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CN1186432A - 吡咯烷衍生物治疗酒精中毒的用途 - Google Patents

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CN1186432A
CN1186432A CN96194338A CN96194338A CN1186432A CN 1186432 A CN1186432 A CN 1186432A CN 96194338 A CN96194338 A CN 96194338A CN 96194338 A CN96194338 A CN 96194338A CN 1186432 A CN1186432 A CN 1186432A
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CN
China
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phenyl
alk
ethyl
oxo
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CN96194338A
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English (en)
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A·伊姆普拉托
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Aventis Pharma SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer SA
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Publication date
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Abstract

本发明公开了式(Ⅰ)的吡咯烷衍生物治疗慢性酒精中毒或由酗酒引起的病状的用途。

Description

吡咯烷衍生物治疗酒精中毒的用途
本发明涉及下式衍生物、当含有一个或多个不对称中性时其外消旋混合物和对映体和其盐治疗慢性酒精中毒或由酗酒引起的病状的用途，和这些化合物在制备用于治疗慢性酒精中毒或由酗酒引起的病状的药物中的用途。
Figure A9619433800071
式(I)中：-R代表亚甲基、亚乙基、SO、SO2、CHOH或硫原子，R1代表可由一个或多个烷基取代的吡啶基、可由一个或多个烷基取代的呋喃基、可由一个或多个烷基取代的噻吩基、可由一个或多个烷基取代的喹啉基、可由一个或多个烷基取代的萘基、可由一个或多个烷基取代的吲哚基或可由一个或多个选自下组的取代基取代的苯基：卤原子和烷基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、-CO-NR7R8、-NH-CO-CH3、三氟甲基或三氟甲氧基，R5代表氢原子，-或R代表亚甲基，R1代表氢原子，R5代表苯基，-或R代表CHR6，R1和R5各自代表氢原子，-R2代表烷氧羰基、环烷氧羰基、环烷基烷氧羰基、-CO-NR9R10、或可由选自烷基、烷氧基或羟基的一个或多个取代基取代的苯基，-R3代表苯基(可由选自卤原子和烷基、烷氧基和烷硫基的一个或多个取代基取代)、茶基、吲哚基、喹啉基或苯氨基，苯氨基中的苯基核可由选自下组的一个或多个取代基取代：卤原子和烷基、烷氧基、烷硫基、三氟甲基、羧基、烷氧羰基、羟基、硝基、氨基、酰基、氰基、氨磺酰、氨基甲酰基、羟基亚氨基烷基、烷氧基亚氨基烷基、羟氨基羰基、烷氧基氨基羰基、四唑-5-基、四唑-5-基烷基、三氟甲基磺酰氨基、烷基亚磺酰基、单或多羟基烷基、磺基、-alk-O-CO-alk、-alk-COOX、-alk-O-alk、-alk’-COOX、-O-alk-COOX、-CH＝CH-COOX、-CO-COOX、-alk-SO3H的盐形式、-CH＝CH-alk’、-C(＝NOH)-COOX、-S-alk-COOX、-O-CH2-alk’-COOX、-CX＝N-O-alk-COOX、-alk-N(OH)-CO-alk或2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二噁烷-5-基，-R4代表氢原子或烷基，-R6代表苯基，-R7代表氢原子或烷基、苯基烷基或可由一个或多个选自卤原子、烷基、烷氧基和烷硫基的取代基取代的苯基，-R8代表烷基、苯基烷基或可由一个或多个选自卤原子、烷基、烷氧基和烷硫基的取代基取代的苯基，或R7和R8与它们所连氮原子一起形成含4-9个碳原子和一个或多个杂原子(O，N)、可由一个或多个烷基取代的饱和或不饱和的单环或多环杂环，-R9代表氢原子、烷基、环烷基烷基、环烷基、苯基烷基或可由一个或多个选自卤原子、烷基、烷氧基和烷硫基的取代基取代的苯基，-R10代表烷基、环烷基烷基、环烷基、苯基烷基或可由一个或多个选自卤原子、烷基、烷氧基和烷硫基的取代基取代的苯基，-或R9和R10与它们所连氮原子一起形成含4-9个碳原子和一个或多个杂原子(O，N，S)、可由一个或多个烷基取代的饱和或不饱和的单环或多环杂环，-X代表氢原子、烷基或苯基烷基，-alk代表烷基或亚烷基，-alk’代表羟基烷基、羟基亚烷基、烷氧基烷基或烷氧基亚烷基。
