CN118987349B - 一种可光控释放一氧化氮的人工角膜 - Google Patents
一种可光控释放一氧化氮的人工角膜 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种可光控释放一氧化氮的人工角膜，属于医疗器械领域。在人工角膜表面制备羧甲基壳聚糖和海藻酸钠凝胶涂层，涂层含有包裹NO供体的脂质体纳米颗粒，NO供体能够响应光照释放NO，起到调节眼压、抗菌和抗炎的作用。同时，利用EDC和NHS连接金属卟啉作为过氧亚硝酸盐清除层，清除NO与内源性超氧阴离子反应产生的高毒性的过氧亚硝酸盐，防止由于NO释放引起的过氧亚硝酸盐的损伤。该人工角膜可以减少人工角膜移植产生的青光眼、感染及炎症等并发症。
Description
技术领域
本发明涉及医疗器械领域，具体涉及一种可光控释放NO的人工角膜。
背景技术
人工角膜是一种用于替代病变或受损角膜的医疗器械，对于改善视力丧失和眼部疾病具有重要的治疗价值。然而，目前的人工角膜在生物相容性、功能恢复和长期稳定性等方面仍存在一定的局限性。人工角膜移植容易引起青光眼、感染及眼内炎等并发症，研究表明，超过10%的患者在人工角膜移植后需要进行青光眼手术，局部抗青光眼药物在人工角膜移植中效果较差。对于感染和眼内炎可以通过局部滴加抗生素等药物进行治疗，但抗生素的长期使用容易引起耐药性，从而使抗菌效果降低。因此，开发一种可减少青光眼、感染性眼内炎等并发症的人工角膜，是当前研究的热点。
一氧化氮（NO）是一种具有广泛生物活性的气体分子，具有抗炎、抗增殖、促进血管生成等作用。在眼科领域，NO已被证实对角膜的修复和再生具有积极作用。一氧化氮通过影响眼前房的体液循环和调节睫状肌的张力来降低眼内压力。它可以促进眼前房内的毛细血管扩张，从而增加液体循环和流动，降低眼内压。此外，一氧化氮还可以通过影响睫状肌的松弛来降低眼内压。除此之外，研究表明，一氧化氮具有优异的抗炎和抗菌活性。因此，将NO引入人工角膜的设计中，有望提高人工角膜的生物相容性和功能恢复效果。
已有研究将NO应用于青光眼治疗，但都局限于局部给药，且NO半衰期非常短，作用时间短，高浓度的NO作用也会产生过量的过氧亚硝酸盐，从而引起细胞毒性。
然而，目前尚无关于可光控释放NO的人工角膜的报道。因此，本发明提出一种可光控释放一氧化氮的人工角膜，旨在通过光控技术实现对NO的释放，从而提高人工角膜的治疗效果。
发明内容
根据现有人工角膜应用的缺陷，本发明提供了一种可光控释放一氧化氮的人工角膜。人工角膜包括人工角膜、位于人工角膜上的过氧亚硝酸盐清除层和位于人工角膜最外层的NO供体层；所述NO供体层为脂质体纳米颗粒、羧甲基壳聚糖和海藻酸钠制备的凝胶涂层，能够响应光照触发NO的释放；所述过氧亚硝酸盐清除层包含过氧亚硝酸盐清除剂，经1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亚的胺盐酸盐和 n -羟基琥珀酰亚胺孵育连接于人工角膜，在NO过量时，可以清除NO释放产生的过氧亚硝酸盐；
进一步的，人工角膜选用透明材料制备，由(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷进行表面活化；
进一步的，NO供体层为脂质体纳米颗粒、羧甲基壳聚糖和海藻酸钠制备的凝胶涂层，凝胶涂层中羧甲基壳聚糖和海藻酸钠的质量比为1-1.2:0.8-1，溶液pH为7.0-7.6；
进一步的，NO供体层中脂质体纳米颗粒中包封有NO供体，NO供体和脂质体纳米颗粒的浓度比为:1:20-50；
进一步的，NO供体层中NO供体为光响应性的，可以是N,N’-二仲丁基-N,N’-二亚硝基-1,4-苯二胺、S-亚硝基硫醇一种或多种的组合，能够响应光照触发NO的释放；
