0.1089     0.8911     0.01420
    33-36     2     198     203.0     0.1177     0.8823     0.01490
    36-39     0     102     51.0     0 1264     0.8736     0.01600

Claims (10)

1、一种减小骨质疏松妇女非椎骨骨折危险性的方法，其中包括施用有效量的阿仑膦酸盐或其可药用的盐。
2、根据权利要求1的方法，其中阿仑膦酸盐相当长期地施用。
3、根据权利要求1的方法，其中的阿仑膦酸盐经口服给药。
4、根据权利要求3的方法，其中的剂量为每天2.5-20毫克。
5、根据权利要求4的方法，其中的剂量为每天10毫克。
6、根据权利要求3的方法，其中的阿仑膦酸盐基本上每天服用，服用二年以上。
7、根据权利要求3的方法，其中阿仑膦酸盐基本上每天服用，至少服用约三年。
8、根据权利要求1的方法，其中的妇女为老年妇女。
9、一种减小患骨质疏松的绝经后妇女非椎骨骨折危险性的方法，其中包括给妇女相当长期地每天口服2.5-20毫克阿仑膦酸盐。
10、根据权利要求9的方法，其中的妇女是老年妇女。
CN96193109A 1995-02-17 1996-02-13 减小非椎骨骨折危险的方法 Pending CN1181012A (zh)

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