在上述和下文提到的定义中，除非另有说明，烷基、亚烷基或烷氧基以及基团的烷基、亚烷基或烷氧基部分含有1-4个直链或支链的碳原子，酰基或酰基部分含有2-4个碳原子，环烷基或环烷基部分含有3-6个碳原子。
当R7和R8与它们所连氮原子一起形成杂环时，该杂环优选为可由一个或多个烷基取代的哌啶环或1，2，3，4-四氢喹啉。
当R9和R10与它们所连氮原子一起形成杂环时，该杂环优选为可由一个或多个烷基取代的哌啶环、全氢氮杂-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、吡咯烷-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、硫代吗啉基或吲哚-1-基，这些环可由至少一个烷基取代。
含有一个或多个不对称中性的式(I)化合物存在异构体形式。这些化合物的外消旋混合物和对映体也构成本发明的一部分。
式(I)化合物还可以以与无机酸或有机酸的加成盐的形式存在。
含有羧基、磺基或alk-SO3H残基的式(I)化合物还可以以药学上可接受的金属盐或与含氮碱的加成盐的形式存在。
药学上可接受的盐的实例有与无机酸或有机酸的加成盐(如乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、茶碱乙酸盐、水杨酸盐、亚甲基-二-β-氧基萘甲酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐)，与碱金属的盐(钠盐、钾盐、锂盐)或与碱土金属的盐(钙盐、镁盐)，铵盐，含氮碱(乙醇胺、三乙胺、甲胺、苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、胆碱、精氨酸、亮氨酸、赖氨酸、N-甲基葡糖胺)的盐。
式(I)化合物和其盐可以在国际申请PCT WO 93/01167中描述的条件下制备。
根据国际申请PCT WO 93/01167，式(I)化合物具有有益的药理特性。这些化合物对缩胆囊素(CCK)受体和促胃酸激素受体具有强亲和力，因而可用于治疗和预防与神经系统和胃肠器官中缩胆囊素和促胃酸激素水平有关的疾病。
因此，根据国际申请PCT WO 93/01167，这些化合物可用于治疗和预防精神病、焦虑症、帕金森氏病、迟缓型运动障碍(diskinesie tardiye)、肠易激综合症、急性胰腺炎、溃疡、肠运动疾病、某些对缩胆囊素敏感的肿瘤，和作为胃口调节剂。这些化合物也有加强麻醉或非麻醉镇痛药的镇痛作用的效应，它们本身具有镇痛作用。另外，这些对CCK受体具有强亲和力的化合物可以改善记忆力，可以在记忆疾病中有效。
现发现式(I)衍生物、当含有一个或多个不对称中性时其外消旋混合物和对映体和其盐特别可用于治疗慢性酒精中毒或由酗酒引起的病状。
基于H.H.Samson和R.A.Harris“药理学进展”(Trends Pharmacol.Sci.)13，206-211(1992)的工作，对摄入了大量酒精的大鼠进行试验，记录随着酒精的摄入量大鼠的行为，可以证实本发明化合物的效力。以每天525mg/kg的剂量用本发明的化合物进行重复处理14天，被治疗动物的酒精摄入量减少了2/3。
在已致酒精依赖的大鼠中，当以5-50mg/kg的剂量腹膜内途径给予本发明化合物时，这些化合物能使酒精摄入量减少达40％以上。
还可以在生活在加勒比海岛(Cercopithecus aethiops)的猴子身上证明这些化合物的活性，这些猴子中有些自愿摄取酒精饮料。当给习惯每天摄取5克以上乙醇的猴子以4-50mg/kg的剂量口服给予本发明化合物两周时，第一周摄取量减少40％，第二周减少30％。另外，本发明化合物对食物的摄取没有影响，因为体重保持稳定，对水的摄取也没有影响。
特别有意义的化合物是其中R代表亚甲基、硫原子或SO，R1代表可被取代的苯基，R2代表苯基或烷氧羰基，R4和R5代表氢原子，R3代表苯基氨基而其苯基核被羧基、-alk-COOH、-S-alk-COOH、羟基烷基、alk’-COOH或alkSO3H、羟基亚氨基烷基取代的式(I)化合物。更特别有意义的是R1和R2互为顺式的式(I)化合物。
特别有意义的是下列化合物：
(2RS，5SR)-1-{2-[3-(3-(1-羟基-(RS)-乙基)苯基)脲基]乙酰}-5-苯基脯氨酸叔丁酯，