优选地，NO供体为S-亚硝基硫醇；
进一步的，过氧亚硝酸盐清除层包含过氧亚硝酸盐清除剂，可以是 5,10,15,20-四（4-磺酰基苯基）卟啉铁（III）、5,10,15,20-四（N-甲基-4'-吡啶基）卟啉铁（III）氯化物、5,10,15,20-四（4-苯甲酸）卟啉铁（III）、苯磺酰基锰卟啉、锰（Ⅲ）-四（4-N-甲基吡啶基）卟啉、内消旋-四(4 - 羧基苯基)卟啉氯化锰(Ⅲ)、血红素中的一种；
优选地，过氧亚硝酸盐清除剂为内消旋-四(4 - 羧基苯基)卟啉氯化锰(Ⅲ)；
进一步的，过氧亚硝酸盐清除层中过氧亚硝酸盐清除剂经1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亚的胺盐酸盐和 n -羟基琥珀酰亚胺孵育连接；
进一步的，过氧亚硝酸盐清除剂溶解于马琳乙磺酸和氯化钠溶液；
进一步的，过氧亚硝酸盐清除层中过氧亚硝酸盐清除剂连接浓度为1.3-1.7mMoL/mL。
本发明提供了一种可光控释放一氧化氮的人工角膜，通过光照可以实现对NO的可控释放，NO供体能够响应光照释放NO，起到调节眼压、抗菌和抗炎的作用，同时，过氧化物清除层可有效预防高毒性的过氧亚硝酸盐产生的危害。本发明的制备方法简单可行，应用方便灵活，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1是人工角膜细胞活力结果图；
图2是人工角膜体外NO释放量结果图；
图3是人工角膜体外抑菌率结果图；
图4是青光眼动物模型中人工角膜眼压结果图。
具体实施方式
本发明介绍了一种可光控释放一氧化氮的人工角膜，技术方案如下:
1.人工角膜包括人工角膜、位于人工角膜上的过氧亚硝酸盐清除层和位于人工角膜最外层的NO供体层；所述NO供体层为脂质体纳米颗粒、羧甲基壳聚糖和海藻酸钠制备的凝胶涂层，能够响应光照触发NO的释放；所述过氧亚硝酸盐清除层包含过氧亚硝酸盐清除剂，经1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亚的胺盐酸盐和 n -羟基琥珀酰亚胺孵育连接于人工角膜，在NO过量时，可以清除NO释放产生的过氧亚硝酸盐；
2.人工角膜选用透明材料制备，由(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷进行表面活化；
3.NO供体层为脂质体纳米颗粒、羧甲基壳聚糖和海藻酸钠制备的凝胶涂层，凝胶涂层中羧甲基壳聚糖和海藻酸钠的质量比为1-1.2:0.8-1，溶液pH为7.0-7.6；
4.NO供体层中脂质体纳米颗粒中包封有NO供体，NO供体和脂质体纳米颗粒的浓度比为:1:20-50；
5.NO供体层中NO供体为光响应性的，是N,N’-二仲丁基-N,N’-二亚硝基-1,4-苯二胺、S-亚硝基硫醇一种或多种的组合，能够响应光照触发NO的释放；
6.过氧亚硝酸盐清除层包含过氧亚硝酸盐清除剂，是 5,10,15,20-四（4-磺酰基苯基）卟啉铁（III）、5,10,15,20-四（N-甲基-4'-吡啶基）卟啉铁（III）氯化物、5,10,15,20-四（4-苯甲酸）卟啉铁（III）、苯磺酰基锰卟啉、锰（Ⅲ）-四（4-N-甲基吡啶基）卟啉、内消旋-四(4 - 羧基苯基)卟啉氯化锰(Ⅲ)、血红素中的一种；
7.过氧亚硝酸盐清除层中过氧亚硝酸盐清除剂经1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亚的胺盐酸盐和 n -羟基琥珀酰亚胺孵育连接；
8.过氧亚硝酸盐清除剂溶解于吗啉乙磺酸和氯化钠溶液；