2-{3-{3-[2-((2S，5R)-2-叔丁氧羰基-5-苯基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]脲基}苯基}丙酸，
(2RS，5SR)-{3-{3-[2-(2-叔丁氧羰基-5-苯基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]脲基}苯硫基}乙酸，
(2R，4R)-3-{3-[2-(4-叔丁氧羰基-2-(2-氟-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]脲基}苯乙酸，
2-{3-{3-[2-((2R，4R)-4-叔丁氧羰基-2-(2-氟苯基)噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]脲基}苯基}丙酸，
(RS)1-{3-{3-[2-((2R，4R)-4-叔丁氧羰基-2-苯基噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]脲基}苯基}乙磺酸钾，
(RS)1-{3-{3-[2-((2S，5R)-2-叔丁氧羰基-5-苯基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]脲基}苯基}乙磺酸钾，
(2S，5R)1-{3-{3-[2-(2-叔丁氧羰基-5-苯基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]脲基}苯基}甲磺酸钾，
(2S，5R)3-{3-[2-(2-叔丁氧羰基-5-苯基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]脲基}苯甲酸，
(2RS，5SR)3-{3-{2-[2-叔丁氧羰基-5-(2-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}脲基}苯甲酸，
(cis)3-{3-[2-(2，5-二苯基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]脲基}苯甲酸，
(2RS，5SR)3-{2-[2-(2-羟基苯基)-5-苯基吡咯烷-1-基]-2-氧代脲基}苯乙酸，
(2R，4R)3-{3-[2-(4-叔丁氧羰基-2-苯基噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]脲基}苯乙酸，
(2R，4R)3-{3-[2-(4-叔丁氧羰基-2-苯基噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]脲基}苯甲酸，
2-{3-{3-[2-((1RS，2R，4R)-4-叔丁氧羰基-2-(2-氟苯基)-1-氧化-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]脲基}苯基}丙酸，
(2R，4R)3-{3-[2-(4-叔丁氧羰基-2-(2，3-二氟苯基)噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]脲基}苯乙酸，
(2RS，5SR)1-{2-{3-[3-(1-羟基亚氨基乙基)-(E)-苯基]脲基}乙酰基}-5-苯基脯氨酸叔丁酯，
和它们的盐。
本发明的药物由纯态的游离式(I)化合物或与药用酸的加成盐组成，或其与其他药物相容性物质(可以是惰性的或生理活性的)结合成组合物形式。本发明的药物可以通过口服、胃肠外、直肠或表皮途径使用。
作为口服给药的固体组合物可以使用片剂、丸剂、粉剂(明胶胶囊、药袋)或粒剂。在这些组合物中，本发明的活性成分与一种或多种惰性稀释剂如淀粉、纤维素、多糖、乳糖或二氧化硅在氨气流下混合。这些组合物还可以含有除稀释剂以外的其他物质，如一种或多种润滑剂如硬脂酸镁或滑石、着色剂、糖衣剂(糖衣丸剂)或清漆。
作为口服给药的液体组合物，可以使用含有惰性稀释剂如水、乙醇、甘油、植物油或石蜡油的药物可接受的溶液、悬液、乳液、糖浆和酏剂。这些组合物还可以含有除稀释剂以外的其他物质，如润湿剂、甜矫味剂、增稠剂、芳香剂或稳定剂。
用于胃肠外给药的无菌组合物优选为含水或不含水的溶液、悬液或乳液。作为溶剂或载体，可以使用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油(特别是橄榄油)、可注射的有机酯(如油酸乙酯)或其他适当的有机溶剂。这些组合物还可以含有添加剂，特别是润湿剂、等渗剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。可以用多种方式灭菌，例如灭菌过滤、向组合物中加入灭菌剂、照射或加热。也可以将其制成无菌固体组合物，在使用时溶解在无菌水或其他可注射的无菌介质中。
用于直肠给药的组合物是栓剂或直肠胶囊，它们除活性物质外含有赋形剂，如可可脂、半合成甘油酯或聚乙二醇。
用于表皮给药的组合物例如可以是乳油、洗剂、洗眼剂、漱口剂、滴鼻剂或气溶胶。
对于人体治疗，本发明的药物特别可用于治疗慢性酒精中毒或由酗酒引起的病状。
剂量取决于所寻求的效果、治疗延续的时间和所用的给药途径；对成人一般为口服每天0.05-1g，单位剂量含有10-500mg活性物质。
一般而言，医生将根据治疗对象的年龄、体重和其他自身因素确定适当的剂量。
下列实施例说明本发明的药物：
实施例A
按常规技术制备剂量为50毫克活性物质、具有如下组成的丸剂：式(I)化合物     50mg纤维素          18mg乳糖            55mg胶态二氧化硅    1mg羧甲基淀粉钠    10mg滑石            10mg硬脂酸镁        1mg实施例B按常规技术制备剂量为50毫克活性物质、具有如下组成的片剂：式(I)化合物                          50mg纤维素                               40mg乳糖                                 104mg聚乙烯吡咯烷酮                       10mg胶体二氧化硅                         2mg羧甲基淀粉钠                         22mg滑石                                 10mg硬脂酸镁                             2mg羟甲基纤维素、甘油、氧化钛的混合物(72/3.5/24.5)                        足量至每最终包膜片剂达
                                 245mg实施例C按常规技术制备剂量为10毫克活性物质、具有如下组成的注射液：式(I)化合物    10mg苯甲酸         80mg苯甲醇         0.06ml苯甲酸钠       80mg95％乙醇       0.4ml氢氧化钠       24mg丙二醇         1.6ml水         足量至4ml

Claims (4)

1.式(I)化合物、当含有至少一个不对称中性时其外消旋混合物和对映体和其盐在制备用于治疗慢性酒精中毒或由酗酒引起的病状的药物中的用途，其中：-R代表亚甲基、亚乙基、SO、SO2、CHOH或硫原子，R1代表可由一个或多个烷基取代的吡啶基、可由一个或多个烷基取代的呋喃基、可由一个或多个烷基取代的噻吩基、可由一个或多个烷基取代的喹啉基、可由一个或多个烷基取代的萘基、可由一个或多个烷基取代的吲哚基或可由一个或多个选自下组的取代基取代的苯基：卤原子和烷基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、-CO-NR7R8、-NH-CO-CH3、三氟甲基或三氟甲氧基，  R5代表氢原子，-或R代表亚甲基，R1代表氢原子，R5代表苯基，-或R代表CHR6，R1和R5各自代表氢原子，-R2代表烷氧羰基、环烷氧羰基、环烷基烷氧羰基、-CO-NR9R10、或可由选自烷基、烷氧基或羟基的一个或多个取代基取代的苯基，-R3代表苯基(可由选自卤原子和烷基、烷氧基和烷硫基的一个或多个取代基取代)、萘基、吲哚基、喹啉基或苯氯基，苯氨基中的苯基核可由选自下组的一个或多个取代基取代：卤原子和烷基、烷氧基、烷硫基、三氟甲基、羧基、烷氧羰基、羟基、硝基、氨基、酰基、氰基、氨磺酰、氨基甲酰基、羟基亚氨基烷基、烷氧基亚氨基烷基、羟氨基羰基、烷氧基氨基羰基、四唑-5-基、四唑-5-基烷基、三氟甲基磺酰氨基、烷基亚磺酰基、单或多羟基烷基、磺基、-alk-O-CO-alk、-alk-COOX、-alk-O-alk、-alk’-COOX、-O-alk-COOX、-CH＝CH-COOX、-CO-COOX、-alk-SO3H的盐形式、-CH＝CH-alk’、-C(＝NOH)-COOX、-S-alk-COOX、-O-CH2-alk’-COOX、-CX＝N-O-alk-COOX、-alk-N(OH)-CO-alk或2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二噁烷-5-基，-R4代表氢原子或烷基，-R6代表苯基，-R7代表氢原子或烷基、苯基烷基或可由一个或多个选自卤原子、烷基、烷氧基和烷硫基的取代基取代的苯基，-R8代表烷基、苯基烷基或可由一个或多个选自卤原子、烷基、烷氧基和烷硫基的取代基取代的苯基，或R7和R8与它们所连氮原子一起形成含4-9个碳原子和一个或多个杂原子(O，N)、可由一个或多个烷基取代的饱和或不饱和的单环或多环杂环，-R9代表氢原子、烷基、环烷基烷基、环烷基、苯基烷基或可由一个或多个选自卤原子、烷基、烷氧基和烷硫基的取代基取代的苯基，-R10代表烷基、环烷基烷基、环烷基、苯基烷基或可由一个或多个选自卤原子、烷基、烷氧基和烷硫基的取代基取代的苯基，-或R9和R10与它们所连氮原子一起形成含4-9个碳原子和一个或多个杂原子(O，N，S)、可由一个或多个烷基取代的饱和或不饱和的单环或多环杂环，-X代表氢原子、烷基或苯基烷基，-alk代表烷基或亚烷基，-alk’代表羟基烷基、羟基亚烷基、烷氧基烷基或烷氧基亚烷基，其中烷基、亚烷基或烷氧基以及基团的烷基、亚烷基或烷氧基部分含有1-4个直链或支链的碳原子，酰基或酰基部分含有2-4个碳原子，环烷基或环烷基部分含有3-6个碳原子。