9.过氧亚硝酸盐清除层中过氧亚硝酸盐清除剂连接浓度为1.3-1.7mMoL/mL。
人工角膜基体的制备及涂层前的准备:选用玻璃作为基底材料，制备成中间光学部分为540μm，四周具有可缝合孔支架的人工角膜。将玻璃人工角膜基体置于60℃2mol的盐酸溶液中，轻轻搅拌20分钟。取出，分别用95%乙醇、70%乙醇、50%乙醇清洗1次后，用超纯水清洗3遍，干燥，将玻璃人工角膜基体置于1%的(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷溶液中，100℃孵育30分钟，然后用超纯水清洗，放置在超纯水中备用。
实施例1
用0.1M吗啉乙磺酸和0.3M氯化钠制备1.5mMol/mL的内消旋-四(4 - 羧基苯基)卟啉氯化锰(Ⅲ)（MnTBAP）水溶液，加入2.2mMol的EDC和5mM的NHS，pH调至6.0，30分钟后，用2-巯基乙醇浸泡3分钟，将提前处理好的玻璃基人工角膜放入，室温孵育23小时。孵育后，依次用超纯水和95%乙醇清洗，用甘氨酸浸泡5分钟，最后用超纯水彻底清洗，并置于超纯水中。用0.2mg/mL的两亲共聚物DSPE-PEG2000包封10mg/mL的S-亚硝基硫醇（RSNO），制备NO供体纳米颗粒。用3%的乙酸溶液分别制备3%的羧甲基壳聚糖溶液和海藻酸钠溶液，然后将两个溶液1:1混合，将pH调至7.4，60摄氏度孵育1小时，然后置于4℃ 5小时，期间按照2:1加入NO供体纳米颗粒，将人工角膜放入水凝胶溶液，取出整平，室温下放置3天，直至凝胶涂层产生。
实施例2
用0.1M吗啉乙磺酸和0.3M氯化钠制备1.3mMol/mL的MnTBAP水溶液，加入1.9mMol的EDC和4.3mM的NHS，pH调至4.5，30分钟后，用2-巯基乙醇浸泡3分钟，将提前处理好的玻璃基人工角膜放入，室温孵育23小时。孵育后，依次用超纯水和95%乙醇清洗，用甘氨酸浸泡5分钟，最后用超纯水彻底清洗，并置于超纯水中。用0.1mg/mL的两亲共聚物DSPE-PEG2000包封4mg/mL的RSNO，制备NO供体纳米颗粒。用2%的乙酸溶液分别制备2%的羧甲基壳聚糖溶液和海藻酸钠溶液，然后将两个溶液1:0.8混合，将pH调至7.0，60摄氏度孵育1小时，然后置于4℃5小时，期间按照2:1加入NO供体纳米颗粒，将人工角膜放入水凝胶溶液，取出整平，室温下放置3天，直至凝胶涂层产生。
实施例3
用0.1M吗啉乙磺酸和0.3M氯化钠制备1.7mMol/mL的MnTBAP水溶液，加入2.2mMol的EDC和5mM的NHS，pH调至7.2，30分钟后，用2-巯基乙醇浸泡3分钟，将提前处理好的玻璃基人工角膜放入，室温孵育23小时。孵育后，依次用超纯水和95%乙醇清洗，用甘氨酸浸泡5分钟，最后用超纯水彻底清洗，并置于超纯水中。用0.4mg/mL的两亲共聚物DSPE-PEG2000包封20mg/mL的RSNO，制备NO供体纳米颗粒。用1%的乙酸溶液分别制备1%的羧甲基壳聚糖溶液和海藻酸钠溶液，然后将两个溶液1:1.2混合，将pH调至7.6，60摄氏度孵育1小时，然后置于4℃5小时，期间按照2:1加入NO供体纳米颗粒，将人工角膜放入水凝胶溶液，取出整平，室温下放置3天，直至凝胶涂层产生。
对比例1
用0.1M吗啉乙磺酸和0.3M氯化钠制备1.5mMol/mL的MnTBAP水溶液，将提前处理好的玻璃基人工角膜放入，室温孵育23小时。孵育后，依次用超纯水和95%乙醇清洗，最后用超纯水彻底清洗，并置于超纯水中。用0.2mg/mL的两亲共聚物DSPE-PEG2000包封10mg/mL的RSNO，制备NO供体纳米颗粒。用2%乙酸溶液分别制备2%的羧甲基壳聚糖溶液和海藻酸钠溶液，然后将两个溶液1:1混合，将pH调至7.4，60摄氏度孵育1小时，然后置于4℃ 5小时，期间按照2:1加入NO供体纳米颗粒，将人工角膜放入水凝胶溶液，取出整平，室温下放置3天，直至凝胶涂层产生。
对比例2
用0.1M吗啉乙磺酸和0.3M氯化钠制备1.5mMol/mL的MnTBAP水溶液，加入2.2mMol的EDC和5mM的NHS，pH调至6.0，30分钟后，用2-巯基乙醇浸泡3分钟，将提前处理好的玻璃基人工角膜放入，室温孵育23小时。孵育后，依次用超纯水和95%乙醇清洗，用甘氨酸浸泡5分钟，最后用超纯水彻底清洗，并置于超纯水中。用2%的乙酸溶液分别制备2%的羧甲基壳聚糖溶液和海藻酸钠溶液，然后将两个溶液1:1混合，将pH调至7.4，60摄氏度孵育1小时，然后置于4℃5小时，期间加入10mg/mL的RSNO，将人工角膜放入水凝胶溶液，取出整平，室温下放置3天，直至凝胶涂层产生。
对比例3
用0.1M吗啉乙磺酸和0.3M氯化钠制备1.5mMol/mL的MnTBAP水溶液，将提前处理好的玻璃基人工角膜放入，室温孵育23小时。孵育后，依次用超纯水和95%乙醇清洗，最后用超纯水彻底清洗，并置于超纯水中。用2%的乙酸溶液分别制备2%的羧甲基壳聚糖溶液和海藻酸钠溶液，然后将两个溶液1:1混合，将pH调至7.4，60摄氏度孵育1小时，然后置于4℃5小时，期间加入10mg/mL的RSNO，将人工角膜放入水凝胶溶液，取出整平，室温下放置3天，直至凝胶涂层产生。
对比例4
用0.2mg/mL的两亲共聚物DSPE-PEG2000包封10mg/mL的RSNO，制备NO供体纳米颗粒。用2%的乙酸溶液分别制备2%的羧甲基壳聚糖溶液和海藻酸钠溶液，然后将两个溶液1:1混合，将pH调至7.4，60摄氏度孵育1小时，然后置于4℃5小时，期间按照2:1加入NO供体纳米颗粒，将人工角膜放入水凝胶溶液，取出整平，室温下放置3天，直至凝胶涂层产生。
验证例
为了说明一种可光控释放一氧化氮的人工角膜的技术方案和作用效果对以上案例进行试验验证。
细胞毒性试验：按照细胞毒测试方法将人工角膜在37℃浸提24小时。浸提过程中不避光，然后将浸提液用于细胞培养，检测细胞毒性。
体外释放试验方案：在不修饰卟啉情况下，分别取5只人工角膜浸泡在PBS中，进行持续光照，使用商业Griess检测试剂盒检测NO释放量，记录0min，10min，20min，30min，1h，1.5h，2h的结果并整理。
体外抑菌试验：将0.1mL大肠杆菌菌悬液（1×106cfu/mL）滴在样品表面共培养，随后，将人工角膜和细菌的混合溶液在37℃下放置30min，期间用模拟日光灯照射混合溶液。然后将50μL稀释后的细菌溶液均匀接种在LB琼脂上，并在37℃下进行培养后对平板上的细菌菌落计数，并通过阴性对照计算抑菌率。
动物试验方案：选用雄性新西兰大耳白兔并进行青光眼造模，每组5只，对青光眼兔进行眼压测量，按照试验规范，每只植入1个人工角膜。在术后即刻测试眼压，之后每天进行10分钟的光照，分别在术后12小时，1天，3天，5天，7天，14天，21天，30天，3个月测量眼压，观测眼压变化。
具体细胞活力试验结果如图1所示，由于释放的卟啉可以清除一氧化氮释放产生的过氧亚硝酸盐，实施例1、实施例2、对比例1均具有优秀的细胞活力。而实施例3由于一氧化氮供体含量高，从而所释放的NO增加，从而过氧亚硝酸盐未能被有效及时清除，从而细胞活力降低，但仍高于80%。对比例2由于一氧化氮瞬时释放，而卟啉缓慢释放，从而短时间内产生的过氧亚硝酸盐未能被清除，所以细胞活力较低。对比例4由于不含卟啉，过氧亚硝酸盐无法清除，所以细胞活力最低。
具体体外释放试验结果如图2所示，由于实施例1中NO供体经脂质体及凝胶涂层包封，对比例2的游离孵育，对比例2中NO在30分钟内大量释放，而实施例1中释放量与时间呈线性关系，伴随着凝胶层的降解而缓慢释放。