2.根据权利要求1的式(I)化合物在制备用于治疗慢性酒精中毒或由酗酒引起的病状的药物中的用途，其中R代表亚甲基、硫原子或SO，R1代表可被取代的苯基，R2代表苯基或烷氧羰基，R4和R5代表氢原子，R3代表苯基氨基而其苯基核被羧基、-alk-COOH、-S-alk-COOH、羟基烷基、alk’-COOH或盐形式的alkSO3H取代。
3.根据权利要求1的式(I)化合物在制备用于治疗慢性酒精中毒或由酗酒引起的病状的药物中的用途，其中式(I)化合物选自：
(2RS，5SR)-1-{2-[3-(3-(1-羟基-(RS)-乙基)苯基)脲基]乙酰}-5-苯基脯氨酸叔丁酯，
2-{3-{3-[2-((2S，5R)-2-叔丁氧羰基-5-苯基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]脲基}苯基}丙酸，
(2RS，5SR)-{3-{3-[2-(2-叔丁氧羰基-5-苯基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]脲基}苯硫基}乙酸，
(2R，4R)-3-(3-[2-(4-叔丁氧羰基-2-(2-氟-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]脲基}苯乙酸，
2-{3-{3-[2-((2R，4R)-4-叔丁氧羰基-2-(2-氟苯基)噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]脲基}苯基}丙酸，
(RS)1-{3-{3-[2-((2R，4R)-4-叔丁氧羰基-2-苯基噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]脲基}苯基}乙磺酸钾，
(RS)1-{3-{3-[2-((2S，5R)-2-叔丁氧羰基-5-苯基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]脲基}苯基}乙磺酸钾，
(2S，5R)1-{3-{3-[2-(2-叔丁氧羰基-5-苯基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]脲基}苯基}甲磺酸钾，
(2S，5R)3-{3-[2-(2-叔丁氧羰基-5-苯基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]脲基}苯甲酸，
(2RS，5SR)3-{3-{2-[2-叔丁氧羰基-5-(2-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}脲基}苯甲酸，
(cis)3-{3-[2-(2，5-二苯基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]脲基}苯甲酸，
(2RS，5SR)3-{2-[2-(2-羟基苯基)-5-苯基吡咯烷-1-基]-2-氧代脲基}苯乙酸，
(2R，4R)3-{3-[2-(4-叔丁氧羰基-2-苯基噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]脲基}苯乙酸，
(2R，4R)3-{3-[2-(4-叔丁氧羰基-2-苯基噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]脲基}苯甲酸，
2-{3-{3-[2-((1RS，2R，4R)-4-叔丁氧羰基-2-(2-氟苯基)-1-氧化-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]脲基}苯基}丙酸，
(2R，4R)3-{3-[2-(4-叔丁氧羰基-2-(2，3-二氟苯基)噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]脲基}苯乙酸，
(2RS，5SR)1-{2-{3-[3-(1-羟基亚氨基乙基)-(E)-苯基]脲基}乙酰基}-5-苯基脯氨酸叔丁酯，
当含有至少一个不对称中性时其外消旋混合物和对映体和其盐。
4.2-{3-{3-[2-((2R，4R)-4-叔丁氧羰基-2-(2-氟苯基)噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]脲基}苯基}丙酸在制备用于治疗慢性酒精中毒或由酗酒引起的病状的药物中的用途。
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