具体体外抑菌试验结果如图3所示，结果表明，NO的增加使得人工角膜有一定的抑菌效果，卟啉的加入从一定程度上降低了NO的抑菌效果。同时，通过化学键及凝胶涂层孵育比游离孵育NO和卟啉抑菌效果更优。
具体动物试验结果如图4所示，结果表明，人工角膜移植后可以降低眼压，同时，NO的加入可以促进眼压的降低，对比例中游离NO的加入产生的眼压降低时瞬时的，而实施例中NO的缓慢释放，起到的眼压降低的作用比较持久。而且实施例中未出现术后眼压升高情况。
Claims (9)
1.一种可光控释放一氧化氮的人工角膜，其特征在于，包括人工角膜、位于人工角膜上的过氧亚硝酸盐清除层和位于人工角膜最外层的NO供体层；所述NO供体层为脂质体纳米颗粒、羧甲基壳聚糖和海藻酸钠制备的凝胶涂层，能够响应光照触发NO的释放；所述过氧亚硝酸盐清除层包含过氧亚硝酸盐清除剂，经1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亚的胺盐酸盐和 n -羟基琥珀酰亚胺孵育连接于人工角膜，在NO过量时，可以清除NO释放产生的过氧亚硝酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种可光控释放一氧化氮的人工角膜，其特征在于，人工角膜选用透明材料制备，由(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷进行表面活化。
3.根据权利要求1所述的一种可光控释放一氧化氮的人工角膜，其特征在于，NO供体层为脂质体纳米颗粒、羧甲基壳聚糖和海藻酸钠制备的凝胶涂层，凝胶涂层中羧甲基壳聚糖和海藻酸钠的质量比为1-1.2:0.8-1，溶液pH为7.0-7.6。
4.根据权利要求1所述的一种可光控释放一氧化氮的人工角膜，其特征在于，NO供体层中脂质体纳米颗粒中包封有NO供体，NO供体和脂质体纳米颗粒的浓度比为:1:20-50。
5.根据权利要求1或4所述的一种可光控释放一氧化氮的人工角膜，其特征在于，NO供体层中NO供体为光响应性的，是N,N’-二仲丁基-N,N’-二亚硝基-1,4-苯二胺、S-亚硝基硫醇一种或多种的组合，能够响应光照触发NO的释放。
6.根据权利要求1所述的一种可光控释放一氧化氮的人工角膜，其特征在于，过氧亚硝酸盐清除层包含过氧亚硝酸盐清除剂，是 5,10,15,20-四（4-磺酰基苯基）卟啉铁（III）、5,10,15,20-四（N-甲基-4'-吡啶基）卟啉铁（III）氯化物、5,10,15,20-四（4-苯甲酸）卟啉铁（III）、苯磺酰基锰卟啉、锰（Ⅲ）-四（4-N-甲基吡啶基）卟啉、内消旋-四(4 - 羧基苯基)卟啉氯化锰(Ⅲ)、血红素中的一种。
7.根据权利要求1或6所述的一种可光控释放一氧化氮的人工角膜，其特征在于，过氧亚硝酸盐清除层中过氧亚硝酸盐清除剂经1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亚的胺盐酸盐和 n -羟基琥珀酰亚胺孵育连接。
8.根据权利要求6所述的一种可光控释放一氧化氮的人工角膜，其特征在于，过氧亚硝酸盐清除剂溶解于马琳乙磺酸和氯化钠溶液。
9.根据权利要求7所述的一种可光控释放一氧化氮的人工角膜，其特征在于，过氧亚硝酸盐清除层中过氧亚硝酸盐清除剂连接浓度为1.3-1.7mMoL/mL。
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| GR01 | Patent grant | ||
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